JP2000247889A - 心房細動治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 心房細動の治療薬を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ²は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基等を表
し、Ｘは−ＣＯ−又は−ＣＨ₂−を表し、ｎは１又は２
を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはそのプ
ロドラッグを含有してなる心房細動治療薬。 【効果】 心房細動の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１，４−ベンゾチ
アゼピン誘導体を含有してなる、ヒトを含む哺乳動物に
対する心房細動の治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】心房細動は致死性不整脈ではないもの
の、その罹患率は全人口の０．４〜０．９％ときわめて
高く、老化に伴いその頻度が増加する。この不整脈は脳
梗塞の危険率を約５倍に上昇させると同時に運動耐用能
を低下させ、高齢人口の増加に伴いその意義が改めて重
要視される不整脈となっている。

【０００３】心房細動は、心房が全体として協調した興
奮・収縮をせず、小部分が無秩序に高頻度且つ不規則に
興奮を生じている状態である。これに対応して、心電図
では基線がこまかく不断に動揺する波（ｆ波と呼ばれ
る）が見られる。この異常心房興奮は、房室結節を介し
て不規則に心室に伝えられ、心室も全く不規則に収縮し
て、脈拍は絶対性不整脈を示す。不整脈の中で頻度も高
く、一過性（発作性）のものと、恒久性のものがある。

【０００４】発生機序としては、リエントリー説と異所
性刺激生成説があるが、現在どれか一つの説ですべて説
明可能であるところまでには至っていない。リエントリ
ーとは、一度生じた興奮が心臓内の他の部位を伝導し
て、再び元の場所を興奮させる現象である。一個の心筋
細胞で活動電位が生じると、これが刺激となって隣接の
細胞群の脱分極を起こし、細胞から細胞へ次々と興奮が
伝導される。通常は、一旦心筋細胞に活動電位が生じる
とその長い不応期のために直ちに再興奮はできないよう
になっているので、リエントリーは成立しない仕組みに
なっている。従って、リエントリーが成立するために
は、（１）一方向性ブロックの存在、（２）伝導遅延、
（３）不応期の短縮、（４）リエントリー経路の存在、
の４つの条件が満たされなければならない。このうち、
一方向性ブロックの存在は最も重要で、伝導が両方向に
伝わっても、また両方向ともにブロックされてもリエン
トリーは成立しない。伝導が速いと、興奮が元の場所に
戻ってきてもまだ不応期を脱していないために再興奮が
不可能となる。従って、伝導が遅くゆっくり伝わる必要
があり、また不応期も短くなるとリエントリーが成立し
やすくなる。

【０００５】心房細動の原因疾患としては、僧帽弁膜
症、虚血性心疾患、高血圧、各種心筋症、収縮性心膜
炎、バセドウ病等が挙げられるが、基礎疾患の明らかで
ない場合も少なくない。

【０００６】心房細動治療薬としては、特開昭４９−２
６５号公報に、一般式

【０００７】

【化３】

【０００８】で表されるベンゾチアゾール誘導体が記載
されており、特開昭６３−２５５２７８号公報（ヨーロ
ッパ特許２８５３２３号明細書、米国特許４８２２７９
３号明細書）に、一般式

【０００９】

【化４】

【００１０】で表されるベンズアゼピン誘導体が記載さ
れており、特開平４−２３４３８６号公報（ヨーロッパ
特許４６７３２５号明細書、米国特許５０８２８４７号
明細書）に、一般式

【００１１】

【化５】

【００１２】で表されるカルボスチリル誘導体が記載さ
れており、又特開平９−１６９７４３号公報に、一般式

【００１３】

【化６】

【００１４】で表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン誘導体が記載されている。又、これらの文献
以外にも種々の化合物が記載されているが、いずれも本
願発明のような１，４−ベンゾチアゼピン誘導体は記載
されていない。

【００１５】一方、特開平４−２３０６８１号公報（国
際公開ＷＯ９２／１２１４８号、ヨーロッパ特許５６５
７２１号、米国特許５４１６０６６号）に、一般式

【００１６】

【化７】

【００１７】〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の
低級アルコキシ基を表し、Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜
３の低級アルコキシ基、置換フェニル基（ここで、置換
基は水酸基又は炭素数１〜３の低級アルコキシ基であ
る。）、

【００１８】

【化８】

【００１９】（ここで、Ｒ²は炭素数１〜３のアシル基
である。）、Ｘは酸素原子又はＨ₂を表し、ｎは１又は
２を表し、Phはフェニル基を表す。〕で示される１，４
−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される
塩が記載されており、又これらの化合物の製造方法も記
載されている。

【００２０】特開平４−２３０６８１号公報によれば、
心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Static cell
death（ＳＤ）及びKinetic cell death（ＫＤ）〕があ
り、ヒトの心筋梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであるこ
とが記載されている。更に、当該発明化合物は優れたＫ
Ｄ抑制作用を有する旨の記載がある。しかし、該文献は
心房細動治療薬としての応用を示唆するような記載は全
く見られない。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒトをはじ
めとする哺乳動物に対する心房細動の治療薬を提供する
ことを目的とする。

【００２２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、驚くべきこと
に下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物が優れた抗心房細
動作用を有することを見い出し、本発明を完成した。

【００２３】本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で示される化
合物を有効成分とする心房細動治療薬に関する。より詳
しくは、下記（１）又は（２）に示す通りである。

【００２４】（１） 一般式〔Ｉ〕

【００２５】

【化９】

【００２６】〔式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルコキ
シ基を表し、Ｒ²は水素原子、低級アルコキシ基、フェ
ニル基（該フェニル基は水酸基及び低級アルコキシ基か
らなる群より選ばれる１乃至３個の置換基で置換されて
もよい。）、

【００２７】

【化１０】

【００２８】（ここで、Ｒ³はアシル基を表す。）を表
し、Ｘは−ＣＯ−又は−ＣＨ₂−を表し、ｎは１又は２
を表す。〕で示される化合物又はその塩若しくはそのプ
ロドラッグを含有してなる心房細動治療薬。

【００２９】（２） 化合物が４−［３−（４−ベンジ
ルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ
アゼピン又はその塩若しくはそのプロドラッグである上
記（１）に記載の心房細動治療薬。

【００３０】本明細書において使用する用語の定義は次
の通りである。「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃
至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキ
シ基等であり、好ましくは炭素数１乃至３個のメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基で
あり、特に好ましくはメトキシ基である。

【００３１】「アシル基」とは、炭素数１のホルミル
基；炭素数２乃至６個のアルカノイル基であるアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基
等；又は、アリール基上に１乃至３個の置換基を有して
もよいベンゾイル基等のアロイル基である。好ましくは
ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル
基である。

【００３２】一般式〔Ｉ〕で示される化合物の「塩」と
は、医薬的に許容される塩であり、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又は
アスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩
又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩が含まれるが、
これらに限定されるものではない。又、場合によっては
含水物あるいは水和物であってもよい。

【００３３】一般式〔Ｉ〕で示される化合物の「プロド
ラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有
し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下
で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合
物の誘導体である。

【００３４】

【発明の実施の形態】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示さ
れる化合物において、Ｒ¹として好ましくは炭素数１乃
至３の低級アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキ
シ基である。Ｒ²として好ましくは炭素数１乃至３の低
級アルコキシ基又は水素原子であり、特に好ましくは水
素原子である。Ｘとして好ましくは−ＣＯ−である。ｎ
として好ましくは２である。

【００３５】本発明の心房細動治療薬における有効成分
としては、好ましくは一般式〔Ｉ〕で示される化合物又
はその塩が用いられる。

【００３６】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合
物は、特開平４−２３０６８１号公報（国際公開ＷＯ９
２／１２１４８号、ヨーロッパ特許５６５７２１号、米
国特許５４１６０６６号）に記載された方法に従って、
製造することができる。

【００３７】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される本発
明化合物は優れた抗心房細動作用を有する。本発明化合
物を心房細動の治療に用いる場合、通常全身的、あるい
は局所的に、経口又は非経口で投与される。

【００３８】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当た
り０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、一日一回から数回経
口あるいは非経口投与される。

【００３９】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合
物、その塩又はそのプロドラッグは、医薬的に許容され
る担体と共に医薬組成物の形態で投与することができ
る。

【００４０】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。
又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合
させてもよい。

【００４１】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上
の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセ
ルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

【００４２】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に湿潤
剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のよ
うな補助剤を混合させてもよい。

【００４３】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては、例えば注射用水、注射用蒸留水、生理食塩
水、シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミ
ン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機ア
ルカリ溶液等がある。

【００４４】水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の
界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは
水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、
植物油等の非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤に
することもできる。

【００４５】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

【００４６】

【実施例】次に、本発明化合物の製剤例について具体的
に説明する。なお、製剤化合物として４−［３−（４−
ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−
メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ
ンゾチアゼピン

【００４７】

【化１１】

【００４８】（以下、化合物１という。）を用いた。

【００４９】実施例１ 注射製剤 化合物１ ２〜４０ｍｇ Ｄ−ソルビトール １０００ｍｇ クエン酸 １０ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 注射用水を加えて２０．０ｍｌとする。 Ｄ−ソルビトール及びクエン酸を充分量の注射用水に溶
解した。得られた溶液に化合物１を溶解させ、水酸化ナ
トリウムでｐＨを３．２〜３．３に調節した。攪拌しつ
つ、残りの注射用水を加えた。この溶液を濾過し、２
０．０ｍｌアンプルに詰めて封入した。次いでアンプル
の内容物をオートクレーブにかけて滅菌した。

【００５０】次に、本発明化合物の薬理試験について具
体的に説明する。なお、被験化合物として化合物１を用
いた。 実施例２ 実験にはビーグル犬を使用した。右心房筋を摘出し、Ty
rode液を潅流（１０ｍｌ／ｍｉｎ）している実験槽内に
標本をピンで固定した。電気刺激装置を用いてパルス幅
２ミリ秒（ｍｓｅｃ）の矩形波、活動電位を生じる２倍
の電圧、２Ｈｚの頻度で心房筋を刺激し、発生する活動
電位を細胞内に刺入したガラス微小電極を用いて測定し
た。化合物１を０．３μＭ及び１μＭの濃度で、実験槽
内に添加した。化合物を添加する前と９０分後に、種々
の刺激頻度（３．３３Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈｚ及び０．６
７Ｈｚ）で刺激し、それぞれの活動電位を記録し、その
持続時間（９０％回復時間；ＡＰＤ９０）を求めた。結
果を表１に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】表１の結果より、化合物１（０．３μＭ及
び１μＭ）が心房筋活動電位の持続時間を延長させるこ
とが確認された。この結果は、化合物１が抗心房細動作
用を有することを示す。

【００５３】実施例３ 実験にはラブラドールとビーグルとの交雑犬を使用し
た。右心房に電気刺激用電極を埋め込み、術後1週より
体外式ペースメーカーにより刺激頻度４００又は６００
ｂｐｍで右心房を連続ぺーシングするとともに、週５日
バースト（burst）刺激（１０ｍＡ、５０Ｈｚ、１ｓｅ
ｃ）を１日数時間ずつ与えるペーシングを３１日間行っ
た。化合物１を前腕静脈に持続注入（０．３ｍｇ／ｋｇ
／ｍｉｎ×２ｍｉｎ＋０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）
し、投与前及び投与開始２０分後に、刺激電流（５０Ｈ
ｚ、１ｓｅｃ）を３ｍＡから１０ｍＡまで０．５ｍＡず
つ上げて心房細動が生じる閾値（atrial fibrillation
threshold；ＡＦＴ）をそれぞれ求めた後、１０ｍＡの
刺激電流により生じる心房細動の持続時間（atrial fib
rillation duration；ＡＦ duration）と心房細動波の
間隔（ＦＦ interval）を測定した。結果を図１及び図
２に示す。図１において、ＡＦ durationの投与前の平
均値は３５．１±９．０秒であり、投与後の平均値は１
２．１±１．９秒であった。図２において、ＦＦ inter
valの投与前の平均値は５１．３±１．７ミリ秒であ
り、投与後の平均値は６１．７±１．８ミリ秒であっ
た。

【００５４】化合物１の投与によりＡＦＴは７ｍＡから
１０ｍＡに増加した。また、図１に示すようにＡＦ dur
ationは約１／３に減少し、図２に示すようにＦＦ inte
rvalは約２０％延長した。この結果より、化合物１が抗
心房細動作用を有することが確認された。

【００５５】

【発明の効果】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化
合物は、上記実施例からも明らかな通り、ヒトをはじめ
とする哺乳動物に対して優れた抗心房細動作用を有す
る。従って、心房細動に対して極めて有効な治療薬とな
ることが期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例３における、電気刺激で誘発させた心房
細動の持続時間を化合物１が減少させる効果を表したグ
ラフである。

【図２】実施例３における、電気刺激で誘発させた心房
細動波の間隔を化合物１が延長させる効果を表したグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 今川 直哉 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 宮井 久人 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 小川 聡 東京都新宿区信濃町35 慶應義塾大学病院 医学部内科

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、
   Ｒ²は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基（該フ
   ェニル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より
   選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、 【化２】 （ここで、Ｒ³はアシル基を表す。）を表し、Ｘは−Ｃ
   Ｏ−又は−ＣＨ₂−を表し、ｎは１又は２を表す。〕で
   示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを
   含有してなる心房細動治療薬。
2. 【請求項２】 化合物が４−［３−（４−ベンジルピペ
   リジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼ
   ピン又はその塩若しくはそのプロドラッグである請求項
   １に記載の心房細動治療薬。