JP2000229860A

JP2000229860A - 固体の経口用イフォスファミド医薬組成物およびその製造法

Info

Publication number: JP2000229860A
Application number: JP2000006836A
Authority: JP
Inventors: Dieter Sauerbier; ザウアービアディーター; Juergen Engel; エンゲルユルゲン; Eckhard Milsmann; ミルスマンエックハルト; Klaus Molge; モルゲクラウス; Otto Isaac; イザークオットー
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1990-08-03
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2000-08-22
Anticipated expiration: 2019-07-21
Also published as: IE912774A1; CN1058715A; BG94934A; JP3061898B2; DK0469440T3; KR920003963A; HRP920575A2; NO178252C; JP3545300B2; IL99031A; CA2048367C; MC2274A1; FI913710L; LTIP921A; HK15695A; FI913710A0; NO178252B; NO913019D0; AU643309B2; DE4124481A1

Abstract

(57)【要約】【目的】カプセル形における固体の経口用イフォスフ
ァミド医薬組成物。【構成】作用物質イフォスファミドおよび微小結晶性
セルロースからなるカプセル物質又はイフォスファミド
に対して、燐酸三石灰およびポリエチレングリコール、
更に充填剤および流れ調整剤、崩壊剤、抗接着剤および
結合剤を含有する錠剤形。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イフォスファミドを作
用物質として含有する固体の経口用投与形に関する。

【０００２】

【従来の技術】イフォスファミドは、３−（２−クロル
エチル）−２−（クロルエチルアミド）−テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン−２−オキ
シドのＩＮＮ命名法によるものである。イフォスファミ
ドは、オキシアザホスホリンの型の重要な意味をもつ、
細胞平衡的に有効な薬効成分である。イフォスファミド
は、４８℃〜５０℃の融点および強力な吸湿性の性質を
有する結晶性の白色粉末である。融点以下ですでにイフ
ォスファミドは半融を開始し；従って、このイフォスフ
ァミドは、できるだけ低い温度で貯蔵されなくてはなら
ない。更に、空気湿分との接触はできるだけ回避すべき
である。イフォスファミドは約１０重量％が水に溶ける
が、しかし水溶液中では限られた安定性しかない。今日
迄イフォスファミドは、非経口的な使用のための調剤に
おいてのみ認可されている。イフォスファミドは、２０
０ｍｇ〜〜２０００ｍｇの用量で注入壜中に充填される
ような無菌結晶体の形で提供されている。投与の前に、
この無菌結晶体は、４％の濃度を超えないように注入の
目的の為に水に溶かされなければならない。この溶液は
静脈注射に好適である。静脈の短い注入の為に、イフォ
スファミド溶液はリンゲル液又は類似の注入液剤５００
ｍｌ中に溶かされる。注入時間は約３０分、場合によっ
ては１〜２時間になる。２４時間の注入の場合、イフォ
スファミド溶液は例えば５％の葡萄糖−食塩水溶液全３
ｌ中に溶かされる。イフォスファミドは、製造および加
工の際に種々の問題を惹き起こす。無菌結晶化されたイ
フォスファミドを製造する場合には、物理的性質が変化
する生成物が生じる。流動性が異なることによって、殊
に用量の精度が充填の際に高い率で損なわれる。更に、
イフォスファミドの加工は、その吸湿性および低い融点
によって困難になる。長時間の貯蔵の際に無菌結晶体は
半融し、かつ、溶解速度は減少する。また、イフォスフ
ァミドの半融が開始するにつれて、澄明な溶解度および
溶液のｐＨ値は減少し、同時に黄変し；この場合、治療
上の使用は、一般にはもはや不可能である。

【０００３】無菌結晶体の製造の際の困難と共に、就
中、使用に際しても重大な欠点がある。非経口的な使用
は、医療に従事する専門家によってのみ実施され得る。
患者は入院によって病院に収容されねばならないか、ま
たは少なくとも毎日治療の為に通院しなければならな
い。このことは、医療従事者および患者にとって高い時
間の消費を意味する。乾燥物質から無菌の注入液剤の製
造には、乾燥物質の危険の可能性により、医療従事者に
とって費用のかかる防止策が必要とされる。患者にとっ
ては、非経口的な治療法は不快なものである、というの
も患者は、投与の際に肉体的に苦痛な穿刺を甘んじて受
けなければならないからであり、かつ、注入の間中注入
器具に接続されているからである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】これらすべての欠点に
基づいて、久しい以前から、列挙された欠点をもはや示
さないような経口投与形の必要性がある。経口投与を用
いて外来の治療が実施されよう。イフォスファミドの経
口摂取は患者にとって快適であろうし、かつ、医療従事
者にとってなんら危険でなかろう。

【０００５】固体の経口的形を開発しようとするすべて
の試みは、しかしながら今日迄イフォスファミドの記載
された物理的−化学的性質で頓挫した。軟質ゼラチンカ
プセルは医薬形として実現不可能であった。この場合に
は、明らかに作用物質はカプセルの外被と反応し、カプ
セル外被は強固にされ、カプセルは、もはや胃液中では
溶解しなかった。同様に錠剤を開発しようとする多くの
試みが失敗した。物質は錠剤製造機の雄型に接着し、錠
剤は軟らか過ぎ、部分的に作用物質は圧縮の際にマトリ
ックスから液化し飛び散った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】ところで、意外にも、微
小結晶性セルロースを有する混合物中のイフォスファミ
ドを硬質ゼラチンカプセル中に充填することができるこ
とが見い出された。この場合、意外なことに、イフォス
ファミドと、カプセル外被との相互作用は生じなかっ
た。カプセル外被が水１２％〜１５％（重量／重量）を
含有しかつイフォスファミドが吸湿性ならびに感湿性で
あるというにもかかわらず、充填された硬質ゼラチンカ
プセルは多年に亘って貯蔵能力を有することが判明し
た。カプセル外被は、尚多年に亘る貯蔵時間の後に数分
間で胃液の中で溶解する。例えば、本発明によるイフォ
スファミド−カプセルは、イフォスファミド１００ｍｇ
〜８００ｍｇ、有利に２００ｍｇ〜５００ｍｇを含有す
る。

【０００７】

【作用】カプセル材料は、本質的にイフォスファミドお
よび微小結晶性セルロースから成り；これと共にカプセ
ル材料は、場合によっては常用の流れ調整剤および抗接
着剤の僅少量を含有する。この流れ調整剤および抗接着
剤は、単独又は混合物で使用することができる。イフォ
スファミド１重量部に対する、このような付加的な流れ
調整剤および抗接着剤の全体量は、例えば０．００１〜
０．１重量部、有利に０．０１〜０．０４重量部であ
る。このような流れ調整剤および抗接着剤として、例え
ば、以下の刊行物に記載されているようなものがこれに
該当する： W.A.Ritschel、DIE TABLETTE、Editio Cantor Verlag、
１２５頁第１版１９６６ Sucken，Fuchs，PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE、G.Thie
me Verlag、Stuttgart.３３４〜３３６頁、第１版１９
７８ Muenel、Buechi、Schulz、GALENISCHES PRAKTIKUM、Wis
senschaftliche Verlagsgesellshaft Stuttgart、７３
１頁、第１版１９５９ R.Voigt、LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGI
E、第４版、Verlag Chemie，Weinheim、１９５頁、第１
版１９８２ P.H.List，ARZNEIMITTELLEHRE、Wissenschaftliche Ver
lagsanstalt、Stuttgart、８６頁、第１版１９７６殊に、ステアリン酸マグネシウム、並びに他のステアリ
ン酸塩、高分散性の二酸化珪素、ステアリン酸、滑石お
よびポリグリコール（例えば４０００〜６０００のモル
重量を有する）が当てはまる。

【０００８】有利に、イフォスファミド１重量部当たり
の流れ調整剤として０．００２〜０．０２重量部、殊に
０．００５〜０．００８重量部およびイフォスファミド
１重量部当たりの抗接着剤として０．００４〜０．０８
重量部、殊に０．０１６〜０．０３２重量部が使用され
た。

【０００９】更に、カプセルは、場合によっては澱粉、
セルロース、乳糖、果糖、蔗糖、マンニット、ソルビッ
ト、燐酸カルシウムのような充填剤、ゼラチンセルロー
ス、ペクチン、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドンの
ような結合剤、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ウルトラアミロペクチン
のような崩壊剤を含有することができる。

【００１０】流れ調整剤として、殊に高分散性の二酸化
珪素（例えばＡｅｒｏｓｉｌ）（登録商標）並びにＡｅ
ｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｖ２００）並びにステアリン酸
マグネシウムがこれに該当する。

【００１１】本発明によるカプセル中の微小結晶性のセ
ルロースの量は、一般にイフォスファミド１重量部に対
して０．２〜４重量部、有利に０．２５〜１重量部、殊
に０．３〜０．３５重量部となる。使用された微小結晶
性のセルロースは、結晶度に関連して、０．５〜０．９
の間、例えば０．７の結晶度指数を示す。この場合、結
晶度指数は、結晶体の割合と、結晶体および非結晶体の
割合の合計とから割り出される商である。約５０μｍの
粒径を有する結晶性のセルロースは指数値が例えば０．
７１となる。微小結晶性のセルロースの重合度は、有利
に２００〜３００の範囲内にある。更に、本発明によっ
て使用された微小結晶性のセルロースは、例えば約５０
μｍもしくは５０μｍ以下の平均粒径を示す。例えば、
この場合の粒径は４０μｍ以下、殊に２０μｍである。
有利に微小結晶性のセルロースとしてＡｖｉｃｅｌ（登
録商標）が使用され、例えば３８μｍ以下の粒径スペク
トルを有するＡｖｉｃｅｌ（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０
５）（これは即ち微小結晶性のセルロースの少なくとも
９０％が３８μｍ以下、殊に２０μｍの平均粒径を有す
る）。

【００１２】更に、意外なことに、作用物質イフォスフ
ァミドを有する錠剤を製造することに成功し、但し、こ
の場合には、燐酸三石灰と、ポリエチレングリコールと
の組合せ物が特に重要である。この方法によって、まず
最初に従来の錠剤圧縮に対する圧縮加工が可能である。

【００１３】イフォスファミド物質は、その物理的性質
のため従来方法では直接錠剤製造機上で錠剤に圧縮加工
することができない。例えば微小結晶性のセルロース、
乳糖、澱粉、滑石、高分散性の二酸化珪素、燐酸水素カ
ルシウムのような公知の助剤の使用下で作用物質を圧縮
加工するという試みはすべて頓挫した。また、従来の方
法においてまたは渦動層中での造粒による試みは、申し
分なく加工され得るような錠剤物質を導かなかった。全
ての場合において、物質の強力な接着は、プレス工程で
プランジャー射出成形機もしくは雄型を用いて確認され
た。

【００１４】本発明による錠剤は、イフォスファミド１
重量部に対して、燐酸三石灰０．１〜１．０重量部およびポリエチレングリコール０．０４〜０．４重量部（例え
ば４０００〜６０００分子量）並びに付加的に、錠剤重量に対して充填剤および流れ調整剤５〜６０重量％崩壊剤１〜１０重量％抗接着剤０．１〜１０重量％および結合剤０．１〜８０重量％を含有する。

【００１５】イフォスファミド１重量部当り、本発明に
よれば、例えば次のものが使用される：燐酸三石灰０．
１〜１．０重量部、有利に０．２〜０．５重量部、殊に
０．２５〜０．３０重量部。錠剤混合物に対して、燐酸
三石灰の量は、例えば３．５〜３５重量％、有利に７〜
１７．８重量％、殊に９〜１１重量％である。

【００１６】ポリエチレングリコールの量は、例えばイ
フォスファミド１重量部当り０．０４〜０．４重量部、
有利に０．１〜０．２重量部、殊に０．１３〜０．１５
重量部である。殊に、分子量４０００〜６０００を有す
るポリエチレングリコール、有利にポリエチレングリコ
ール６０００が当てはまる。錠剤混合物に対して、ポリ
エチレングリコールの量は、例えば１〜１４．０重量
％、有利に３．５〜７．５重量％、殊に４．５〜７重量
％であってもよいし又は４．５〜６重量％であってもよ
い。燐酸三石灰とポリエチレングリコールとの重量比は
１：０．５である。

【００１７】付加的に本発明による錠剤の場合には、更
に以下のものが含有されている：充填剤および流れ調整
剤、錠剤重量に対して５〜６０重量％。充填剤として、
例えば、澱粉、セルロース、乳糖、蔗糖、果糖、ソルビ
ット、マンニット、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、
硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム又は酸化マグネシウ
ムがこれに該当する。錠剤重量に対して、５〜６０重量
％が使用される。

【００１８】流れ調整剤として、例えば微小結晶性セル
ロース、乳糖、ポリグリコール、澱粉、セルロース、滑
石、珪酸滑石、アラヒン酸カルシウムまたはステアリン
酸カルシウム、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ラウリン酸
がこれに該当する。流れ調整剤が、同時にではなく充填
剤としても使用される場合には、このために、錠剤重量
に対して０．５〜１０重量％が使用される。

【００１９】崩壊剤：例えばアルギン酸塩、澱粉（とう
もろこし澱粉）、ペクチン、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルポリピロリドン、ウルトラアミロペクチ
ン、ベトナイト。錠剤重量に対して、１〜１０重量％が
使用される。

【００２０】抗接着剤：例えばグリコール、滑石、珪酸
滑石、ステアリン酸滑石、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸アルミニウム、ステアリン酸。錠剤重量に対
して、０．１〜１０重量％が使用される。

【００２１】結合剤：例えばゼラチン、セルロースエー
テル、アミローゼ、ペクチン、セルロース、デクストロ
ーゼ、ポリグリコール、トラガント。錠剤重量に対し
て、０．１〜８０重量％が使用される。

【００２２】殊に、本発明による錠剤は、イフォスファ
ミド、燐酸三石灰およびポリエチレングリコール以外に
以下の物質を含有する：イフォスファミド１重量部に対
して微小結晶性セルロース０．２〜１．２重量部、有利
に０．４〜１．０重量部、殊に０．７０〜０．９０重量
部又は錠剤重量に対して微小結晶性セルロース７〜４３
重量％、有利に１５〜３５重量％；イフォスファミド１
重量部に対して乳糖０．１５〜１．０重量部、有利に
０．２４〜０．６８重量部、殊に０．３０〜０．４０重
量部又は錠剤重量に対して５．０〜３６重量％、有利に
８．５〜２５重量％；イフォスファミド１重量部に対し
てとうもろこしの澱粉０．０２〜０．２４重量部、有利
に０．０５〜０．２０重量部、殊に０．１〜０．１５重
量部又は錠剤重量に対して０．７〜８．５重量％、有利
に２．０〜６．５重量％；イフォスファミド１重量部に
対して滑石０．０２〜０．３０重量部、有利に０．０６
〜０．２０重量部、殊に０．０７〜０．０９重量部又は
錠剤重量に対して０．７０〜１０重量％、有利に２〜
６．５重量％；イフォスファミド１重量部に対してステ
アリン酸マグネシウム０．００４〜０．２重量部、有利
に０．０２〜０．１２重量部、殊に０．０３５〜０．０
５重量部又は錠剤重量に対して０．１〜７．２重量％、
有利に０．７〜４．５重量％。

【００２３】錠剤並びにカプセルは、公知方法で被膜を
備えさせることができる。これは、水溶性の被膜、膨潤
性の被膜、水不溶性の被膜又は耐胃液性の被膜であるこ
とができ、この被膜は、水性分散液もしくは水溶液又は
有機溶液中、例えばエタノール、イソプロパノール、ア
セトン、エーテル、ジクロルメタン、メタノール中の溶
液もしくは分散液から、錠剤又はカプセル上に塗布され
る。

【００２４】カプセルおよび錠剤の製造は、例えば１５
℃〜２６℃の間、有利に１８℃〜２２℃の間で行なわれ
る。生成物の間隙中の相対湿分は４０％を超えてはなら
ない。

【００２５】本発明による固体の経口的に服用すべきイ
フォスファミド調剤は、１５℃〜３０℃の間で、イフォ
スファミド１重量部を微小結晶性セルロース０．１〜４
重量部、有利に０．２〜４重量部、殊に０．２５〜１重
量部並びに場合によっては僅少量の常用の流れ調整剤お
よび抗接着剤と均質に混合し、カプセル中に充填するこ
と、或いはイフォスファミド１重量部を燐酸三石灰０．
１〜１．０重量部、ポリエチレングリコール０．０４〜
０．４重量部並びに充填剤および流れ調整剤０．１５〜
２重量部、有利に０．５〜１．５重量部、殊に１〜１．
３重量部、崩壊剤０．０３〜０．５重量部、有利に０．
０５〜０．４重量部、殊に０．０５〜０．２重量部、抗
接着剤０．００３〜０．５重量部、有利に０．０１〜
０．４重量部、殊に０．０５〜０．２重量部および結合
剤０．００３〜３重量部、有利に０．０１〜２重量部、
殊に０．１〜１重量部と均質に混合し、引き続き圧縮し
て錠剤に変え、場合によっては得られたカプセルまたは
錠剤に常用の被覆を備えさせることによって製造され
る。

【００２６】

【実施例】例１イフォスファミド−カプセル物質カプセル物質は、本発明によれば例えば以下の方法によ
り製造される：１個２５０ｍｇのカプセル１２０００個
のために、例えばイフォスファミド３．０ｋｇ、微小結
晶性のセルロース１．００２ｋｇおよび高分散性の二酸
化珪素０．０１８ｋｇを０．８ｍｍの篩を通して供給
し、かつ引き続き適切な混合装置中で４分間混合する。
引き続いて、この混合物に、ステアリン酸マグネシウム
０．０６ｋｇを添加し（０．８ｍｍの篩を通して篩別し
た）、かつ更に１分間混合する。完成したカプセル物質
をサイズ１の形状部を装備したカプセル製造装置上でサ
イズ１の硬質ゼラチンカプセル中に充填し、この結果各
カプセルはカプセル物質約３４０ｍｇを含有する。

【００２７】１個５００ｍｇのカプセル２００００個の
ために、例えばイフォスファミド１０．０ｋｇ、微小結
晶性セルロース３．３４ｋｇおよび高分散性の二酸化珪
素０．０６ｋｇを０．８ｍｍの篩を通して供給し、かつ
引き続き適切な混合装置中で４分間混合する。引き続い
て、この混合物にステアリン酸マグネシウム０．２ｋｇ
を添加し（０．８ｍｍの篩を通して篩別した）、かつ更
に１分間混合する。完成したカプセル物質をサイズ００
の形状部を装備したカプセル製造装置上でサイズ００の
硬質ゼラチンカプセルに充填し、この結果各カプセルは
カプセル物質約６８０ｍｇを含有する。微小結晶性セル
ロースを、例えばＡｖｉｃｅｌＰＨ１０５の形で使用
する。ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０５は特殊な粒径スペクト
ルを有しかつ良好な結合能力および流動能力を有する充
填剤である。

【００２８】耐胃液性のカプセルの製造のために、例え
ばイフォスファミド２５０ｍｇの作用物質含量を有する
サイズ１のカプセル２５００個上で、有機溶剤（イソプ
ロパノール）中の被膜懸濁液３０００ｇの量を塗布す
る。懸濁液３０００ｇは、通常の可塑剤が添加されてい
る、例えば１５００００の平均分子量を有するメトアク
リル酸およびメトアクリル酸エステルからなる陰イオン
性重合体１４４０ｇ、１，２−プロパンジオール１８
ｇ、ステアリン酸マグネシウム３６ｇ並びにイソプロパ
ノール１５０６ｇを含有する。

【００２９】メトアクリル酸およびメチルメトアクリレ
ートからなる共重合体として、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ（登録商標）がこれに該当し、殊にイソプロパノー
ル中で１２．５％の溶液の形が当てはまる（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔＬ／１２．５％）。このような共重合体は、ア
ルカリを用いての塩形成によって、中性ないし弱アルカ
リ性の環境中で溶解している。

【００３０】例２イフォスファミド−錠剤２５０ｍｇの作用物質含量を有する錠剤のための処方
は、例えば以下の如くに構成される：７００ｍｇの錠剤
は以下の物質を含有する：イフォスファミド２５０ｍｇ燐酸三石灰、微粒状７０ｍｇ微小結晶性セルロース２００ｍｇ乳糖８５ｍｇポリグリコール６０００３５ｍｇとうもろこしの澱粉３０ｍｇ滑石２０ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１５００錠のための錠剤物質の製造のためにイフォスフ
ァミド３７５ｇ、微粒状燐酸三石灰１０５ｇ、微小結晶
性のセルロース３００ｇ、乳糖１２７．５ｇ、ポリグリ
コール６０００５２．５ｇ、とうもろこしの澱粉４５
ｇ、滑石３０ｇを０．８ｍｍの目開きの篩に通過させ、
適当な混合装置中で１５分間混合する。引き続いて、同
様に篩別したステアリン酸マグネシウム１５ｇを添加
し、かつ更に２分間混合する。引き続き錠剤物質を適当
な錠剤圧縮機中で圧縮して錠剤に変える。

【００３１】耐胃液性の被膜を施された錠剤の製造のた
め錠剤１０５０ｇ上で、例えば以下に記述する水性分散
液５００ｇを塗布する：水性分散液１００ｇは以下の物
質を含有する：ポリグリコール６０００１．６００ｇ二酸化チタン１．１００ｇ酸化鉄黄０．１５６ｇ滑石４．０００ｇジメチルポリシロキサン０．１００ｇＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５．０００ｇ水３８．０４４ｇ１００．０００ｇこの場合、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ（登録商標）３０Ｄは
メトアクリル酸およびエチルアクリレートをベースとす
る陰イオンの性質を有する共重合体の水性分散液であ
る。遊離カルボキシル基と、エステル基との比率は約
１：１である。平均分子量は２５００００である。

【００３２】被膜溶液の噴霧は、例えば溶剤もしくは分
散剤を乾燥によって連続的に除去するような噴霧に関し
て常用の装置中で行なわれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ユルゲンエンゲルドイツ連邦共和国アルツェナウエルレンヴェーク３ (72)発明者エックハルトミルスマンドイツ連邦共和国ビーレフェルト 14 アカーツィエンシュトラーセ 23 (72)発明者クラウスモルゲドイツ連邦共和国ビーレフェルトエルフルターシュトラーセ９ (72)発明者オットーイザークドイツ連邦共和国ハーナウリージンクシュトラーセ８

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】固体の経口用イフォスファミド医薬組成
物において、カプセル材料が、本質的に作用物質のイフ
ォスファミドと、０．５〜０．９の間の結晶度指数を示
す微小結晶性セルロースとからなり、通常の流れ調整剤
および抗接着剤を少量含有していてもよいイフォスファ
ミドカプセル剤であり、これらは、イフォスファミド１
重量部に対して、燐酸三石灰０．１〜１．０重量部およ
び分子量４０００〜６０００のポリエチレングリコール
０．０４〜０．４重量部を有することを特徴とする、固
体の経口用イフォスファミド医薬組成物。
【請求項２】カプセル材料が、作用物質のイフォスフ
ァミドと、０．５〜０．９の間の結晶度指数を示す微小
結晶性セルロースとからなり、通常の流れ調整剤および
抗接着剤を少量含有していてもよいイフォスファミドカ
プセル剤である、請求項１に記載の固体の経口用イフォ
スファミド医薬組成物。
【請求項３】請求項１または２記載の固体の経口用イ
フォスファミドイフォスファミド組成物からイフォスフ
ァミドカプセル剤を製造するための方法において、１５
℃〜３０℃の間で、イフォスファミド１重量部を、０．
５〜０．９の間の結晶度指数を示す微小結晶性セルロー
ス０．１〜０．４重量部と均一に混合するが、その際通
常の流れ調整剤および抗接着剤を少量、一緒に混合して
もよく、かつカプセル中に充填し、必要に応じて、得ら
れたカプセル剤に通常の被覆を施すことを特徴とする、
イフォスファミドカプセル剤の製造法。