MC2274A1 - Formes d'application solides pour la voie orale qui contiennent de l'ifosfamide comme substance active - Google Patents

Description

2

Formes d'application solides pour la voie orale qui 5 contiennent de l'ifosfamide comme substance active.

10 "Ifosfamide" est la DCI de l'oxyde en 2 de la

(chloro-2 éthyl)-3 (chloréthylamino)-2 tétrahydro 2R oxaza-phosphorine-1,3,2. C'est un important médicament cytostatique de la famille des oxazaphosphorines.

L'ifosfamide se présente sous la forme d'une 15 poudre blanche cristallisée qui fond à 48-51°C et qui est très hygroscopique. Déjà au-dessous de son point de fusion l'ifosfamide commence à se fritter et c'est pourquoi on est obligé de le conserver à des températures aussi basses que possible. Il convient en outre, autant qu'on le peut, 20 d'éviter de le laisser en contact avec l'humidité de l'air. L'ifosfamide se dissout à raison d'environ 10% en poids dans l'eau mais, en solution aqueuse, il n'a qu'une durée de conservation limitée.

Jusqu'à présent l'ifosfamide n'est autorisé que 25 dans des compositions destinées à l'application parentérale. Il est présenté sous la forme d'un produit cristallisé stérile, mis dans des flacons pour injection à des doses de 200 à 2000 mg. Avant l'emploi il faut dissoudre le produit cristallisé stérile dans de l'eau pour injection sans 30 dépasser une concentration de 4%. Cette solution convient pour l'injection intraveineuse. Pour la perfusion intraveineuse de courte durée on dissout la solution d'ifosfamide dans 500 ml de solution de Ringer ou dans des liquides analogues pour perfusion. La durée de la perfusion 35 est d'environ 30 minutes, éventuellement de 1 à 2 heures. Dans le cas de la perfusion d'une durée de 24 heures on dissout la solution d'ifosfamide, par exemple, dans un

volume total de 3 litres d'une solution à 5% de dextrose/ chlorure de sodium.

L'ifosfamide suscite des problèmes variés au cours de sa préparation et de sa mise en oeuvre. La préparation de l'ifosfamide cristallisé stérile fournit un produit de consistance physique variable. Les fluctuations dans l'aptitude au ruissellement nuisent en particulier beaucoup à la précision du dosage lors de la mise en flacons.

La mise en oeuvre de l'ifosfamide est en outre rendue difficile par son hygroscopicité et par son faible point de fusion. Lorsqu'il est conservé longtemps le produit cristallisé stérile se fritte et sa vitesse de passage en solution diminue. De plus, lorsque le frittage de l'ifosfamide commence, sa solubilité et le pH de sa solution diminuent en même temps que celle-ci prend une coloration jaune ; dans ces conditions il n'est généralement plus possible d'envisager une application thérapeutique.

En plus des difficultés rencontrées lors de la préparation du produit cristallisé stérile on se heurte aussi et surtout à de graves inconvénients lors de l'application. L'application parentérale ne peut être effectuée que par un personnel médical spécialisé. Le malade doit être admis dans un hôpital ou du moins il doit s'y rendre quotidiennement pour le traitement. Cela prend beaucoup de temps au personnel et aux malades.

En raison des risques potentiels de la substance, la préparation de la solution stérile injectable à partir de la substance sèche oblige le personnel à prendre des mesures de protection coûteuses. Le traitement parentéral est désagréable pour le patient parce que celui-ci doit subir une piqûre douloureuse pour l'application et parce qu'il est relié à un accessoire de perfusion pendant la durée de celle-ci.

Tous ces inconvénients font qu'on réclame depuis longtemps une forme d'administration orale qui n'ait plus les inconvénients indiqués ci-dessus. Avec une application orale on pourrait effectuer un traitement ambulatoire. Une

prise d1 if osf amide par la voie orale ne serait pas désagréable pour le patient et ne ferait plus courir de risque au personnel médical.

Toutes les tentatives effectuées jusqu'à présent en vue de mettre au point une forme d'administration solide pour la voie orale ont échoué jusqu'à présent en raison des propriétés physico-chimiques, décrites ci-dessus, de l'ifosfamide. On ne pouvait pas fabriquer des capsules de gélatine molle comme forme médicamenteuse. La substance active réagit manifestement avec l'enveloppe de la capsule, elle est "tannée", et la capsule de se dissout plus dans le suc gastrique. De même, de nombreuses tentatives effectuées pour mettre au point un comprimé ont jusqu'à présent échoué. La substance colle aux poinçons de la pastilleuse, les comprimés sont trop mous, et parfois, lors de la compression, la substance active est expulsée à l'état liquéfié hors de la matrice.

Cela étant, la demanderesse a trouvé que l'ifosfamide, lorsqu'il est en mélange avec de la cellulose microcristalline, peut être mis dans des capsules en gélatine dure. Dans ce cas, chose étonnante, une interaction gênante entre l'ifosfamide et l'enveloppe de la capsule n'a pas lieu. Bien que l'enveloppe de la capsule contienne de 12 à 15% d'eau (poids/poids) et que l'ifosfamide soit à la fois hygroscopique et sensible à l'humidité la capsule de gélatine dure remplie peut être conservée pendant plusieurs années. Après plusieurs années de stockage l'enveloppe de la capsule se dissout encore en quelques minutes dans le suc gastrique.

Les capsules d'ifosfamide conformes à l'invention contiennent par exemple de 100 à 800 mg d' ifosfamide, de préférence de 200 à 500 mg.

La matière contenue dans la capsule est essentiellement constituée d'ifosfamide et de cellulose microcristalline ; éventuellement elle contient en outre de petites quantités d'agents régulateurs d'écoulement et antiadhérences usuels. Ceux-ci peuvent être utilisés isolément

5

ou en mélange. La quantité totale de ces agents régulateurs d'écoulement et agents anti-adhérences supplémentaires, pour 1 partie en poids d'ifosfamide, est par exemple comprise entre 0,001 et 0,1 partie en poids, de préférence entre 0,01 5 et 0,04 partie en poids. Comme agents régulateurs d'écoulement et agents anti-adhérences on peut envisager par exemple ceux qui sont cités dans les traités suivants :

W.A. Ritschel, DIE TABLETTE, Editio Cantor Verlag, page 125, 10 1ère édition 1966,

Sucker, Fuchs, Speiser, PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE, éd. G. Thieme, Stuttgart, pages 334 à 336, 1ère édition 1978,

15 Mûnzel, Buchi, Schultz, GALENISCHES PRAKTIKUM, Wissenschaf-tliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, page 731, 1ère édition 1959,

R. Voigt, LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE, 4ème 20 édition, Verlag Chemie, Weinheim, page 195, 1ère édition 1982,

P.H. List, ARZNEIMITTELLEHRE, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, page 86, 1ère édition 197 6.

25

On peut en particulier envisager le stéarate de magnésium ainsi que d'autres stéarates, la silice très finement dispersée, l'acide stéarique, le talc et des polyglycols (par exemple des polyglycols de masses 30 moléculaires comprises entre 4000 et 6000).

La quantité du régulateur d'écoulement sera de préférence comprise entre 0,002 et 0,02 partie en poids, plus particulièrement entre 0,005 et 0,008 partie en poids, pour 1 partie en poids d'ifosfamide, et celle de l'agent 35 anti-adhérence entre 0,004 et 0,08 partie en poids, plus particulièrement entre 0,016 et 0,032 partie en poids, pour 1 partie en poids d ' ifosfamide.

6

Les capsules peuvent en outre contenir éventuellement des charges, telles que l'amidon, la cellulose, le lactose, le fructose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol ou le phosphate de calcium, des 5 liants, tels que la gélatine, la cellulose, des pectines, des alginates ou la poly-(vinylpyrrolidone) , ou des agents de désagrégation, tels que des alginates, des carboxyméthyl-celluloses, des poly-(vinylpyrrolidones) ou l'ultra-aminopectine.

10 Comme agents régulateurs d'écoulement on peut envisager en particulier la silice très finement dispersée (par exemple 1 ' Aerosil(R), notamment l'Aerosil<R) V 200) ainsi que le stéarate de magnésium.

La quantité de cellulose microcristalline dans la 15 capsule conforme à l'invention est généralement comprise entre 0,2 et 4 parties en poids, de préférence entre 0,25 et 1 partie en poids, plus particulièrement entre 0,3 et 0,35 partie en poids, pour 1 partie en poids d'ifosfamide. La cellulose microcristalline utilisée doit avoir un indice de 20 cristallinité compris entre 0,5 et 0,9, par exemple de 0,7. (Par "indice de cristallinité" on entend le quotient de la fraction cristallisée par la somme de la fraction cristallisée et de la fraction amorphe ; pour la cellulose cristallisée ayant une granularité d'environ 50 p.m cet 25 indice est d'environ 0,71) . Le degré de polymérisation de la cellulose microcristalline est compris de préférence entre 200 et 300. Par ailleurs la cellulose microcristalline utilisée selon l'invention devra avoir une granularité moyenne égale par exemple à environ 50 |j.m ou inférieure à 30 50 nm. Elle sera par exemple inférieure à 40 nm et, plus spécialement, elle sera égale à 20 nm. Il est bon d'utiliser, comme cellulose microcristalline, l'Avicel(R), par exemple l'Avicel(R) qui a un spectre de granularité situé au-dessous de 38 |am (Avicel(R) PH 105) (ce qui revient à dire 35 qu'au moins 90% de la cellulose microcristalline a une dimension particulaire moyenne inférieure à 38 |j.m, plus particulièrement à 20 |im) .

De plus on parvient maintenant à fabriquer aussi des comprimés contenant de l'ifosfamide comme substance active, ce qui ne manquera pas de surprendre ; l'association de phosphate tricalcique et de polyéthylène-glycol est particulièrement importante. Grâce à ces mesures il est désormais possible, pour la première fois, d'effectuer le moulage sur une pastilleuse (presse pour comprimés) usuelle.

L'ifosfamide, du fait de ses propriétés physiques, ne peut pas être mis directement sous la forme de comprimés, de la manière habituelle, sur des machines pour comprimés (pastilleuses). Tous les essais qui ont été effectués en vue de mouler la substance active par compression à l'aide d'adjuvants connus, tels que la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon, le talc, la silice très finement dispersée ou 1'hydrogénophosphate de calcium, ont abouti à des échecs. Des essais ayant recours à des granulations exécutées de la manière courante ou exécutées en couche tourbillonnaire n'ont pas non plus conduit à des matières pour comprimés qui puissent être mises en oeuvre sans difficulté. Dans tous les cas on observe, au cours du moulage, un fort collage de la matière au poinçon ou à la matrice.

Les comprimés conformes à l'invention contiennent, pour 1 partie en poids d'ifosfamide :

de 0,1 à 1,0 partie en poids de phosphate tricalcique et de 0,04 à 0,4 partie en poids d'un poly-éthylène-glycol

(par exemple de masse moléculaire comprise entre 4000 et 6000)

et en plus, par rapport au poids des comprimés :

de 5 à 60% en poids d'un agent servant de charge et de régulateur d'écoulement,

de 1 à 10% en poids d'un agent de désagrégation, de 0,1 à 10% en poids d'un agent anti-adhérence et de 0,1 à 80% en poids d'un liant.

Pour 1 partie en poids d'ifosfamide on utilise par exemple, selon l'invention, de 0,1 à 1,0 partie en poids de phosphate tricalcique, de préférence de 0,2 à 0,5 partie en d

-b

8

poids ou, mieux encore, de 0,25 à 0,30. Par rapport au mélange pour comprimés la quantité de phosphate tricalcique représente par exemple de 3,5 à 35% en poids, de préférence de 7 à 17,8% en poids ou, mieux encore, de 9 à 11% en poids.

La quantité du poly-éthylène-glycol est par exemple de 0,04 à 0,4 partie en poids, de préférence de 0,1 à 0,2 ou, mieux encore, de 0,13 à 0,15 partie en poids, pour 1 partie en poids d'ifosfamide. On peut envisager en particulier des poly-éthylène-glycols de masses moléculaires comprises entre 4000 et 6000, de préférence le polyéthylène-glycpl 6000. Par rapport au mélange pour comprimés la quantité du polyéthylène-glycol représente par exemple de 1 à 14,0% en poids, de préférence de 3,5 à 7,5% en poids ou, mieux encore, de 4,5 à 7 ou même de 4,5 à 6% en poids. Le rapport pondéral du phosphate tricalcique au polyéthylène-glycol est par exemple de 1:0,5.

En plus les comprimés conformes à l'invention peuvent contenir :

Des charges et régulateurs d'écoulement en une quantité de 5 à 60% en poids par rapport au poids des comprimés.

Les charges pourront être par exemple des amidons, des celluloses, le lactose, le saccharose, le fructose, le sorbitol, le mannitol, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le carbonate de magnésium ou l'oxyde de magnésium. On en met en jeu de 5 à 60% en poids par rapport au poids des comprimés.

Les régulateurs d'écoulement pourront être notamment la cellulose microcristalline, le lactose, des polyglycols, des amidons, des celluloses, le talc, le talc siliconé, l'arachidate ou le stéarate de calcium, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, l'alcool myristylique, l'acide stéarique ou l'acide laurique. Lorsque le régulateur d'écoulement ne sert pas en même temps de charge on en utilise de 0,5 à 10% en poids par rapport au poids des comprimés.

Des agents de désagrégation, par exemple des alginates, des amidons (amidon de maïs), des pectines, des carboxyméthyl-celluloses, la poly-(vinylpyrrolidone), 1'ultra-amylopectine ou la bentonite. On en utilise de 1 à 10% en poids par rapport au poids des comprimés.

agents anti-adhérences f par exemple des glycols, le talc, le talc siliconé, le talc stéariné, le stéarate de calcium, le stéarate d'aluminium ou l'acide stéarique. On en utilise de 0,1 à 10% en poids par rapport au poids des comprimés.

Des liantsr tels que la gélatine, des éthers de la cellulose, l'amylose, des pectines, la cellulose, le dextrose, des poly-glycols ou l'adragante. On en utilise de 0,1 à 80% en poids par rapport au poids des comprimés.

En plus de l'ifosfamide, du phosphate tricalcique et du poly-éthylène-glycol le comprimé conforme à l'invention contient en particulier les substances suivantes :

- cellulose microcristalline : de 0,2 à 1,2 partie en poids, de préférence de 0,4 à 1,0 ou, mieux encore, de 0,70 à 0,90 partie en poids, pour 1 partie en poids d'ifosfamide, ou, par rapport au poids des comprimés, de 7 à 43% en poids, de préférence de 15 à 35% en poids ;

- lactose : de 0,15 à 1,0 partie en poids, de préférence de 0,24 à 0,68 ou, mieux encore, de 0,30 à 0,40 partie en poids, pour 1 partie en poids d'ifosfamide, ou, par rapport au poids des comprimés, de 5,0 à 36% en poids, de préférence de 8,5 à 25% en poids ;

- amidon de maïs : de 0,02 à 0,24 partie en poids, de préférence de 0,05 à 0,20 ou, mieux encore, de 0,1 à 0,15 partie en poids, pour 1 partie en poids d'ifosfamide, ou, par rapport au poids des comprimés, de 0,7 à 8,5% en poids, de préférence de 2,0 à 6,5% en poids ;

- talc : de 0,02 à 0,30 partie en poids, de préférence de 0,06 à 0,20 ou, mieux encore, de 0,07 à 0,09 partie en poids, pour 1 partie en poids d'ifosfamide ou, par rapport au poids des comprimés, de 0,70 à 10% en poids, de préférence de 2 à 6,5% en poids ;

- stéarate de magnésium : de 0, 004 à 0,2 partie en poids, de préférence de 0,02 à 0,12 ou, mieux encore, de 0,035 à 0,05 partie en poids pour 1 partie en poids d'ifosfamide, ou, par rapport au poids des comprimés, de 0,1 à 7,2% en poids, de préférence de 0,7 à 4,5% en poids.

Les comprimés ainsi que les capsules peuvent être revêtus d'un enrobage, de manière connue. Il pourra s'agir d'enrobages solubles dans l'eau, gonflables, insolubles dans l'eau ou résistant au suc gastrique, qui sont appliqués, sur les comprimés ou les capsules, à partir d'une dispersion ou d'une solution aqueuse ou encore à partir d'une solution ou d'une dispersion dans des solvants organiques, tels que l'éthanol, 11 isopropanol, l'acétone, l'éther, le dichlorométhane ou le méthanol.

La fabrication des capsules et des comprimés est effectuée par exemple entre 15 et 26°C, de préférence entre 18 et 22°C. L'humidité relative dans les enceintes de fabrication ne doit pas dépasser 40%.

La préparation des compositions à base d'ifosfamide conformes à l'invention, qui sont des compositions solides à prendre par la voie orale, est effectuée de la façon suivante : on mélange intimement, à une température de 15 à 30°C, 1 partie en poids d'ifosfamide avec de 0,1 à 4 parties en poids, de préférence de 0,2 à 4 ou, mieux encore, de 0,25 à 1 partie en poids, de cellulose microcristalline et éventuellement de petites quantités d'un agent régulateur d'écoulement et anti-adhérence .usuel et on introduit le mélange dans des capsules, ou bien on mélange intimement 1 partie en poids d'ifosfamide avec :

de 0,1 à 1,0 partie en poids de phosphate tricalcique, de 0,04 à 0,4 partie en poids d'un poly-éthylène-glycol ainsi que

11

de 0,15 à 2, de préférence de 0,5 à 1,5 ou, mieux encore, de 1 à 1,3, partie en poids d'un agent servant de charge ou de régulateur d'écoulement,

0,5, de préférence de 0,05 à 0,4 ou, mieux encore, de 0,08 à 0,2, partie en poids d'un agent de désagrégation, 0,5, de préférence de 0,01 à 0,4 ou, mieux encore, de 0,05 à 0,2 partie en poids d'un agent anti-adhérence et 3, de préférence de 0,01 à 2 ou, mieux encore, de 0,1 à 1, partie en poids d'un liant,

puis on moule le mélange par compression pour en faire des comprimés, et éventuellement on applique un revêtement usuel sur les capsules ou les comprimés obtenus.

Exemple 1

Matière pour capsules d'ifosfamide

Pour préparer la matière pour capsules conformément à l'invention on adopte par exemple la méthode suivante.

Pour 12000 capsules à 250 mg on fait passer par exemple à travers un tamis de 0,8 mm 3,0 kg d'ifosfamide, 1,002 kg de cellulose microcristalline et 0,018 kg de silice très finement dispersée, puis on mélange pendant 4 minutes dans un mélangeur approprié. On ajoute ensuite à ce mélange 0,06 kg de stéarate de magnésium (tamisé à travers un tamis de 0,8 mm) et on mélange encore une fois pendant 1 minute. La matière pour capsules finie est introduite, sur une capsuleuse munie de pièces calibrées de la taille 1, dans des capsules de gélatine dure de la taille 1, en une quantité telle qu'il y ait, dans chaque capsule, environ 340 mg de la matière pour capsules.

Pour 20000 capsules à 500 mg on fait passer par exemple à travers un tamis de 0,8 mm 10,0 kg d'ifosfamide, 3,34 kg de cellulose microcristalline et 0,06 kg de silice de 0,03 à

de 0,003 à

de 0,003 à

12

très finement dispersée, puis on mélange pendant 4 minutes dans un mélangeur approprié. On ajoute ensuite à ce mélange 0,2 kg de stéarate de magnésium (tamisé à travers un tamis de 0,8 mm) et on mélange encore une fois pendant 1 minute. La matière pour capsules finie est introduite, sur une capsuleuse équipée de pièces calibrées de la dimension 00, dans des capsules de gélatine dure de la dimension 00, en une quantité telle qu'il y ait, dans chacune des capsules, environ 680 mg de la matière pour capsules. La cellulose microcristalline est mise en jeu par exemple sous la forme d'Avicel PH 105. L'Avicel PH 105 a un spectre de granularité particulier et est une charge ayant un bon pouvoir liant et une bonne aptitude à l'écoulement.

Pour fabriquer des capsules qui résistent au suc gastrique on applique par exemple 3000 g d'une suspension de revêtement dans un solvant organique (isopropanol) sur 2500 capsules de la dimension 1 renfermant chacune 250 mg de la substance active, c'est-à-dire d'ifosfamide. Les 3000 g de la suspension contiennent :

14 4 0 g d'un polymère anionique de l'acide acrylique et d'esters de l'acide méthacrylique qui a par exemple une masse moléculaire moyenne de 150 000 et auquel un plastifiant usuel a été ajouté, 18 g de propane-diol-1,2,

36 g de stéarate de magnésium et 150 6 g d'isopropanol.

Comme copolymère de l'acide méthacrylique et du méthacrylate de méthyle on utilise par exemple l'Eudragit L, plus particulièrement sous la forme d'une solution à 12,5% dans de 1'isopropanol (Eudragit L<R), à 12,5%). De tels copolymères se dissolvent par formation de sels avec des alcalis en milieu neutre à légèrement alcalin.

Exemple 2

Comprimé d'ifosfamide

On donne ci-dessous la composition d'un comprimé de 700 mg à 250 mg de substance active :

ifosfamide 250 mg

13

phosphate tricalcique fin cellulose microcristalline lactose polyglycol 6000 amidon de maïs talc stéarate de magnésium

70 mg 200 mg 85 mg 35 mg 30 mg 20 mg 10 mg.

Pour préparer la matière destinée à la fabrication de 1500 comprimés on fait passer à travers un tamis de 0,8 mm de maille 375 g d'ifosfamide, 105 g de phosphate tricalcique fin, 300 g de cellulose microcristalline, 127,5 g de lactose, 52,5 g de polyglycol 6000, 45 g d'amidon de maïs et 30 g de talc, et on mélange pendant 15 minutes dans un mélangeur approprié. On ajoute ensuite les 15 g de stéarate de magnésium, également tamisé, et on mélange encore une fois pendant 2 minutes. La matière pour comprimés est ensuite moulé par compression sur une presse appropriée et est ainsi mise sous la forme de comprimés.

résistant au suc gastrique on applique par exemple, sur 1050 g de comprimés, 500 g d'une dispersion aqueuse qui, pour 100 g, contient :

* L'Eudragit L<R> 30 D est une dispersion aqueuse d'un copolymère à caractère anionique à base d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle. Le rapport des radicaux carboxy libres aux radicaux esters est d'environ 1:1. La masse moléculaire moyenne est de 250 000. ;L'application par pulvérisation de la solution devant engendrée la pellicule est effectuée par exemple à ;Pour préparer des comprimés porteurs d'un enrobage polyglycol 6000 dioxyde de titane oxyde de fer jaune talc poly-diméthylsiloxane Eudragit L<R> 30 D* eau

1, 600 g 1,100 g 0,156 g 4,000 g 0,100 g 55,000 g 38.044 g

100,000 3

I ». ,

14

l'aide d'appareils usuels pour cela, le solvant ou le milieu dispersion étant éliminé continuellement par séchage.

t-f

15

Claims (2)

REVENDICATIONS

1. Compositions solides pour la voie orale à base d'ifosfamide, caractérisées en ce qu'il s'agit de capsules d'ifosfamide, la matière pour capsules étant essentiellement constituée d'ifosfamide, qui est la substance active, et de cellulose microcristalline et contenant en outre éventuellement de petites quantités d'un agent régulateur d'écoulement et anti-adhérence usuel, ou en ce qu'il s'agit de comprimés qui, pour 1 partie en poids d'ifosfamide, contiennent :

de 0,1 à 1,0 partie en poids de phosphate tricalcique et de 0,04 à 0,4 partie en poids d'un poly-éthylène-glycol et en plus, par rapport au poids des comprimés :

de 5 à 60% en poids d'un agent servant de charge et de régulateur d'écoulement,

de 1 à 10% en poids d'un agent de désagrégation, de 0,1 à 10% en poids d'un agent anti-adhérence et de 0,1 à 80% en poids d'un liant.

2. Procédé pour préparer des compositions à base d'ifosfamide solides à prendre par la voie orale, procédé caractérisé en ce qu'on mélange intimement, à une température comprise entre 15 et 30°C, 1 partie en poids d'ifosfamide avec de 0,1 à 4 parties en poids de cellulose microcristalline et éventuellement de petites quantités d'un agent régulateur d'écoulement et anti-adhérence usuel, et on introduit le mélange dans des capsules, ou bien on mélange intimement 1 partie en poids d'ifosfamide avec :

de 0,1 à 1,0 partie en poids de phosphate tricalcique, de 0,04 à 0,4 partie en poids d'un poly-éthylène-glycol ainsi que de 0,15 à 2 parties en poids d'un agent servant de charge et de régulateur d'écoulement, de 0,03 à 0,5 partie en poids d'un agent de désagrégation,

de 0,003 à 0,5 partie en poids d'un agent antiadhérence et de 0,003 à 3 parties en poids d'un liant,

16

puis on moule le mélange pour en faire des comprimés et, éventuellement, on applique un revêtement usuel sur les capsules ou les comprimés obtenus.