NO178252B - Fremgangsmåte for fremstilling av nye, faste, oralt administrerbare ifosfamidpreparater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av nye, faste, oralt administrerbare ifosfamidpreparater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178252B NO178252B NO913019A NO913019A NO178252B NO 178252 B NO178252 B NO 178252B NO 913019 A NO913019 A NO 913019A NO 913019 A NO913019 A NO 913019A NO 178252 B NO178252 B NO 178252B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- ifosfamide
- parts
- tablet
- tablets
- Prior art date
Links
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 48
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 31
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 11
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 40
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical compound N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- -1 if necessary Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye, faste, oralt administrerbare ifosfamidpreparater.
Ifosfamid er INN-betegnelsen for 3-(2-kloretyl)-2-(kloretyl-amino)-tetrahydro-2E-l,3,2-oksafosforin-2-oksid. Ifosfamid er et betydningsfullt cytostatisk virksomt legemiddel av typen oksazafosforiner. Ifosfamid er et hvitt, krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 48°C til 51°C og med sterkt hygrosko-piske egenskaper. Allerede under smeltepunktet begynner ifosfamid å sintre; det må derfor lagres ved lavest mulige temperaturer. Dessuten må kontakt med luftfuktighet for-hindres så langt som mulig. Ifosfamid løser seg i et omfang på ca. 10 vekt-56 i vann, men er imidlertid bare begrenset holdbar i vandig oppløsning. Hittil er ifosfamid bare tillatt i preparater for parenteral anvendelse. Ifosfamid tilbys i form av et sterilt krystallisat som i doseringer på 200 mg til 2000 mg er fylt i injeksjonsflasker. Før tilførselen må sterilkrystallisatet for injeksjonsformål oppløses i vann, slik at en 4 % konsentrasjon ikke overskrides. Denne oppløsningen er egnet for intravenøs injeksjon. For intra-venøs kortinfusjon oppløses ifosfamidoppløsningen i 500 ml Ringer-oppløsning eller liknende infusjonsvæsker. Infusjons-varigheten utgjør ca. 30 minutter, eventuelt 1 til 2 timer. Ved 24 timers-infusjonen oppløses ifosfamidoppløsningen eksempelvis i totalt 3 liter 556 dekstrose-koksaltoppløsning. Ifosfamid forårsaker mangfoldige problemer ved fremstillingen og bearbeidelsen. Ved fremstillingen av det sterilt krystalliserte ifosfamidet resulterer et produkt av vekslende fysikalsk beskaffenhet. På grunn av den forskjellige risledyktigheten påvirkes spesielt doseringsnøyaktigheten i høy ' grad ved påfyllingen. Bearbeidbarheten for ifosfamid vanskeliggjøres videre på grunn av dets hygroskopisitet og det lave smeltepunktet. Ved lengere tids lagring sintrer sterilkrystallisatet og oppløsningshastigheten reduseres. Med begynnende sintring av ifosfamidet avtar klaroppløseligheten og pH-verdien for oppløsningen ved samtidig gulfarging; en terapeutisk anvendelse er da generelt ikke lenger mulig.
Ved siden av vanskelighetene ved fremstillingen av sterilkrystallisatet foreligger fremfor alt også graverende ulemper ved anvendelsen. Den parenterale anvendelsen kan "bare gjennomføres av medisinsk fagpersonale. Pasienten må stasjonært inntas i et sykehus eller minst daglig innfinne seg for behandling. Dette betyr et høyt tidsforbruk for personale og pasienter. Fremstillingen av den sterile injeksjonsoppløsningen fra tørrstoff nødvendiggjør, på grunn av farepotensialet for stoffet, omstendelige beskyttelsesfor-holdsregler for personalet. For en pasient er den parenterale terapien ubehagelig, idet det ved tilførselen må foretas en smertefull innstikning og fordi man er tilkoblet til et infusjonsutstyr for varigheten av infusjonen.
På grunn av alle disse ulempene har det allerede lenge bestått et behov for en oral administreringsf orm som ikke lenger oppviser de angitte ulempene. Med en oral tilførsel ville det kunne gjennomføres en ambulant behandling. Et oralt inntak av ifosfamid ville være mer behagelig for pasientene og ville ikke utgjøre noen fare for det medisinske personalet .
Alle forsøk på å utvikle en fast oral form har imidlertid hittil mislyktes på grunn av de omtalte fysikalsk-kjemiske egenskapene for ifosfamider. Mykgelatinkapsler er ikke realiserbare som legemiddelform. Åpenbart reagerer her det virksomme stoffet med kapselomhyl1 ingen, den blir garvet, kapselen løser seg ikke lenger i magesaft. Videre har mange forsøk på utvikling av en tablett hittil slått feil. Stoffet klebet til stemplene av tablettmaskinen, tablettene var for myke, tildels sprutet det virksomme stoffet ved komprimering flytendegjort fra matrisen.
Overraskende er det nå funnet at ifosfamid i blanding med mikrokrystallinsk cellulose kan fylles i hårdgelatinkapsler. Overraskende finner det her ikke sted noen uheldige interak-sjoner mellom ifosfamid og kapselomhyll ingen. Selv om kapselomhyllingen inneholder 12 % til 15 & vann (vekt/vekt) og ifosfamid er såvel hygroskopisk som også fuktighets-ømfintlig, viser de fylte hårdgelatinkapslene seg lagrings-dyktige over flere år. Kapselomhyll ingen oppløste seg, fremdeles etter flere års lagringstid, i løpet av få minutter i magesaften.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av nye, faste, oralt administrerbare ifosfamidpreparater, kjennetegnet ved at man enten
a) homogent blander 1 vektdel ifosfamid med 0,1-4 vektdeler mikrokrystallinsk cellulose samt eventuelt mindre mengder av
et vanlig flytregulerings- og antiklebemiddel ved temperaturer mellom 15°C og 30°C og fyller dette i kapsler, eller b) at man homogent blander 1 vektdel ifosfamid med 0,1 - 1,0 vektdeler trikalsiumfosfat,
0,04 - 0,4 vektdeler polyetylenglykol, samt 0,15 - 2 vektdeler av et fyll- og flytreguleringsmiddel, 0,03 - 0,5 vektdeler av et sprengmiddel,
0,003 - 0,5 vektdeler av et antiklebemiddel, og 0,003 - 3 vektdeler av et bindemiddel,
og deretter presser til tabletter og
c) eventuelt utstyrer de oppnådde kapslene eller tablettene med et vanlig overtrekk.
Eksempelvis inneholder ifosfamid-kapslene fremstilt ifølge oppfinnelsen mellom 100 mg og 800 mg, fortrinnsvis mellom 200 mg og 500 mg ifosfamid.
Kapselmassen består i det vesentlige av ifosfamid og mikrokrystallinsk cellulose; i tillegg inneholder kapselmassen eventuelt også mindre mengder av vanlige flytregulerings- og antiklebemidler. Disse flytregulerings- og antiklebemidlene kan anvendes enkeltvis eller i blanding. Den samlede mengden av slike ytterligere flytreguleringsmidler og antiklebemidler med hensyn på én vektdel ifosfamid utgjør f.eks. 0,001 til 0,1 vektdeler, fortrinnsvis 0,01 til 0,04 vektdeler. Som slike flytregulerings- og antiklebemidler kommer eksempelvis slike på tale som f.eks. er angitt i følgende lærebøker: W.A. Ritschel, "DIE TABLETTE", Editio Cantor Verlag, side 125, 1. opplag 1966
Sucker, Fuchs, Speiser, "PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE", G. Thieme Verlag, Stuttgart, side 334 til 3365, 1. opplag 1978
Mtinzel, Biichi , Schultz, "GALENISCHES PRAKTIKUM", Wissen-schaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, side 731, 1.
opplag 1959
R. Voigt, "LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE", 4.
opplag, Verlag Chemie, Weinheim, side 195, 1. opplag 1982 P.H. List, "ARZNEIMITTELLEHRE", Wissenschaftiiche Verlagsanstalt, Stuttgart, side 86, 1. opplag 1976
Spesielt kommer magnesiumstearat på tale, på samme måte som andre stearater, høydisperst silisiumdioksyd, stearinsyre, talkum og polyglykoler (f.eks. med molvekter på 4000 til 6000 ).
Fortrinnsvis anvendes det som flytreguleringsmiddel 0,002 til 0,02 vektdeler, spesielt 0,005 til 0,008 vektdeler pr. én vektdel ifosfamid og som antiklebemiddel 0,004 til 0,08 vektdeler, spesielt 0,016 til 0,032 vektdeler pr. én vektdel ifosfamid.
Videre kan kapslene eventuelt også inneholde fyllmidler, som stivelse, cellulose, melkesukker, fruktose, sakkarose, mannitt, sorbitt, kalsiumfosfat, bindemidler som gelatiner, cellulose, pektiner, alginater, polyvinylpyrrolidon, sprengmidler som alginater, karboksymetylcelluloser, polyvinylpyrrolidon, ultraamylopektin.
Som flytreguleringsmiddel kommer spesielt høydisperst silisiumdioksyd (f.eks. "Aerosil" som "Aerosil V 200") samt magnesiumstearat på tale.
Mengden av mikrokrystallinsk cellulose i kapselen fremstilt ifølge oppfinnelsen utgjør generelt 0,2 til 4 vektdeler, fortrinnsvis 0,25 til 1 vektdel, spesielt 0,3 til 0,35 vektdeler relativt til 1 vektdel ifosfamid. Den anvendte mikrokrystallinske cellulosen bør med hensyn på krystallini-teten oppvise en krystallinitetsindeks<*> mellom 0,5 og 0,9, eksempelvis på 0,7. Polymerisasjonsgraden for den mikrokrystallinske cellulosen ligger fortrinnsvis i området fra 200 til 300. Videre skal den ved fremstillingen ifølge oppfinnelsen anvendte mikrokrystallinske cellulosen eksempelvis oppvise en midlere kornstørrelse på ca. 50 pm, henholdsvis under 50 pm. Eksempelvis ;<*>Under krystallinitetsindeks forstår man kvotienten mellom den krystallinske andelen og summen av den krystallinske og amorfe andelen. For krystallinsk cellulose med en kornstørrelse på ca. 50 um utgjør indeksverdien f.eks. 0,71.
ligger denne under 40 pm, spesielt på 20 pm. Fortrinnsvis anvendes det som mikrokrystallinsk cellulose "Avicel", f.eks. "Avicel" med et kornstørrelsesspektrum på mindre enn 38 pm ("Avicel PH 105") (det vil si minst 90 % av den mikrokrystallinske cellulosen har en midlere partikkelstørrelse på mindre enn 38 pm, spesielt 20 pm).
Videre lyktes det nå overraskende også å fremstille tabletter med det virksomme stoffet ifosfamid, hvorved kombinasjonen av trikalsiumfosfat og polyetylenglykol er av spesiell be-tydning. Ved disse forholdsreglene er nå for første gang pressing på en vanlig tablettpresse blitt mulig.
Stoffet ifosfamid kan på grunn av sine fysikalske egenskaper ikke presses direkte på vanlig måte på tablettmaskiner til tabletter. Alle forsøk på å presse det virksomme stoffet under anvendelse av de kjente hjelpestoffene som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, laktose, stivelse, talkum, høydisperst silisiumdioksyd, kalsiumhydrogenfosfat har vært misslykkede. Heller ikke forsøk ved hjelp av granulering på konvensjonell måte eller i virvelsjikt førte til tablett-masser som problemløst kunne bearbeides. I alle tilfeller ble det fastslått en sterk klebing av massen ved presseprosessen til stempelverktøyet, henholdsvis til matrisen. Tabletten fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder, på basis av én vektdel ifosfamid,
0,1 - 1,0 vektdeler trikalsiumfosfat og
0,04 - 0,4 vektdeler polyetylenglykol (f.eks. molvekt 4000
til 600)
samt i tillegg, på basis av tablettmassen,
5 60 vekt-# av et fyll- og flytreguleringsmiddel I - 10 vekt-# av et sprengmiddel
0,1 - 10 vekt-5é av et antiklebemiddel og
0,1 - 80 vekt-# av et bindemiddel.
Pr. én vektdel ifosfamid anvendes det, ifølge opprinnelsen, f.eks.: 0,1 - 1,0 vektdeler, fortrinnsvis 0,2 - 0,5, spesielt 0,25 - 0,30 vektdeler trikalsiumfosfat. På basis av tablettblandingen er mengden av trikalsiumfosfat f.eks. 3,5 til 35 vekt-#, fortrinnsvis 7 til 17,8 vekt-56, spesielt 9 til II vekt-Sé.
Mengden av polyetylenglykol er eksempelvis
0,04 - 0,4 vektdeler, fortrinnsvis 0,1 - 0,2, spesielt 0,13 - 0,15 vektdeler pr. én vektdel ifosfamid. Spesielt kommer det på tale polyetylenglykol med molvekter på 4000 til 6000, fortrinnsvis polyetylenglykol 6000. Med hensyn på
tablettblandingen er mengden av polyetylenglykol f.eks. 1 til
14,0 vekt-#, fortrinnsvis 3,5 til 7,5 vekt-#, spesielt 4,5 til 7 eller også 4,5 til 6 vekt-#. Vektforholdet mellom trikalsiumfosfat og polyetylenglykol er eksempelvis 1:0,5.
I tillegg inneholdes i tablettene fremstilt ifølge oppfinnelsen også: Fyll- og flytreguleringsmiddel i en mengde på 5 til 60 vekt-%, på basis av tablettvekten. Som fyllmiddel kommer eksempelvis på tale: Stivelser, celluloser, laktose, sakkarose, fruktose, sorbitt, mannitt, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, kalsiumsulfat, magnesiumkarbonat eller -oksyd. Det anvendes 5
- 60 vekt-56, på basis av tablettvekten. Som f lytregulerings-middel kommer f.eks. på tale mikrokrystallinsk cellulose, laktose, polyglykoler, stivelser, celluloser, talkum, talkum siliconisatum, kalsiumrachinat eller —stearat, cetylalkohol, stearylalkohol, myristylalkohol, stearinsyre, laurinsyre. Dersom flytreguleringsmiddelet ikke samtidig også tjener som fyllmiddel anvendes herav 0,5 - 10 vekt-#, på basis av
tablettvekten.
Sprengmiddel: For eksempel alginater, stivelser (maisstivelse), pektiner, karboksymetylcelluloser, polyvinylpyrrolidon, ultraamylopektin, bentonitt. Det anvendes 1-10 vekt-#, på basis av tablettvekten.
Antiklebemidler: For eksempel glykoler, talkum, talkum siliconisatum, talkum stearinicum, kalsiumstearat, aluminium-stearat, stearinsyre. Det anvendes 0,1 - 10 vekt-#, på basis av tablettvekten.
Bindemiddel: For eksempel gelatin, celluloseeter, amylose, pektin, cellulose, dekstrose, polyglykoler, tragant. Det anvendes 0,1 - 80 vekt-#, på basis av tablettvekten.
Spesielt inneholder tablettene fremstilt ifølge oppfinnelsen i tillegg til ifosfamid, trikalsiumfosfat og polyetylenglykol de følgende stoffene: Mikrokrystallinsk cellulose 0,2 - 1,2 vektdeler, fortrinnsvis 0,4 - 1,0, spesielt 0,70 - 0,90 vektdeler, på basis av én vektdel ifosfamid eller på basis av tablettvekten 7 til 43, fortrinnsvis 15 til 35 vekt-#;
laktose 0,15 - 1,0 vektdeler, fortrinnsvis 0,24 - 0,68, spesielt 0,30 - 0,40 vektdeler, på basis av én vektdel ifosfamid, eller på basis av tablettvekten 5,0 til 36, fortrinnsvis 8,5 til 25 vekt-56;
maisstivelse 0,02 - 0,24 vektdeler, fortrinnsvis 0,05 - 0,20, spesielt 0,1 - 0,15 vektdeler, på basis av én vektdel ifosfamid, eller på basis av tablettvekten 0,7 til 8,5, fortrinnsvis 2,0 til 6,5 vekt-#;
talkum 0,02 - 0,30 vektdeler, fortrinnsvis 0,06 - 0,20, spesielt 0,07 - 0,09 vektdeler, på basis av én vektdel ifosfamid, eller på basis av tablettvekten 0,70 til 10, fortrinnsvis 2 til 6,5 vekt-5é;
magnesiumstearat 0,004 - 0,2 vektdeler, fortrinnsvis 0,02-0,12, spesielt 0,035 - 0,05 vektdeler, på basis av én vektdel ifosamid, eller på basis av tablettvekten 0,1 til 7,2, fortrinnsvis 0,7 til 4,5 vekt-56.
Såvel tabletter som også kapsler kan på kjent måte være utstyrt med overtrekk. Det kan her dreie seg om vannopp-løselige, svellbare, vannuoppløselige eller magesaftresistente overtrekk, som påføres fra vandige dispersjoner eller oppløsninger eller også fra oppløsning eller dispersjon i organiske oppløsningsmidler som f.eks. etanol, isopropanol, aceton, eter, diklormetan, metanol på tablettene eller kapslene.
Fremstillingen av kapslene og tablettene foregår eksempelvis mellom 15° C og 25°C, fortrinnsvis mellom 18° C og 22°C. Den relative fuktigheten i produksjonsremmene bør ikke overskride 40 %.
Eksempel 1:
Ifosfamid-kapselmasse
Fremstillingen av kapselmassen foregår ifølge oppfinnelsen f.eks. ved følgende fremgangsmåte: For fremstilling av 12.000 kapsler å 250 mg føres f.eks. 3,0 kg ifosfamid, 1,002 kg mikrokrystallinsk cellulose og 0,018 kg høydisperst silisiumdioksyd gjennom en 0,8 mm sikt og blandes deretter i en egnet blander i 4 minutter. Deretter tilsettes denne blandingen 0,06' kg magnesiumstearat (siktet gjennom en 0,8 mm sikt) og blandes igjen 1 minutt. Den ferdige kapselmassen fylles på en med formatdeler av størrelse 1 utrustet kapselmaskin i hårdgelatinkapsler av størrelse 1, slik at hver kapsel inneholder ca. 340 mg av kapselmassen.
For 20.000 kapsler å 500 mg føres f.eks. 10,0 kg ifosfamid, 3,34 kg mikrokrystallinsk cellulose og 0,06 kg høydisperst silisiumdioksyd gjennom en 0,8 mm sikt og blandes deretter i en egnet blander i 4 minutter. Deretter tilsettes denne blandingen 0,2 kg magnesiumstearat (siktet gjennom en 0,8 mm sikt) og blandes igjen i 1 minutt. Den ferdige kapselmassen fylles på en med formatdeler av størrelse 00 utrustet kaspelmaskin i hårdgelatinkapsler av størrelse 00, slik at hver kapsel inneholder ca. 680 mg av kapselmassen. Den mikrokrystallinske cellulosen anvendes f.eks. i form av "Avicel PH 105". "Avicel PH 105" har et spesielt kornstør-relsesspektrum og utgjør et fyllstoff med god binde- og flyteevne.
For fremstilling av magesaftresistente kapsler påføres eksempelvis på 2500 kapsler av størrelse 1 med et virksomt stoffinnhold på 250 mg ifosfamid en mengde av 3000 g av en overtrekksuspensjon i organisk oppløsningsmiddel (isopropanol). Suspensjonen på 3000 g inneholder: 1440 g anionisk polymerisat av metakrylsyre og metakrylsyre-estere med en midlere molekylvekt på eksempelvis 150.000, som er tilsatt en vanlig mykner, 18 g 1,2-propandiol, 36 g magnesiumstearat samt 1506 g isopropanol. Som kopolymerisat av metakrylsyre og metylmetakrylat kommer eksempelvis "Eudragit L" på tale, spesielt i form av en 12,5 % oppløsning i isopropanol ("Eudragit L 12,5 Sé). Slike kopolymerisater er ved saltdannelse med alkalier oppløselige i nøytralt til svakt alkalisk miljø.
Eksempel 2:
Ifosfamid-tabletter
Sammensetningen for en tablett med et virkestoffinnhold på 250 mg kan f.eks. være som følger:
En tablett på 700 g inneholder:
For fremstilling av tablettmassen for 1500 tabletter føres 375 g ifosfamid, 105 g trikalsiumfosfat, fint, 300 g mikrokrystallinsk cellulose, 127,5 g laktose, 52,5 g polyglykol 6000, 45 g maisstivelse, 30 g talkum gjennom en sikt med maskevidde 0,8 mm og blandes i en egnet blander i 15 minutter. Deretter tilsettes eventuelt siktet 15 g magnesiumstearat og det blandes igjen i 2 minutter. Tablettmassen presses deretter på en egnet tablettpresse til tabletter. For fremstilling av magesaftresistent overtrukne tabletter påføres på 1050 g tabletter eksempelvis 500 g av den i den følgende tabellen omtalte vandige dispersjonen:
100 g av den vandige dispersjonen inneholder:
Påsprøyting av filmoppløsningen foregikk f.eks. i for formålet vanlige apparaturer, hvori oppløsnings- henholdsvis dispersjonsmiddelet kontinuerlig fjernes ved tørking.
""Eudragit L 30 D" er den vandige dispersjonen av et kopolymerisat med anionisk karakter på basis av metakrylsyre og etylakrylat. Forholdet mellom de frie karboksylgruppene til estergruppene utgjør ca. 1:1. Den midlere molekylvekten ligger på 250.000.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av nye, faste, oralt administrerbare ifosfamidpreparater, karakterisert ved at man enten a) homogent blander 1 vektdel ifosfamid med 0,1 - 4 vektdeler mikrokrystallinsk cellulose samt eventuelt mindre mengder av et vanlig flytregulerings- og antiklebemiddel ved temperaturer mellom 15"C og 30°C og fyller dette i kapsler, eller b) at man homogent blander 1 vektdel ifosfamid med 0,1 - 1,0 vektdeler trikalsiumfosfat, 0,04 - 0,4 vektdeler polyetylenglykol, samt 0,15 - 2 vektdeler av et fyll- og flytreguleringsmiddel, 0,03 - 0,5 vektdeler av et sprengmiddel, 0,003 - 0,5 vektdeler av et antiklebemiddel, og 0,003 - 3 vektdeler av et bindemiddel, og deretter presser til tabletter og c) eventuelt utstyrer de oppnådde kapslene eller tablettene med et vanlig overtrekk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4024683 | 1990-08-03 | ||
| SG181694A SG181694G (en) | 1990-08-03 | 1994-12-30 | Solid oral administration forms containing ifosfamide as active agent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913019D0 NO913019D0 (no) | 1991-08-02 |
| NO913019L NO913019L (no) | 1992-02-04 |
| NO178252B true NO178252B (no) | 1995-11-13 |
| NO178252C NO178252C (no) | 1996-02-21 |
Family
ID=25895607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913019A NO178252C (no) | 1990-08-03 | 1991-08-02 | Fremgangsmåte for fremstilling av nye, faste, oralt administrerbare ifosfamidpreparater |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158776A (no) |
| EP (1) | EP0469440B1 (no) |
| JP (2) | JP3061898B2 (no) |
| KR (1) | KR0177170B1 (no) |
| CN (1) | CN1046851C (no) |
| AR (1) | AR247484A1 (no) |
| AT (1) | ATE110261T1 (no) |
| AU (2) | AU643309B2 (no) |
| BG (1) | BG60900B1 (no) |
| CA (1) | CA2048367C (no) |
| CZ (1) | CZ280475B6 (no) |
| DE (2) | DE4124481A1 (no) |
| DK (1) | DK0469440T3 (no) |
| EG (1) | EG19690A (no) |
| ES (1) | ES2058999T3 (no) |
| FI (1) | FI97951C (no) |
| HK (1) | HK15695A (no) |
| HR (1) | HRP920575B1 (no) |
| HU (1) | HU206268B (no) |
| IE (1) | IE66378B1 (no) |
| IL (1) | IL99031A (no) |
| LT (1) | LT3528B (no) |
| LV (1) | LV10043B (no) |
| MC (1) | MC2274A1 (no) |
| MX (1) | MX9100441A (no) |
| NO (1) | NO178252C (no) |
| NZ (1) | NZ239222A (no) |
| PT (1) | PT98532B (no) |
| RO (1) | RO113611B1 (no) |
| SG (1) | SG181694G (no) |
| SI (1) | SI9111342B (no) |
| SK (2) | SK279740B6 (no) |
| ZA (1) | ZA916124B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996010996A1 (en) * | 1993-07-21 | 1996-04-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | A multicompartment hard capsule with control release properties |
| ITFI970184A1 (it) * | 1997-07-30 | 1999-01-30 | Menarini Farma Ind | Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico |
| DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
| US6103297A (en) * | 1998-01-14 | 2000-08-15 | Matsushita Electronics Corporation | Method of manufacturing cathode-ray tube |
| DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US20040253307A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-12-16 | Brian Hague | Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof |
| DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
| CN114010629A (zh) | 2014-01-06 | 2022-02-08 | 英国神盾Tx股份有限公司 | 三麦芽酚铁的剂量方案 |
| GB201418710D0 (en) | 2014-10-21 | 2014-12-03 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Dosage regimen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987204A (en) | 1972-09-15 | 1976-10-19 | Sucrest Corporation | Direct compression vehicle |
| JPS5646807A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Japan Atom Energy Res Inst | Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance |
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4618692A (en) * | 1981-09-03 | 1986-10-21 | Asta-Werke Aktiengesellschaft | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorins |
| US5019385A (en) * | 1984-11-09 | 1991-05-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Novel lymphopine LK 2 and pharmaceutic compositions containing same |
| EP0254902B1 (de) * | 1986-07-11 | 1991-08-28 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Lösungen von Oxazaphosphorinen mit verbesserter Stabilität und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
-
1991
- 1991-07-15 RO RO148008A patent/RO113611B1/ro unknown
- 1991-07-24 DE DE4124481A patent/DE4124481A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-24 EP EP91112368A patent/EP0469440B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 MC MC912206A patent/MC2274A1/fr unknown
- 1991-07-24 AT AT91112368T patent/ATE110261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 DK DK91112368.5T patent/DK0469440T3/da active
- 1991-07-24 US US07/733,756 patent/US5158776A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 ES ES91112368T patent/ES2058999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 DE DE59102620T patent/DE59102620D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 MX MX9100441A patent/MX9100441A/es unknown
- 1991-07-31 JP JP3191414A patent/JP3061898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 BG BG94934A patent/BG60900B1/bg unknown
- 1991-08-01 IL IL9903191A patent/IL99031A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 EG EG46991A patent/EG19690A/xx active
- 1991-08-01 PT PT98532A patent/PT98532B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 NZ NZ239222A patent/NZ239222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 SI SI9111342A patent/SI9111342B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 ZA ZA916124A patent/ZA916124B/xx unknown
- 1991-08-02 KR KR1019910013365A patent/KR0177170B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-02 CA CA002048367A patent/CA2048367C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 AR AR91320329A patent/AR247484A1/es active
- 1991-08-02 CN CN91105271A patent/CN1046851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-02 CZ CS912409A patent/CZ280475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IE IE277491A patent/IE66378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 HU HU912594A patent/HU206268B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 NO NO913019A patent/NO178252C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 FI FI913710A patent/FI97951C/fi active
- 1991-08-02 SK SK2409-91A patent/SK279740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 AU AU81589/91A patent/AU643309B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-09-29 HR HRP-1342/91A patent/HRP920575B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-172A patent/LV10043B/lv unknown
-
1993
- 1993-08-23 AU AU44836/93A patent/AU649184B2/en not_active Ceased
- 1993-09-03 LT LTIP921A patent/LT3528B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-30 SG SG181694A patent/SG181694G/en unknown
-
1995
- 1995-02-06 HK HK15695A patent/HK15695A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 SK SK543-98A patent/SK279739B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 JP JP2000006836A patent/JP3545300B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3773920A (en) | Sustained release medicinal composition | |
| US20050267189A1 (en) | Celecoxib compositions | |
| EP0320051A1 (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| HUP0203334A2 (hu) | Közvetlen kompresszióval előállított polimer tabletta magok | |
| NO149490B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av tabletter med regulert frigjoerelse av den aktive bestanddel | |
| US20250325525A1 (en) | Glp1 tablet compositions | |
| US5158776A (en) | Solid oral dosage forms of ifosfamide | |
| EP2403487A2 (en) | Oral controlled release dosage forms for water soluble drugs | |
| US5681588A (en) | Delayed release microtablet of β-phenylpropiophenone derivatives | |
| WO2019148247A1 (en) | Oral formulations and uses thereof | |
| TW202143959A (zh) | 一種非布司他片 | |
| NO325154B1 (no) | Belagte cyklofosfamid tabletter, fremgangsmate for fremstilling av tablettkjerner og filmtabletter samt tablettkjerne og filmtabletter oppnadd ved disse fremgangsmater | |
| WO1998046214A1 (en) | Pharmaceutical tablet of amiodarone salt | |
| US11672781B2 (en) | Metaxalone formulations | |
| RU2039553C1 (ru) | Твердая лекарственная форма ифосфамида | |
| JP2004517083A (ja) | ジェピロンの経口用持続放出性製剤 | |
| SK11072000A3 (sk) | Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami | |
| TW201607568A (zh) | 包含１－［６－（嗎啉－４－基）嘧啶－４－基］－４－（１ｈ－１，２，３－三唑－１－基）－１ｈ－吡唑－５－醇鈉之醫藥劑型 | |
| WO2021148992A1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir | |
| CN111973566A (zh) | 一种索磷布韦片 | |
| US20010005722A1 (en) | endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methyl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |