JP2000290179A - 安定な６−アミジノ−２−ナフチル４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤ならびにその製造方法 - Google Patents
安定な６−アミジノ−２−ナフチル４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤ならびにその製造方法Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 水溶液中で不安定な６−アミジノ−２−ナフ
チル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩を、溶解後
長期にわたって安定に保存できる６−アミジノ−２−ナ
フチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤、お
よびその製造方法を提供する。 【解決手段】 ６−アミジノ−２−ナフチル ４−グア
ニジノベンゾエート酸付加塩とコハク酸を水に溶解し、
この水溶液を凍結乾燥することによって、凍結乾燥中の
分解を防ぎ、かつ用時溶解後も長時間安定な６−アミジ
ノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加
塩の凍結乾燥製剤が得られる。
チル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩を、溶解後
長期にわたって安定に保存できる６−アミジノ−２−ナ
フチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤、お
よびその製造方法を提供する。 【解決手段】 ６−アミジノ−２−ナフチル ４−グア
ニジノベンゾエート酸付加塩とコハク酸を水に溶解し、
この水溶液を凍結乾燥することによって、凍結乾燥中の
分解を防ぎ、かつ用時溶解後も長時間安定な６−アミジ
ノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加
塩の凍結乾燥製剤が得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、安定な６−アミジ
ノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加
塩製剤ならびにその製造方法に関する。
ノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加
塩製剤ならびにその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】６−アミジノ−２−ナフチル ４−グア
ニジノベンゾエートの酸付加塩は、蛋白分解酵素阻害作
用をもち、血液凝固・線溶系（トロンビン、ＸIIａ、Ｘ
ａ、ＶIIａ、プラスミン）、カリクレイン−キニン系
（カリクレイン）、補体系（Ｃ1r、Ｃ1s、Ｂ、Ｄ）およ
び膵酵素（トリプシン、膵カリクレイン）に対する強力
な阻害作用を有することが知られている。
ニジノベンゾエートの酸付加塩は、蛋白分解酵素阻害作
用をもち、血液凝固・線溶系（トロンビン、ＸIIａ、Ｘ
ａ、ＶIIａ、プラスミン）、カリクレイン−キニン系
（カリクレイン）、補体系（Ｃ1r、Ｃ1s、Ｂ、Ｄ）およ
び膵酵素（トリプシン、膵カリクレイン）に対する強力
な阻害作用を有することが知られている。
【０００３】そのトロンビンに対する阻害はアンチトロ
ンビンIIIに依存せず、血液凝固時間も強力に延長し、
さらに血小板凝集に対する強い抑制効果を有する。この
ことから、汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）に対する
強い有用性が認められている。
ンビンIIIに依存せず、血液凝固時間も強力に延長し、
さらに血小板凝集に対する強い抑制効果を有する。この
ことから、汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）に対する
強い有用性が認められている。
【０００４】また、トリプシンおよびα２−マクログロ
ブリン結合トリプシンの双方に対する強力な阻害作用、
及びホスホリパーゼＡ２に対する阻害作用から、膵炎の
急性症状の改善への高い有用性が確認されている。
ブリン結合トリプシンの双方に対する強力な阻害作用、
及びホスホリパーゼＡ２に対する阻害作用から、膵炎の
急性症状の改善への高い有用性が確認されている。
【０００５】６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニ
ジノベンゾエート酸付加塩は水溶液中では不安定である
ことから、用時溶解の製剤として用いられている。
ジノベンゾエート酸付加塩は水溶液中では不安定である
ことから、用時溶解の製剤として用いられている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水溶
液中で不安定な６−アミジノ−２−ナフチル ４−グア
ニジノベンゾエート酸付加塩を、溶解後長期にわたって
安定に保存できる６−アミジノ−２−ナフチル ４−グ
アニジノベンゾエート酸付加塩製剤およびその製造方法
を提供することにある。
液中で不安定な６−アミジノ−２−ナフチル ４−グア
ニジノベンゾエート酸付加塩を、溶解後長期にわたって
安定に保存できる６−アミジノ−２−ナフチル ４−グ
アニジノベンゾエート酸付加塩製剤およびその製造方法
を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記問題点を解決すべく
鋭意研究を重ねた結果、６−アミジノ−２−ナフチル４
−グアニジノベンゾエート酸付加塩と共にコハク酸を水
に溶解し、この水溶液を凍結乾燥することによって、安
定な凍結乾燥製剤が得られることを見出した。
鋭意研究を重ねた結果、６−アミジノ−２−ナフチル４
−グアニジノベンゾエート酸付加塩と共にコハク酸を水
に溶解し、この水溶液を凍結乾燥することによって、安
定な凍結乾燥製剤が得られることを見出した。
【０００８】本発明において、６−アミジノ−２−ナフ
チル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩としては、
６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエ
ート１モルに対して、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、
または、酢酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン酸、４
−トルエンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸等の有機酸等の医薬として使用可能な酸が、２当量付
加したものが用いられる。
チル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩としては、
６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエ
ート１モルに対して、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、
または、酢酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン酸、４
−トルエンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸等の有機酸等の医薬として使用可能な酸が、２当量付
加したものが用いられる。
【０００９】本発明においては、このような６−アミジ
ノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加
塩とコハク酸を、重量比で１５〜５：１の割合、より好
ましくは１０：１の割合で加えて凍結乾燥をする。
ノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加
塩とコハク酸を、重量比で１５〜５：１の割合、より好
ましくは１０：１の割合で加えて凍結乾燥をする。
【００１０】この凍結乾燥に際しては、Ｄ−マンニトー
ル、乳糖および白糖の１種または２種以上を、６−アミ
ジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付
加塩の１〜３倍量、より好ましくは約２倍量程度、配合
することが望ましい。
ル、乳糖および白糖の１種または２種以上を、６−アミ
ジノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付
加塩の１〜３倍量、より好ましくは約２倍量程度、配合
することが望ましい。
【００１１】これらは適当量の水に溶解して、ガラスバ
イアルに分注し、凍結乾燥するのがよい。この時、用い
る水の量は、通常６−アミジノ−２−ナフチル ４−グ
アニジノベンゾエート酸付加塩重量の２０〜２００倍程
度である。
イアルに分注し、凍結乾燥するのがよい。この時、用い
る水の量は、通常６−アミジノ−２−ナフチル ４−グ
アニジノベンゾエート酸付加塩重量の２０〜２００倍程
度である。
【００１２】また、凍結乾燥は常法によって行う。凍結
乾燥条件としては、例えば、予備凍結；−５０〜−５℃
で５〜２０時間、次に一次乾燥；−１０℃〜１０℃で２
０〜５０時間、二次乾燥；１０〜３０℃で１０〜３０時
間の順に行うのが望ましい。具体的には、−４５℃で８
時間の予備凍結の後、一次乾燥として０℃で４０時間、
二次乾燥として２５℃、１５時間程度処理するのがよ
い。
乾燥条件としては、例えば、予備凍結；−５０〜−５℃
で５〜２０時間、次に一次乾燥；−１０℃〜１０℃で２
０〜５０時間、二次乾燥；１０〜３０℃で１０〜３０時
間の順に行うのが望ましい。具体的には、−４５℃で８
時間の予備凍結の後、一次乾燥として０℃で４０時間、
二次乾燥として２５℃、１５時間程度処理するのがよ
い。
【００１３】このように凍結乾燥の際にも長時間を有す
ることから、水溶液中で不安定な６−アミジノ−２−ナ
フチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩を、本発
明方法で凍結乾燥すると、製造工程中の分解を最小限に
止めることが可能となり、安定な製剤を提供できる。さ
らに、本発明によって製造した６−アミジノ−２−ナフ
チル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤は用時
溶解後も２４時間以上安定に保つことができる。
ることから、水溶液中で不安定な６−アミジノ−２−ナ
フチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩を、本発
明方法で凍結乾燥すると、製造工程中の分解を最小限に
止めることが可能となり、安定な製剤を提供できる。さ
らに、本発明によって製造した６−アミジノ−２−ナフ
チル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤は用時
溶解後も２４時間以上安定に保つことができる。
【００１４】次に、実施例をあげて、本発明をさらに詳
細に説明する。
細に説明する。
【００１５】
【実施例】６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニジ
ノベンゾエート ジメタンスルフォネート（Ｃ19Ｈ17Ｎ
5Ｏ2・２ＣＨ3ＳＯ3Ｈ）２０ｇ、Ｄ−マンニトール４０
ｇ及びコハク酸２ｇを水に溶かし、正確に２Ｌとした。
この液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、１ｍＬず
つガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥（−４５℃で
８時間の予備凍結の後、一次乾燥として０℃で４０時
間、二次乾燥として２５℃で１５時間）を行った。終了
後、打栓し、アルミキャップで巻き締めをした。
ノベンゾエート ジメタンスルフォネート（Ｃ19Ｈ17Ｎ
5Ｏ2・２ＣＨ3ＳＯ3Ｈ）２０ｇ、Ｄ−マンニトール４０
ｇ及びコハク酸２ｇを水に溶かし、正確に２Ｌとした。
この液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、１ｍＬず
つガラスバイアルに分注した後、凍結乾燥（−４５℃で
８時間の予備凍結の後、一次乾燥として０℃で４０時
間、二次乾燥として２５℃で１５時間）を行った。終了
後、打栓し、アルミキャップで巻き締めをした。
【００１６】このようにして製造した６−アミジノ−２
−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート−ジメタンス
ルフォネート凍結乾燥製剤を、水１０ｍＬで溶解し、こ
の液２μＬを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラ
フ法により、６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニ
ジノベンゾエートのピーク面積を測定し、６−アミジノ
−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエートの残存率
を求めた。
−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート−ジメタンス
ルフォネート凍結乾燥製剤を、水１０ｍＬで溶解し、こ
の液２μＬを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラ
フ法により、６−アミジノ−２−ナフチル ４−グアニ
ジノベンゾエートのピーク面積を測定し、６−アミジノ
−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエートの残存率
を求めた。
【００１７】以下に液体クロマトグラフ法の操作条件を
示した。 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６１ｎｍ） カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０
３（５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、（株）ＹＭＣ
製） カラム温度：３５℃付近の一定温度 移動相：薄めたリン酸（１→１０００）／アセトニトリ
ル混液（９：１） 注入量：２μＬ 流量：毎分１ｍＬ
示した。 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６１ｎｍ） カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０
３（５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、（株）ＹＭＣ
製） カラム温度：３５℃付近の一定温度 移動相：薄めたリン酸（１→１０００）／アセトニトリ
ル混液（９：１） 注入量：２μＬ 流量：毎分１ｍＬ
【００１８】その結果、溶解直後は９９．９０％、１時
間後９９．８５％、２時間後９９．８６％、２４時間後
９９．６２％であり、安定であった。
間後９９．８５％、２時間後９９．８６％、２４時間後
９９．６２％であり、安定であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 9/14
Claims (3)
- 【請求項１】 ６−アミジノ−２−ナフチル ４−グア
ニジノベンゾエート（Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2）酸付加塩１５〜
５部に対し、コハク酸１部を含有する安定な６−アミジ
ノ−２−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート酸付加
塩凍結乾燥製剤。 - 【請求項２】 Ｄ−マンニトール、乳糖および白糖の１
種または２種以上を３５〜５部、さらに含有してなる請
求項１の凍結乾燥製剤。 - 【請求項３】 ６−アミジノ−２−ナフチル ４−グア
ニジノベンゾエート酸付加塩１５〜５部に対し、コハク
酸１部、要すればＤ−マンニトール、乳糖および白糖の
１種または２種以上を３５〜５部、水に溶解し、凍結乾
燥することを特徴とする安定な６−アミジノ−２−ナフ
チル ４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤の製造
方法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP09208999A JP4557098B2 (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | 安定な６−アミジノ−２−ナフチル４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤ならびにその製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09208999A JP4557098B2 (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | 安定な６−アミジノ−２−ナフチル４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤ならびにその製造方法 |
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|---|---|
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ID=14044728
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|---|---|---|---|
| JP09208999A Expired - Fee Related JP4557098B2 (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | 安定な６−アミジノ−２−ナフチル４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤ならびにその製造方法 |
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51144717A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-13 | Mallinckrodt Chemical Works | Preparation of radioactive medicine |
| JPS5753454A (en) * | 1980-09-16 | 1982-03-30 | Torii Yakuhin Kk | Guanidinobenzoate and anticomplementary agent |
| JPH09136836A (ja) * | 1995-09-13 | 1997-05-27 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Ｐｇｅ１含有凍結乾燥製剤及び製法 |
| JPH11510170A (ja) * | 1995-07-27 | 1999-09-07 | ジェネンテック インコーポレーテッド | タンパク質の処方 |
| JP2000510813A (ja) * | 1995-02-06 | 2000-08-22 | ジェネテイックス・インスティテュート・インコーポレイテッド | Ｉｌ−１２用処方 |
-
1999
- 1999-03-31 JP JP09208999A patent/JP4557098B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51144717A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-13 | Mallinckrodt Chemical Works | Preparation of radioactive medicine |
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| JPH11510170A (ja) * | 1995-07-27 | 1999-09-07 | ジェネンテック インコーポレーテッド | タンパク質の処方 |
| JPH09136836A (ja) * | 1995-09-13 | 1997-05-27 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Ｐｇｅ１含有凍結乾燥製剤及び製法 |
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|---|---|
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