JP2000264885A - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

含窒素複素環化合物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 種々の虚血性心疾患等に有効な含窒素複素環
化合物の提供。 【解決手段】 一般式(1)で表される含窒素複素環化合
物またはその薬理学的に許容できる塩、及びそれを有効
成分とするホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患
の予防・治療剤。 【化１】 〔式中R1, R2及びR3はH 、シアノ基、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基等、R5はH 、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、アミノ基等、R6はH 、ハロゲン原子、水酸基、ア
ミノ基、低級アルキル基等を意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として優れた
作用を有する含窒素複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】虚血性
心疾患の１つである狭心症は、これまで高齢者に多い疾
患として知られてきた。その治療剤としては、硝酸及び
亜硝酸化合物、カルシウム拮抗剤、β−遮断剤などが使
われてきたが、狭心症治療や心筋梗塞への進展予防には
まだまだ効果が不十分である。さらに最近、生活形態の
変化、社会の複雑化に伴うストレスの増大などにより、
狭心症患者の年齢の低下、病態の複雑化などがみられる
ようになり、新しいタイプのより優れた薬剤が渇望され
ている。
【０００３】現在使用されている先に挙げた薬剤のう
ち、硝酸及び亜硝酸化合物の作用は、細胞内セカンドメ
ッセンジャーとして知られているサイクリックヌクレオ
チドの中のサイクリックＧＭＰ（以下ｃＧＭＰと略す）
が関与していると考えられている。ｃＧＭＰについては
血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知ら
れている。これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかで
はないが、このｃＧＭＰの活性はグアニレートシクラー
ゼを活性化し、ｃＧＭＰ合成を促進することに起因する
ものと一般に考えられている。しかし、これらの薬剤
は、生物学的利用率が低く、比較的作用時間が短い。ま
た、耐性を生じることが報告されており、臨床上問題と
なっている。
【０００４】このような実情に鑑み、本発明者等は新し
いタイプのより優れた薬剤を開発すべく探索研究に着手
した。
【０００５】すなわち本発明者らは、ｃＧＭＰホスホジ
エステラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略す）阻害作用
に着目し、これらの作用を有する化合物について長年に
わたって鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示す含
窒素複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性
心疾患などに有効であることを見出し、本発明を完成し
た。
【０００６】医薬として有用なキナゾリン誘導体として
は、例えば特表平２−５０２４６２号が挙げられるが、
本発明化合物とは構造・作用共に異にするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
(1) で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的
に許容できる塩を提供する。
【０００８】
【化１３】
【０００９】〔式中、R1、R2及びR3は同一又は相異なる
水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロ
アルキル基、低級アルコキシ基、ハイドロキシアルキル
基、ニトロ基、シアノ基、アシルアミノ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、式
【００１０】
【化１４】
【００１１】（式中、R7は低級アルキル基を意味し、ｎ
は０又は１〜２の整数を意味する。）で示される基、又
は、式
【００１２】
【化１５】
【００１３】（式中、 R45及びR46 は同一又は相異なる
水素原子あるいは低級アルキル基を意味する。 R45とR
46 は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環を形
成することができる。また、この環は置換されていても
よい。）で示される基を意味する。また、R1、R2及びR3
のうちの２つが一緒になってメチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ又はフェニル環を形成してもよい。
【００１４】R5は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ヒ
ドラジノ基、低級アルキル基、置換されていてもよいシ
クロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル
基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基、保護
されていてもよいカルボキシアルケニル基、ハイドロキ
シアルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
式
【００１５】
【化１６】
【００１６】（式中、R8は低級アルキル基を意味し、ｍ
は０又は１〜２の整数を意味する。）で示される基、式
−O-R9（式中、R9は保護されていてもよいハイドロキシ
アルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
基又は置換されていてもよいベンジル基を意味する。）
で示される基、式
【００１７】
【化１７】
【００１８】（式中、R23 は水酸基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハイドロキシアルキル基又はハイド
ロキシアルキルオキシ基を意味する。）で示される基、
置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されてい
てもよい１，３−ベンゾジオキソリル基、置換されてい
てもよい１，４−ベンゾジオキソリル基、置換されてい
てもよい１，３−ベンゾジオキソリルアルキル基、置換
されていてもよい１，４−ベンゾジオキソリルアルキル
基、式−C(R24)＝X 〔式中、 Xは酸素原子、硫黄原子又
は式＝N-R10 （式中、 R10は水酸基、シアノ基又は保護
されていてもよいカルボキシアルキルオキシ基を意味す
る。）で示される基を意味し、 R24は水素原子又は低級
アルキル基を意味する。〕で示される基、又は式−NR11
R12(式中、R11 及びR12 は同一又は相異なる水素原子、
低級アルキル基、ハイドロキシアルキル基、アミノアル
キル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基、
アルキルカルバモイル基、保護されていてもよいカルボ
キシアルキルカルバモイル基、置換されていてもよいヘ
テロアリールアルキル基、１，３−ベンゾジオキソリル
アルキル基又は１，４−ベンゾジオキソリルアルキル基
を意味する。さらに、R11 とR12 は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、別の窒素原子や酸素原子
を含んでいてもよい環を形成することができる。また、
この環は置換されていてもよい。) で示される基を意味
する。
【００１９】R6は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ア
ミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
ケニル基、１，３−ベンゾジオキソリルアルキルオキシ
基、１，４−ベンゾジオキソリルアルキルオキシ基、置
換されていてもよいフェニルアルキルオキシ基、式
【００２０】
【化１８】
【００２１】（式中、R13 、R14 は同一又は相異なる水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す
る。さらに、R13 、R14 は一緒になってメチレンジオキ
シ又はエチレンジオキシを形成していてもよい。) で示
される基、式
【００２２】
【化１９】
【００２３】（これらの式中、 R15、 R16は、同一又は
相異なる水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を意味する。さらに R15と R16は一緒になってメチレ
ンジオキシ又はエチレンジオキシを形成していてもよ
い。）、ピペリジン−４−スピロ−2'−ジオキサン−１
−イル基、式
【００２４】
【化２０】
【００２５】（式中、 R48、R49 は同一又は相異なる水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す
る。さらに、R48とR49は、一緒になってメチレンジオキ
シ又はエチレンジオキシを形成していてもよい。 Zは硫
黄原子又は酸素原子を意味する。ｓは０又は１〜８の整
数を意味する。）で示される基、式
【００２６】
【化２１】
【００２７】（式中、R50 は水酸基、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよ
いカルボキシル基、シアノ基、ハイドロキシアルキル基
又はカルボキシアルキル基を意味する。）で示される
基、式
【００２８】
【化２２】
【００２９】〔式中、R17 は水素原子、低級アルキル
基、アシル基、低級アルコキシアルキル基、保護されて
いてもよいカルボキシアルキル基又はハイドロキシアル
キル基を意味する。 Yは式-(CH2)q- （式中、ｑは０又
は１〜８の整数を意味する）で示される基、又は式
【００３０】
【化２３】
【００３１】で示される基を意味する。さらに式-(CH2)
q- で示される基において、ｑが１〜８の整数のとき、
それぞれの炭素は１〜２個の置換基を有していてもよ
い。R18は水素原子、水酸基、保護されていてもよいカ
ルボキシル基、シアノ基、アシル基、置換されていても
よいヘテロアリール基又は置換されていてもよいシクロ
アルキル基を意味する。〕で示される基、又は式
【００３２】
【化２４】
【００３３】（式中、R19 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシアルキル基、アシル基、保護されて
いてもよいカルボキシアルキル基又はハイドロキシアル
キル基を意味する。 R20、 R21、 R22は同一又は相異な
る水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シアルキル基、低級アルケニル基、アシル基、アシルア
ミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ハイドロキシイ
ミノアルキル基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、
アルキルオキシカルボニルオキシ基又は置換されていて
もよいヘテロアリール基を意味する。また、 R20、
R21、 R22のうち２つが一緒になって窒素原子、硫黄原
子又は酸素原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環
を形成することができる。 rは０又は１〜８の整数を意
味する。）で示される基を意味する。〕 また、本発明は、前記一般式(1) で表される含窒素複素
環化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分と
する、ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な、特にサ
イクリック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有
効な疾患の予防・治療剤を提供する。
【００３４】そのような疾患として、虚血性心疾患、具
体的には狭心症、高血圧、心不全及び喘息が挙げられ
る。
【００３５】さらに、本発明は、前記含窒素複素環化合
物又はその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容
される賦形剤とからなる医薬組成物を提供する。
【００３６】本発明化合物(1) における上記の定義にお
いて、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、 R11、R12 、
R13 、 R14、 R15、 R16、 R17、R19 、 R20、R21 、R
22 、R23、R24 、R45 、R46 、R48 、R49 、R50 の定義
にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖も
しくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基
（アミル基）、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、２
−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，２−ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチ
ルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブ
チル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，
２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプ
ロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ヘプチ
ル基、オクチル基などを意味する。これらのうち好まし
い基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基などを挙げることができる。これらのうち特
に好ましい基としては、メチル基、エチル基を挙げるこ
とができる。
【００３７】また、これら低級アルキル基は、末端の炭
素原子がスルホン酸基(-SO3H) や式-ONO2 で示される基
で置換されていてもよい。さらに、スルホン酸基は、式
-SO3Na、式-SO3K で示される基のような塩を形成してい
てもよい。
【００３８】R1、R2及びR3の定義にみられるハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキル基とは、上記低
級アルキル基の水素原子が１個または２個以上ハロゲン
原子で置換されていてもよい低級アルキル基を意味す
る。
【００３９】R1、R2、R3、R5、R6、R13 、R14 、R15 、
R16 、R20 、R21 、R22 、R23、R48 、R49 、R50 の定義
の中にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数１〜８の
直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec−ブトキシ
基、tert−ブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，３
−ジメチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基などを意味す
る。これらのうち好ましい基としては、メトキシ基、エ
トキシ基などを挙げることができる。
【００４０】R5、R6、R20 、R21 、R22 の定義にみられ
る低級アルケニル基とは、上記低級アルキル基から誘導
される基、例えばエチレン基、プロピレン基、ブチレン
基、イソブチレン基などを挙げることができる。
【００４１】R1、R2、R3、R5、R11 、R12 、R17 、
R19 、R23 、R50 の定義にみられるハイドロキシアルキ
ル基とは、上記の低級アルキル基から誘導される基を意
味する。
【００４２】R9の定義において、保護されていてもよい
ハイドロキシアルキル基とは、ハイドロキシアルキルに
おける水酸基が、例えばニトロ基で保護された基である
場合や、メチル基、エチル基など上記に掲げた低級アル
キル基で保護された基である場合や、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチロイル基、ピバロイル基、ニコチノイ
ル基などのアシル基で保護された基である場合や、その
他ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性を有すると思われる基で保
護された基である場合が挙げられる。また、これらの保
護基は生体内ではずれて又はそのままで薬効を発揮す
る。
【００４３】R17、 R18、 R19、 R20、 R21、R22 の定
義にみられるアシル基とは、脂肪族、芳香族、複素環か
ら誘導されたアシル基、例えばホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基などの低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基などのアロイ
ル基、フロイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル
基などのヘテロアロイル基などを挙げることができる。
これらのうち好ましくは、ホルミル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基などを挙げることができる。
【００４４】R1、R2、R3、R5、R18 、R50 の定義におい
てカルボキシル基の保護基としては、メチル、エチル、
ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置
換基を有していても良いフェニル基で置換された低級ア
ルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨード
エチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオ
キシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、
１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルな
どの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミト
イルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１
−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−ブトキカルボニルオキシエチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシ
カルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、
２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル基；
３−フタリジル等の複素環基；４−グリシルオキシベン
ゾイルオキシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）グリシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチル等の置
換基を有していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル
基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級アル
キル基；１−シクロヘキシルアセチルオキシエチル等の
シクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチ
ル等のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アル
キル基などが挙げられる。
【００４５】更に、種々の酸アミドとなっていても良い
が、生体内で分解してカルボキシル基になりうる保護基
であればいかなるものでも良い。これらの保護基は、生
体内ではずれて又はそのままで薬効を発揮する。
【００４６】R1、R2、R3、R5、R18 の定義にみられる置
換されていてもよいシクロアルキル基とは、炭素数３〜
８のものを意味するが、好ましくは炭素数３〜６のもの
である。
【００４７】R5、R18 、R20 、R21 およびR22 の定義に
みられる置換されていてもよいヘテロアリール基におい
てヘテロアリールとは、ヘテロ原子として１〜２個の酸
素原子、窒素原子または硫黄原子を含んだ５〜７員環の
単環基または縮合ヘテロ環基をいい、例えばフリル基、
ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、キナゾリル
基、ベンゾイミダゾリル基などが挙げられる。
【００４８】R11 、R12 の定義にみられる置換されてい
てもよいヘテロアリールアルキル基においてヘテロアリ
ールとは、上記のヘテロアリール基と同様の意味を有す
る。また、この場合のアルキル基とは、上記低級アルキ
ル基と同様の意味を有する。
【００４９】R11, R12及び R45, R46 の定義に見られる
「R11(45) とR12(46) が結合している窒素原子と一緒に
なって、別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環
を形成することができる」とは、具体的に例を挙げれ
ば、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基などを
意味する。さらにこの環に置換しうる置換基としては、
水酸基；塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などのハロゲン原子；メチル、エチル、ｔ−ブチルなど
の低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ
などの低級アルコキシ基；シアノ基；保護されていても
よいカルボキシル基；ヒドロキシアルキル基；カルボキ
シアルキル基；テトラゾリル基などのヘテロアリール基
などを挙げることができる。これら置換基は、上記環に
１〜２個有することができる。
【００５０】また、R5, R18, R20, R21, R22の定義に見
られる「置換されていてもよいヘテロアリール基」、R6
の定義にみられる「置換されていてもよいフェニルアル
キルオキシ基」、R5の定義にみられる「置換されていて
もよい1,3 −ベンズジオキソリル基、置換されていても
よい1,4 −ベンズジオキシル基、置換されていてもよい
1,3 −ベンズジオキソリルアルキル基、置換されていて
もよい1,4 −ベンズジオキシルアルキル基」、R9の定義
にみられる「置換されていてもよいベンジル基」、
R11 、R12 の定義にみられる「置換されていてもよいヘ
テロアリールアルキル基」において、置換基としては、
例えば、水酸基；ニトロ基；塩素原子、フッ素原子、臭
素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、エチ
ル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；メトキシ、エト
キシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基；保護され
ていてもよいカルボキシル基；ヒドロキシアルキル基；
カルボキシアルキル基；テトラゾリル基などを挙げるこ
とができる。
【００５１】更に Yの定義にみられる「式-(CH2)q-で示
される基において、q が１〜８の整数のとき、それぞれ
の炭素は１〜２個の置換基を有していてもよい。」にお
いて、置換基とは、上記の置換基と同様の意味を有す
る。
【００５２】R1、R2、R3、R20、 R21、R22 の定義にお
いてアシルアミノ基とは、上記のアシル基がアミノ基の
窒素原子に結合した基、すなわちモノ置換−アシルアミ
ノ基、ジ置換のアシルアミノ基を意味するが、モノ置換
のアシルアミノ基が好ましい。
【００５３】R1、R2、R3、R5、R6、R20 、R21 、R22 、
R50 の定義においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
【００５４】R5、R9、 R10、 R11、 R12、R17 、R19 の
定義において保護されていてもよいカルボキシアルキル
基とは、上記カルボキシル基の保護基によって保護され
ていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。また、
このカルボキシアルキルにおけるカルボキシ基は上記低
級アルキル基のいずれかの炭素原子に１〜２個結合して
いてよいものとする。
【００５５】R5の定義において保護されていてもよいカ
ルボキシアルケニル基とは、上記カルボキシル基の保護
基によって保護されていてもよいカルボキシアルケニル
基を意味する。また、このカルボキシアルケニルにおけ
るカルボキシル基は、上記低級アルケニル基のいずれか
の炭素原子に１〜２個結合していてよいものとする。
【００５６】R17、 R19、 R20、 R21、R22 の定義にお
いて低級アルコキシアルキル基とは、上記の低級アルキ
ル基より誘導される基、例えばメトキシメチル基、メト
キシエチル基、メトキシブチル基、エトキシエチル基な
どを挙げることができる。
【００５７】R11、R12 の定義においてアミノアルキル
基とは、上記の低級アルキル基を構成しているいずれか
の炭素原子にアミノ基が置換している基を意味する。
【００５８】R11、R12 の定義においてアルキルカルバ
モイル基とは、上記低級アルキル基より誘導される基を
意味する。
【００５９】R11 、R12 の定義にみられる保護されてい
てもよいカルボキシアルキルカルバモイル基とは、上記
アルキルカルバモイル基のアルキルのいずれかの炭素に
保護されていてもよいカルボキシが結合しているものを
意味する。
【００６０】R20、 R21、R22 の定義においてアルキル
スルホニルアミノ基とは、上記低級アルキル基より誘導
される基を意味する。
【００６１】R20、 R21、R22 の定義にみられるヒドロ
キシイミノアルキル基とは、上記低級アルキル基のいず
れかの炭素原子にヒドロキシイミノ基が結合したものを
いう。
【００６２】R20、 R21、R22 の定義にみられるアルキ
ルオキシカルボニルアミノ基とは、上記低級アルキル基
から誘導されたアルキルオキシカルボニルがアミノ基の
窒素原子にモノあるいはジ置換したものをいうが、モノ
置換のアルキルオキシカルボニルアミノ基の方が好まし
い。
【００６３】R20、 R21、R22 の定義にみられるアルキ
ルオキシカルボニルオキシ基とは、上記低級アルキル基
から誘導されたアルキルオキシカルボニルが酸素原子に
結合している基を意味する。
【００６４】R23の定義にみられるハイドロキシアルキ
ルオキシ基とは、上記ハイドロキシアルキル基より誘導
される基を意味する。
【００６５】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、又は例えばアルギニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを
挙げることができる。更に化合物によってはＮａ、Ｋ、
Ｃａ、Ｍｇ等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理
学的に許容できる塩に包含される。
【００６６】また、本発明化合物群は置換基の種類や組
み合わせなどによって、シス体、トランス体などの幾何
異性体や、ｄ体、ｌ体などの光学異性体等の各種異性体
をとり得るが、いずれの異性体も本発明化合物群に包含
されることは言うまでもない。
【００６７】以下に本発明化合物の代表的な製造方法を
示す。
【００６８】製造方法１ 一般式(1) において、R5が水素原子、ハロゲン原子及び
ピリドピリミジン骨格に直接炭素原子で結合する基の中
から選択される基のとき、以下の方法でも製造すること
ができる。
【００６９】
【化２５】
【００７０】（一連の式中、R5 a は前記R5において、水
素原子、ハロゲン原子及び前記ピリドピリミジン骨格に
直接炭素原子で結合する基から選択される基を示す。
R1、R2及びR3は前記の意味を有する。） すなわち、一般式(5) で表されるピリドピリミジン誘導
体にオキシ塩化リンを作用させるか、五塩化リン存在下
オキシ塩化リンを作用させ加熱することにより、一般式
(6) で表されるピリドピリミジン誘導体を得る反応であ
る。
【００７１】製造方法２ 一般式(1) において、R5が水素原子、ハロゲン原子、式
【００７２】
【化２６】
【００７３】（式中、R8、 mは前記の意味を有する）で
示される基、式-O-R9 （式中、R9は前記の意味を有す
る。) で示される基、置換されていてもよいヘテロアリ
ール基、環部に直接炭素原子で結合する基（例えば、低
級アルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、
置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソリル基、
置換されていてもよい１，４−ベンゾジオキソリル基、
置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソリルアル
キル基及び置換されていてもよい１，４−ベンゾジオキ
シルアルキル基）から選択される基であり、R6が前記R6
の定義から水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を
除いた中から選択される基のとき、以下の方法で得るこ
とができる。
【００７４】
【化２７】
【００７５】〔一連の式中、R1、R2及びR3は前記の意味
を有する。R5 b は水素原子、ハロゲン原子、式
【００７６】
【化２８】
【００７７】（式中、R8、 mは前記の意味を有する。）
で示される基、式-O-R9 （式中R9は前記の意味を有す
る。）で示される基、置換されていてもよいヘテロアリ
ール基、及び環部に直接炭素原子で結合する基（例え
ば、低級アルキル基、保護されていてもよいカルボキシ
ル基、置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソリ
ル基、置換されていてもよい１，４−ベンゾジオキソリ
ル基、置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソリ
ルアルキル基及び置換されていてもよい１，４−ベンゾ
ジオキソリルアルキル基）の中から選択される基を意味
する。R6 a は前記R6の定義から水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基を除いた中から選択される基を意味
する。 Eは脱離基を意味する。〕 すなわち、一般式(7) で表されるピリドピリミジン誘導
体と一般式(9) で表される化合物を縮合させることによ
り、目的化合物(8) を得るという方法である。式中 Eで
表される脱離基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基
が挙げられる。
【００７８】本方法は必要により、塩基の存在下で反応
をすすめることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等
のアルコキシド類等が挙げられる。
【００７９】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用できるが、例としてエタノール、イソプ
ロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができ
る。また、本方法は、場合によって反応溶媒が存在しな
くても反応をすすめることができる。反応温度は−20℃
〜 300℃が好ましい。
【００８０】製造方法３ 一般式(1) において、R5が前記R5の定義から水素原子、
ハロゲン原子及びピリドピリミジン骨格に直接炭素原子
で結合する基を除いた中から選択される基であり、R6が
前記R6の定義からハロゲン原子を除いた中から選択され
る基であるときは、以下の方法で製造することができ
る。
【００８１】
【化２９】
【００８２】（一連の式中、R1、R2及びR3は前記の意味
を有する。R5 c は前記R5の定義から水素原子、ハロゲン
原子及びピリドピリミジン骨格に直接炭素原子で結合す
る基を除いた中から選択される基を意味する。R6 b は前
記R6の定義からハロゲン原子を除いた中から選択される
基を意味する。Fは脱離基を意味する。） すなわち、一般式(10)で表される化合物と一般式（12)
で表される化合物を縮合させることにより、目的化合物
(11)を得るという方法である。
【００８３】式中 Fで表される脱離基としては、ハロゲ
ン原子、アルキルチオ基などを例として挙げることがで
きる。
【００８４】本方法は、必要により塩基の存在下で反応
をすすめることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機
塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
などのアルコキシド類などを挙げることができる。
【００８５】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒が使用できるが、例を挙げればエタノール、イ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができ
る。反応温度は０℃〜 300℃が好ましい。
【００８６】製造方法４ 一般式(1) において、R5が式
【００８７】
【化３０】
【００８８】（式中、R24 は水素原子、低級アルキル基
を意味する。）で示される基のときは、以下の方法でも
製造することができる。
【００８９】
【化３１】
【００９０】（一連の式中、R1、R2、R3及びR6は前記の
意味を有する。 R24及びR29 は同一又は相異なる水素原
子又は低級アルキル基を意味する。） すなわち、一般式 (13) で表される化合物を通常の還元
剤や求核試薬により、直接又は場合によってはアルコー
ル体(15)を経由して酸化して目的化合物(14)を得る方法
である。
【００９１】還元剤としては、リチウムアルミニウムハ
イドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルア
ルミニウムハイドライドなどを挙げることができる。
【００９２】求核試薬としては、メチルリチウム、メチ
ルマグネシウムブロミド等の低級アルキル金属などを挙
げることができる。
【００９３】アルコールを経由した場合の酸化剤として
は、重クロム酸カリウム−硫酸、ジメチルスルホキシド
−オキザリルクロリド等が挙げられる。
【００９４】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用することができる。反応温度は０℃から
溶媒の還流温度である。
【００９５】製造方法５ 一般式(1) において、R5が式
【００９６】
【化３２】
【００９７】（式中、 R10、R24 は前記の意味を有す
る。）で示される基のときは、以下の方法でも製造する
ことができる。
【００９８】
【化３３】
【００９９】（一連の式中、R1、R2、R3、R6、R10 及び
R24は前記の意味を有する。） すなわち、一般式 (14) で表される化合物とヒドロキシ
アミンを反応させて、一般式 (16) で表される化合物を
得る方法である。
【０１００】反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶
媒を使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の
還流温度である。
【０１０１】製造方法６ 一般式(1) において、R5が式
【０１０２】
【化３４】
【０１０３】（式中、 R24は前記の意味を有する。 R30
は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R31は水素
原子、低級アルキル基、保護されていてもよいカルボキ
シル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基を
意味する。）で示される基のとき、以下の方法によって
も製造することができる。
【０１０４】
【化３５】
【０１０５】（一連の式中、R1、R2、R3、R6、 R24、 R
30、R31 は前記の意味を有する。Phはフェニル基を意味
する。） すなわち、一般式(14)で表される化合物を一般式(18)又
は一般式(19)で表される化合物とウィティッヒ反応によ
り反応させ、一般式(17)で表される化合物を得る方法で
ある。
【０１０６】反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶
媒を使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の
還流温度までである。
【０１０７】製造方法７ 一般式(1) において、R5が式
【０１０８】
【化３６】
【０１０９】（式中、 R24、 R30、R31 は前記の意味を
有する。）で示されるとき、以下の方法でも製造するこ
とができる。
【０１１０】
【化３７】
【０１１１】（一連の式中、R1、R2、R3、R6、 R24、R
30 及び R31は前記の意味を有する。）すなわち、製造
方法６で得られた一般式(17)で表される化合物を還元す
ることによって、目的化合物(20)を得る方法である。
【０１１２】還元は通常の方法、例えばパラジウム−炭
素あるいは白金触媒による接触還元などによって行われ
る。反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒が用い
られる。
【０１１３】製造方法８ 一般式(1) において、R6が式
【０１１４】
【化３８】
【０１１５】（式中、 R19、 R20、R21 及びｒは前記の
意味を有する。）で示される基のときは、以下の方法で
も製造することができる。
【０１１６】
【化３９】
【０１１７】（一連の式において、R1、R2、R3、R5、 R
19、 R20、R21 及びｒは前記の意味を有する。） すなわち、一般式(21)で表される化合物を還元して、目
的化合物(22)を得る方法である。
【０１１８】還元は通常の方法、例えばパラジウム−炭
素あるいは白金触媒による接触還元又は鉄、スズを用い
た還元などで行われる。反応溶媒は、反応に関与しない
あらゆる溶媒を使用することができる。
【０１１９】製造方法９ 一般式(1) において、R5が式-O-R9'（式中、R9' は保護
されていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。）
で示される基のとき、以下の方法で製造することができ
る。
【０１２０】
【化４０】
【０１２１】（一連の式において、R1、R2、R3及びR6は
前記の意味を有する。 mは０又は１〜２の整数を意味す
る。） すなわち、一般式(23)で表される化合物を通常の方法で
酸化して、一般式(24)で表される化合物を得る反応であ
る。
【０１２２】酸化剤としては、通常用いられる酸化剤な
らばあらゆるものが使用できるが、例えば六価クロム、
ジメチルスルホキシド、オキザリルクロリド等を挙げる
ことができる。
【０１２３】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用することができる。反応温度は０℃から
溶媒の還流温度までである。
【０１２４】
【化４１】
【０１２５】（一連の式において、R1、R2、R3、R6及び
mは前記の意味を有する。R32 、R33、R34 は同一又は
相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。） すなわち、第一工程で得られた化合物(24)にウィティッ
ヒ試薬(25)又は(25)'を反応させて、一般式(26)で表さ
れる化合物を得る方法である。
【０１２６】反応溶媒は、反応に関与しないあらゆるも
のを用いることができる。反応温度は０℃から溶媒の還
流温度までである。
【０１２７】
【化４２】
【０１２８】（一連の式において、R1、R2、R3、R6、R
33 、R34 及び mは前記の意味を有する。） すなわち、第二工程で得られた化合物(26)を還元して、
目的化合物(27)を得るという方法である。
【０１２９】還元は通常の方法により行われるが、例え
ばパラジウム−炭素あるいは白金触媒による接触還元な
どが挙げられる。
【０１３０】製造方法１０ 一般式(1) において、R6が式
【０１３１】
【化４３】
【０１３２】（式中、 R19、 R20、R21 及びr は前記の
意味を有する。 R35はアシル基、低級アルキルスルホニ
ル基、低級アルキルオキシカルボニル基を意味する。）
で示される基のときは、以下の方法でも製造することが
できる。
【０１３３】
【化４４】
【０１３４】（一連の式において、R1、R2、R3、R5、 R
19、 R20、R21 、R35 及びｒは前記の意味を有する。） すなわち、製造方法８で得られた一般式(22)で表される
化合物を塩基存在下、通常の方法によるアシル化、スル
ホニル化又はアルコキシカルボニル化することにより、
目的化合物(28)を得る方法である。
【０１３５】アシル化剤としては、酸クロリド、酸無水
物、混合酸無水物などのカルボン酸活性体、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの縮合剤等、通常用いられる
あらゆるアシル化剤が用いられる。
【０１３６】スルホニル化剤としては、通常用いられる
あらゆるスルホニル化剤が使用可能だが、例を挙げれ
ば、低級アルキルスルホニルクロリド、低級アルキルス
ルホン酸無水物などである。
【０１３７】アルコキシカルボニル化剤としては、通常
用いられるあらゆるアルコキシカルボニル化剤、例えば
低級アルキルオキシカルボニルクロリド、低級アルキル
ピロカーボネートなどを挙げることができる。
【０１３８】塩基としては、あらゆる塩基が使用可能だ
が、例えばピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウムなどの無機塩基などを挙げることができ
る。
【０１３９】製造方法１１ 一般式(1)において、R5が前記R5の定義のうち環部に直
接炭素原子で結合する基を除いたものから選択される基
を意味し、R6が前記R6の定義のうち環部に直接炭素原子
で結合する基を除いたものから選択される基のとき、一
般式(1)で表される化合物は、以下の方法でも製造する
ことができる。
【０１４０】
【化４５】
【０１４１】（一連の式中、R1,R2,R3 は前記の意味を
有する。R5 d は前記R5の定義のうち、環部に直接炭素原
子で結合する基を除いたものの中から選択される基を意
味する。 Xはハロゲン原子を意味する。） すなわち、通常の方法による縮合反応である。
【０１４２】反応溶媒は、イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ま
しいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いるこ
とができる。
【０１４３】R5 d が窒素原子で環部に結合する場合は、
トリエチルアミン等の３級アミン存在下で加熱還流して
発生する HClを除去しながら反応をすすめるのが好まし
い。また、R5 d が酸素原子や硫黄原子で環部に結合する
場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカ
リ存在下で加熱還流して反応を進行させるのが好まし
い。
【０１４４】
【化４６】
【０１４５】（一連の式中、R1,R2,R3,R5 d ,Xは前記の
意味を有する。R6 c は前記R6の定義の中から、環部に直
接炭素原子で結合する基を除くものから選択される基を
意味する。） 第一工程で得られた化合物(30)を通常の方法で一般式 R
6 c-Hで示される化合物と縮合させる反応である。
【０１４６】反応溶媒は、イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ま
しいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いるこ
とができる。
【０１４７】R6 c が窒素原子で環部に結合する場合は、
トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルア
ミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t
−ブトキシド等のアルコキシド等の存在下で加熱還流し
て反応をすすめるのが好ましい。また、R6 c が酸素原子
や硫黄原子で環部に結合する場合、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムなどのアルカリ存在下で加熱還流して反
応を進行させるのが好ましい。
【０１４８】製造方法１２ 本発明化合物は、以下の方法でも製造することができ
る。
【０１４９】
【化４７】
【０１５０】（一連の式中、R1,R2,R3 は前記の意味を
有する。R6 e は前記R6の定義から環部に直接炭素原子で
結合する基を除いたものの中から選択される基を意味す
る。Q及びQ'はハロゲン原子を意味する。） 第一工程は、通常の方法による縮合反応である。
【０１５１】R6 e が窒素原子で環部に結合する場合は、
トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t−
ブトキシド等のアルコキシド類等の存在下で加熱還流し
て反応をすすめるのが好ましい。また、R6 e が酸素原子
や硫黄原子で環部に結合する場合、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムなどの無機塩基存在下で加熱還流して反
応を進行させるのが好ましい。
【０１５２】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用できるが、例としてエタノール、イソプ
ロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒド
ロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。ま
た、本方法は、場合によって反応溶媒が存在しなくても
反応をすすめることができる。
【０１５３】
【化４８】
【０１５４】（一連の式中、R1,R2,R3,R6 e,Q' は前記の
意味を有する。R5 eは前記R5の定義中から環部に直接炭
素原子で結合する基を除くものから選択される基を意味
する。） すなわち、第一工程で得られた化合物と一般式R5 e-Hで
表される化合物を縮合させることにより、目的化合物を
得るという方法である。
【０１５５】本方法は、必要により塩基の存在下で反応
をすすめることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機
塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t−ブトキシド
などのアルコキシド類などを挙げることができる。
【０１５６】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒が使用できるが、例を挙げればエタノール、イ
ソプロパノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。
【０１５７】反応温度は０℃〜 300℃が好ましい。R5 e
が窒素原子で環部に結合する基の場合は、トリエチルア
ミン等の３級アミン存在下で加熱還流して反応をすすめ
るのが好ましい。また、R5 e が酸素原子や硫黄原子で環
部に結合する基の場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウムなどのアルカリ存在下で加熱還流して反応を進行さ
せるのが好ましい。
【０１５８】以上製造方法１〜１２で得られた化合物
は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、メタンスルホ
ン酸クロルなどを加えるなど、通常行われる方法によっ
て塩をつくることができる。
【０１５９】次に製造方法で用いた原料化合物の製造方
法を示す。
【０１６０】製造方法Ａ 製造方法１２で用いた出発物質のうち、環部がピリドピ
リミジン環であり、 Q及びQ'が塩素原子である化合物は
以下の方法でも製造することができる。
【０１６１】
【化４９】
【０１６２】（一連の式中、R1,R2,R3 は前記の意味を
有する。X'は水酸基、アルコキシ基又はアミノ基のいず
れかの基を意味する。） すなわち、化合物(a) を通常行われる方法で閉環し、化
合物(b) を得、その後通常の方法で塩素化することによ
り、目的化合物(c) を得る方法である。
【０１６３】第一工程は、閉環反応である。尿素と化合
物(a) を反応させて化合物(b) を得る工程である。この
場合の反応温度は約 170〜 190℃が好ましく、反応溶媒
は反応に関与しないものであればあらゆる有機溶媒を用
いることができるが、好ましくはＮ−メチルピロリドン
などを挙げることができる。また、本工程は無溶媒でも
反応を進行させることができる。
【０１６４】さらに、X'がアミノ基である時は、カルボ
ニルジイミダゾールなどにより環化させるか、あるいは
クロロギ酸エステルなどでウレタンにした後、酸あるい
は塩基性条件下環化させることによっても得ることがで
きる。
【０１６５】第二工程は、塩素化反応である。この工程
は、通常行われる方法で行うことができるが、例えば、
五塩化リンおよびオキシ塩化リン、又は、オキシ塩化リ
ンと、攪拌下加熱還流して塩素化する方法などを挙げる
ことができる。
【０１６６】製造方法Ｂ 製造方法１で用いた出発物質(5) は以下の方法で製造す
ることができる。
【０１６７】
【化５０】
【０１６８】（一連の式中、 R1,R2,R3は前記の意味を
有する。R5 f は前記R5の定義中、ハロゲン原子、環部に
炭素原子で結合する基の中から選択される基を意味す
る。） すなわち、第一工程で通常の方法によりアミド体を得、
第二工程で酸又は塩基の存在下で閉環させる反応であ
る。
【０１６９】アミド体(e) は通常の方法で得ることがで
きるが、例えば、塩基存在下、化合物(d) をR5 f-COCl
で示される酸塩化物等のアシル化剤と反応させることに
より得ることができる。塩基としては、好ましくはトリ
エチルアミン等の３級アミンやピリジンなどの有機塩基
を挙げることができる。
【０１７０】アシル化剤としては、具体的には、ベンゾ
イルクロリド、アセチルクロリド、エチルオキサリルク
ロリド、ベンジルオキシアセチルクロリドなどの酸塩化
物等を挙げることができる。反応温度は約０℃〜30℃が
好ましい。
【０１７１】第二工程においては、第一工程で得られた
化合物(e) を、酸又は塩基存在下、加熱還流することに
よって、化合物(f) が得られる。
【０１７２】酸としては、無水酢酸などを挙げることが
できる。塩基としては、水酸化ナトリウムなどを挙げる
ことができる。
【０１７３】製造方法Ｃ 製造方法１において、R5 a が水素原子のとき、出発物質
(5)は以下の方法でも製造することができる。
【０１７４】
【化５１】
【０１７５】（一連の式中、 R1,R2,R3は前記の意味を
有する。X"は水酸基又は低級アルコキシ基を意味す
る。） すなわち、通常の方法による閉環反応である。
【０１７６】例えば、原料化合物(g) をホルムアミドと
加熱還流して縮合させるか、ギ酸と加熱することによ
り、目的化合物(h) を合成することができる。
【０１７７】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を詳述するため
に、実験例を掲げる。
【０１７８】実験例 ブタ大動脈より得たｃＧＭＰ−ＰＤＥを用いた酵素阻害
作用 1. 実験方法 ブタ大動脈より調製したｃＧＭＰ−ＰＤＥの酵素活性
を、 Thompson らの方法 (1) に準じて測定した。１mM
ＥＧＴＡ存在下、１μＭ ｃＧＭＰを基質として測定し
た。本発明化合物は、ＤＭＳＯで溶解し反応液に加え、
阻害活性をみた。なお、反応液中のＤＭＳＯの最終濃度
は４％以下とした。
【０１７９】(1) Thomson,W.J. and Strada, S.J., Cyc
lic Nucleotide Phosphodiesterase(PDE), in Methods
of Enzymatic analysis, vol 4, p127-234, 1984 ｃＧＭＰ−ＰＤＥの調製 ブタ大動脈を細断し、Buffer A (20mM Tris/HCl, 2mM M
g acetate, 1mM Dithiothreitol, 5mMＥＤＴＡ, 1400TI
U/リットルaprotinin, 10mg/リットル leupeptin, 1mM
benzamidine, 0.2mMＰＭＳＦ, pH 7.5) の10倍容を加
え、ホモジネートした。ホモジネートを10万×ｇ、１時
間で遠心し、得られた上清をＤＥＡＥ−Toyopearl 650S
(Tosoh, Tokyo, Japan)カラムにかけた。Buffer B (50
mM Tris/HCl, 0.1mMＥＧＴＡ, 2mM Mg acetate, 1mM Di
thiothreitol, 0.2mM ＰＭＳＦ,pH 7.5) でカラムを洗
浄した後、0.05〜0.4M NaCl のグレージェントをかけて
溶出し、CaM-independent ｃＧＭＰ−ＰＤＥ分画を得
た。
【０１８０】2. 実験結果 表１に本発明化合物における実験結果を示す。
【０１８１】
【表１】
【０１８２】上記の実験例から、本発明化合物は、ＰＤ
Ｅ、ことにｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明
らかとなった。すなわち、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−
ＰＤＥ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃
度を上昇させる効果を有することが明らかとなった。従
って、本発明化合物である含窒素複素環化合物は、ｃＧ
ＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防及び治療
に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例え
ば、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全などの虚
血性心疾患、肺性心を併発していてもよい肺高血圧症、
その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、脳
循環不全、脳機能不全および気管支喘息、アトピー性皮
膚炎若しくはアレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患等
を挙げることができる。
【０１８３】また、本発明化合物群の中にはカルモジュ
リン依存型ＰＤＥを阻害するものも含まれている。この
作用が有効な疾患は上述のｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が
有効な疾患と同様の可能性が高く、この点からも、本発
明化合物は、上記疾患の予防および治療に使用できるも
のであるといえる。
【０１８４】また、本発明化合物は、毒性が低く安全性
も高いので、この意味からも本発明の価値が高い。
【０１８５】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
る。投与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、
感受性差；投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性
質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、
特に限定されない。
【０１８６】経口投与の場合は、通常成人１日あたり約
１〜1,000mg、好ましくは約５〜500mg 、更に好ましく
は10〜100 mgであり、これを通常１日１〜３回にわけて
投与する。注射の場合は、通常１μｇ／kg〜 3,000μｇ
／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg〜 1,000μｇ／kg
である。
【０１８７】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【０１８８】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤として
は医薬品に添加することが許可されているものが、矯味
矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差し支えない。
【０１８９】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法に
より凍結乾燥物とすることも必要である。
【０１９０】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【０１９１】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。
【０１９２】
【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことは言うまでもな
い。尚、Etはエチル基を示す。 実施例１ ２−クロロ−８−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１９３】
【化５２】
【０１９４】２，８−ジクロロピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン 118mgの20mlテトラヒドロフラン溶液にトリエ
チルアミン66mg、ピペロニルアミン89mgを加え、室温で
16時間攪拌した。水を加え、析出した結晶を濾取し、標
題化合物166mg を得た。 ・分子式 ；C15H11ClN4O2 ・収率（％）；89 ・融点（℃）；200 〜202 ・Ｍａｓｓ m/e ；315(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ； 4.64(1H,d,J=5.6Hz), 5.97(2H,s), 6.85(1H,d,J=8.0H
z),6.87(1H,d,J=8.0Hz), 6.96(1H,s), 7.55(1H,dd,J=8.
0Hz,4.4Hz),8.73(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 8.96(1H,dd,J
=4.4Hz,1.6Hz),9.46(1H,t,J=5.6Hz) 実施例２ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−８−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミノピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン
【０１９５】
【化５３】
【０１９６】ａ） ２−（４−エトキシカルボニルピペ
リジノ）−８−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
【０１９７】
【化５４】
【０１９８】２−クロロ−８−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
127mgの８mlテトラヒドロフラン溶液にトリエチルアミ
ン41mg、イソニペコチン酸エチル190mg を加え、２時間
還流する。反応液に水を加え、クロロホルムで２回抽出
し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で精製し、標題化合物 175mg（収率 100
％）を得た。 ｂ） ２−（４−カルボキシピペリジノ）−８−（３，
４−メチレンジオキシベンジル）アミノピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン
【０１９９】
【化５５】
【０２００】２−（４−エトキシカルボニルピペリジ
ノ）−８−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミ
ノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン 170mgの10mlエタノ
ール溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム1.56mlを加え、室温で
６時間攪拌した。１Ｎ塩酸、水を加えて中和した後、析
出した結晶を濾取し、標題化合物 121mgを得た。 ・分子式 ；C21H21N5O4 ・収率（％）；76 ・融点（℃）；255 〜256 ・Ｍａｓｓ m/e ；408(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ； 1.39(2H,m), 1.80(2H,m), 2.51(1H,m), 3.01(2H,brt,J=
11.2Hz),4.56(2H,d,J=5.6Hz), 4.61(2H,brd,J=12.8Hz),
5.94(2H,s),6.82(1H,d,J=8.0Hz), 6.84(1H,d,J=8.0H
z), 6.93(1H,s),7.03(1H,dd,J=8.0Hz,4.4Hz), 8.38(1H,
dd,J=8.0Hz,1.6Hz),8.61(1H,dd,J=4.4Hz,1.6Hz), 8.70
(1H,t,J=5.6Hz), 12.16(1H,brs)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/06 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 生田 博憲 茨城県牛久市栄町２−35−12 (72)発明者 木村 禎治 茨城県つくば市梅園２−16−１ ルンビー ニ梅園604 (72)発明者 佐伯 隆生 茨城県北相馬郡守谷町松前台２−９−６ (72)発明者 足立 秀之 茨城県稲敷郡阿見町中央７−７−18 (72)発明者 徳村 忠一 茨城県土浦市桜ケ丘町32−５ (72)発明者 餠田 久利 愛知県江南市藤ケ丘７−１−２ 江南団地 216−106 (72)発明者 秋田 靖典 茨城県筑波郡谷和原村下小目122 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687−21

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(1) で表される含窒素複素環
    化合物又はその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、R1、R2及びR3は同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
    アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、
    低級アルコキシ基、ハイドロキシアルキル基、ニトロ
    基、シアノ基、アシルアミノ基、保護されていてもよい
    カルボキシル基、式 【化２】 （式中、R7は低級アルキル基を意味し、ｎは０又は１〜
    ２の整数を意味する。）で示される基、又は、式 【化３】 （式中、 R45及びR46 は同一又は相異なる水素原子ある
    いは低級アルキル基を意味する。 R45とR46 は、それら
    が結合している窒素原子と一緒になって、別の窒素原子
    や酸素原子を含んでいてもよい環を形成することができ
    る。また、この環は置換されていてもよい。）で示され
    る基を意味する。また、R1、R2及びR3のうちの２つが一
    緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はフ
    ェニル環を形成してもよい。R5は水素原子、ハロゲン原
    子、水酸基、ヒドラジノ基、低級アルキル基、置換され
    ていてもよいシクロアルキル基、低級アルコキシ基、低
    級アルケニル基、保護されていてもよいカルボキシアル
    キル基、保護されていてもよいカルボキシアルケニル
    基、ハイドロキシアルキル基、保護されていてもよいカ
    ルボキシル基、式 【化４】 （式中、R8は低級アルキル基を意味し、ｍは０又は１〜
    ２の整数を意味する。）で示される基、式−O-R9（式
    中、R9は保護されていてもよいハイドロキシアルキル
    基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基又は置
    換されていてもよいベンジル基を意味する。）で示され
    る基、式 【化５】 （式中、R23 は水酸基、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、ハイドロキシアルキル基又はハイドロキシアルキ
    ルオキシ基を意味する。）で示される基、置換されてい
    てもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい１，
    ３−ベンゾジオキソリル基、置換されていてもよい１，
    ４−ベンゾジオキソリル基、置換されていてもよい１，
    ３−ベンゾジオキソリルアルキル基、置換されていても
    よい１，４−ベンゾジオキソリルアルキル基、式−C(R
    24)＝X 〔式中、 Xは酸素原子、硫黄原子又は式＝N-R
    10 （式中、 R10は水酸基、シアノ基又は保護されてい
    てもよいカルボキシアルキルオキシ基を意味する。）で
    示される基を意味し、 R24は水素原子又は低級アルキル
    基を意味する。〕で示される基、又は式−NR11R12(式
    中、R11 及びR12 は同一又は相異なる水素原子、低級ア
    ルキル基、ハイドロキシアルキル基、アミノアルキル
    基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基、アル
    キルカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシ
    アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいヘテロ
    アリールアルキル基、１，３−ベンゾジオキソリルアル
    キル基又は１，４−ベンゾジオキソリルアルキル基を意
    味する。さらに、R11 とR12 は、それらが結合している
    窒素原子と一緒になって、別の窒素原子や酸素原子を含
    んでいてもよい環を形成することができる。また、この
    環は置換されていてもよい。) で示される基を意味す
    る。R6は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル
    基、１，３−ベンゾジオキソリルアルキルオキシ基、
    １，４−ベンゾジオキソリルアルキルオキシ基、置換さ
    れていてもよいフェニルアルキルオキシ基、式 【化６】 （式中、R13 、R14 は同一又は相異なる水素原子、低級
    アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。さらに、
    R13 、R14 は一緒になってメチレンジオキシ又はエチレ
    ンジオキシを形成していてもよい。) で示される基、式 【化７】 （これらの式中、 R15、 R16は、同一又は相異なる水素
    原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す
    る。さらに R15と R16は一緒になってメチレンジオキシ
    又はエチレンジオキシを形成していてもよい。）、ピペ
    リジン−４−スピロ−2'−ジオキサン−１−イル基、式 【化８】 （式中、 R48、R49 は同一又は相異なる水素原子、低級
    アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。さらに、
    R48とR49は、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレ
    ンジオキシを形成していてもよい。 Zは硫黄原子又は酸
    素原子を意味する。ｓは０又は１〜８の整数を意味す
    る。）で示される基、式 【化９】 （式中、R50 は水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいカルボキ
    シル基、シアノ基、ハイドロキシアルキル基又はカルボ
    キシアルキル基を意味する。）で示される基、式 【化１０】 〔式中、R17 は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
    低級アルコキシアルキル基、保護されていてもよいカル
    ボキシアルキル基又はハイドロキシアルキル基を意味す
    る。 Yは式-(CH2)q- （式中、ｑは０又は１〜８の整数
    を意味する）で示される基、又は式 【化１１】 で示される基を意味する。さらに式-(CH2)q- で示され
    る基において、ｑが１〜８の整数のとき、それぞれの炭
    素は１〜２個の置換基を有していてもよい。R18は水素
    原子、水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、
    シアノ基、アシル基、置換されていてもよいヘテロアリ
    ール基又は置換されていてもよいシクロアルキル基を意
    味する。〕で示される基、又は式 【化１２】 （式中、R19 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシアルキル基、アシル基、保護されていてもよいカル
    ボキシアルキル基又はハイドロキシアルキル基を意味す
    る。 R20、 R21、 R22は同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、
    低級アルケニル基、アシル基、アシルアミノ基、アルキ
    ルスルホニルアミノ基、ハイドロキシイミノアルキル
    基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アルキルオキ
    シカルボニルオキシ基又は置換されていてもよいヘテロ
    アリール基を意味する。また、 R20、 R21、 R22のうち
    ２つが一緒になって窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を
    含んでいてもよい飽和又は不飽和の環を形成することが
    できる。 rは０又は１〜８の整数を意味する。）で示さ
    れる基を意味する。〕
  2. 【請求項２】 R1、R2及びR3が同一又は相異なる水素原
    子、シアノ基、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基であ
    る請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的
    に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 R1、R2及びR3のうちの１つがシアノ基、
    塩素原子又はメトキシ基である請求項１記載の含窒素複
    素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサイクリ
    ック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾
    患の予防・治療剤。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚血性心
    疾患予防・治療剤。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭心症予
    防・治療剤。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧予
    防・治療剤。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不全予
    防・治療剤。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘息予防
    ・治療剤。
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