JP3481900B2 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

含窒素複素環化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として優れた
作用を有する含窒素複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】虚血性
心疾患の１つである狭心症は、これまで高齢者に多い疾
患として知られてきた。その治療剤としては、硝酸及び
亜硝酸化合物、カルシウム拮抗剤、β−遮断剤などが使
われてきたが、狭心症治療や心筋梗塞への進展予防には
まだまだ効果が不十分である。さらに最近、生活形態の
変化、社会の複雑化に伴うストレスの増大などにより、
狭心症患者の年齢の低下、病態の複雑化などがみられる
ようになり、新しいタイプのより優れた薬剤が渇望され
ている。
【０００３】現在使用されている先に挙げた薬剤のう
ち、硝酸及び亜硝酸化合物の作用は、細胞内セカンドメ
ッセンジャーとして知られているサイクリックヌクレオ
チドの中のサイクリックＧＭＰ（以下ｃＧＭＰと略す）
が関与していると考えられている。ｃＧＭＰについては
血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知ら
れている。これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかで
はないが、このｃＧＭＰの活性はグアニレートシクラー
ゼを活性化し、ｃＧＭＰ合成を促進することに起因する
ものと一般に考えられている。しかし、これらの薬剤
は、生物学的利用率が低く、比較的作用時間が短い。ま
た、耐性を生じることが報告されており、臨床上問題と
なっている。
【０００４】このような実情に鑑み、本発明者等は新し
いタイプのより優れた薬剤を開発すべく探索研究に着手
した。
【０００５】すなわち本発明者らは、ｃＧＭＰホスホジ
エステラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略す）阻害作用
に着目し、これらの作用を有する化合物について長年に
わたって鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示す含
窒素複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性
心疾患などに有効であることを見出し、本発明を完成し
た。
【０００６】医薬として有用なキナゾリン誘導体として
は、例えば特表平２−５０２４６２号が挙げられるが、
本発明化合物とは構造・作用共に異にするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
(1) で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的
に許容できる塩を提供する。
【０００８】
【化４】
【０００９】〔式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は相異
なる水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を意
味する。
【００１０】R5は水素原子、低級アルコキシ基、式
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、R8は低級アルキル基を意味し、ｍ
は０又は１〜２の整数を意味する。）で示される基、置
換されていてもよいヘテロアリール基、式−C(R24)＝X
〔式中、 Xは酸素原子を意味し、 R24は水素原子又は低
級アルキル基を意味する。〕で示される基、式−NR11R
12 (式中、R11 及びR12 は同一又は相異なる水素原子又
は低級アルキル基を意味する。さらに、R11 とR12 は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリ
ジノ基を形成することができる。また、このピペリジノ
基は置換されていてもよい。) で示される基、又は３，
４−メチレンジオキシベンジル基を意味する。
【００１３】R6は水素原子又は式
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、 R48、R49は同一又は相異なる水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す
る。さらに、R48とR49は、一緒になってメチレンジオキ
シ又はエチレンジオキシを形成していてもよい。また、
R 48 とR 49 が一緒になってメチレンジオキシ又はエチレン
ジオキシを形成する場合は、フェニル基はハロゲン原子
で置換されていてもよい。ｓは０又は１〜８の整数を意
味する。）で示される基を意味する。
【００１６】但し、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及びR 6 は同時に
水素原子となることはない。〕また、本発明は、前記一
般式(1) で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学
的に許容できる塩を有効成分とする、ホスホジエステラ
ーゼ阻害作用が有効な、特にサイクリック−ＧＭＰホス
ホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤
を提供する。
【００１７】そのような疾患として、虚血性心疾患、具
体的には狭心症、高血圧、心不全及び喘息が挙げられ
る。
【００１８】さらに、本発明は、前記含窒素複素環化合
物又はその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容
される賦形剤とからなる医薬組成物を提供する。
【００１９】本発明化合物(1) における上記の定義にお
いて、R 8 、 R 11 、R 12 、R 24 、R 48 、R 49 の定義にみられ
る低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖もしくは分
枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec
−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル
基）、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、２−メチル
ブチル基、３−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロ
ピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペン
チル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチ
ル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル
基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−
トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピ
ル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ヘプチル
基、オクチル基などを意味する。これらのうち好ましい
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基などを挙げることができる。これらのうち特に
好ましい基としては、メチル基、エチル基を挙げること
ができる。
【００２０】また、これら低級アルキル基は、末端の炭
素原子がスルホン酸基(-SO3H) や式-ONO2 で示される基
で置換されていてもよい。さらに、スルホン酸基は、式
-SO3Na、式-SO3K で示される基のような塩を形成してい
てもよい。
【００２１】R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 48 、R 49 の定義の
中にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数１〜８の直
鎖もしくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec−ブトキシ基、te
rt−ブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，３−ジメ
チルブトキシ基、ヘキシルオキシ基などを意味する。こ
れらのうち好ましい基としては、メトキシ基、エトキシ
基などを挙げることができる。
【００２２】R 5 の定義にみられる置換されていてもよい
ヘテロアリール基においてヘテロアリールとは、ヘテロ
原子として１〜２個の酸素原子、窒素原子または硫黄原
子を含んだ５〜７員環の単環基または縮合ヘテロ環基を
いい、例えばフリル基、ピリジル基、チエニル基、イミ
ダゾリル基、キナゾリル基、ベンゾイミダゾリル基など
が挙げられる。
【００２３】R 11 , R 12 の定義に見られる、R 11 とR 12 が結
合している窒素原子と一緒になって形成するピペリジノ
基に置換しうる置換基としては、水酸基；塩素原子、フ
ッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；
メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；メ
トキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ
基；シアノ基；保護されていてもよいカルボキシル基；
ヒドロキシアルキル基；カルボキシアルキル基；テトラ
ゾリル基などのヘテロアリール基などを挙げることがで
きる。これら置換基は、上記環に１〜２個有することが
できる。
【００２４】また、R 5 の定義に見られる「置換されてい
てもよいヘテロアリール基」において、置換基として
は、例えば、水酸基；ニトロ基；塩素原子、フッ素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチ
ル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基；
保護されていてもよいカルボキシル基；ヒドロキシアル
キル基；カルボキシアルキル基；テトラゾリル基などを
挙げることができる。
【００２５】上記置換基中、カルボキシル基の保護基と
しては、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキ
ル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリ
チル、フェネチルなどの置換基を有していても良いフェ
ニル基で置換された低級アルキル基；２，２，２−トリ
クロロエチル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級
アルキル基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２
−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２
−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタ
デカノイルオキシメチル、１−パルミトイルオキシエチ
ルなどの高級アルカノイルオキシ低級 アルキル基；メト
キシカルボニルオキシメチル、１−ブトキカルボニルオ
キシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキ
ル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル等のカ
ルボキシ低級アルキル基；３−フタリジル等の複素環
基；４−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、４−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキシ〕ベ
ンゾイルオキシメチル等の置換基を有していても良いベ
ンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の
（置換ジオキソレン）低級アルキル基；１−シクロヘキ
シルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置換低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアルキルオ
キシカルボニルオキシ低級アルキル基などが挙げられ
る。
【００２６】更に、種々の酸アミドとなっていても良い
が、生体内で分解してカルボキシル基になりうる保護基
であればいかなるものでも良い。これらの保護基は、生
体内ではずれて又はそのままで薬効を発揮する。
【００２７】R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 48 、R 49 の定義において
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子などを意味する。
【００２８】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、又は例えばアルギニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを
挙げることができる。更に化合物によってはＮａ、Ｋ、
Ｃａ、Ｍｇ等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理
学的に許容できる塩に包含される。
【００２９】また、本発明化合物群は置換基の種類や組
み合わせなどによって、シス体、トランス体などの幾何
異性体や、ｄ体、ｌ体などの光学異性体等の各種異性体
をとり得るが、いずれの異性体も本発明化合物群に包含
されることは言うまでもない。
【００３０】以下に本発明化合物の代表的な製造方法を
示す。
【００３１】製造方法１ 一般式(1) において、R5が水素原子、式
【００３２】
【化７】
【００３３】（式中、R8、 mは前記の意味を有する）で
示される基、置換されていてもよいヘテロアリール基、
環部に直接炭素原子で結合する基から選択される基であ
り、R6が前記R6の定義から水素原子を除いた中から選択
される基のとき、以下の方法で得ることができる。
【００３４】
【化８】
【００３５】〔一連の式中、R1、R2、R3及びR4は前記の
意味を有する。R5 b は水素原子、式
【００３６】
【化９】
【００３７】（式中、R8、 mは前記の意味を有する。）
で示される基、置換されていてもよいヘテロアリール
基、環部に直接炭素原子で結合する基の中から選択され
る基を意味する。R6 a は前記R6の定義から水素原子を除
いた中から選択される基を意味する。 Eは脱離基を意味
する。〕すなわち、一般式(7)で表されるベンズイミダ
ゾール誘導体と一般式(9)で表される化合物を縮合させ
ることにより、目的化合物(8) を得るという方法であ
る。
【００３８】式中 Eで表される脱離基としては、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基が挙げられる。
【００３９】本方法は必要により、塩基の存在下で反応
をすすめることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等
のアルコキシド類等が挙げられる。
【００４０】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用できるが、例としてエタノール、イソプ
ロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができ
る。また、本方法は、場合によって反応溶媒が存在しな
くても反応をすすめることができる。反応温度は−20℃
〜 300℃が好ましい。
【００４１】製造方法２ 一般式(1) において、R5が前記R5の定義から水素原子及
びベンズイミダゾール骨格に直接炭素原子で結合する基
を除いた中から選択される基であり、R6が前記定義され
た基から選択される基であるときは、以下の方法で製造
することができる。
【００４２】
【化１０】
【００４３】（一連の式中、R1、R2、R3及びR4は前記の
意味を有する。R5 c は前記R5の定義から水素原子及びベ
ンズイミダゾール骨格に直接炭素原子で結合する基を除
いた中から選択される基を意味する。R6 b は前記R6の定
義と同じ基を意味する。Fは脱離基を意味する。）すな
わち、一般式(10)で表される化合物と一般式（12) で表
される化合物を縮合させることにより、目的化合物(11)
を得るという方法である。
【００４４】式中 Fで表される脱離基としては、ハロゲ
ン原子、アルキルチオ基などを例として挙げることがで
きる。
【００４５】本方法は、必要により塩基の存在下で反応
をすすめることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機
塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
などのアルコキシド類などを挙げることができる。
【００４６】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒が使用できるが、例を挙げればエタノール、イ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができ
る。反応温度は０℃〜 300℃が好ましい。
【００４７】製造方法３ 一般式(1) において、R5が式
【００４８】
【化１１】
【００４９】（式中、R24 は水素原子、低級アルキル基
を意味する。）で示される基のときは、以下の方法でも
製造することができる。
【００５０】
【化１２】
【００５１】（一連の式中、R1、R2、R3、R4及びR6は前
記の意味を有する。 R24及びR29 は同一又は相異なる水
素原子又は低級アルキル基を意味する。）すなわち、一
般式 (13) で表される化合物を通常の還元剤や求核試薬
により、直接又は場合によってはアルコール体(15)を経
由して酸化して目的化合物(14)を得る方法である。
【００５２】還元剤としては、リチウムアルミニウムハ
イドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルア
ルミニウムハイドライドなどを挙げることができる。
【００５３】求核試薬としては、メチルリチウム、メチ
ルマグネシウムブロミド等の低級アルキル金属などを挙
げることができる。
【００５４】アルコールを経由した場合の酸化剤として
は、重クロム酸カリウム−硫酸、ジメチルスルホキシド
−オキザリルクロリド等が挙げられる。
【００５５】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用することができる。反応温度は０℃から
溶媒の還流温度である。
【００５６】製造方法４ 一般式(1)において、R5が前記R5の定義のうち環部に直
接炭素原子で結合する基を除いたものから選択される基
を意味し、R6が前記R6の定義のうち環部に直接炭素原子
で結合する基を除いたものから選択される基のとき、一
般式(1)で表される化合物は、以下の方法でも製造する
ことができる。
【００５７】
【化１３】
【００５８】（一連の式中、R1,R2,R3,R4 は前記の意味
を有する。R5 d は前記R5の定義のうち、環部に直接炭素
原子で結合する基を除いたものの中から選択される基を
意味する。 Xはハロゲン原子を意味する。）すなわち、
通常の方法による縮合反応である。
【００５９】反応溶媒は、イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ま
しいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いるこ
とができる。
【００６０】R5 d が窒素原子で環部に結合する場合は、
トリエチルアミン等の３級アミン存在下で加熱還流して
発生する HClを除去しながら反応をすすめるのが好まし
い。また、R5 d が酸素原子や硫黄原子で環部に結合する
場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカ
リ存在下で加熱還流して反応を進行させるのが好まし
い。
【００６１】
【化１４】
【００６２】（一連の式中、R1,R2,R3,R4,R5 d ,Xは前記
の意味を有する。R6 c は前記R6の定義の中から、環部に
直接炭素原子で結合する基を除くものから選択される基
を意味する。）第一工程で得られた化合物(30)を通常の
方法で一般式 R6 c-Hで示される化合物と縮合させる反応
である。
【００６３】反応溶媒は、イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ま
しいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いるこ
とができる。
【００６４】製造方法５ 一般式(1) で示される化合物が次の一般式(34)：
【００６５】
【化１５】
【００６６】で示される化合物であるとき、この化合物
は以下の方法でも製造することができる。
【００６７】
【化１６】
【００６８】（一連の式中、R1,R2,R3,R4 およびR5は前
記の意味を有する。R6 d は前記R6の定義中、環部に直接
炭素原子で結合する基から選択される基を意味する。）
すなわち、アルカリ存在下、通常の方法で、例えばピペ
ロニルクロライド(33)を一般式(32)で示されるベンズイ
ミダゾール誘導体と反応させて、目的化合物を得る反応
である。
【００６９】アルカリとしては、ヨウ化ナトリウムなど
が好ましい。反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒が使用可能であるが、好ましくはジメチルホル
ムアミドなどの極性溶媒を挙げることができる。反応温
度は約60〜 100℃が好ましく、特に好ましくは約70〜80
℃である。
【００７０】以上製造方法１〜５で得られた化合物は、
水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、メタンスルホン酸
クロルなどを加えるなど、通常行われる方法によって塩
をつくることができる。
【００７１】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を詳述するため
に、実験例を掲げる。
【００７２】実験例 ブタ大動脈より得たｃＧＭＰ−ＰＤＥを用いた酵素阻害
作用 1. 実験方法 ブタ大動脈より調製したｃＧＭＰ−ＰＤＥの酵素活性
を、 Thompson らの方法(1) に準じて測定した。１mM
ＥＧＴＡ存在下、１μＭ ｃＧＭＰを基質として測定し
た。本発明化合物は、ＤＭＳＯで溶解し反応液に加え、
阻害活性をみた。なお、反応液中のＤＭＳＯの最終濃度
は４％以下とした。
【００７３】(1) Thomson,W.J. and Strada, S.J., Cyc
lic Nucleotide Phosphodiesterase(PDE), in Methods
of Enzymatic analysis, vol 4, p127-234, 1984 ｃＧＭＰ−ＰＤＥの調製 ブタ大動脈を細断し、Buffer A (20mM Tris/HCl, 2mM M
g acetate, 1mM Dithiothreitol, 5mMＥＤＴＡ, 1400TI
U/リットルaprotinin, 10mg/リットル leupeptin, 1mM
benzamidine, 0.2mMＰＭＳＦ, pH 7.5) の10倍容を加
え、ホモジネートした。ホモジネートを10万×ｇ、１時
間で遠心し、得られた上清をＤＥＡＥ−Toyopearl 650S
(Tosoh, Tokyo, Japan)カラムにかけた。Buffer B (50
mM Tris/HCl, 0.1mMＥＧＴＡ, 2mM Mg acetate, 1mM Di
thiothreitol, 0.2mM ＰＭＳＦ,pH 7.5) でカラムを洗
浄した後、0.05〜0.4M NaCl のグレージェントをかけて
溶出し、CaM-independent ｃＧＭＰ−ＰＤＥ分画を得
た。
【００７４】2. 実験結果 表１に本発明化合物における実験結果を示す。
【００７５】
【表１】
【００７６】上記の実験例から、本発明化合物は、ＰＤ
Ｅ、ことにｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明
らかとなった。すなわち、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−
ＰＤＥ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃
度を上昇させる効果を有することが明らかとなった。従
って、本発明化合物である含窒素複素環化合物は、ｃＧ
ＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防及び治療
に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例え
ば、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全などの虚
血性心疾患、肺性心を併発していてもよい肺高血圧症、
その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、脳
循環不全、脳機能不全および気管支喘息、アトピー性皮
膚炎若しくはアレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患等
を挙げることができる。
【００７７】また、本発明化合物群の中にはカルモジュ
リン依存型ＰＤＥを阻害するものも含まれている。この
作用が有効な疾患は上述のｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が
有効な疾患と同様の可能性が高く、この点からも、本発
明化合物は、上記疾患の予防および治療に使用できるも
のであるといえる。
【００７８】また、本発明化合物は、毒性が低く安全性
も高いので、この意味からも本発明の価値が高い。
【００７９】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
る。投与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、
感受性差；投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性
質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、
特に限定されない。
【００８０】経口投与の場合は、通常成人１日あたり約
１〜1,000mg、好ましくは約５〜500mg 、更に好ましく
は10〜100 mgであり、これを通常１日１〜３回にわけて
投与する。注射の場合は、通常１μｇ／kg〜 3,000μｇ
／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg〜 1,000μｇ／kg
である。
【００８１】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００８２】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤として
は医薬品に添加することが許可されているものが、矯味
矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差し支えない。
【００８３】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法に
より凍結乾燥物とすることも必要である。
【００８４】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００８５】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。
【００８６】
【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことは言うまでもな
い。尚、Meはメチル基を示す。 実施例１ ５−クロロ−２−メタンスルホニル−１−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾール
【００８７】
【化１７】
【００８８】６−クロロ−２−メルカプトベンズイミダ
ゾール8.89ｇをジメチルホルムアミド 150mlに溶解し、
氷冷下、炭酸カリウム6.65ｇとヨウ化メチル6.15ｇを加
え、同温で50分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽
出した。乾燥後、減圧下濃縮し、粗６−クロロ−２−メ
チルチオベンズイミダゾールを得た。
【００８９】上で得られた粗精製物を塩化メチレン100m
lに溶解し、80％ｍ−ＣＰＢＡ 17.3ｇを氷冷下加え、室
温で一夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム７ｇを加え、室
温で30分間攪拌し、水を加えた。有機層を分取し、乾燥
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して６−
クロロ−２−メタンスルホニルベンズイミダゾール10ｇ
を得た。
【００９０】６−クロロ−２−メタンスルホニルベンズ
イミダゾール 2.3ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、氷冷下60％水素化ナトリウム 480mg、ピペロニルク
ロリド2.04ｇを加え、80℃で４時間加熱した。室温で一
夜放置後、不溶物を濾去し、減圧下濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得
た。 ・分子式 ；C16H13ClN2O4S ・収率（％）；25 ・融点（℃）；129 〜131 ・Ｍａｓｓ m/e ；365(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 3.48(3H,s), 5.64(2H,s), 5.91(2H,s), 6.73〜6.76(3H,
m), 7.27(1H,d,J=8.8Hz), 7.31(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 7.80(1H,d,J=2.0Hz) 実施例２ ６−クロロ−２−メタンスルホニル−１−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾール
【００９１】
【化１８】
【００９２】実施例１において、５−クロロ−２−メタ
ンスルホニル−１−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ベンズイミダゾール溶出後に更に溶出することによ
り、標題化合物を得た。 ・分子式 ；C16H13ClN2O4S ・収率（％）；22 ・融点（℃）；140 〜142 ・Ｍａｓｓ m/e ；365(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 3.48(3H,s), 5.62(2H,s), 5.93(2H,s), 6.73〜6.77(3H,
m), 7.32(1H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,d,J=1.2Hz), 7.74(1H,d
d,J=8.4Hz,1.2Hz) 実施例３ ５−クロロ−２−メトキシ−１−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）ベンズイミダゾール
【００９３】
【化１９】
【００９４】５−クロロ−２−スルホニルメチル−１−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾ
ールと６−クロロ−２−スルホニルメチル−１−（３，
４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾールの
混合物 448mgをメタノール20mlに溶解し、28％ナトリウ
ムメトキシド10mlを加え、 1.5時間加熱還流した。氷冷
し、10％塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。乾燥
後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して標題化合物を得た。 ・分子式 ；C16H13ClN2O3 ・収率（％）；31 ・融点（℃）；117 〜118 ・Ｍａｓｓ m/e ；317(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 4.21(3H,s), 5.01(2H,s), 5.92(2H,s), 6.65(1H,d,J=1.
6Hz), 6.68(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 6.73(1H,d,J=8.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.05(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.51(1H,d,J=2.0Hz) 実施例４ ６−クロロ−２−メトキシ−１−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）ベンズイミダゾール
【００９５】
【化２０】
【００９６】実施例３において、５−クロロ−２−メト
キシ−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベン
ズイミダゾール溶出後に更に溶出することにより、標題
化合物を得た。 ・分子式 ；C16H13ClN2O3 ・収率（％）；26 ・融点（℃）；133 〜134 ・Ｍａｓｓ m/e ；317(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 4.21(3H,s), 4.99(2H,s), 5.92(2H,s), 6.65(1H,d,J=1.
6Hz), 6.68(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 6.74(1H,d,J=8.0Hz), 7.0
5(1H,d,J=1.6Hz), 7.10(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz), 7.43(1H,d,J=8.8Hz) 実施例５〜１８ 実施例１〜４の方法に準じて以下の化合物を得た。 実施例５ １−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミ
ダゾール
【００９７】
【化２１】
【００９８】・分子式 ；C15H12N2O2 ・収率（％）；34 ・融点（℃）；107 〜108 ・Ｍａｓｓ m/e ；253(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 5.23(2H,s), 5.92(2H,s), 6.63(1H,d,J=1.6Hz), 6.70(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 6.76(1H,d,J=8.0Hz), 7.2
3〜7.32(3H,m), 7.80〜7.83(1H,m), 7.92(1H,s) 実施例６ １−（２−プロポキシベンジル）ベンズイミダゾール
【００９９】
【化２２】
【０１００】・分子式 ；C17H18N2O ・収率（％）；89 ・融点（℃）；85〜86 ・Ｍａｓｓ m/e ；267(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 1.02(3H,t,J=7.4Hz), 1.78〜1.86(2H,m), 3.95(2H,t,J=
6.6Hz), 5.35(2H,s), 6.86〜6.90(2H,m), 7.06〜7.09(1H,m), 7.23〜7.28(3H,m), 7.40〜7.43(1H,m), 7.79〜7.82(1H,
m), 7.99(1H,s) 実施例７ ２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミ
ダゾール
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】・分子式 ；C15H12N2O2 ・収率（％）；62 ・融点（℃）；143 〜146 ・Ｍａｓｓ m/e ；253(MH+) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ； 4.43(2H,s), 5.99(2H,s), 6.89〜6.94(2H,m), 7.09(1H,
s), 7.48〜7.52(2H,m), 7.72〜7.76(2H,m) 実施例８ １−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−６−メト
キシベンズイミダゾール
【０１０３】
【化２４】
【０１０４】・分子式 ；C16H14N2O3 ・収率（％）；70 ・融点（℃）；134 〜135 ・Ｍａｓｓ m/e ；283(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 3.82(3H,s), 5.21(2H,s), 5.95(2H,s), 6.64(1H,d,J=1.
8Hz), 6.71(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz), 6.75(1H,d,J=2.4Hz), 6.7
8(1H,d,J=7.6Hz), 6.93(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz), 7.70(1H,d,J=8.8Hz), 7.9
0(1H,s) 実施例９ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジ
ル）−６−メトキシベンズイミダゾール
【０１０５】
【化２５】
【０１０６】・分子式 ；C16H13ClN2O3 ・収率（％）；81 ・融点（℃）；108 〜109 ・Ｍａｓｓ m/e ；317(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 3.84(3H,s), 5.322(2H,s), 5.97(2H,s), 6.40(1H,s),
6.80(1H,s), 6.91(1H,s), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.72(1H,d,J=8.8H
z), 7.96(1H,s) 実施例１０ １−〔２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチ
ル〕−６−メトキシベンズイミダゾール
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】・分子式 ；C17H16N2O3 ・収率（％）；69 ・融点（℃）；油状物質 ・Ｍａｓｓ m/e ；297(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 3.04(2H,t,J=6.8Hz), 3.87(3H,s), 4.31(2H,t,J=6.8H
z), 5.93(2H,s), 6.43(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz), 6.52(1H,d,J
=2.0Hz), 6.68(1H,d,J=8.0Hz), 6.77(1H,d,J=2.4Hz), 6.92(1H,d
d,J=8.8Hz,2.4Hz), 7.57(1H,s), 7.67(1H,d,J=8.8Hz) 実施例１１ ６−クロロ−１−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ベンズイミダゾール
【０１０９】
【化２７】
【０１１０】・分子式 ；C15H11ClN2O2 ・融点（℃）；122 〜123 ・Ｍａｓｓ m/e ；287(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 5.18(2H,s), 5.94(2H,s), 6.61(1H,d,J=1.2Hz), 6.68(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz), 6.77(1H,d,J=8.0Hz), 7.2
2〜7.40(2H,m), 7.71(1H,d,J=8.8Hz), 7.90(1H,s) 実施例１２ ５−クロロ−１−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ベンズイミダゾール
【０１１１】
【化２８】
【０１１２】・分子式 ；C15H11ClN2O2 ・収率（％）；83 ・融点（℃）；113 〜114 ・Ｍａｓｓ m/e ；287(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 5.20(2H,s), 5.93(2H,s), 6.60(1H,d,J=1.6Hz), 6.67(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz), 7.76(1H,d,J=7.6Hz), 7.1
8〜7.20(2H,m), 7.78(1H,s), 7.93(1H,s) 実施例１３ ６−クロロ−〔３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル〕ベンズイミダゾール
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】・分子式 ；C17H15ClN2O2 ・収率（％）；40 ・融点（℃）；107 〜109 ・Ｍａｓｓ m/e ；315(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 2.13〜2.21(2H,m), 2.54(2H,t,J=7.4Hz), 4.11(2H,t,J=
7.2Hz), 5.94(2H,s), 6.59(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 6.64(1H,d,J
=1.6Hz), 6.75(1H,d,J=8.0Hz), 7.24(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.31(1H,d,J=2.0Hz), 7.71(1H,d,J=8.4Hz), 7.84(1H,s) 実施例１４ ６−クロロ−２−ホルミル−１−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）ベンズイミダゾール
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】・分子式 ；C16H11ClN2O3 ・収率（％）；55 ・融点（℃）；120 〜122 ・Ｍａｓｓ m/e ；315(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 5.71(2H,s), 5.93(2H,s), 6.64(1H,d,J=1.6Hz), 6.70(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz), 6.75(1H,d,J=7.6Hz), 7.36(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.8
6(1H,d,J=8.8Hz), 10.11(1H,s) 実施例１５ ２−アミノ−６−クロロ−１−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）ベンズイミダゾール
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】・分子式 ；C15H12ClN3O2 ・収率（％）；10 ・融点（℃）；223 〜224 ・Ｍａｓｓ m/e ；302(MH+) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ； 5.13(2H,s), 5.95(2H,s), 6.68〜6.71(3H,m), 6.77(1H,
d,J=1.6Hz), 6.84(1H,d,J=7.6Hz), 6.90(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz), 7.07(1H,d,J=8.4Hz), 7.18(1H,d,J=2.4Hz) ・分子式 ；C15H12ClN3O2 ・収率（％）；10 ・融点（℃）；223 〜224 ・Ｍａｓｓ m/e ；302(MH+) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ； 5.13(2H,s), 5.95(2H,s), 6.68〜6.71(3H,m), 6.77(1H,
d,J=1.6Hz), 6.84(1H,d,J=7.6Hz), 6.90(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz), 7.0
7(1H,d,J=8.4Hz), 7.18(1H,d,J=2.4Hz) 実施例１６ ６−クロロ−２−（イミダゾール−１−イル）−１−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾ
ール
【０１１９】
【化３２】
【０１２０】・分子式 ；C18H13ClN4O2 ・収率（％）；41 ・融点（℃）；127 〜129 ・Ｍａｓｓ m/e ；353(MH+) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ； 5.20(2H,s), 5.97(2H,s), 6.48〜6.50(2H,m), 6.76(1H,
d,J=7.2Hz), 7.23〜7.35(4H,m), 7.72(1H,d,J=8.4Hz), 7.89(1H,s) 実施例１７ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−５−クロロ−１−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾ
ール
【０１２１】
【化３３】
【０１２２】・分子式 ；C21H20ClN3O4 ・収率（％）；84 ・融点（℃）；201 〜202 ・Ｍａｓｓ m/e ；414(MH+) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ； 1.64〜1.77(2H,m), 1.84〜1.90(2H,m), 2.40〜2.46(1H,
m), 2.92〜3.00(2H,m), 3.43〜3.47(2H,m), 5.15(2H,s), 5.
96(2H,s), 6.60(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 6.72(1H,d,J=1.6Hz), 6.8
2(1H,d,J=8.0Hz), 7.03(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.18(1H,d,J=8.4Hz), 7.4
2(1H,d,J=2.0Hz) 実施例１８ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−６−クロロ−１−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾ
ール
【０１２３】
【化３４】
【０１２４】・分子式 ；C21H20ClN3O4 ・融点（℃）；アモルファス ・Ｍａｓｓ m/e ；414(MH+) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ； 1.70〜1.79(2H,m), 1.80〜1.89(2H,m), 2.31〜2.42(1H,
m), 2.90〜2.97(2H,m), 3.39〜3.45(2H,m), 5.15(2H,s), 5.
96(2H,s), 6.61(1H,d,J=8.0Hz), 6.73(1H,s), 6.83(1H,d,J=8.0H
z), 7.06(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.30(1H,d,J=2.0Hz), 7.3
8(1H,d,J=8.4Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/06 11/06 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 405/14 405/14 (72)発明者 木村 禎治 茨城県つくば市梅園２−16−１ ルンビ ーニ梅園604 (72)発明者 佐伯 隆生 茨城県北相馬郡守谷町松前台２−９−６ (72)発明者 足立 秀之 茨城県稲敷郡阿見町中央７−７−18 (72)発明者 徳村 忠一 茨城県土浦市桜ケ丘町32−５ (72)発明者 餠田 久利 愛知県江南市藤ケ丘７−１−２ 江南団 地216−106 (72)発明者 秋田 靖典 茨城県筑波郡谷和原村下小目122 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687−21 (56)参考文献 特開 平３−145643（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−218381（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−203352（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−250385（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−71088（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−96174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−66（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−502376（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 235/08 A61K 31/4184 A61K 31/454 A61P 9/04 A61P 9/10 A61P 9/12 A61P 11/06 A61P 37/00 A61P 43/00 111 ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（１）で表される含窒素複素
    環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、Ｒ１は水素原子を意味する。 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を
    意味する。 Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を意味する。 Ｒ４は水素原子を意味する。 Ｒ５は水素原子、低級アルコキシ基、式−ＳＯ２Ｒ８
    （式中、Ｒ８は低級アルキル基を意味する。）で示され
    る基、イミダゾリル基、−ＣＨＯ基、式−ＮＲ１１Ｒ
    １２（式中、Ｒ１１及びＲ１２は水素原子、又はＲ１１
    とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、４−カルボキシピペリジノ基を形成することがで
    きる。）で示される基、又は３，４−メチレンジオキシ
    ベンジル基を意味する。 Ｒ６は水素原子、式 【化２】 （式中、Ｒ４８ は水素原子又はハロゲン原子を意味し、
    ｓは１〜３の整数を意味する。）で示される基、又は２
    −プロポキシベンジル基を意味する。但し、Ｒ５が３，４−メチレンジオキシベンジル基以外
    の基であるときは、Ｒ６は水素原子ではない。 〕
  2. 【請求項２】 下記一般式（１―１）で表される化合物
    である請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその薬理
    学的に許容できる塩。【化１―１】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有す
    る。 Ｒ５―１は水素原子、低級アルコキシ基、式−ＳＯ２Ｒ
    ８（式中、Ｒ８は前記の意味を有する）で示される基、
    イミダゾリル基、−ＣＨＯ基又は式−ＮＲ１１Ｒ１２
    （式中、Ｒ１１及びＲ１２は前記の意味を有する。）で
    示される基を意味する。 Ｒ６―１は式 【化２―１】 （式中、Ｒ４８及びｓは前記の意味を有する。）で示さ
    れる基を意味する。〕
  3. 【請求項３】 ６−クロロ−２−メトキシ−１−（３，
    ４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾール、
    ６−クロロ−２−（イミダゾール−１−イル）−１−
    （３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズイミダゾ
    ール、又は２−（４−カルボキシピペリジノ）−６−ク
    ロロ−１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベン
    ズイミダゾールである請求項１記載の含窒素複素環化合
    物又はその薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 請求項２又は３記載の含窒素複素環化合
    物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサ
    イクリック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
  5. 【請求項５】 請求項２又は３記載の含窒素複素環化合
    物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚
    血性心疾患予防・治療剤。
  6. 【請求項６】 請求項２又は３記載の含窒素複素環化合
    物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭
    心症予防・治療剤。
  7. 【請求項７】 請求項２又は３記載の含窒素複素環化合
    物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高
    血圧予防・治療剤。
  8. 【請求項８】 請求項２又は３記載の含窒素複素環化合
    物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心
    不全予防・治療剤。
  9. 【請求項９】 請求項２又は３記載の含窒素複素環化合
    物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘
    息予防・治療剤。
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