LV10043B - Stable preparation on the basis of yphosphamide and method for producung thereof - Google Patents

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LV10043B
LV10043B LVP-92-172A LV920172A LV10043B LV 10043 B LV10043 B LV 10043B LV 920172 A LV920172 A LV 920172A LV 10043 B LV10043 B LV 10043B
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Asta Medica Ag
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Description

2
Feste orale Appli kātionsformen, die als V/irkstoff Ifosfamid enthalten
Ifosfamid ist die INN-Bezeichnung fur 3-{2-Chlorethyl) -2-(chIorethy1ami no)-tetrahydro-2H-l,3, 2-oxazaphosphorin-2-oxid. Ifosfamid ist ein bedeutender zytostatisch wirksamer Arzneiwirkstoff vom Typ der Oxazaphosphorine.
Ifosfamid ist ein wei0es, kristalli nes Pulver mit einem'Schmelzpunkt von 48°C bis 51°C und stark ' hygroskopischen Eigenschaften. Bereits unterhalb des Schmelzpunktes beginnt Ifosfamid zu sintern; es mu0 deshalb bei moglichst niedrigen Temperaturen gelagert werden. AuBerdem ist ein Kontakt mit Luftfeuchtigkeit moglichst zu vermeiden. Ifosfamid lost sich zu etwa 10 Gewichtsprozent in V/asser, ist aber in wā3riger Losung nur begrenzt haltbar.
Bisher ist Ifosfamid nur in Zubereitungen zur parenteralen Anwendung zugelassen. Ifosfamid wird in Form eines Steri 1kristallisates angeboten, das in Dosierungen von 200 mg bis 2000 mg in Injektionsf1aschen abgefUllt ist. Vor der Applikation muB das Steri 1 kri stal 1 i sat in V/asser fūr Injektionszwecke gelost werden, so da0 eine 4-%ige Konzentration nicht uberschritten wird. Diese Losung ist zur i ntravenosen Injektion geeignet. Zur intravenosen Kurzinfusion wird die Ifosfamid-Losung in 500 ml Ringer-Losung oder ahnlichen Infusionsf1ussigkeiten aufgelost. Die Infusionsdauer betrāgt ca. 30 Minuten, eventuel1 1 bis 2 Stunden. Bei der 24-Stunden-Infusion wird die Ifosfamid-Losung beispielsweise in insgesamt 3 Liter 5 % Dextrose-Kochsalzlosung aufgelost. 3 3cv 10043
Ifosfamid verursacht bei der Herstellung und Verarbeitung mannigfaltige Probleme. Bei der Herstellung des steril kristal1isierten Ifosfamids resu'ltiert ein Produkt von wechselnder physikalischer Beschaffenheit. Durch die unterschiedliche Rieselfahigkeit wird insbesondere die
Dosierungsgenauigkeit bei der Abfullung in hohem Ma0e beei ntrāchtigt.
Die Verarbeitung des Ifosfamids wird weiterhin erschwert durch seine Hygroskopizitāt und den niedrigen Schmelzpunkt. Bei langerer Lagerung sintert das Steri 1kristal1isat und die Losungsgeschwindigkeit vermindert sich. Mit beginnender Sinterung des Ifosfamids nehmen auch die K1ari osiichkeit und der pH-Wert der Losung bei gleichzeitiger Gelbfarbung ab; eine therapeuti sche Vervvendung ist dann im allgemeinen nicht mehr moglich.
Neben den Schwierigkeiten bei der Herstellung des Steri I kristal1isates gibt es vor allen Dingen auch grāvierende Nachteile bei der Anwendung. Die parenterale Anwendung kann nur von medizinischem Fachpersonal durchgefūhrt werden. Der Patient mu0 stationar in ein Krankenhaus aufgenommen werden oder sich zumindest taglich zur Behandlung einfinden. Dies bedeutet einen hohen Zeitaufwand fūr Personai und Pati enten.
Die Herstellung der sterilen Injektionslosung aus Trockensubstanz macht aufgrund des Gefahrenpotentials der Substanz aufwendige SchutzmaBnahmen fūr das Personai erforderiich. Fūr einen Patienten ist die parenterale Therapie unangenehm, da er bei der Applikation einen schmerzhaften Einstich hinnehmen mu0 und fur die Dauer der Infusion an ein Infusionsbesteck angeschlossen ist. 4
Aufgrund ali dieser Nachteile besteht šeit 1angem das Bedurfnis nach einer oralen Darreichungsform, welche die aufgezahlten Nachteile nicht mehr aufweist. Mit einer oralen Applikation konnte eine ambulante Therapie durchgefūhrt werden. Eine orale Einnahme von Ifosfamid ware fūr den Patienten angenehm und wUrde fūr das medizinische Personai kein Risiko mehr darstel1en.
Aile Versuche, eine feste orale Form zu entwickeln scheiterten jedoch bisher an den beschriebenen physikalisch-chemischen Eigenschaften des Ifosfamids. Weichgelatinekapseln waren al s Arzneiform nicht realisierbar. Offensichtlich reagierte hier der V/i rkstof f mit der Kapselhūlle, sie wurde gegerbt, die Kapsel loste sich nicht mehr im.Magensaft auf. Ebenso schlugen viele Versuche zur Entwicklung einer Tablette bisher fehl. Die Substanz klebte an den Stempeln der Tablettenmaschine, die Tabletten waren zu weich, zum Teil spritzte der Wirkstoff beim Komprimieren verflUssigt aus der Matrize. Ūberraschend wurde jetzt gefunden, da3 Ifosfamid im Gemisch mit mikrokristal1iner Cellulose in Hartgelatinekapseln abgefūllt werden kann. Ūberraschenderv/ei se f indēt hier keine nachteilige Interaktion von Ifosfamid mit der Kapselhūlle statt. Obwohl die Kapselhūlle 12 % bis 15 % Vasser (Gewicht/ Gewicht) enthSlt und Ifosfamid sowohl hygroskopisch als auch feuchtigkeitsempfindlich ist, erweist sich die gefLillte Hartgel ati nekapsel ūber mehrere Jahre lagerfāhig. Die Kapselhūlle 1 ost sich noch nach mehreren Jahre Lagerzeit innerhalb v/eniger Minuten im Magensaft auf. 5 LV 10043
Beispielsweise enthalten die erfindungsgemaBen I f osi ain i d-Kapsel n zwischen 100 mg bis 800 mg , vorzugsweise zwischen 200 mg bis 500 mg Ifosfamid.
Die Kapselmasse besteht im wesent1 ichen aus Ifosfamid und mikrokristal1iner Cellulose; daneben enthalt die Kapselmasse gegebenenfal1s noch geringe Mengen an ūblichen F1ieBreguliei— und Gegenklebemittel. Diese F1i e0reguli er- und Gegenklebemittel konnen einzeln oder im Gemisch zur Anwendung kommen. Die Gesamtmenge an solchen zusātzlichen F1ieBregulierungsmitteln und Gegenkl ebemi ttel bezogen auf 1 Gewichtstei1 Ifosfamid betragt zum Beispiel 0,001 bis 0,1 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,01 bis 0,04 Gewichtstei1e. Als solche F1ieBreguliei— und Gegenklebemittel kommen beispielsweise solche in Frage, die zum Beispiel in folgenden Lehrbūchern aufgefūhrt sinds W.A. Ritschel, DIE TABLETTE, Editio Cantor Verlag, Seite 125, 1. Auflage 1966 Sucker, Fuchs, Speiser, PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE, G. Thieme Verlag, Stuttgart, Seite 334 bis 336, 1. Auflage 1978 MUnzel, Buchi, Schultz, GALENISCHES PRAKTIKUM,
Wissenschaftliche Verlagsgesel1schaft Stuttgart, Seite 731, 1. Auflage 1959 R. Voigt, LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE, 4. Auflage, Verlag Chemie, Weinheim, Seite 195, 1. Auflage 1982 P.H. List, ARZNEIMITTELLEHRE, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, Seite 86, 1. Auflage 1976
Insbesondere kommen in Frage Magnesiumstearat, sowie andere Stearate, hochdisperses Si1iciumdioxid,
Stearinsāure, Talkum-und Polyglykole (zum Beispiel mit Molgewichten von 4000 bis 6000). V* 6
Vorzugsv/eise wurden als Π i eBregul i erungsmi ttel 0,002 bis 0,02 Gewichtstei1e, insbesondere 0,005 bis 0,008 Gewi chtstei 1 e pro 1 Gevvichtsteil Ifosfamid und als Gegenklebemittel 0,004 bis 0,08 Gewichtstei 1 e, insbesondere 0,016 bis 0,032 Gewichtstei1e pro 1 Gewichtstei! Ifosfamid verwendet.
Ferner konnen die Kapseln gegebenenfal1s noch enthalten Fūllmittel wie Stārke, Cellulose, Milchzucker, Fructose, Saccharose, Mannit, Sorbit,
Calciumphosphat, Bindemittel wie Gelatine, Cellulose, Pektine, Alginate, Polyvinylpyrroliodon, Sprengmittel wie Alginate, Carboxymethylceliulosen,
Polyvi nylpyrrolidone, Ultraamylopektin.
Als F1ieBreguliērmittel kommt insbesondere hochdisperses Si1iciumdioxid (zum Beispiel Aerosil® wie Aerosil® V 200) sowie Magnesiumstearat in Frage.
Die Menge an mikrokristal1iner Pellulose in der erfindungsgemaBen Kapsel betragt im allgemeinen 0,2 bis 4 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,25 bis 1 Gewichtstei1, insbesondere 0,3 bis 0,35 Gewichtstei1e bezogen auf 1 Gewichtsteil Ifosfamid.
Die verwendete mikrokristal1ine Cellulose soli hinsichtlich der Kristal!initat einen
Kristal1initatsindex* zwischen 0,5 bis 0,9
Unce: Kristdii.initatsindex versteht man den Quotienten aus kristallinem Anteil und der Summē vun krsitallinem und amorphem Anteil. Fllr kristalline Cellulose mit einer Korngr08e von ca. 50 μιη betrMgt der Index-Wert zum Beispiel 0,71. I' 7 LV 10043 beispielsweise von 0,7 aufvveisen. Der
Polymerisationsgrad der mikrokristall inen Cellulose liegt vorzugsweise im Bereich von 200 bis 300.
Weiterhin soli die erfindungsgemaP verwendete mikrokristal1ine Cellulose beispielsweise eine mittlere KorngroPe von ca. 50 μπι bezi ehungsv/ei se unter 50 pm aufweisen.
Bei spi el swei se liegt diese unter 40 μπι, insbesondere bei 20 μπι. Vorzugsweise wi rd als mikrokristal1ine Cellulose Avicel® verwendet, z.B. Avicel® mit einem KorngroPenspektrum von kleiner als 38 μπι (Avicel® PH 105) (das heiPt mindestens 90 % der mikrokristall inen Cellulose haben eine mittlere Tei1chengroPe von kleiner als 38 μπι, insbesondere 20 pm). V/eiterhin gel ang es jetzt Uberraschenderweise auch, Tabletten mit dem Wirkstoff Ifosfamid herzustellen, wobei die Kombinātion von Tricalciumphosphat und Polyethylenglykol von besonderer Bedeutung ist. Durch diese MaPnahmen ist nun erstmalig das Verpressen auf einer rierkomml i chen Tabl ettenpresse moglich.
Die Substanz Ifosfamid kann aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften nicht in herkommlicher Art dirēkt auf Tablettenmaschinen zu Tabletten verprePt werden. Aile Versuche, den Wirkstoff unter Verwendung der bekannten Hilfsstoffe wie zum Beispiel mikrokristal1ine Cellulose, Lactose, Starke, Talkum, hochdisperses Si1iciumdioxid, Calciumhydrogenphosphat zu verpressen scheiterten. Auch Versuche mit Hilfe von Granulationen in konventioneller Art oder in der Wirbelschicht fūhrten nicht zu Tablettenmassen, die 8 sich einwandfrei verarbeiten lieBen. In allen Fāllen wurde ein starkes Kleben der Masse beim PreBvorgang am Stempel vverkzeug beziehungsweise an der Matrize festgestel1t.
Die erfindungsgemaBen Tabletten enthalten, bezogen auf einen Gewichtsteil Ifosfamid, 0,1 - 1,0 Gewichtstei1e Tricalciumphosphat und 0,04 - 0,4 Gewichtstei1e Pol yethyl engl ykol (zum
Beispiel Molgewicht 4000 bis 6000) sowie zusatzlich, bezogen auf das Tablettengewicht 5 - 60 Gewichts% eines Fūll- und F1ieBregulierungsmittels 1 - 10 Gewichts% eines Sprengmittels 0,1 - 10 Gewichts% eines Gegenklebemittels und 0,1 - 80 Gewichts% eines Bindemittels.
Pro 1 Gewi chtstei 1 Ifosfamid vverden erfindungsgemāB zum Beispiel eingesetzt: 0,1 - 1,0 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,2 - 0,5, insbesondere 0,25 - 0,30 Gewichtstei1e Tricalciumphosphat. Bezogen auf das Tablettengemisch ist die Menge an Tricalciumphosphat zum Beispiel 3,5 bis 35 Gewichts%, vorzugsweise 7 bis 17,8 Gewichts%, insbesondere 9 bis 11 Gewichts%.
Die Menge an Polyethylenglykol ist beispielsweise 0,04 - 0,4 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,1 - 0,2, insbesondere 0,13 - 0,15 Gewichtstei1e pro 1 Gewichtstei1 Ifosfamid. Es kommt insbesondere Polyethylenglykol mit Molgewichten von 4000 bis 6000, vorzugsweise Polyethylenglykol 6000 in Frage. Bezogen auf das Tablettengemisch ist die Menge an 9 LV 10043
Polyethylengl ykol zum Beispiel 1 bis 14.0 Gewichts%, vorzugsweise 3,5 bis 7,5 Gewichts%, insbesondere 4,5 bis 7 oder auch 4,5 bis 6 Gewichts%. Das Gewichtsverhaltnis von Tricalciumphosphat zu Polyethylenglykol ist beispielsweise 1 : 0,5.
Zusātzlich sind in der erfindungsgemāBen Tablette noch enthalten:
Full- und FMeBregulierunosmittel in einer Menge von 5 bis 60 Gewichts%, bezogen auf das Tablettengewicht. AIs Fūllmittel kommen zum Beispiel in Frage Starken, Cellulosen, Lactose, Saccharose, Fructose, Sorbit, Mannit, Calciumphosphat, Calciumcarbonat,
Calciumsulfat, Magnesiumcarbonat oder -oxid. Es werden 5 - 60 Gewichts%, bezogen auf das Tablettengewicht, ei ngesetzt.
Als F1ieBregulierungsmittel kommen zum Beispiel in Frage mikrokristal1ine Cellulose, Lactose,
Polyglykole, Starken, Cellulosen, Talcum, Talcum si1iconisatum, Calciumarachinat oder -stearat,
Cetylalkohol, Stearylalkohol, Myristylalkohol,
Stearinsāure, Laurinsaure. Fails das F1iepregulierungsmittel nicht zugleich auch als FUllmittel dient, werden hiervon 0,5 - 10 Gewichts%, bezogen auf das Tabl ettengevncht, eingesetzt.
Sprengmi ttel: Zum Beispiel Alginate, Starken (Maisstārke), Pektine, Carboxymethylceliulosen,
Polyvinylpolypyrrolidon, Ultraamylopectin, Betonite.
Es werden 1-10 Gewichts%, bezogen auf das Tablettengewicht, eingesetzt.
Gegenkiebemitcel: Zum Beispiel Glykole, Talcum, Talcum si1iconisatum, Talcum stearinicum, Calciumstearat, v* 10 AIuminiumstearat, Stearinsaure. Es werden 0,1 - 10 Gewichts%, bezogen auf das Tablettengewicht, eingesetzt.
Bi ndemi ttel: Zum Beispiel Gelatine, Cel 1uloseether, Amylose, Pektine, Cellulose, Dextrose, Polyglykole, Traganth. Es werden 0,1 - 80 Gewichts%, bezogen auf das Tabl ettengevvi cht, eingesetzt. '
Insbesondere enthalt die erfindungsgema0e Tablette au8er Ifosfamid, Tricalciumphosphat und Polyethylenglykol die folgenden Stoffe:
Mikrokristalline Cellulose 0,2 - 1,2 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,4 - 1,0, insbesondere 0,70 - 0,90 Gewichtstei1e, bezogen auf einen Gewichtstei1 Ifosfamid oder bezogen auf das Tablettengewicht 7 bis 43, vorzugsweise 15 bis 35 Gewichts%;
Lactose 0,15 - 1,0 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,24 -0,68, insbesondere 0,30 - 0,40 Gewichtstei1e, bezogen auf einen Gewichtstei! Ifosfamid oder bezogen auf das Tablettengewicht 5,0 bis 36, vorzugsweise 8,5 bis 25 Gewi chts%;
Maisstarke 0,02 - 0,24 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,05 - 0,20, insbesondere 0,1 - 0,15 Gewichtstei1e, bezogen auf einen Gewichtstei1 Ifosfamid oder bezogen auf das Tablettengewicht 0,7 bis 8,5, vorzugsweise 2,0 bis 6,5 Gewichts%,·
Tai kurn 0,02 - 0,30 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,06 -0,20, insbesondere 0,07 - 0,09 Gewichtstei1e, bezogen auf einen Gewichtstei1 Ifosfamid oder bezogen auf das Tablettengewicht 0,70 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6,5 Gewichts%; 11 11LV 10043
Magnesiumstearat 0,004 - 0,2 Gewichtstei1e, vorzugsvvei se 0,02 - 0,12, insbeSondere 0,035 - 0,05 Gewichtstei1e, bezogen auf einen Gew1chtsteil Ifosfamid oder bezogen auf das Tablettengewicht 0,1 bis 7,2, vorzugsweise 0,7 bis 4,5 Gewichts%.
Sowohl Tabletten als auch Kapseln konnen in bekannter Weise mit einem (jberzug versehen werden. Es kann sich hierbei um wasserlosiiche, quellbare, wasserunlosiiche oder magensaftresistente Ūberzūge handeln, die qus wā3riger Dispersion oder Losung oder auch aus Losung oder Dispersion in orgānischen Losungsmitteln wie zum Beispiel Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ether,
Dichlormethan, Methanol auf die Tabletten oder Kapseln aufgebracht werden.
Die Herstellung der Kapseln und Tabletten erfolgt bei spi el swei se zwi schen 15°C und 26°C, vorzugsvveise zwischen 18°C und 22°C. Die relative Feuchte.in den Produktionsraumen soli 40 % nicht ūberschreiten. 12
Beispiel 1:
Ifosfami d-Kapseimasse
Die Herstellung der Kapselmasse erfolgt erfindungsgemaB zum Beispiel nach folgender Methode: Fūr 12.000 Kapseln a 250 mg werden zum Beispiel 3,0 kg Ifosfamid, 1,002 kg mikrokristalline Cellulose und 0,018 kg hochdisperses Siliciumdioxid durch ein 0,8 mm-Sieb gegeben und anschlieBend in einem geeigneten Mischer 4 Minuten gemischt. AnschlieBend werden dieser Mischung 0,06 kg Magnesiumstearat hinzugefugt (gesiebt durch 0,8 mm Sieb) und nochmals 1 Minūte gemischt. Die fertige Kapselmasse wird auf einer mit Formatteilen der GroBe 1 ausgerūsteten Kapselmaschine in Hartgelatinekapseln der GroBe 1 gefūllt, so daB jede Kapsel ca. 340 mg der Kapselmasse enthalt. FLir 20.000 Kapseln a 500 mg werden zum Beispiel 10,0 kg Ifosfamid, 3,34 kg mikrokristal1ine Cellulose und 0,06 kg hochdisperses Si1iciumdioxid durch ein 0,8 mm Sieb gegeben und anschlieBend in einem geeigneten Mischer 4 Minuten gemischt. AnschlieBend werden dieser Mischung 0,2 kg Magnesiumstearat hinzugefugt (gesiebt durch 0,8 mm Sieb) und nochmals 1 Minūte gemischt. Die fertige Kapselmasse wird auf einer mit Formatteilen der GroBe 00 ausgerūsteten Kapselmaschine in Hartgelatinekapseln der GroBe 00 gefūllt, so daB jede Kapsel ca. 680 mg der Kapselmasse enthalt. Die mikrokristal1ine Cellulose wird zum Beispiel in Form von Avicel PH 105 eingesetzt. Avicel 13 13ar 10043 PH 105 besitzt ein besonderes KorngroPensprektrum und stellt einen FUllstoff mit gutem Binde- und F1ieBvermogen dar.
Zur Herstellung von magensaftresistenten Kapseln wird beispielsweise auf 2500 Kapseln der Gro0e 1 mit einem Wirkstoffgehalt von 250 mg Ifosfamid eine Menge von 3000 g einer Ūberzugssuspension in orgānischem Losungsmittel (Isopropanol) aufgetragen- Die 3000 g Suspension enthalten: 1440 g Anionisches Polymerisat aus Methacrylsaure und
Methacrylsaureestern mit einem mittleren
Molekulargewicht von beispielsweise 150 000, denen ein ublicher Weichmacher zugesetzt ist, 18 g 1,2-Propandiol, 36 g Magnesiumstearat sowie 1506 g
Isopropanol. AIs Copolymerisat aus Methacrylsaure und
Methylmethacrylat kommt beispielsweise
Eudragit L®in Frage, insbesondere in Form einer 12,5 %igen Losung in Isopropanol (Eudragit L®/12,5 %ig). Solche Copolymerisate sind durch Salzbild'ung mit Alkalien in neutralem bis schwach alkalischem Milieu ĪSslich.
Bei spi el 2:
Ifostami d-Tablette
Die Rezeptur fūr eine Tablette mit einem
Wirkstoffgehalt von 250 mg setzt sich beispielsweise wie folgt zusammen: n 14
Eine Tablette zu 700 g enthālt:
Ifosfamid 250 mg Tricalciumphosphat, fein 70 mg Mi krokri stal 1 i ne Cellulose 200 mg Lactose 85 mg Polyglykol 6000 35 mg Mai sstārke 30 mg Tai kurn 20 mg Magnesi umstearat 10 mg
Zur Herstellung der Tablettenmasse fūr 1500 Tabletten werden 375 g Ifosfamid, 105 g Tricalciumphosphat fein, 300 g mikrokristalline Cellulose, 127,5 g Lactose, 52,5 g Polyglykol 6000, 45 g Maisstārke, 30 g Talkum durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm passiert und in einem geeigneten Mischer 15 Minuten 1ang gemischt. Anschlie8end werden die ebenfalls gesiebten 15 g Magnesiumstearat zugegeben und nochmals 2 Minuten gemischt. Die Tablettenmasse wird anschlie8end auf einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten verpre0t.
Zur Herstellung von magensaftresistent ūberzogenen Tabletten werden auf 1050 g Tabletten beispielsweise 500 g der im folgenden beschriebenen wā3rigen Dispersion aufgetragen: 15LV 10043 nthalten: 1, 600 9 1. 100 9 0, 156 9 4, 000 9 0, 100 9 55, 000 9 38, 044 q 100, 000 9 erfolgt zum Beisplel 1n in dem die Losungs- bzw. ung kontinuierlich 100 g der waOrigen Dispersion
Polyglykol 6000 Titandioxid Ei senoxid gelb Taikum
Dimethylpolysiloxan Eudragit L® 30 D*
Wasser
Das Aufsprūhen der Filmlosung hierfūr ublichen Apparaturen, Dispersionsmittel durch Trocki entfernt werden.
Eudragit L 30 D ist die vSssrige Dispersion eines Copolymerisats mit anionischem Charakter auf Basis von Methacrylsāure und Ethylacrylat. Das Verhāltnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen betrāgt etwa 1 : 1. Das mittlere Molekulargevieht liegt bei 250 000. 16
Feste orale Applikātionsformen, die als V/i rkstof f Ifosfamid enthalten
Zusammenfassung:
Feste orale Ifosfamid-Zubereitungen in Form von Kapseln, vvobei die Kapselmasse im wesentlichen aus dem Wirkstoff Ifosfamid und mikrokristal 1iner Cellulose besteht, oder in Form von Tabletten» die bezogen auf einen Gewichtsteil Ifosfartiid, 0,1 - 1,0 Gewichtstei1e Tricalciumphosphat und 0,04 - 0,4 Gewichtstei1e Polyethylenglykol sowie zusatzlich, bezogen auf das Tabl ettengewicht 5 - 60 Gewichts% eines Fūll- und F1i eBreguli erungsmittels 1 iū Gewichts% eines Sprengmittels 0,1 - 10 Gewichts% eines Gegenklebemittels und 0,1 - 80 Gewichts% eines Bindemittels enthalten. f

Claims (1)

  1. LV 10043,1 |· IZGUDROJUMA FORMULA 1.Stabilas orālās Ifosfamīdasagataves atšķirīgas ar t o, kaIfosfamīda sagataves, kuru masa pārsvarā sastāv no Ifosfamīda preparāta un mikrokristaliskās celulozes, bet tabletes, līdztekus mazam plūstamības regulācijas un pretlipšanas līdzekļu daudzumam, attiecībā pret vienu Ifosfamīda masas daļu satur: 0.01-10 masas daļas trikalcija fosfāta, 0.04-0.4 masas daļas polietilēnglikola, un papildus attiecībā pret tablešu masu satur: 5-60 masas % pildvielas un plūstamības regulēšanas līdzekļa, 1-10 masas % irdinātājlīdzekļa, 0.1-10 masas % pretlipšanas līdzekļa, 0.1-80 masas % saistvielas. 1 LV 10043 Feste orale Applikātionsformen, die als Virkstoff Ifosfamid enthalten Patentanspruche: 1. Feste orale Ifosfamicl-Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, da3 es sich um Ifosfamid-Kapseln handelt, wobei die Kapselmasse im wesent1ichen aus dem Wirkstoff Ifosfamid und mikrokristal1iner Cellulose besteht, gegebenenfalis neben geringeren Mengen eines Ublichen F1ieBregulierungs- und Gegenklebemittels, oder da3 es sich um Tabletten handelt, die bezogen auf einen Gewichtsteil Ifosfamid,. 0,1 - 1,0 Gewichtstei 1 e Tricalciumphosphat. und 0,04 - 0,4 Gewichtstei1e Polyethyl englykol enthalten sowie zusātzlich, bezogen auf das TabTettengewicht 5 - 60 Gewichts% eines Full- und Π i ePregul i erungsmi t.tel s 1 - 10 Gewichts% eines Sprengmittels 0,1 - 10 Gewichts% eines Gegenklebemittels und 0,1 - 80 Gewichts% eines Bindemittels aufweisen.
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