JP2000501384A - 不安を処置する方法 - Google Patents

不安を処置する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アザ環式またはアザ二環式化合物を用いて人間の不安を処置する方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 不安を処置する方法 本発明は、人間の不安を処置するためにアザ環式またはアザ二環式化合物を使 用する方法に関するものである。 使用者にとって、より安全であり且つより少ない副作用を示す、人間の不安を 処置できる化合物の開発に向けて、何年もの間多大な研究がなされてきた。例え ば、バルビツール酸塩、メプロパメートおよびベンゾジアゼピン類といったよう な幾つかの臨床的に確立された抗不安薬は、乱用および嗜癖の可能性またはエタ ノールの効果の強化といったような多数の副作用を有する。これらの化合物の作 用機序は、人間のＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピンレセプター複合体に関係すると信 じられている。 ブスピロンは不安の処置のために研究されてきたもう一つの化合物である。文 献は、ブスピロンは５−ＨＴ１Ａおよびドーパミンレセプターでのみ妥当な強度 で相互作用すると述べている。アルフレッド・グッドマン等、グッドマンおよび ギルマンの治療学の薬理学的基礎、８：４８２（１９９０）；トンプキンズ等、 Research Communications in Psychology,Psychiatry,and Behavior、５：４、 ３３８頁（１９８０）。 文献は、コリン作動性ムスカリンレセプターのアゴニストとして作用する化合 物は実際に不安を創出することを報告している。リッシュ等、Psychopharmacol. Bull.、１９：６９６−６９８（１９８３）、ニュルンベルガー等、Psychiatry Res.、９：１９１−２００（１９８３）、およびニュルンベルガー等、Psychoph armacol.Bull.、１７：８０−８２（１９８２）を参照されたい。 驚いたことに、本発明者等は、ムスカリン性コリン作動性作用を有する或る群 の化合物が不安の処置に役立ち得ることを発見した。本発明は不安を処置する方 法に関するものである。より詳細には、本発明は、特定のテトラヒドロピリジン またはアザ二環式オキサジアゾールまたはチアジアゾール化合物を使用する、人 間の不安を処置する方法を提供するものである。これらの化合物の活性は、ｍ− １ムスカリン性コリン作動性レセプターにおけるアゴニスト作用に基づくと信じ られる。 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒは、水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4 、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シクロアル キルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12−（シク ロアルキルアルキル）より成る群から選ばれ； Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニルおよびＣ2−15−アルキニル ［これらは各々所望によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフ ェノキシ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ 、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2 および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換 されていてよい］より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換さ れていてよい］より成る群から選ばれ；または、 Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、 −ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上 により置換されていてよい］であり；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4より成る群から選ばれ； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ5は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキニ ルであり； Ｙは５または６員環のヘテロ環式基であり； Ｇは以下のアザ環式またはアザ二環式環系： のうちの一つから選ばれ；または、 Ｇは、所望により置換されていてよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル［ここで、シク ロアルキル置換基はＲ1およびＲ2から選ばれる］；または所望により置換されて いてよいＣ1−6−アルキル［ここで、置換は−ＮＲ6Ｒ7である］であり； Ｒ6およびＲ7は、水素およびＣ1−6−アルキルより成る群から個別に選ばれ； またはＲ6およびＲ7は窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよ く； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5− アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＯＨ、−ＣＯＲ6’、ＣＨ2−Ｏ Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、およびフェニルより成る群から個別に選 ばれる１またはそれ以上により置換されているＣ1−5−アルキルより成る群から 個別に選ばれ； Ｒ6’は水素、Ｃ1−6−アルキルであり； Ｒ３は、水素、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ2−5−アルケニルおよびＣ2−5−アルキ ニルより成る群から選ばれ； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ‥‥‥は単結合または二重結合である］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の抗不安用量 を、それを必要とする人間に投与することを含む、人間の不安を処置する方法を 提供する。 不安の処置のための薬物を製造するための、式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒは、水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6 Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4 、− ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ２Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シク ロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12− （シクロアルキルアルキル）より成る群から選ばれ； Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニルおよびＣ2−15−アルキニル ［これらは各々所望によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフ ェノキシ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ 、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ1−5−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2 お よび−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換さ れていてよい］より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換され ていてよい］より成る群から選ばれ；または、 Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ1−5−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、 −ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上 により置換されていてよい］であり；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4より成る群から選ばれ； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ５は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキ ニルであり； Ｙは５または６員環のヘテロ環式基であり； Ｇは以下のアザ環式またはアザ二環式環系： のうちの一つから選ばれ；または、 Ｇは、所望により置換されていてよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル［ここで、シク ロアルキル置換基はＲ1およびＲ2から選ばれる］；または所望により置換されて いてよいＣ1−6−アルキル［ここで、置換は−ＮＲ6 Ｒ7である］であり； Ｒ6およびＲ7は、水素およびＣ1−6−アルキルより成る群から個別に選ばれ； またはＲ6およびＲ7は窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよ く； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5− アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＯＨ、−ＣＯＲ6’、ＣＨ2−Ｏ Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、およびフェニルより成る群から個別に選 ばれる１またはそれ以上により置換されているＣ1−5−アルキルより成る群から 個別に選ばれ； Ｒ6’は水素、Ｃ1−6−アルキルであり； Ｒ3は、水素、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ2−5−アルケニルおよびＣ2−5−アルキ ニルより成る群から選ばれ； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ‥‥‥は単結合または二重結合である］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途。 式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒは、水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6 Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4 、−ＳＯＲ4、−ＳＯ２Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12−（シ クロアルキルアルキル）より成る群から選ばれ； Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニルおよびＣ2−15−アルキニル ［これらは各々所望によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフ ェノキシ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ 、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ1−5−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2 および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換 されていてよい］より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換さ れていてよい］より成る群から選ばれ；または、 Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ1−5−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、 −ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上 により置換されていてよい］であり；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4より成る群から選ばれ； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ５は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキ ニルであり； Ｙは５または６員環のヘテロ環式基であり； Ｇは以下のアザ環式またはアザ二環式環系： のうちの一つから選ばれ；または、 Ｇは所望により置換されていてよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル［ここで、シクロ アルキル置換基はＲ1およびＲ2から選ばれる］；または所望により置換されてい てよいＣ1−6−アルキル［ここで、置換は−ＮＲ6 Ｒ7である］であり； Ｒ6およびＲ7は、水素およびＣ1−6−アルキルより成る群から個別に選ばれ； またはＲ6およびＲ7は窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよ く； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5− アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＯＨ、−ＣＯＲ6’、ＣＨ2−Ｏ Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、およびフェニルより成る群から個別に選 ばれる１またはそれ以上により置換されているＣ1−5−アルキルより成る群から 個別に選ばれ； Ｒ6’は水素、Ｃ1−6−アルキルであり； Ｒ3は、水素、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ2−5−アルケニルおよびＣ2−5−アルキ ニルより成る群から選ばれ； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ‥‥‥は単結合または二重結合である］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する、 不安の処置のために適合させた薬用製剤。 本発明は、式Ｉ’： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒは、水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4 、−ＳＯＲ4、−ＳＯ２Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シクロアル キルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12−（シク ロアルキルアルキル）［ここで、Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケ ニルおよびＣ2−15−アルキニル［これらは各々所望により１またはそれ以上の ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシ［ここでフェニル またはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ1 −5−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2により 置換されていてよい］により置換されていてよい］である］であり；または、 Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ1−5−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、 −ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2により置換されていてよい］であり；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4または−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4［式中、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ5はＣ1 −15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、Ｃ2−15−アルキニルであり、そしてＹ は５または６員環のヘテロ環式基である］であり；そして、 Ｇは以下のアザ環式またはアザ二環式環系：のうちの一つから選ばれ；または、 Ｇは、所望により置換されていてよいＣ3−Ｃ8シクロアルキルまたは所望によ り置換されていてよいＣ1−6−アルキル［ここで、置換は−ＮＲ6 Ｒ7である］ であり； Ｒ6およびＲ7は、個別に水素、Ｃ1−6−アルキルであり；または、 Ｒ6およびＲ7は窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよく； Ｒ1およびＲ2は、個別に、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、 Ｃ2−5−アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＯＨ、−ＣＯＲ6’、Ｃ Ｈ2−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、またはフェニルにより置換されて いるＣ1−5−アルキルであり； Ｒ３は、水素、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ2−5−アルケニルまたはＣ2−5−アルキ ニルであり； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ‥‥‥は単結合または二重結合である］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の抗不安用量 を、それを必要とする人間に投与することを含む、人間の不安を処置する方法を 提供する。 本明細書に特許請求される発明はさらに、不安［ここで、不安は、恐慌発作； 広場恐怖症；急性ストレス障害；特定の恐怖症；恐慌性障害；精神活性物質不安 障害；器質性不安障害；強迫不安障害；外傷後ストレス障害；全般性不安障害； および特定不能の不安障害より成る群から選ばれる］を処置する方法を提供する 。 本発明は、本発明に係る化合物の立体異性体型の各々ならびに本発明に係る化 合物の純粋なジアステレオマー型、純粋なエナンチオマー型、およびラセミ型へ と拡張されることが理解されるべきである。 本明細書中使用される「抗不安用量」とは、不安に罹患し易いまたは罹患して いる人間への投与後にこのような人間を処置または予防するのに必要な化合物の 量を表す。この活性化合物は広範な用量範囲にわたり有効である。例えば、一日 当たりの用量は、普通、約０.００５ないし約５００mg/kg（体重）の範囲にある であろう。成人の処置においては、一回用量または分割用量で約０.０５ないし 約１００mg/kgが好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置され るべき状態、投与されるべき化合物の選択、患者個人の年齢、体重、および反応 、患者の症状の重篤度、ならびに選択された投与経路を包含する関連する状況に 照らして医師が決定することになり、故に上記の用量範囲はいかなる方法によっ ても本発明の範囲を限定する意図はない。本化合物は好ましくは不安に罹患し易 いまたは罹患している人間に経口投与されるが、該化合物は、経皮、非経口、皮 下、経鼻、筋肉内および静脈内経路といったような他の様々な経路によっても投 与することができる。このような製剤は、当分野で知られる製剤技術を用いて、 遅延または制御された放出をさせるよう設計することができる。 本明細書中使用される「処置する」という語は、身体的および／または精神的 状態の予防、またはいったん確立された発現している身体的および／または精神 的状態の改善もしくは排除、または係る状態の特徴的症状の軽減を包含する。 本明細書中使用される「不安」という語は、不安障害を指す。示された化合物 またはその薬学上許容し得る塩の有効量を用いて処置され得る好ましい不安障害 の例は、恐慌発作；広場恐怖症；急性ストレス障害；特定の恐怖症；恐慌性障害 ；精神活性物質不安障害；器質性不安障害；強迫不安障害；外傷後ストレス障害 ；全般性不安障害；および特定不能の不安障害を包含するが、これらに限定され る訳ではない。 示された化合物またはその薬学上許容し得る塩の有効量を用いて処置され得る 、より好ましい不安障害の例は、恐慌発作；恐慌性障害；精神活性物質不安障害 ；器質性不安障害；強迫不安障害；外傷後ストレス障害；全般性不安障害；およ び特定不能の不安障害を包含する。 示された化合物を用いて処置される、最も好ましい不安障害の例は、器質性不 安障害；強迫不安障害；外傷後ストレス障害；全般性不安障害；および特定不能 の不安障害を包含する。 示された不安障害はＤＳＭ−IV−Ｒに特徴が挙げられている。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Revised、第四版（１９９４）。Ｄ ＳＭ−IV−Ｒは米国精神医学会の命名および統計に関する特別委員会によって作 成されたものであり、診断範疇の明確な説明を提供している。当業者は、これら に代わる命名、疾病分類、および病理心理学的状態の分類がある事、そしてこれ らのシステムは医科学の進歩と共に発展する事が認識できるであろう。 本発明に使用される化合物は、人間のＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン、５ＨＴ１ Ａ、またはＤ１レセプター系を介して作用すると信じられてはいない。むしろ本 化合物の抗不安薬としての活性は、ムスカリン性コリン作動性レセプターの調節 に基づいていると信じられている。しかし、本化合物が機能する機序は必ず上述 の機序でなければならないという訳ではなく、本発明はいかなる作用様式にも限 定されない。 本明細書中使用されるＧ置換基に関して、−（ＣＨ2）r−Ｗ−チアジアゾール 部分は、アザ環式またはアザ二環式環の任意の炭素原子に結合することができる 。 さらに、Ｇ置換基のＲ1およびＲ2は、−（ＣＨ2）r−Ｗ−チアジアゾール部分の 結合点を包含する任意の位置に存在し得る。 本明細書中使用されるＧ置換基に関して、「Ｒ6およびＲ7は窒素原子と合して 所望により４ないし６員環を形成してよい」という句は、Ｒ6およびＲ7が各々個 別に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル［ここでＲ6およびＲ7基は所望により合して窒素を 含む４ないし６員環を形成してよい］であることを意味する。例えば、所望によ り合していてよい基は、 を包含するが、これらに限定される訳ではない。 本明細書中使用される「ムスカリン性コリン作動性レセプターと相互作用する 」という句は、ムスカリン性コリン作動性レセプターを遮断するまたは係るレセ プターを調節する化合物を包含するであろう。この句は、化合物がムスカリン性 コリン作動性レセプターで、アゴニスト、部分的アゴニストおよび／またはアン タゴニストとして働く時に観察される効果を包含するであろう。 本明細書中使用されるｈ+は、アルコキシド金属［ここで「アルコキシド金属 」という語は、アルコキシドの形成に好適な金属を意味する］である。このよう なアルコキシド金属は、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｎａ+、Ｃｓ+、およびＣａ++を包含するが これらに限定される訳ではない。特に好ましいアルコキシド金属は、Ｌｉ+、Ｋ+ 、およびＮａ+を包含する。 本明細書中使用される「ハロゲン」という語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩを 意味する。特に好ましいハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを包含する。 本明細書中使用される「から選ばれる１またはそれ以上」という句は、より好 ましくは１−３の置換基を指すであろう。 本明細書中使用される「Ｃ１−Ｃｎ’アルキル」［ここでｎ’は２ないし１５ とすることができる］という語は、１ないし指定された数の炭素原子を有する分 枝または直鎖アルキル基を表す。典型的なＣ1−Ｃ6アルキル基は、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert− ブチル、ペンチル、ヘキシル等を包含するがこれらに限定される訳ではない。 本明細書中使用される「Ｃ2−Ｃｎ’アルケニル」［ここでｎ'は３ないし１０ とすることができる］という語は、２ないし指定された数の炭素原子および少な くとも１個の二重結合を有するオレフィン的不飽和分枝または直鎖基を表す。こ のような基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2） 、１,３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ2）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、ヘキセニル、ペンテニル等を包含するが、これらに限定され る訳ではない。 「Ｃ2−Ｃ5アルキニル」という語は、２ないし５個の炭素原子および少なくと も１個の三重結合を有する不飽和分枝または直鎖基を指す。このような基の例は 、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチ ニル等を包含するが、これらに限定される訳ではない。 「ハロゲン（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」および「ハロゲン（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル 」という語は、１またはそれ以上の利用し得る炭素原子に結合した１またはそれ 以上の個別に選ばれたハロゲン原子を有するアルキルまたはアルケニル置換基を 指す。これらの語は、クロロメチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１ ,１,１−トリフルオロエチル、１,１,２−トリフルオロエチル、１,２,２−トリ フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフ ルオロエチレニル、３−ブロモプロピル、３−ブロモ−１−プロペニル、２−ブ ロモプロピル、２−ブロモ−１−プロペニル、３−クロロブチル、３−クロロ− ２−ブテニル、２,３−ジクロロブチル、１−クロロエチレニル、２−クロロエ チレニル、５−フルオロ−３−ペンテニル、３−クロロ−２−ブロモ−５−ヘキ セニル、３−クロロ−２−ブロモブチル、トリクロロメチル、１,１−ジクロロ エチル、１,２−ジクロロエチル、２,２−ジクロロエチル、１,４−ジクロロブ チル、３−ブロモペンチル、１,３−ジクロロブチル、１,１−ジクロロプロピル 等を包含するが、これらに限定される訳ではない。 「Ｃ２−Ｃ１０アルカノイル」という語は、式Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ9)アルキルで示 される基を表す。典型的なＣ2−Ｃ10アルカノイル基は、アセチル、プロパノイ ル、ブタノイル等を包含する。 「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ」という語は、モノアルキルアミノ基を指す。 このような基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ− プロピルアミノ、（ｎ−プロピル）アミノ、（イソプロピル）アミノ、ｎ−プロ ピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等である。 ｎ＝４−８である「Ｃ3−Ｃｎシクロアルキル」という語は、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシ クロオクチルを表す。 「置換(Ｃ5−Ｃｎ’)シクロアルキル」という語は、上記のようなシクロアル キル基［ここでこのシクロアルキル基は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ハ ロゲン、ハロゲン(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、Ｃ2− Ｃ6アルケニル、ＣＯ2Ｒ20、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ、−ＳＲ20、およびＯＲ20 ［ここで、Ｒ20はＣ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、Ｃ2−15−アル キニルより成る群から選ばれる］より成る群から個別に選ばれる１ないし４個の 置換基により置換されていてよい］を指す。 「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル」という語は、末端の炭素に おいてＣ3−Ｃ8シクロアルキル基により置換されているアルキル基を表す。典型 的なシクロアルキルアルキル基は、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチ ル、３−シクロペンチルプロピル等を包含する。 「Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル」という語は、５ないし８個の炭素原子を有する オレフィン的不飽和環を表す。このような基は、シクロヘキシル−１,３−ジエ ニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテ ニル、シクロヘキシル−１,４−ジエニル、シクロヘプチル−１,４−ジエニル、 シクロオクチル−１,３,５−トリエニル等を包含するが、これらに限定される訳 ではない。 「置換(Ｃ5−Ｃ8)シクロアルケニル」という語は、上記のようなシクロアルケ ニル基［ここでこのシクロアルケニル基は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、 ハロゲン、ハロゲン(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6アルケニル、ＣＯＲ20、Ｃ2−Ｃ10アルカノイル、Ｃ7−Ｃ16アリールアル キル、ＣＯ2Ｒ20、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アミノ、−ＳＲ20、および−ＯＲ20［こ こで、Ｒ20はＣ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アル キニルより成る群から選ばれる］より成る群から個別に選ばれる１ないし４個の 置換基により置換されていてよい］を指す。 「Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル」という語は、末端の炭素 原子においてＣ5−Ｃ6シクロアルケニル基により置換されているＣ1−Ｃ3アルキ ル基を表す。 本明細書中使用される「５または６員環ヘテロ環式基」という句は、１ないし ４個のＮ、ＯもしくはＳ原子またはそれらの組み合わせを含む基であって、ヘテ ロ環式基が所望により炭素または窒素原子においてＣ1−6−アルキル、−ＣＦ3 、フェニル、ベンジルまたはチエニルにより置換されていてよい、またはヘテロ 環式基中の炭素原子が酸素原子と合してカルボニル基を形成している、またはヘ テロ環式基が所望によりフェニル基と融合していてよい基を意味する。「５また は６員環ヘテロ環式基」という句は、１個のヘテロ原子を有する５員環ヘテロ環 （例えばチオフェン類、ピロール類、フラン類）；２個のヘテロ原子を１,２ま たは１,３位に有する５員環ヘテロ環（例えばオキサゾール類、ピラゾール類、 イミダゾール類、チアゾール類、プリン類）；３個のヘテロ原子を有する５員環 ヘテロ環（例えばトリアゾール類、チアジアゾール類）；３−ヘテロ原子を有す る５員環ヘテロ環；１個のヘテロ原子を有する６員環ヘテロ環（例えばピリジン 、キノリン、イソキノリン、フェナントリン、５,６−シクロヘプテノピリジン ）；２個のヘテロ原子を有する６員環ヘテロ環（例えばピリダジン類、シンノリ ン類、フタラジン類、ピラジン類、ピリミジン類、キナゾリン類）；３個のヘテ ロ原子を有する６員環ヘテロ環（例えば１,３,５−トリアジン）；および４個の ヘテロ原子を有する６員環ヘテロ環を包含するが、これらに限定される訳ではな い。特に好ましいのはチオフェン類、ピリジン類、およびフラン類である。 本明細書中使用される「カルボキシ」という語は、結合点が当該基の炭素また は酸素原子を介していてよい、当業者により理解される通常の意義を有する置換 基を指す。 本明細書中使用される「アリール」という語は、１個の原子の除去により芳香 族炭化水素から誘導される有機基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。 最も好ましくは、アリールはＣ6−Ｃ10アリール［ここでこのアリール環系は、 アルキル置換基があればそれを含めて６ないし１０個の炭素原子を含む］、例え ばフェニル、３,３−ジメチルフェニル、ナフチル等を指す。アリール基は１ま たは２個のＣ1−Ｃ6直鎖または分枝アルキルにより置換されていてよい。「アリ ール(Ｃ1−Ｃ3)アルキル」という語は、アルキル基を介して親の基に結合してい る任意のアリール基を指す。 本明細書中使用される「燐(III)化合物」という語は、当分野で容認されてい るこの用語の意義を有する。例えばこの語は、トリフェニルホスフィン、トリ（ ｐ−トルイル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｐ−ジメチルアミノ フェニル）ホスフィン、トリエチルホスフィン、およびトリメチルホスフィンを 包含するが、これらに限定される訳では決してない。当業者は、化学者が通常利 用し得る方法および参考文献を用いて、その他の適当な燐(III)化合物を選択す ることができる。 本明細書中使用される「アゾジカルボキシラートのジエステル」という語は、 当分野で容認されているこの用語の意義を有する。例えばこの語は、ジエチルア ゾジカルボキシラート、ジメチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾ ジカルボキシラート、およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートを包含す るが、これらに限定される訳では決してない。熟練した化学者は、化学者が容易 に利用し得る方法および文献を用いて、その他の適当なアゾジカルボキシラート のジエステルを決定することができる。 薬学上許容し得る塩の例は、無機および有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水 素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳 酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、または類似の薬学上許容し得る無機もしくは有機酸付 加塩を包含し、そして、当業者に知られるJournal of Pharmaceutical Science 、 ６６，２（１９７７）に列挙される薬学上許容し得る塩を包含する。本発明に係 る化合物は、当業者に知られる方法を用いて、標準的な低分子量溶媒と共に溶媒 和物を形成し得る。 本発明に係る化合物は、図式Ｉに例示される化学プロセスを用いて製造するこ とができる。例示された方法のための出発物質は、市販品が入手可能であるか、 または当業者に知られる方法を用いて製造することができる。 図式Ｉ 図式Ｉに使用されているＩ、Ｒ、ｈ＋、およびＧは前記と同意義である。図式 Ｉに使用されている「Ｈａｌ」という語は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＲ9ＳＯ2を指す 。図式Ｉの方法のための好ましい酸化剤は、オキソンおよび過沃素酸ナトリウム を包含する。オキソンは、図式Ｉの方法のための特に好ましい酸化剤である。Ｏ Ｒ基がＲ4基によって置き換えられている、図式Ｉ中に例示されている式３の化 合物は、当分野で良く知られる方法を用いて製造することができる。例えば米国 特許第５０４３３４５号を参照されたい。 さらに、式Ｉの化合物は、以下の図式IIに例示される方法を用いて製造するこ とができる。 図式II 図式IIに使用されているＱはＮ、ＯまたはＳであってよく；Ｒ24は、水素、Ｒ4 、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7より成る群から選ばれ；Ｒ25はＳＯＲ4およびＳＯ2Ｒ4 より成る群から選ばれ；他の全ての意義は前記と同意義である。 式Ｉで示されるさらなる化合物は、図式IIIに例示される方法を用いて製造す ることができる。 図式III 図式IIに使用されているＨａｌ、Ｗ、ｒ、およびＧは前記と同意義である。図 式IIIに使用されているＲ22およびＲ23は、水素、Ｒ6およびＲ7より成る群から 個別に選ばれる。 本発明の或る中間体は図式IVに例示される方法を用いて製造することができる 。 図式IV 図式IVに使用されているＲ8、Ｓｉ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15’ 、Ｒ15およびＲ16は前記と同意義である。例えばＲ8Ｎ［（Ｒ10Ｒ11Ｒ12Ｓｉ） （Ｒ13Ｒ14Ｒ15’Ｓｉ）は、ビス（トリ−２−プロピルシリル）アミドリチウム 、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミ ドカリウム、ビス（トリ−２−プロピルシリル）アミドリチウム、ビス（エチル ジメチルシリル）アミドナトリウム、ビス（１−プロピルエチルメチルシリル） アミドカリウム、ビス（トリフェニルシリル）アミドリチウム、ビス（トリフェ ニルメチルシリル）アミドナトリウム、ビス（２−ブチル−２−プロピルメチル シリル）アミドカリウム、（トリ−２−プロピルシリル）（２−ブチルジエチル シリル）アミドリチウム、（トリメチルシリル）（トリフェニルシリル）アミド ナトリウム、（ジメチルフェニルシリル）（エチルジメチルシリル）アミドカリ ウム等であってよいが、これらに限定される訳ではない。最も好ましくは、図式 III の方法を用いて化合物１０から化合物１１を製造する時、Ｒ15およびＲ16は各々 水素である。中間体１０は標準的ニトロソ化操作を用いてニトロソ化できる。好 ましいニトロソ化試薬は亜硝酸イソアミルであるがしかし、他の既知のニトロソ 化試薬もまた適当である。図式IIIに使用されている「Ｃｕ（Ｂｒ、Ｉ）」とい う語は、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、または沃化銅（Ｉ）を指す。当業者は、 臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、または沃化銅（Ｉ）試薬が図式IIIに例示される 方法の生成物上の置換を決定することが認識できるであろう。 本発明に係る或る化合物は、より好ましくは、燐（III）化合物およびアゾジ カルボキシラートのジエステルの存在下にヒドロキシアルキルアミン（Ｇ−ＯＨ ）［ここで、Ｇは前記と同意義である］を用いて１,２,５−チアジアゾイルオキ シアルキルアミンを得る、図式Ｖに例示される方法によって製造することができ る。 図式Ｖ Ｇ基は前記と同意義である。Ｒ'は、水素、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4 、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（ シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12 −（シクロアルキルアルキル）より成る群から選ばれ； Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、Ｃ2−15−アルキニル［こ れらは各々、所望によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェ ノキシ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ、 Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、または−ＣＦ3より成る群 から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換されていてよい］より成る群か ら個別に選ばれる１またはそれ以上により置換されていてよい］より成る群から 選ばれ；または、 Ｒ'はフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハ ロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、および −ＣＦ3より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換されていて よい］であり；または、 Ｒ'は、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4より成る群から選ばれ； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ5は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキニ ルより成る群から選ばれ； Ｙは５または６員環ヘテロ環式基であり； Ｒ1’は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5−アルキニルおよ び(ＮＲ2')3より成る群から選ばれ； Ｒ2’およびＲ3’は、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5 −アルキニル、および、ハロゲンおよびフェニルより成る群から選ばれる１ま たはそれ以上により置換されているＣ1−5−アルキルより成る群から個別に選ば れ； Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒ6およびＲ7は個別にＣ1−6−アルキルであり；または、 Ｒ6およびＲ7は、窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよく ； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5− アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＣＯＲ6’、ハロゲン、およびフ ェニルより成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換されているＣ1 −5−アルキルから個別に選ばれ； Ｒ6’は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ3は、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ2−5−アルケニルおよびＣ2−5−アルキニルよ り成る群から選ばれ； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ‥‥‥は単結合または二重結合である。 好ましいＲ1’基は、フェニル、Ｃ1−15−アルキル、および（ＮＲ2'）3を包 含する。図式IVの方法は、Ｇ中のヒドロキシル基を有する炭素における立体化学 を逆転させる方法を提供するため、特に有利である。 図式VIに例示されるもう一つの新しい方法は、燐(III)化合物およびアゾジカ ルボキシラートのジエステルの存在下に３,４−ジヒドロキシ−１,２,５−チア ジアゾールとＧ−ＯＨ［式中、Ｇは前記と同意義である］とを連続反応させて、 単離されていないヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾールエーテルＩ''を得、続 いてＩ''を、燐(III)化合物およびアゾジカルボキシラートのジエステルと共に Ｒ4ＯＨ［式中、Ｒ4は前記と同意義である］と反応させて、ムスカリン性アゴニ ストおよびアンタゴニストとして有用な３,４−ジヒドロキシ−１,２,５−チア ジアゾールのジエーテルを得ることを含む（Org.Prep.& Procedures、１９６９ 、１、２５５−２５８を参照されたい）。図式VIに例示されている置換基は前記 と 同意義である。 図式VI 別法として、アルコールの添加順序を上記のように逆転させて、単離されてい ないヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾールエーテルIIを得、これを引き続きム スカリン活性な同じ最終化合物に変換することもできる。 図式VIIに例示されている方法は、フェノールまたはヒドロキシヘテロアリー ル化合物を、燐(III)化合物およびアゾジカルボキシラートのジエステルの存在 下に化合物IIIと反応させて化合物IVを得ることを包含する。 図式VII 化合物IIIにおいて、Ｇ（ＣＨ2）ｒＷは前記と同意義であり、そしてＲ6’は 、Ｒ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、Ｃ3−10−シクロアルキル 、Ｃ4−12−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよ び−Ｚ−Ｃ4−12−（シクロアルキルアルキル）より成る群から選ばれ； Ｒ7は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、Ｃ2−15−アルキニル［こ れらは各々所望により、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェ ノキシ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ、 Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、および−ＣＦ3より成る群 から選ばれる１またはそれ以上により置換されていてよい］より成る群から個別 に選ばれる１またはそれ以上により置換されていてよい］であり； 但し、Ｒ6’の少なくとも１個のアルキル原子はヒドロキシ基により置換され ており、または、Ｒ6’は、−ＯＲ8Ｙ、−ＳＲ8Ｙ、ＯＲ8−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ8Ｚ Ｙ、−Ｏ−Ｒ8−Ｚ−Ｒ7および−Ｓ−Ｒ8−Ｚ−Ｒ7［式中、−ＯＲ8Ｙ、−ＳＲ8 Ｙ、ＯＲ8−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ8ＺＹ、−Ｏ−Ｒ8−Ｚ−Ｒ7および−Ｓ−Ｒ8−Ｚ− Ｒ7の各々はアルキルヒドロキシルにより置換されている］より成る群から選ば れる置換基であり； Ｙは５または６員環ヘテロ環式基であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ8は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、Ｃ2−15−アルキニルであ り； アリールおよびヘテロアリールは、所望によりハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−4−ア ルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、Ｃ1−4−アルキルチオ、Ｃ1−4−アルキルスルホ ン、Ｃ1−4−アルキルスルホキシド、−ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ7)2、および−Ｃ Ｆ3より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換されていてよく ； ヘテロアリール基は、１ないし４個のＮ、Ｏ、もしくはＳ原子またはそれらの 組み合わせを含む５または６員環ヘテロ環である。 図式VIIIに例示される本発明のもう一つの方法は、３−ハロ−４−アルキルチ オ−１,２,５−チアジアゾールを両性非プロトン性溶媒の存在下または不在下に 、水性アルカリ金属ヒドロキシドで処理することによる、３−ヒドロキシ−４− アルキルチオ−１,２,５−チアジアゾールの合成である。この図式において、Ｈ ａｌは前記に定義された意義を有し、Ｍはアルカリ金属であり、ＷはＯまたはＳ である。 図式VIII ＲRは、水素、Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シクロアルキルア ルキル）、Ｒ4−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよびＲ4−Ｚ−Ｃ4−12−（シク ロアルキルアルキル）であり； Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキニ ル［これらは各々所望によりハロゲン、−ＣＦ3、Ｙ、フェニルおよびフェノキ シ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、Ｃ1−4−アル キル、Ｃ1−4−アルコキシ、および−ＣＦ3より成る群から選ばれる１またはそ れ以上により置換されていてよい］より成る群から個別に選ばれる１またはそれ 以上により置換されていてよい］より成る群から選ばれ；または、 ＲRはフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハ ロゲン、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、および−ＣＦ3より成る群か ら選ばれる１またはそれ以上により置換されていてよい］であり；または、 ＲRは、Ｒ4−ＯＲ5Ｙ、Ｒ4−ＳＲ5Ｙ、Ｒ4−ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、Ｒ4−ＳＲ5ＺＹ 、Ｒ4−Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4またはＲ4−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−であり； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ5は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキニ ルより成る群から選ばれ； Ｙは５または６員環のヘテロ環式基であり；そして、 Ｒ6およびＲ7は個別に水素、Ｃ1−6−アルキルであるか、またはＲ6およびＲ7 は窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよく； Ｒ1およびＲ2は個別に水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5 −アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＯＨ、−ＣＯＲ6’、ＣＨ2− ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、またはフェニルにより置換されている Ｃ1−5−アルキルであり； Ｒ6’は水素またはＣ1−Ｃ3−アルキルであり； ＷはＯまたはＳであり； ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉから選ばれ、そしてもしＷがＯであるならばＨａ ｌはＳＯ2Ｒ4’であってよく； Ｒ4’はＣ1−Ｃ3アルキルまたはフェニルである。 化合物（１１）は、１,２,５−チアジアゾール化合物の製造のための有用な中 間体である。当業者は、図式Ｉ、II、およびIIIの方法により例示されるように 、中間体１１が１,２,５−チアジアゾール化合物の製造に有用であることが認識 できるであろう。 Ｇ置換基が保護基により保護された第二窒素を含む場合、この保護基は当業者 に知られる標準法を用いて除去することができる。特に好ましい保護基はカルバ マートである。保護基に関する一つの特に有用な参考文献は、グリーン、Protec ting Groups in Organic Synthesis（ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ、ニュ ーヨーク、１９８１）である。 反応体の濃度は重要ではない。当業者は、反応体の濃度を変更して、所望の反 応速度および生成物の収率を達成することができる。 記載された方法を実施する時間の長さは重要ではない。化学において常にそう であるように、反応速度は、温度および製造されるべき個々の化合物といったよ うな様々な因子に依存する。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ） 、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ） および核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）のような方法を用いて追跡し、反応の完結の 程度を検出することができる。技術者は、反応時間を延長することにより、この 方法を用いて最大収率を得るかも知れない。これに代わり技術者は、経済的な完 結程度に達した時点で反応を打ち切ることにより最大のスループットを得ること を望むかも知れない。 以下のプロセス中の或る工程の生成物が油状物である時、それは標準的な方法 によって分離できる。このような方法には、蒸留、フラッシュクロマトグラフィ ー、ＨＰＬＣ等が包含される。 本発明に係る化合物の薬理学的性質は、３Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（３Ｈ− Ｏｘｏ）の特異的結合を阻害するそれらの能力を測定することによって説明でき る。N.J.M.バーズダール、E.C.ハルメおよびA.S.V.バーゲン（１９８０）。「ラ ット脳の異なる領域におけるムスカリンレセプターの性格」、Proc.Roy.Soc.Lon don（Ｂシリーズ）２０７、１。 ３Ｈ−ＯｘｏはＣＮＳのムスカリンレセプターを標識する（このレセプターの アゴニストドメインに優先的に）。三つの異なる部位が３Ｈ−Ｏｘｏにより標識 される。これらの部位はそれぞれ１.８、２０および３０００nMという親和性を 有する。この実験条件を用いると、高いおよび中等度の親和性の部位のみが決定 される。 ３Ｈ−Ｏｘｏ結合に及ぼす化合物の阻害効果は、ムスカリン性アセチルコリン レセプターに対する親和性を反映する。 別途指摘の無い限り、全ての製造は０−４℃で実施する。雄性ウィスターラッ ト（１５０−２５０ｇ）由来の新鮮な皮質（０.１−１ｇ）を、ウルトラ−トゥ ラックスホモジナイザーを用いて２０nM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.４）１０ｍＬ中で ５−１０秒間ホモジナイズする。このホモジナイザーを緩衝液１０ｍＬですすぎ 、合した懸濁液を４００００ｘｇで１５分間遠心する。ペレットを緩衝液で３回 洗浄する。各工程でペレットを前と同じように緩衝液２ｘ１０ｍＬ中でホモジナ イズし、そして４００００ｘｇで１０分間遠心する。 最終ペレットを２０mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）（元の組織１ｇ当たり１００ｍＬ）中でホモジナイズ し、結合検定に使用する。０.５ｍＬのアリコートを被験溶液２５μＬおよび３ Ｈ−オキソトレモリン（１.０nM、最終濃度）２５μＬに加え、混合し２５℃で ３０分間インキュベートする。非特異結合は、被験物質としてアレコリン（１μ g/mL、最終濃度）を用いて三重に測定する。インキュベーションの後、試料を氷 冷緩衝液５ｍＬに加え、吸引しつつファットマンＧＦ／Ｃグラスファイバーフィ ルター上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。フィルター上の 放射能の量を常套的液体シンチレーション計数により測定する。特異結合は、総 結合から非特異結合を引いたものである。 被験物質を２.２mg/mLの濃度で水１０ｍＬに溶解する（必要ならば蒸気浴上で ５分以内加熱する）。ＩＣ５０の算出前に特異結合の２５−７５％阻害を得なけ ればならない。試験値はＩＣ５０（３Ｈ−ｏｘｏの特異結合を５０％阻害する被 験物質の濃度（nM））として与えられるであろう。 ＩＣ５０＝（適用された被験物質の濃度）ｘ（Ｃｘ／Ｃｏ−Ｃｘ）nM［式中、 Ｃｏは対照検定における特異結合であり、Ｃｘは試験検定における特異結合であ る］（この計算は通常の質量作用の動力学を想定している）。 さらに、本発明化合物の薬理学的性質は、ラット脳皮質膜への３ＨＰＲＺ（ピ レンゼピン、［Ｎ−メチル−３Ｈ］）結合を阻害するそれらの能力を測定するこ とによっても説明することができる。 ピレンゼピンはムスカリンレセプターのサブタイプに選択的に結合する。歴史 的にこの型はＭ１部位と名付けられているが、ピレンゼピン感受性部位の方がよ り適切である。Ｍ１部位に対して選択的ではあるが、ピレンゼピンはＭ２部位と も相互作用する。 別途指摘の無い限り、全ての製造は０−４℃で実施する。雄性ウィスターラッ ト（１５０−２５０ｇ）由来の新鮮な皮質（０.１−１９）を、ウルトラ−トゥ ラックスホモジナイザーを用いて２０mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.４）１０ｍＬ中で ５−１０秒間ホモジナイズする。このホモジナイザーを緩衝液２ｘ１０ｍＬです すぎ、合した懸濁液を４００００ｘｇで１５分間遠心した。ペレットを緩衝液で ３回洗浄する。各工程でペレットを前と同じように緩衝液３ｘ１０ｍＬ中でホモ ジナイズし、そして４００００ｘｇで１０分間遠心する。 最終ペレットを２０mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）（元の組織１ｇ当たり１０ ０ｍＬ）中でホモジナイズし、結合検定に使用する。０.５ｍＬのアリコートを 被験溶液２５μＬおよび３ＨＰＲＺ（１.０nM、最終濃度）２５μＬに加え、混 合し２０℃で６０分間インキュベートする。非特異結合は、被験物質としてアト ロピン（１μg/mL、最終濃度）を用いて三重に測定する。インキュベーションの 後、試料を氷冷緩衝液５ｍＬに加え、吸引しつつファットマンＧＦ／Ｃグラスフ ァイバーフィルター上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。フ ィルター上の放射能の量を常套的液体シンチレーション計数により測定する。特 異結合は、総結合から非特異結合を引いたものである。 被験物質を０.２２mg/mLの濃度で水１０ｍＬに溶解する。ＩＣ５０の算出前に 特異結合の２５−７５％阻害を得なければならない。 以下の実施例は、示された化合物の、不安の処置に対する有用性を確立するた めの研究である。 実施例１ 罰有りの反応 本発明方法に使用される化合物の抗不安活性は、この化合物が罰有りの反応を 増加させることを証明することにより確立される。この方法は、臨床的に確立さ れた化合物の抗不安活性を確立するために使用されてきた。 この方法によれば、ラットまたはハトの反応を、食物提示の多種スケジュール により維持する。このスケジュールの一つの要素においては、反応は、食物ペレ ットの提示のみを生じる。第二の要素においては、反応は、食物ペレットの提示 を 生じ、さらに短時間の電気ショックの提示により罰せられる。多種スケジュール の各要素は持続がおよそ４分間であり、ショックの持続はおよそ０.３秒間であ る。罰有りの反応がこの多種スケジュールの罰無しの要素における比率のおよそ １５ないし３０％となるよう、ショックの強度を各個体に対して調節する。セッ ションは各々平日に実施し、およそ６０分間持続する。媒質または１回分の用量 の化合物は、試験セッション開始の３０分ないし６時間前に皮下または経口経路 によって投与する。各動物に対する各用量についての化合物の効果を、その動物 についての媒質対照データのパーセントとして算出する。このデータを平均値± その平均値の標準誤差として表す。 実施例２ サルの馴化モデル さらに、本化合物の抗不安活性を、この化合物がサル馴化モデルで有効である ことを証明することにより確立する。プロトニコフ、Res.Comm.Chem.Path.& Pha rmacol.５巻：１２８−１３４（１９７３）は、被験化合物の抗攻撃活性を評価 する方法として棒つつきに対するアカゲザルの反応を記載した。この方法では、 或る化合物の抗攻撃活性はその抗不安活性を示すと考えられた。活動性低下およ び運動失調はその化合物の鎮静要素を示すと考えられた。この研究は、ジアゼパ ムのような標準的抗不安化合物と比較した、本発明化合物により誘導される、抗 攻撃性の尺度としての棒つつき反応の阻害を測定し、そして概化合物の作用の持 続の徴候を得るよう設計されている。 棒に対する攻撃性について選択した雄性および雌性アカゲザルまたはカニクイ ザルを、霊長類居留室に個別に住まわせる。化合物または適当な媒質を経口また は皮下投与し、訓練を受けた観察者が薬物投与後の様々な時刻に動物を観察する 。処置の間隔は最低３日間（通常一週間またはそれ以上）経過させる。同じ化合 物を２回連続して投与されるサルはいないという事以外は、処置は無作為に割り 当てる。 攻撃性および運動障害を、檻の中に差し入れられた棒に対する反応により、第 １表に記載のように等級付ける。反応の等級付けの責任を負う者は、そのサルが 投与された用量レベルを知らない。 実施例３ 人間の臨床試験 最後に、示された化合物の抗不安活性を人間の臨床試験によって立証すること ができる。この研究は、二重盲検の、平行の、プラセボ制御された、多中心試験 として設計された。患者は無作為に、プラセボおよび被験化合物２５、５０およ び７５ｍｇ（一日３回）の４群に分ける。投薬は食物と共に経口的に行う。基線 の測定を得るために患者を４回の通院の際に観察する。５−３３の通院はこの研 究の処置相としての役割を有する。 通院の際に患者およびその介護者に質問し、不安興奮、気分の動揺、爆発的発 声、懐疑、および恐怖の徴候を観察する。これらの行動のそれぞれが、被験化合 物が不安障害に及ぼす効果を表す。 例えば、或る研究は以下の結果を示した： 処置群を、この研究の二重盲検部分の間（通院５ないし３３）に、基線の通院 中（１ないし４）より程度がひどい症状が出ていた患者の数およびパーセントに 関して比較する。 本発明化合物は広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置にお いては、１日当たり約０.０５ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０.１ないし約 １００ｍｇを使用することができる。最も好ましい用量は１日当たり約０.１ｍ ｇないし約７０ｍｇである。不安に罹患している患者の治療計画を選択するにあ たり、１日当たり約２０ないし約７０ｍｇの用量で始め、病状が制御されたなら 用量を１日当たり約０.１ないし約１０ｍｇという低用量に減らすことがしばし ば必要とされるかも知れない。正確な用量は、投与方式、投与される型、処置さ れるべき対象および処置されるべき対象の体重、ならびに担当の医師または処方 を行う介護者の好みと経験に依存するであろう。 投与経路は、活性化合物を適当なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任 意の経路、例えば経口または非経口、例えば直腸内、経皮、デポ、皮下、静脈内 、筋肉内もしくは経鼻であってよく、経口経路が好ましい。 典型的な組成物は、担体、または希釈剤であってよいまたは担体により希釈さ れていてよい、薬学上許容し得る賦形剤と共に、またはカプセル、サシェー、紙 もしくはその他の容器の形とすることができる担体中に封入した、式Ｉの化合物 またはその薬学上許容し得る酸付加塩を包含する。この組成物を製造するにあた り、薬用組成物の製造のための常套的技術を使用することができる。例えば、活 性化合物は通常、担体と混合し、または担体により希釈し、またはアンプル、カ プセル、サシェー、紙、またはその他の容器の形であってよい担体中に封入する 。担体が希釈剤として働く場合、これは固体、半固体、または、媒質、賦形剤、 もしくは活性化合物の媒体として働く液体材料であってよい。活性化合物は、例 えばサシェー中で、顆粒状固体容器に吸着させることができる。好適な担体の幾 つかの例は、水、塩溶液、アルコール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒド ロキシエトキシル化されたひまし油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン 酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド類 、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロースおよび ポリビニルピロリドンである。製剤はさらに、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保 存料、甘味料、または香料を含有させることができる。本発明に係る製剤は、患 者への投与後に活性成分の迅速な、持続した、または遅延された放出を提供する よ う、当分野で良く知られる方法を用いることにより調合することができる。 薬用調製物は、所望ならば、滅菌し、活性化合物と有害に反応しない補助物質 、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤および／または着色剤等と混 合することができる。 非経口適用のためには、注射用溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシ ル化ひまし油に溶解した活性化合物を伴う水溶液が特に好適である。 タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等を有する錠剤、糖衣錠また はカプセル剤は経口適用のためにとりわけ好適である。錠剤、糖衣錠、またはカ プセル剤用の好ましい担体は、乳糖、コーンスターチ、および／または馬鈴薯澱 粉を包含する。シロップ剤またはエリキシル剤は、加糖した媒質を使用できる場 合に用いることができる。 一般に、化合物は、単位用量当たり薬学上許容し得る担体中約０.１ないし約 １００ｍｇを含む単位形態に調剤する。 本発明に係る化合物は動物への投与に好適であり得る。このような動物は、飼 い慣らされた動物、例えば家畜、研究動物、および家庭のペット、ならびに野生 動物のような飼い慣らされていない動物の両者を包含する。さらに好ましくは、 この動物は脊椎動物である。最も好ましくは、本発明化合物は哺乳動物に投与さ れるであろう。この動物は飼い慣らされた哺乳動物または人間であることが特に 好ましい。最も好ましい哺乳動物は人間である。このような目的のために、本発 明化合物は飼料の添加物として投与することができる。 ここで本発明を以下の実施例に関してさらに詳細に記載する。この実施例は例 示目的のために供されるものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限 定するものと解してはならない。 実施例１ ３−クロロ−４−(１−ブチルチオ)−１,２,５−チアジアゾール −１０℃に維持したエーテル(250mL)中にシアノーゲン(36g、0.69mol)を通気し た。この溶液に、温度が−５℃を超えないような速度で、ジエチルアミン(3mL) を滴下し、その後１−ブチルチオール(47mL、0.64mol)を滴下した。反応を５時間 ０℃以下に維持し、次いで周囲温度で一夜攪拌した。エーテルを、反応容器の温 度が５０℃に達するまで反応から蒸留した。この反応を周囲温度まで冷却し、次 いで５℃に冷却したＤＭＦ(50mL)中の一塩化硫黄(55mL、0.688mol)の溶液に滴下 した。冷却器を除去し、反応を一夜攪拌した。反応を氷水浴中で冷却し、温度を ４０℃以下に維持しつつＨ2Ｏを注意深く加えることにより、過剰の一塩化硫黄 を分解した。液体を半固体の硫黄沈殿剤からデカンテーションし、硫黄残留物を ヘキサンと共に摩砕した。水性画分をヘキサン(3x)で抽出し、合した抽出物およ び摩砕物をＨ2Ｏ、水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を 蒸発させた。残留物を２ｍｍＨｇで蒸留すると黄色液体(24.6g)が得られた。b.p .１０５−１１０℃（化合物１）。 実施例２ ３−クロロ−４−ブチルスルホニル−１,２,５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(60mL)中のオキソン(商標)(12g、0.0195mol)の溶液を激しく攪拌しながら ここにＴＨＦ(30mL)中の３−クロロ−４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアゾー ル(2.1g、0.01mol)を滴下した。２４時間後、ＴＨＦを蒸発させ、残留物をエーテ ル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させる と透明な液体が得られた。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するラジアルクロ マトグラフィーにより無色液体(2.3g)が得られた（化合物２）。 実施例３ ３−クロロ−４−エチルチオ−１,２,５−チアジアゾール −１０℃に維持したエーテル(250mL)中にシアノーゲン(36g、0.69mol)を通気し た。この溶液に、温度が−５℃を超えないような速度で、ジエチルアミン(3mL) を滴下し、その後エタンチオール(47mL、0.64mol)を滴下した。反応を５時間０℃ 以下に維持し、次いで周囲温度で一夜攪拌した。エーテルを、反応容器の温度が ５０℃に達するまで反応から蒸留した。この反応を周囲温度まで冷却し、次いで ５℃に冷却したＤＭＦ(150mL)中の一塩化硫黄(125mL、1.56mol)の溶液に滴下した 。冷却器を除去し、反応を一夜攪拌した。反応をＥｔＯＨ−氷浴中で冷却し、温 度を３５℃以下に維持しつつ水を滴下することにより、過剰の一塩化硫黄を分解 し た。液体を半固体の硫黄沈殿剤からデカンテーションし、硫黄残留物をヘキサン と共に摩砕した。水性画分をヘキサン(3x)で抽出し、合した抽出物および摩砕物 をＨ2Ｏ、水性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させ た。茶色の液体残留物を３ｍｍＨｇで蒸留すると黄色液体(80.2g)が得られた。b .p.９１−９６℃（化合物３）。 実施例４ ３−クロロ−４−エチルスルホニル−１,２,５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(400mL)中のオキソン(84g、0.137mol)の溶液を激しく攪拌しながらここに ＴＨＦ(200mL)中の３−クロロ−４−エチルチオ−１,２,５−チアジアゾール(12 .2g、0.067mol)を加えた。一夜攪拌した後、ＴＨＦを蒸発させ、残留物をエーテ ル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、水性ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄し 、次いで溶媒を乾燥し蒸発させると透明な液体(13.6g)が得られた（化合物４） 。 実施例５ (±)−３−メトキシ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル− ３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(1.36g、0 .0104mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(7.4mL、0.0118mo l)一滴ずつで処理した。この溶液にＴＨＦ(40mL)中の３−メトキシ−４−メタン スルホニル−１,２,５−チアジアゾール(2.08g、0.0107mol)を加え、反応を２時 間４０℃に加熱し、次いで周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を １Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性溶液を塩基性とし 、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発 させた。残留物をラジアルクロマトグラフィー（２.５％ＥｔＯＨ−０.２５％Ｎ Ｈ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製して透明な油状物を得た。ＭｅＯＨ−ＥｔＯ Ａｃから結晶化したこの油状物のＨＣｌ塩(0.85g)、m.p.１９７−１９８℃（化 合物５）。 実施例６ (±)−３−エトキシ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル− ３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(50mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.75g、0 .0059mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(3.7mL、0.0059mo l)一滴ずつで処理した。この溶液にＴＨＦ(12mL)中の３−エトキシ−４−メタン スルホニル−１,２,５−チアジアゾール(1.0g、0.0048mol)を加え、反応を５時間 ６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物 をエーテルで抽出した。水性溶液を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させて透明な油状物を得た。２−プ ロパノールから結晶化したこの油状物のＨＣｌ塩(0.47g)、m.p.２１２−２１３ ℃（化合物６）。 実施例７ (±)−３−プロピルオキシ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オク チル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(75mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(1.1g、0. 0087mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(5.0mL、0.008mol) 一滴ずつで処理した。この溶液にＴＨＦ(15mL)中の３−プロピルオキシ−４−メ タンスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(1.3g、0.0059mol)を加え、反応を４ 時間６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混 合物をエーテルで抽出した。水性溶液を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽 出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させて透明な油状物を得た。 ２−プロパノールから結晶化したこの油状物のＨＣｌ塩(0.59g)、m.p.２１８− ２１９℃（化合物７）。 実施例８ (±)−３−ブチルオキシ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(2.2g、0. 0168mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(10.8mL、0.0173mo l)一滴ずつで処理した。この溶液にＴＨＦ(25mL)中の３−ブチルオキシ−４−メ タンスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(1.98g、0.084mol)を加え、反応を３ .５時間５２℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、 混合物をエーテルで抽出した。水性溶液を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。 抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させて透明な油状物を得た 。ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したこの油状物のＨＣｌ塩(2.0 g)、m.p.２０４−２０５℃（化合物８）。 実施例９ (±)−３−ペンチルオキシ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オク チル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(50mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.75g、0 .0059mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(3.7mL、0.0059mo l)一滴ずつで処理した。この溶液にＴＨＦ(10mL)中の３−ペンチルオキシ−４− メタンスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(1.0g、0.004mol)を加え、反応を ４時間６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、 混合物をエーテルで抽出した。水性溶液を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽 出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させて透明な油状物を得た。 ＥｔＯＡｃから結晶化したこの油状物のＨＣｌ塩(0.75g)、m.p.１７１−１７２ ℃（化合物９）。 実施例１０ (±)−３−ヘキシルオキシ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オク チル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(2.2g、0. 0168mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(10.8mL、0.0173mo l)一滴ずつで処理した。この溶液にＴＨＦ(25mL)中の３−ヘキシルオキシ−４− メタンスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(2.2g、0.004mol)を加え、反応を ３.５時間５２℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し 、混合物をエーテルで抽出した。水性溶液を塩基性とし、エーテルで抽出した。 抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させて透明な油状物を得た 。ＥｔＯＡｃから結晶化したこの油状物のＨＣｌ塩(1.76g)、m.p.１６５−１６ ６℃（化合物１０）。 実施例１１ (±)−３−（４−メチルペンチルオキシ）−４−(１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(50mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.75g、0 .0059mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(3.7mL、0.0059mo l)一滴ずつで処理した。この溶液にＴＨＦ(10mL)中の３−（４−メチルペンチル オキシ）−４−メタンスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(1.2g、0.0045mol) を加え、反応を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで 酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性溶液を塩基性とし、エーテルで抽 出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させて透明な油状 物を得た。ＥｔＯＡｃから結晶化したこの油状物のＨＣｌ塩(1.1g)、m.p.１７９ −１８０℃（化合物１１）。 実施例１２ (±)−３−クロロ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３− オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(1.1g、0. 0084mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(5.4mL、0.0086mol )一滴ずつで処理した。この溶液を、温度が３２℃を超えないような速度でＴＨ Ｆ(15mL)中の３−クロロ−４−ブチルスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(2 .1g、0.0086mol)の溶液に滴下した。３日間攪拌した後、反応をＨ2Ｏ(10mL)で処 理し、エーテル(100mL)で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ(25mL)で抽出した。この水 溶液をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、 溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラフィー（２.５％ＥｔＯＨ−０. ２５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製すると麦藁色の液体が得られた(1.1g) 。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化した蓚酸塩(0.39g)、m.p.１５４−１５６℃ （化合物１２）。 (±)−３−クロロ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３− オキシ)−１,２,５−チアジアゾールの代替合成 ＴＨＦ(25mL)中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(1.2g、0. 0092mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(5.9mL、0.0095mol )一滴ずつで処理した。この溶液を−８℃に冷却し、ＴＨＦ(15mL)中の３−クロ ロ−４−エチルスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(1.83g、0.0086mol)の溶 液を滴下した。１５分後、冷却器を除去し、反応を一夜攪拌した。反応をＨ2Ｏ( 10mL)で処理し、エーテル(100mL)で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ(25mL)で抽出し た。この水溶液をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物 を乾燥し、溶媒を蒸発させると粗製の（化合物１２）(1.05g)が茶色がかった液 体として得られた。 （±）−３−クロロ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３− オキシ)−１,２,５−チアジアゾールの代替合成 １−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(12.7g、0.1mol)、トリエチ ルアミン(0.3mL)およびＣＨＣｌ3(150mL)の混合物を５℃に冷却し、シアノーゲ ン(7.25g、0.139mol)をこの混合物に通気した。反応を１時間攪拌し、次いで一夜 周囲温度に戻した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＦ(20mL)に溶解し、この溶液 を、氷水浴中で冷却したＤＭＦ(30mL)中のＳ２Ｃｌ２(47.3g、0.35mol)の溶液に 滴下した。添加後、冷却器を除き、反応を３２℃まで発熱させた。５時間後、反 応を冷却し、Ｈ2Ｏを注意深く加えることにより過剰のＳ２Ｃｌ２を分解した。 さらなるＨ2Ｏ(300mL)で反応を希釈し、この水性溶液を硫黄残留物からデカンテ ーションした。この硫黄残留物をＨ2Ｏと共に摩砕し、合した水性溶液を蒸発さ せて少容量(150mL)にした。この溶液をエーテルで洗浄し、次いで温度を３０℃ 以下に保ちつつ５０％ＮａＯＨで塩基性とした。混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、 抽出物を乾燥し、溶媒を完全に蒸発させた。残留物をエーテルに懸濁し、乾燥し 、濾過し、溶媒を蒸発させると（化合物１２）(18.1g)が黄色油状物として得ら れ、これは徐々に固化した。 実施例１３ (±)−３−プロピルチオ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製化合物１２(1.67g、0.0068mol)の溶液を、新たに粉砕し た薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.8g、0.0075mol)で少しずつ処理した。４０分後、１ −ブロモプロパン(1.25g、0.010mol)を加え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発さ せ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。この水性 溶液を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させると 麦藁色の液体が得られた。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨ Ｃｌ塩(1.28g)、m.p.１７４−１７６℃（化合物１３）。 実施例１４ (±)−３−ブチルチオ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル− ３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製化合物１２(1.8g、0.0073mol)の溶液を、新たに粉砕した 薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.94g、0.0081mol)で少しずつ処理した。１時間後、１ −ヨードブタン(2g、0.011mol)を加え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、 残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性 とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させると麦藁色の液体 が得られた。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(1.82g) 、 m.p.１５１−１５３℃（化合物１４）。 実施例１５ (±)−３−ペンチルチオ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製化合物１２(1.67g、0.0068mol)の溶液を、新たに粉砕し た薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.8g、0.0075mol)で少しずつ処理した。１時間後、１ −ブロモペンタン(1.53g、0.010mol)を加え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発さ せ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水相を塩 基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させると麦藁色の 液体が得られた。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(1. 07g)、m.p.１８６−１８７℃（化合物１５）。 実施例１６ (Ｓ)−３−ペンチルチオ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(40mL)中の(Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(2 .0g、0.0157mol)の溶液を１０℃に冷却しながら、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブ チルリチウム(10mL、0.016mol)を滴下した。得られた混合物をＴＨＦ(25mL)中の ３−クロロエチルスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(3.34g、0.0157mol)で 処理し、１６時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ(10mL)、エーテル(170mL)で処理し、１ Ｎ ＨＣｌ(43mL)で抽出した。水性画分をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エー テルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物(1.7g)が得られた 。この油状物をＤＭＦ(25mL)に溶解し、新たに粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ (1.83g、0.0076mol)で少しずつ処理し、加熱した（４０℃）。１.２５時間後、１ −ブロモペンタン(1.58g、0.0105mol)を加え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発 させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水相を 塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて麦藁色の 液体を得、これをラジアルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4Ｏ Ｈ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化 し たＨＣｌ塩(0.87g)、m.p.１９４−１９５℃、［α］Ｄ＝２５.４１°（ＥｔＯＨ ）。（化合物１６）。 実施例１７ (±)−３−ヘキシルチオ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製化合物１２(1.8g、0.0073mol)の溶液を、新たに粉砕した 薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.94g、0.0081mol)で少しずつ処理した。１時間後、１ −ヨードヘキサン(2.3g、0.011mol)を加え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発さ せ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水相を塩 基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させると麦藁色の 液体が得られた。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(1. 0g)、m.p.１６５−１６７℃（化合物１７）。 実施例１８ (±)−３−（３,３−ジメチルブチルチオ）−４−(１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製（化合物１２）(1.05g、0.0043mol)の溶液を、新たに粉 砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.24g、0.0051mol)で少しずつ処理した。１時間 後、１−ブロモ−３,３−ジメチルブタン(1.18g、0.007mol)を加え、反応を一夜 攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテ ルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒 を蒸発させると麦藁色の液体が得られた。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルか ら結晶化したＨＣｌ塩(0.41g)、m.p.１８９−１９０℃（化合物１８）。 実施例１９ (±)−３−（２−（２−チエニルチオ）エチルチオ）−４−(１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製（化合物１２）(1.0g、0.0041mol)の溶液を、新たに粉砕 した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.1g、0.0045mol)で少しずつ処理した。１時間後、 １−クロロ−２−（２−チエニルチオ）エタン(1.1g、0.0062mol)を加え、反応を 一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエ ーテルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、 溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ−１ ％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製すると液体が得られた。エーテルから結晶 化したＨＣｌ塩(0.88g)、m.p.１７９.５−１８１℃（化合物１９）。 実施例２０ (±)−３−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルチオ）−４− (１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チア ジアゾール ＤＭＦ(15mL)中の粗製（化合物１２）(0.5g、0.002mol)の溶液を、新たに粉砕 した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(0.53g、0.0022mol)で少しずつ処理した。１時間後 、１−メタンスルホンオキシ−２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロパン(0.003 mol)を加え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸 性化し、混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した 。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ ５％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製すると液体が得られ た。エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(0.016g)、m.p.１３８−１４０℃（化合物 ２０）。 実施例２１ (±)−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−４−(１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾ ール ＤＭＦ(15mL)中の粗製（化合物１２）(0.6g、0.0024mol)の溶液を、新たに粉砕 した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(0.6g、0.0027mol)で少しずつ処理した。１時間後、 １−クロロ−３−（２−チエニル）プロパン(0.6g、0.0036mol)を加え、反応を一 夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエー テルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶 媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ−１％ ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製すると液体が得られた。ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡ ｃから結晶化したＨＣｌ塩(0.16g)、m.p.１９４−１９６℃（化合物２１）。 実施例２２ (±)−３−ブチルチオ−４−（(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ ン−３−イル)−メトキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(30mL)中の３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ ン(1.4g、0.01mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(6.5mL、0 .0104mol)で処理した。混合物を１０℃に冷却し、ＴＨＦ(10mL)中の３−クロロ −４−エチルスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(2.21g、0.0104mol)を滴下 した。冷却器を除去し、反応を一夜攪拌した。反応をＨ2Ｏで処理し、エーテル で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ(25mL)で抽出した。この酸性抽出物をエーテルで 洗浄し、塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて 橙色の液体(1.82g)を得た。この液体をＤＭＦ(32mL)に溶解し、新たに粉砕した 薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(2.5g、0.0104mol)で少しずつ処理した。５５分後、反応 を１−ヨードブタン(2.6g、0.014mol)で処理し、一夜４４℃に加温した。溶媒を 蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ−エーテル（ １：１）で抽出した。水性画分を塩基性とし、エーテルで抽出した。このエーテ ルを乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラフィー（５％Ｅｔ ＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製すると液体が得られた。Ｅｔ ＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(0.84g)、m.p.１７０−１７１℃（化 合物２２）。 実施例２３ (±)−エキソ−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ[３.２.１] オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールおよび(±)−エン ド−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル− ６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中の１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−６−オールのエンド ／エキソ混合物（1.95g、0.0153mol。L.H.スターンバッハ；S.カイザー、J.Amer. Chem.Soc.１９５２、７４巻２２１５−２２１８を参照されたい）の溶液を、ヘ キサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(9.6mL、0.0153mol)で処理した。混合物 が周囲温度まで冷却したならば、ＴＨＦ(15mL)中の３−クロロ−４−エチルスル ホニル−１,２,５−チアジアゾール(2.96g、0.014mol)を滴下し、反応を一夜攪拌 した。反応をＨ2Ｏで処理し、エーテルで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ(32mL)で抽 出した。この酸性抽出物を塩基性とし、エーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶 媒を蒸発させて橙色の液体(1.25g)を得た。この液体をＤＭＦ(25mL)に溶解し、 新たに粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.82g、0.0076mol)で少しずつ処理した 。４０分後、１−ブロモペンタン(1.55g、0.0103mol)を加え、反応を一夜攪拌し た。溶媒を蒸発させ、残留物を酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性画 分を塩基性とし、エーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留 物をラジアルクロマトグラフィー（２.５％ＥｔＯＨ−０.２５％ＮＨ4ＯＨ−Ｃ ＨＣｌ3）により精製すると、最初にエキソ異性体が液体として溶出した。Ｅｔ ＯＡｃから結晶化したＨＣｌ塩(0.26g)、m.p.１５９−１６０℃（化合物２３） 。さらに溶出するとエンド異性体が液体として得られた。ＥｔＯＡｃから結晶化 したＨＣｌ塩(0.23g)、m.p.１９０−１９３℃（化合物２４）。 実施例２４ (±)−エンド−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ[２.２.１] ヘプチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中の(±)−エンドおよび(±)−エキソ−１−アザビシクロ[２.２ .１]ヘプタン−３−オール(0.5g、0.0044mol)（J.Org.Chem.１９６９、３４巻３ ６７４−３６７６を参照されたい）の混合物の溶液を氷水浴で冷却し、ヘキサン 中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(2.8mL、0.0044mol)で一滴ずつ処理した。冷却 浴を除き、３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５−チアジアゾー ル(1.4g、0.0059mol)を加え、反応を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留 物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。この水性溶液を塩 基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸 発させて透明な油状物を得た。ラジアルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ、０ . ５％ＮＨ4ＯＨ、ＣＨＣｌ3）により、標記化合物が、二つのＵＶ活性な点のうち 、より極性な方として溶出した。四分の一モルのＨ2Ｏを含むＥｔＯＡｃから結 晶化した、この標記化合物のＨＣｌ塩(0.5g)、m.p.１６１.５−１６３℃（化合 物２５）。 実施例２５ (±)−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ[２.２.１] ヘプチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール （化合物２５）の分離から得た混合画分の再クロマトグラフィー（５％ＥｔＯ Ｈ、０.５％ＮＨ4ＯＨ、ＣＨＣｌ3）は、より極性の低いＵＶ活性物質を与えた 。四分の一モルのＨ2Ｏを含むＥｔＯＡｃから結晶化したＨＣｌ塩(0.036g)、m.p .１５６−１５７℃（化合物２６）。 実施例２６ (±)−３−ブチルオキシ−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１,２, ５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中のＮａＨ(0.066g、0.0028mol)の懸濁液を１−ｔ−ブチルカルバ モイル−３−ヒドロキシピロリジン（Syn.Commun.１５巻、５８７を参照された い）(0.5g、0.0027mol)で処理し、反応を３０分間５０℃に加温した。周囲温度ま で冷却した後、ＴＨＦ(5mL)中の３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１, ２,５−チアジアゾール(0.55g、0.0027mol)を加え、反応を２.５時間加熱還流し た。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水で処理し、混合物をエーテルで抽出した。抽 出物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル(50mL) に溶解し、ＨＣｌの緩速気流で５分間処理した。一夜攪拌した後、反応を冷水で 抽出した。この水性溶液をエーテルで洗浄し、塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し た。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させると透明な油状物が得 られた。ＥｔＯＡｃから結晶化したＨＣｌ塩(0.42g)、m.p.１２７−１２８℃（ 化合物２７）。 実施例２７ (±)−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−３−ピロリジニルオ キシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中の１−メチル−３−ピロリジノール(0.6g、0.0059mol)の溶液を 、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(3.1mL、0.005mol)で処理した。この 溶液に３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(1 .0g、0.0042mol)を加え、反応を一夜加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷 １Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。この水性画分を塩基性 とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水洗した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発さ せて液体を得た。ＥｔＯＡｃから結晶化したＨＣｌ塩(0.7g)、m.p.１５７−１５ ８℃（化合物２８）。 実施例２８ (±)−３−ブチルチオ−４−（１−メチル−３−ピペリジルオキシ） −１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中の３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(1.12g、0.0095mol) の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(5.9mL、0.0095mol)で処理 した。混合物を８℃に冷却し、ＴＨＦ(20mL)中の３−クロロ−４−エチルスルホ ニル−１,２,５−チアジアゾール(1.83g、0.0086mol)で一滴ずつ処理した。冷却 器を除き、反応を一夜攪拌した。混合物をＨ2Ｏで処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化 し、エーテルで希釈した。この水性画分をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エー テルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて茶色の液体(1.95g)を得た 。この液体をＤＭＦ(38mL)に溶解し、新たに粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(2 .98g、0.0124mol)で少しずつ処理した。１時間後、混合物を１−ヨードブタン(3. 1g、0.0169mol)で処理し、６４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ Ｈ Ｃｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。この水性溶液を塩基性とし、エ ーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて橙色の液体を得た。ラジ アルクロマトグラフィー（２.５％ＥｔＯＨ−０.２５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3） により精製すると液体が得られ、そのＨＣｌ塩(1.4g)をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ −エーテルから結晶化した。m.p.１４１−１４２℃（化合物２９）。 実施例２９ ３−ブチルチオ−４−（１−メチル−４−ピペリジルオキシ）−１, ２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(1.12g、0.0095mol) の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(5.9mL、0.0095mol)で処理 した。混合物を８℃に冷却し、ＴＨＦ(20mL)中の３−クロロ−４−エチルスルホ ニル−１,２,５−チアジアゾール(1.83g、0.0086mol)で一滴ずつ処理した。冷却 器を除き、反応を一夜攪拌した。混合物をＨ2Ｏで処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化 し、エーテルで希釈した。この水性画分をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エー テルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて茶色の液体(1.52g)を得た 。この液体をＤＭＦ(30mL)に溶解し、新たに粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(2 .32g、0.0097mol)で少しずつ処理した。５０分後、混合物を１−ヨードブタン(2. 4g、0.013mol)で処理し、６３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を希ＨＣｌ で酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、エーテルで 抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて１．３ｇの液体を得た。ＥｔＯＡ ｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(1.3g)、m.p.１４０−１４２℃（化合物３ ０）。 実施例３０ （Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−２−ピロリジニルメト キシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中の（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール(0.86、0.00 75mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(4.7mL、0.0075mol) で処理した。この溶液に３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５− チアジアゾール(1.2g、0.005mol)を加え、反応を６.５時間加熱還流した。溶媒を 蒸発させ、残留物を冷１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。 この水相を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒 を蒸発させて液体を得た。ＥｔＯＡｃから結晶化したＨＣｌ塩(0.72g)、m.p.１ １５−１１６℃（化合物３１）。 実施例３１ （Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（２−ピロリジニルメトキシ）− １,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(5mL)中の（Ｓ）−１−ブチルオキシカルボニル−２−ピロリジンメタ ノール(1.21、0.006mol)の溶液を、ＴＨＦ(30mL)中の油中６０％ＮａＨ(0.24g、0. 006mol)の懸濁液に加えた。１時間後、この混合物を穏やかに還流させながら１ 時間加熱した。この溶液に３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５ −チアジアゾール(1g、0.0042mol)を加え、反応を一夜加熱還流した。溶媒を蒸発 させ、残留物を冷Ｈ2Ｏで処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾 燥し、乾燥ＨＣｌの気流で３分間処理した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物 を冷Ｈ2Ｏで処理し、混合物をエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、Ｅ ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させて液体を得た。 ＥｔＯＡｃから結晶化したＨＣｌ塩(0.72g)、m.p.９９−１００℃（化合物３２ ）。 実施例３２ ３−ブチルオキシ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１, ２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中の２−ジメチルアミノエタノール(0.67g、0.0075mol)の溶液を 、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(4.7mL、0.0075mol)で処理した。こ の溶液に３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５−チアジアゾール (1.2g、0.005mol)を加え、反応を６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物 を冷１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性とし 、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させて透明な油 状物を得た。ＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体を生成したＨＣｌ塩(0.94g)、m .p.９７−９８℃（化合物３３）。 実施例３３ ３−ブチルチオ−４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−１,２, ５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中の２−ジエチルアミノエタノール(1.11g、0.0095mol)の溶液を 、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(5.9mL、0.0095mol)で処理した。混 合物を８℃に冷却し、ＴＨＦ(20mL)中の３−クロロ−４−エチルスルホニル−１ ,２,５−チアジアゾール(1.83g、0.0086mol)で一滴ずつ処理した。冷却器を除き 、反応を一夜攪拌した。混合物をＨ2Ｏで処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エー テルで希釈した。この水性画分をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エーテルで抽 出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて茶色の液体(1.6g)を得た。この液体 をＤＭＦ(30mL)に溶解し、新たに粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(2.43g)0.010 mol)で少しずつ処理した。５０分後、混合物を１−ヨードブタン(2.52g、0.0137m ol)で処理し、４６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を希ＨＣｌで酸性化 し、混合物をエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、エーテルで抽出した 。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラフィー（５ ％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製すると液体が得られた 。ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(1.15g)、m.p.９５−９７℃（ 化合物３４）。 実施例３４ ３−ブチルオキシ−４−（２−（トリメチルアミノ）エトキシ）−１, ２,５−チアジアゾール ヨージド ＥｔＯＡｃ(30mL)中の（化合物３３）（ＨＣｌ塩0.5g、0.0018molより）の溶 液をＣＨ3Ｉ(0.3mL)で処理し、一夜攪拌した。沈澱を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し 、乾燥すると白色固体(0.64g)が得られた。m.p.１３７−１３８℃（化合物３５ ）。 実施例３５ ３−ブチルオキシ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルチオ）−１,２, ５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中の２−ジメチルアミノエタンチオールヒドロクロリド(0.57g、0 .004mol)の懸濁液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(5mL、0.008mol) で処理した。この溶液に３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５− チアジアゾール(0.71g、0.003mol)を加え、反応を２時間加熱還流し、続いて周囲 温度で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混 合物をエーテルで抽出した。この水性溶液を塩基性とし、エーテルで抽出した。 抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をラジアルクロマトグラフ ィー（５％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製すると褐色の 液体が得られた。ＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体を生成したＨＣｌ塩(0.22g )、m.p.１０８−１０９℃（化合物３６）。 実施例３６ ３−クロロ−４−（１−プロピルチオ）−１,２,５−チアジアゾール −１０℃に維持したエーテル(250mL)中にシアノーゲン(34g、0.65mol)を通気し た。この溶液に、温度が−５℃を超えないような速度で、ジエチルアミン(3mL) を滴下し、その後エーテル(25mL)中の１−プロパンチオール(57mL、0.63mol)を滴 下した。５時間後、冷却器を除き、反応を一夜攪拌した。エーテルを、反応容器 の温度が５０℃に達するまで反応から蒸留した。反応を周囲温度まで冷却し、氷 水浴中で冷却したＤＭＦ(125mL)中の一塩化硫黄(125mL、1.56mol)の溶液に滴下し た。冷却器を除去し、反応を３５℃まで発熱させ、３０℃以下に再冷却し、次い で一夜攪拌した。反応をＥｔＯＨ−氷で冷却し、温度が３０℃を超えないように Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）を滴下することにより、過剰の一塩化硫黄を注意深く分解 した。混合物をヘキサンで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして 溶媒を蒸発させた。残留物を１.５ｍｍＨｇで蒸留すると黄色液体(98.6g)が得ら れた。b.p.８４−９４℃（化合物３７）。 実施例３７ (Ｒ)−３−ペンチルチオ−４−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(40mL)中の(Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(3 .0g、0.0236mol)の溶液を１０℃に冷却しながら、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチ ルリチウム(15mL、0.024mol)を滴下した。得られた混合物をＴＨＦ(5mL)中の３− クロロ−４−エチルスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(5.01g、0.0236mol) で処理し、２２時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ(10mL)、エーテル(170mL)で処理し、 １Ｎ ＨＣｌ(35mL)で抽出した。水性画分をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エ ーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物(2.35g)が得ら れた。この油状物をＤＭＦ(35mL)に溶解し、新たに粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９ Ｈ2Ｏ(2.53g、0.0105mol)で少しずつ処理し、加熱した（４０℃）。１.２５時間 後、１−ブロモペンタン(2.18g、0.0145mol)を加え、反応を３８℃で一夜攪拌し た。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽 出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発 させて麦藁色の液体を得、これをラジアルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ− ０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃから結 晶化したＨＣｌ塩(1.68g)、m.p.１９５−１９６℃、［α］Ｄ＝−２４.６°（Ｅ ｔＯＨ）。（化合物３８）。 実施例３８ (±)−３−（４−メチルペンチルチオ）−４−(１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製（化合物１２）(1.65g、0.0067mol)の溶液を、新たに粉 砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.83g、0.0076mol)で少しずつ処理した。１時間 後、１−ブロモ−４−メチルペンタン(1.73g、0.0105mol)を加え、反応を４０℃ で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物 をエーテルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥 し、溶媒を蒸発させると麦藁色の液体が得られ、これをラジアルクロマトグラフ ィー（５％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＣＨＣ ｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(0.74g)、m.p.１８３−１８ ５℃（化合物３９）。 実施例３９ (±)−３−（３−フェニルプロピルチオ）−４−(１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製（化合物１２）(0.9g、0.0037mol)の溶液を、新たに粉砕 した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(0.97g、0.004mol)で少しずつ処理した。１時間後、 １−ブロモ−３−フェニルプロパン(1.11g、0.056mol)を加え、反応を５０℃で１ ７時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物を エーテルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し 、溶媒を蒸発させると麦藁色の液体が得られ、これをラジアルクロマトグラフィ ー（２.５％ＥｔＯＨ−０.２５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＣＨ Ｃｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(0.42g)、m.p.２１０−２ １２℃（化合物４０）。 実施例４０ (±)−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−(１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製（化合物１２）(1.15g、0.0047mol)の溶液を、新たに粉 砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.68g、0.007mol)で少しずつ処理した。１時間後 、４−シアノベンジルブロミド(1.85g、0.094mol)を加え、反応を２２時間攪拌し た。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽 出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発 させて麦藁色の液体を得、これをラジアルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ− ０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エー テルから結晶化したＨＣｌ塩(0.12g)、m.p.２１１−２１３℃（化合物４１）。 実施例４１ (±)−３−（４−フルオロベンジルチオ）−４−(１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製（化合物１２）(1.15g、0.0047mol)の溶液を、新たに粉 砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.68g、0.007mol)で少しずつ処理した。１時間後 、４−フルオロベンジルクロリド(1.37g、0.094mol)を加え、反応を２２時間攪拌 した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで 抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸 発させて麦藁色の液体を得、これをラジアルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ − ０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−エー テルから結晶化したＨＣｌ塩(0.89g)、m.p.２３６−２３７℃（化合物４２）。 実施例４２ (±)−３−（２−フェニルエチルチオ）−４−(１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製（化合物１２）(1.15g、0.0047mol)の溶液を、新たに粉 砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.68g、0.007mol)で少しずつ処理した。１時間後 、反応を−３０℃に冷却し、ＤＭＦ(22mL)中の１−ブロモ−２−フェニルエタン (1.75g、0.095mol)で一滴ずつ処理した。１時間後に冷却器を除き、反応を２２時 間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエー テルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶 媒を蒸発させて麦藁色の液体を得、これをラジアルクロマトグラフィー（５％Ｅ ｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡ ｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(0.53g)、m.p.１８１−１８３℃（化合物 ４３）。 実施例４３ (±)−３−（２−フェニルオキシエチルチオ）−４−(１−アザビシ クロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の粗製（化合物１２）(1.15g、0.0047mol)の溶液を、新たに粉 砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.68g、0.007mol)で少しずつ処理した。１時間後 、反応を−５０℃に冷却し、ＤＭＦ(22mL)中の１−ブロモ−２−フェニルオキシ エタン(1.90g、0.0095mol)で一滴ずつ処理した。１時間後に冷却器を除き、反応 を２２時間攪拌した。ＤＭＦ(5mL)中のブロモ−２−フェニルオキシエタン(1.90 g、0.0095mol)のもう一つの溶液を、−３０℃に冷却しつつ２回に分けて加えた。 ２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテ ルで抽出した。水相を塩基性とし、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を乾燥し、溶 媒を蒸発させて麦藁色の液体を得、これをラジアルクロマトグラフィー（５％Ｅ ｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡ ｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(1.29g)、m.p.１９３−１９４℃（化合物 ４４）。 実施例４４ エンド−３−ブチルオキシ−４−(Ｎ−メチル−８−アザビシクロ [３.２.１]オクチル−３−オキシ)−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中のトロピン(1.36g、0.0094mol)の溶液を、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(5.9mL、0.00095mol)で一滴ずつ処理した。この溶液にＴＨ Ｆ(25mL)中の３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５−チアジアゾ ール(2.04g、0.0086mol)を加え、反応を１９時間４０℃に加熱した。この溶液を Ｈ2Ｏ(40mL)、５Ｎ ＨＣｌ(5.5mL)、およびエーテル(150mL)で処理し、水層を分 離し塩基性とした。この水性溶液をエーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を 蒸発させて透明な油状物を得た。この油状物をラジアルクロマトグラフィー（５ ％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製し、ＣＨＣｌ3−ＥｔＯ Ａｃ−エーテルからＨＣｌ塩(1.49g)を結晶化した。m.p.１６８−１６９℃（化 合物４５）。 実施例４５ (±)−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（６−（Ｎ−メチル−８− アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オンオキシ））−１,２,５ −チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中のＮａＨ(0.11g、0.00275mol)の懸濁液を(±)−エキソ−６−ヒ ドロキシトロピノン(1.36g、0.0094mol)で処理し、反応を５０℃で１時間加熱し た。この溶液に３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５−チアジア ゾール(0.55g、0.0027mol)を加え、反応を２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ 、残留物を氷水に懸濁し、酸性化し、この混合物をエーテルで抽出した。水層を 塩基性とし、エーテルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸 発させると透明な油状物が得られた。この油状物をラジアルクロマトグラフィー （２.５％ＥｔＯＨ−０.２５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製し、ＨＣｌ塩 (0.325g)をＥｔＯＡｃから結晶化した。m.p.１７８−１７９℃（化合物４６）。 実施例４６ (±)−エキソ−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オク チル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールおよび(±)−エンド− ３−クロロ−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ） −１,２,５−チアジアゾール １−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−６−オールのエンド／エキソ混合物（ 13g、0.102mol。L.H.スターンバッハ；S.カイザー、J.Amer.Chem.Soc.１９５２、 ７４巻２２１５−２２１８を参照されたい）、トリエチルアミン(0.3mL)、およ びＣＨＣｌ3(100mL)の溶液を３℃に冷却し、シアノーゲン(7.7g、0.148mol)をこ の溶液中に通気した。１時間後、冷却器を除去し、反応をさらに３時間攪拌し、 溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＦ(30mL)に溶解し、氷水浴中で冷却したＤＭＦ (30mL)中のＳ２Ｃｌ２(47.3g、0.35mol)の溶液に滴下した。冷却器を除去し、反 応を一夜攪拌し、そしてさらに冷却した後に、Ｈ2Ｏを用いて過剰のＳ２Ｃｌ２ を注意深く分解した。混合物をＨ2Ｏ(200mL)で希釈し、この水性溶液をデカンテ ーションし、そして硫黄残留物をＨ2Ｏと共に摩砕した。合した水性溶液を蒸発 させて少容量(150mL)にし、ヘキサンで抽出した。水性溶液を冷却し、５０％Ｎ ａＯＨで塩基性とし、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を完全に蒸 発させ、残留物をエーテルに懸濁し、濾過した。溶媒を蒸発させて茶色の液体(1 2.76g)を得、この試料０.８ｇをラジアルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ −１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。エキソ異性体が最初に溶出し、 これをＨＣｌ塩(0.1g)に変換し、アセトンから結晶化した。m.p.２２６℃（分解 ）（化合物４７）。さらなる溶出によりエンド異性体が得られ、これを２−プロ パノールからＨＣｌ塩(0.2g)として結晶化した。m.p.１９９．５−２０１℃（化 合物４８）。 実施例４７ (±)−エンド−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(34mL)中の（化合物４７）および（化合物４８）の粗製混合物(2.3g、0. 0094mol)の溶液を、新たに粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(3.36g、0.014mol)で 少しずつ処理した。２時間後、反応を−３０℃に冷却し、ＤＭＦ(34mL)中の４− シアノベンジルブロミド(3.7g、0.0189mol)で一滴ずつ処理した。冷却器を除き、 １.５時間後に反応を５Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残 留物をＣＨＣｌ3およびＨ2Ｏの混合物に溶解し、ＣＨＣｌ3抽出物を分離し、そ してＨ2Ｏで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジア ルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により 精製してエンド異性体を得た。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化した ＨＣｌ塩(0.31g)、m.p.２５０−２５１℃（化合物４９）。 実施例４８ ３−ブチルオキシ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１,２,５− チアジアゾール ＴＨＦ(30mL)中のＮａＨ(0.24g、0.006mol)の懸濁液を１−ｔ−ブチルカルバモ イル−３−ヒドロキシアゼチジン(1.1g、0.006mol)で処理し、反応を１時間攪拌 し、次いでＴＨＦ(5mL)中の３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２, ５−チアジアゾール(1.0g、0.0042mol)を加えた。反応を４時間加熱還流し、溶媒 を蒸発させ、残留物を氷水で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を 乾燥し、ＨＣｌの緩速気流で３分間処理した。０.５時間後、溶媒を蒸発させ、 残留物を氷水で処理し、この溶液をエーテルで抽出した。水相を塩基性とし、Ｅ ｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させると透 明な油状物が得られた。２−プロパノールから結晶化したＨＣｌ塩(0.77g)、m.p .１６７−１６８.５℃（化合物５０）。 実施例４９ ３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１,２,５−チア ジアゾール ＴＨＦ(30mL)中のＮａＨ(0.24g、0.006mol)の懸濁液を１−ｔ−ブチルカルバモ イル−３−ヒドロキシアゼチジン(1.6g、0.0092mol)で処理し、反応を１時間攪拌 した。８℃に冷却した後、ＴＨＦ(5mL)中の３−クロロ−４−エチルスルホニル −１,２,５−チアジアゾール(1.96g、0.0092mol)を加え、反応を３０分間攪拌し 、冷却器を３０分間除去し、そして反応を３５℃で４５分間加熱した。熱源を除 去し、反応を一夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を冷水に懸濁し、混合物を ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させると 褐色の液体(2.98g)が得られた。この液体のＤＭＦ(30mL)溶液を、新たに粉砕し た薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(3.3g、0.0138mol)で処理した。１時間後、１−ヨード ブタン(2.1mL)を加え、反応を２時間攪拌し、冷水で希釈し、そしてエーテルで 抽出した。このエーテルを乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解 し、そしてこの溶液を乾燥ＨＣｌの気流で５分間処理した。１時間後、反応を氷 水で処理し、有機溶媒を蒸発させた。水溶液をエーテルで抽出し、塩基性とし、 ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色の液 体を得、これをラジアルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ −ＣＨＣｌ3）により精製した。ＥｔＯＡｃから結晶化したＨＣｌ塩(0.41g)、m. p.１３８−１３９℃（化合物５１）。 実施例５０ （±）−トランス−３−ブチルオキシ−４−（２−ジメチルアミノシクロ ペンチルオキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(30mL)中のＮａＨ(0.25g、0.006mol)の懸濁液を（±）−トランス−ジメ チルアミノシクロペンタノール(0.8g、0.006mol)で処理し、反応を１時間加熱還 流し、続いて３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１,２,５−チアジアゾ ール(1.0g、0.0042mol)を加え、加熱を一夜続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を冷 水に懸濁し、混合物を酸性化した。この溶液をエーテルで抽出し、塩基性とし、 そしてＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥 し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ− １％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＥｔＯＡｃから結晶化したＨＣｌ 塩(0.98g)、m.p.１４８−１４９℃（化合物５２）。 実施例５１ （±）−３−ブチルチオ−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１,２, ５−チアジアゾール ＴＨＦ(30mL)中のＮａＨ(0.22g、0.009mol)の懸濁液を（±）−１−ｔ−ブチル カルバモイル−３−ヒドロキシピロリジン(1.73g、0.0092mol)で処理し、反応を ３５分間加熱還流した。１０℃に冷却した後、ＴＨＦ(5mL)中の３−クロロ−４ −エチルスルホニル−１,２,５−チアジアゾール(1.96g、0.0092mol)を加え、冷 却器を除去し、そして反応を３５℃で１６時間加熱した。反応をＨ2Ｏで希釈し 、エーテルを加え、エーテル抽出物を分離した。このエーテル抽出物をＨ2Ｏで 洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させると褐色の液体(3.05g)が得られた。こ の液体のＤＭＦ(42mL)溶液を、新たに粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(3.3g、0. 0138mol)で処理した。１時間後、１−ヨードブタン(3.42g、0.0186mol)を加え、 反応を４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷水で希釈し、混 合物をエーテルで抽出した。このエーテルを乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を エーテルに溶解し、そしてこの溶液を乾燥ＨＣｌの気流で５分間処理した。６６ 時間後、反応を氷水で処理し、有機溶媒を蒸発させた。水溶液をエーテルで抽出 し、塩基性とし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発さ せて 褐色の液体を得、これをラジアルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０.５％ ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＥｔＯＡｃから結晶化したＨＣｌ塩(0 .67g)、m.p.９９−１００.５℃（化合物５３）。 実施例５２ １−クロロ−２−（２−チオ−５−トリフルオロメチルチエニル）エタン ＴＨＦ(10mL)中の２−トリフルオロメチルチオフェン(1.2g、0.0105mol、J.Flu orine Chem.１９９０、４６巻、４４５−４５９）の溶液を−４０℃に冷却しな がら、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(6.5mL、0.0103mol)を滴下した 。２時間後、反応を−７８℃に冷却し、Ｓ(0.32g、0.01mol)を加え、反応を２時 間攪拌した。冷却器を除き、温度が０℃に達した時、反応をＨ2ＯおよびＮａＯ Ｈで停止させた。混合物をエーテルで抽出し、水相を酸性化し、そして混合物を エーテルで抽出した。最終的なエーテル抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて２ｇ の物質を得た。これをＴＨＦ(20mL)中のＫＯＨ(0.6g、0.011mol)、Ｎ(ブチル)４ ＨＳＯ4(0.3g、0.001mol)、および１−ブロモ−２−クロロエタン(1.4g、0.01mol) の混合物に加え、反応を周囲温度で一夜攪拌した。混合物をＨ2Ｏに注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ２で抽出し、抽出物を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシ ュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して液体(0.42g )を得た（化合物５４）。 実施例５３ (±)−３−（２−（２−チオ−５−トリフルオロメチルチエニル）エ チルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ） −１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(8mL)中の粗製（化合物１２）(0.37g、0.0015mol)の溶液を、新たに粉砕 した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(0.41g、0.0017mol)で少しずつ処理した。１時間後 、１−クロロ−２−（２−チオ−５−トリフルオロメチルチエニル）エタン(0.4 2g、0.0017mol)を加え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ Ｈ Ｃｌで酸性化し、そして混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性とし、エー テルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマト グ ラフィー（１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製して液体を 得た。２−プロパノールから結晶化した蓚酸塩(0.107g)、m.p.６５−６９℃（化 合物５５）。 実施例５４ ２−（５−（２−チエニル）チオフェン）チオール ＴＨＦ(50mL)中の２−（２−チエニル）チオフェン（10g、0.0602mol）の溶液 を−４０℃に冷却しながら、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(37.2mL、 0.0595mol)を滴下した。２時間後、反応を−７８℃に冷却し、Ｓ(1.8g、0.0575m ol)を加え、反応を２時間攪拌した。冷却器を除き、温度が０℃に達した時、反 応をＨ2Ｏおよび希ＮａＯＨで停止させた。混合物をエーテルで抽出し、水相を 酸性化し、そして混合物をエーテルで抽出した。最終的なエーテル抽出物を乾燥 し、溶媒を蒸発させて９.９ｇの物質を得た（化合物５６）。 実施例５５ （±）−３−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）−４− （１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール ＴＨＦ(90mL)中の２−（５−（２−チエニル）チオフェン）チオール(1.2g、0. 0061mol)、カリウムｔ−ブトキシド(0.5g、0.0045mol)、および微量の１８−クラ ウン−６の混合物を１.５時間攪拌した。この溶液に（化合物１２）(1.0g、0.004 1mol)を加え、反応を一夜加熱還流した。反応をＨ2Ｏに注ぎ、エーテルで抽出し 、抽出物を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラ フィー（５％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製し、蓚酸塩( 0.41g)をアセトンから結晶化した。m.p.２１５℃（分解）（化合物５７）。 実施例５６ １−クロロ−２−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）エタン 粗製の２−（５−（２−チエニル）チオフェン）チオール(3g、0.0152mol)を、 ＴＨＦ(100mL)中のＫＯＨ(0.93g、0.0166mol)、Ｎ(ブチル)４ＨＳＯ4(0.51g、0.00 15mol)、および１−ブロモ−２−クロロエタン(2.2g、0.0152mol)の混合物に加え 、 反応を周囲温度で一夜攪拌した。混合物をＨ2Ｏに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ２で抽出し、 抽出物を乾燥し、そして溶媒を蒸発させると所望生成物が得られた(3.5g)（化合 物５８）。 実施例５７ (±)−３−（２−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）エ チルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ） −１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(10mL)中の粗製（化合物１２）(0.5g、0.002mol)の溶液を、新たに粉砕 した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(0.55g、0.0023mol)で少しずつ処理した。１時間後 、１−クロロ−２−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）エタン(0.6 g、0.0023mol)を加え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ Ｈ Ｃｌで酸性化し、そして混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性とし、エー テルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマ トグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製して 液体を得た。アセトンから結晶化した蓚酸塩(0.43g)、m.p.１０２−１０５℃（ 化合物５９）。 実施例５８ (±)−３−（２−チエニル）チオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２. ２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(20mL)中の２−チオフェンチオール(0.42g、0.0036mol)およびＫ２ＣＯ ３(0.59g、0.0043mol)の混合物を６０℃で３時間加熱した。この溶液に（化合物 １２）(0.89g、0.0036mol)を加え、反応を一夜加熱した。反応を１Ｎ ＨＣｌ(50m L)中に注ぎ、エーテルで抽出し、水相を塩基性とし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出 した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマ トグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した 。アセトンから結晶化した蓚酸塩(0.095g)、m.p.１３３−１３６℃（化合物６０ ）。 実施例５９ (±)−３−（３−Ｎ−（２−チアゾリドニル）プロピルチオ）−４− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール ＤＭＦ(10mL)中の粗製（化合物１２）(0.5g、0.002mol)の溶液を、新たに粉砕 した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(0.55g、0.0023mol)で少しずつ処理した。１時間後 、１−クロロ−３−Ｎ−（２−チアゾリドン）プロパン(0.41g、0.0023mol)を加 え、反応を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、 そして混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出した。 抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラフィー（１０ ％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製して液体を得た。アセトン −エーテルから結晶化した蓚酸塩(0.148g)、m.p.７０−〜７５℃（化合物６１） 。 実施例６０ (±)エキソ−メチル−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.２] オクタ−５−エン−２−カルボキシラート エタノール２５ｍＬおよびＨ2Ｏ５ｍＬ中のメチル ７−アセトキシ−７−シア ノ−２−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−５−エン−２−カルボキシラート２. １ｇ(8.4mmol)（J.Org.Chem.１９８９、５４巻２８９３）の溶液を氷浴中で冷却 した。この混合物にＫＯＨ2.４ｇ(42mmol)、続いてＮａＢＨ4０.６５ｇ(17mmol) を加えた。１５分後、氷浴を除き、反応を１６時間攪拌した。Ｈ2Ｏ ２５ｍＬの 添加により反応を停止させ、次いで減圧濃縮した。残留物にＨ2Ｏ ２５ｍＬを加 え、混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬずつで３回抽出した。合した抽出物をＮａＣｌ ／Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、エキソ メチル ７−ヒドロキシ− ２−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−５−エン−２−カルボキシラート１.４７ ｇおよびエンドメチル ７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.２]オクタ− ５−エン−２−カルボキシラート１３５ｍｇを得た（化合物６２）。 実施例６１ (±)エキソ−メチル−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.２］ オクタン−２−カルボキシラート メタノール５０ｍＬ中のエキソ メチル ７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[ ２.２.２]オクタ−５−エン−２−カルボキシラート１.４７ｇ(8mmol)および５ ％Ｐｄ／Ｃ０.１５ｇの溶液を、パールシェーカーで、室温、５０ｐｓｉで５時 間水素化した。濾過により触媒を除去し、その後減圧で蒸発させると１.４３ｇ が得られた（化合物６３）。 実施例６２ (±)３−ブチルチオ−４−（エキソ−２−メトキシカルボニル−２−ア ザビシクロ[２.２.２]オクタ−６−イルオキシ）−１,２,５−チアジア ゾール ＴＨＦ２０ｍＬ中のエキソ メチル ６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２ .２]オクタン−２−カルボキシラート１.３ｇ(7.1mmol)およびカリウムｔ−ブト キシド０.８０ｇ(7.1mmol)の溶液に、３−クロロ−４−ブチルチオ−１,２,５− チアジアゾール１.５９(7.1mmol)を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した後 、ブライン５０ｍＬを加え、溶液をＥｔＯＡｃ５０ｍＬずつで５回抽出した。合 した抽出物をＮａＣｌ／Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させた。シリカゲルク ロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１.４２ｇを得た（化 合物６４）。 実施例６３ (±)３−ブチルチオ−４−（エキソ−２−アザビシクロ[２.２.２]オ クタ−６−イルオキシ）−１,２,５−チアジアゾール 沃化トリメチルシリル０.７０ｍＬ(4.9mmol)を、ＣＨ2Ｃｌ２１０ｍＬ中の３ −ブチルチオ−４−（エキソ−２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２. ２.２]オクタ−６−イルオキシ）−１,２,５−チアジアゾールの溶液に加えた。 室温で５時間攪拌した後、溶液を減圧で蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬ を加え、この溶液をＥｔＯＡｃ２０ｍＬずつで３回抽出した。合した抽出物をＮ ａＣｌ／Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマト グラフィー（１０％ＥｔＯＨ、１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）に付し、得られた油 状物をその蓚酸塩に変換した。ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると７８９ｍ ｇが得られた（mp.１４８−１５０℃）（化合物６５）。 実施例６４ ３−アミノ−４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアゾール ３−クロロ−４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアゾール１.０４ｇの試料を ＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、５０ｍＬの反応容器に入れた。混合物を０℃に冷却し た。ＴＨＦ(1.0M)中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム１０ｍＬの試 料をこの反応容器に滴下した。混合物を０℃で攪拌した。所望の反応完結時に水 ５０ｍＬを用いて反応を停止した。混合物のｐＨをＨＣｌを用いて２.０に調節 した。混合物を１５分間攪拌し、次いでＮａＯＨを用いてｐＨ＝１１に調節した 。混合物をエーテルを用いて抽出した。有機層を合し、乾燥し、濾過した。濾液 を濃縮乾固した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した 。収量：１.０７ｇ（６５％）。このＮ,Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−３−ア ミノ−４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアゾールを３Ｎ ＨＣｌに懸濁し、約 ５０℃に加熱した。混合物を３時間攪拌した。ＮａＯＨを用いてｐＨを１１に調 節した。混合物をｔ−ブチルメチルエステルを用いて抽出した。有機物を合し、 乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。収量：０.４３ｇ（４５％）（化合物６６）。 実質上記載されたような方法を反復して、所望の３−アミノ−４−ブチルチオ− １,２,５−チアジアゾールの収率８２％を得た。 実施例６５ ３−ブロモ−４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアゾール 臭化第二銅０.４２ｇの試料、亜硝酸イソアミル０.２８およびアセトニトリル ６ｍＬを２５ｍＬの反応容器に入れた。混合物を６５℃に加温した。このアセト ニトリル混合物を、４−アミノ−３−ブチルチオ−１,２,５−チアジアゾール０ .３０ｇを含有するアセトニトリル溶液４ｍＬに加えた。混合物を６５℃で３０ 分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬで反応停止させた 。有機層を合し、乾燥し、濾過し濃縮乾固した。収量：０.３８ｇ（９４％）。 得られた物質をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、物質０.３０ｇ（７ ３ ％）を得た（化合物６７）。 沃化銅（Ｉ）(0.61 9)を用いて実質上上記の方法を実施すると、３−ヨード− ４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアゾールが得られた。収量：０.２３ｇ（４ ８％）（化合物６８）。 実施例６６ (±)３−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチルオキシ）− ４−［−３−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチルオキシ）］−１, ２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(12mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(1.6g、0.0143mol)の溶液を２,２,３ ,３,４,４,４−ヘプタフルオロブタノール(2mL、0.016mol)で処理した。５分後、 化合物１２(0.75g、0.003mol)を加え、反応を２時間攪拌し、引き続き１.５時間 加熱還流した。周囲温度で一夜攪拌し、さらに１.５時間加熱還流した後、溶媒 を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏに懸濁し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。 抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラフィー（２０ ％ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製して油状物を得た。二分の 一モルのＨ2Ｏを伴うＥｔＯＡｃから、綿状の白色固体(0.43g)として結晶化した 塩酸塩、m.p.１６８.５−１６９.５℃（化合物６９）。 実施例６７ (±)３−（１−ブチルチオ）−４−［エンド−６−（１−アザビシクロ [３.２.１]オクチルオキシ）］−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(12mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(0.62g、0.0055mol)の溶液をエンド −１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−オール(0.64g、0.005mol)で処理 した。５分後、３−クロロ−４−（１−ブチルチオ）−１,２,５−チアジアゾー ル(1.2g、0.0057mol)を加えた。一夜攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＨ2 Ｏで希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。水相を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで 抽出し、抽出物を乾燥し、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留 物をラジアルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3 ）により精製した。ＥｔＯＡｃから結晶化して白色固体(0.68g)を生成したＨＣ ｌ 塩、m.p.２０１−２０２℃（分解）（化合物７０）。 実施例６８ (±)３−（３−フェニルプロピルチオ）−４−［エンド−６−(１−ア ザビシクロ[３.２.１]オクチルオキシ)］−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(25mL)中の化合物４８(0.9g、0.0037mol)の溶液を、新たに粉砕した薄片 状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(0.97g、0.004mol)で少しずつ処理した。２時間後、反応を１ −ブロモ−３−フェニルプロパン(1.11g、0.0059mol)で一滴ずつ処理し、反応を ３．２５時間攪拌し、引き続きさらなるＤＭＦ(5mL)中の１−ブロモ−３−フェ ニルプロパン(1.11g、0.0059mol)を滴下した。一夜攪拌した後、溶媒を蒸発させ 、残留物をＨ2Ｏに懸濁し、酸性化し、そして混合物をエーテルで抽出した。水 相を塩基性とし、ＣＨＣｌ3で抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残 留物をラジアルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ4ＯＨ／１５ ：３０：１）により精製して油状物を得た。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテル から結晶化したＨＣｌ塩(0.41g)、m.p.１７８−１７９℃（化合物７２）。 実施例６９ (±)３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ］−４−［−３ −(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチルオキシ)］−１,２,５−チアジ アゾール ＤＭＦ(20mL)中の粗製の化合物１２(1.15g、0.0047mol)の溶液を、新たに粉砕 した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.68g、0.007mol)で少しずつ処理した。１時間後、 ＤＭＦ(2mL)中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン(1.63g、0. 0095mol)を一滴ずつ加え、反応を２.５日間攪拌した。次にこの反応をさらなる １−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン(0.815g、0.0047mol)で処理 し、３５℃で６時間加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化 し、そして混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性とし、エーテルで抽出し た。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラフィー（ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ4ＯＨ／１５：３０：１）により精製した。ＣＨＣ ｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(0.19g)、m.p.１８９−１９ １ ℃（化合物７３）。 実施例７０ (±)３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルチオ｝ −４−［−３−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチルオキシ)］−１, ２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(20mL)中の化合物１２(1.15g、0.0047mol)の溶液を、新たに粉砕した薄 片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.68g、0.007mol)で少しずつ処理した。２時間後、反応を −３５℃に冷却し、ＤＭＦ(30mL)中の１−ブロモ−３−［４−（トリフルオロメ チル）フェニル）プロパン(2.53g、0.0095mol)で一滴ずつ処理し、反応を２時間 攪拌した。冷却器を除き、反応を３.５時間攪拌し、再度−３５℃に冷却した。 次にこの反応をさらなるＤＭＦ(5mL)中の１−ブロモ−３−［４−（トリフルオ ロメチル）フェニル）プロパン(1.75g、0.0043mol)で処理し、冷却器を除去し、 反応を一夜攪拌した。さらなるＤＭＦ(5mL)中の１−ブロモ−３−［４−（トリ フルオロメチル）フェニル）プロパン(0.75g、0.0028mol)を加え、攪拌を１.５時 間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏに懸濁し、そして混合物をエーテル で抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラ フィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ4ＯＨ／１５：３０：１）により精製した 。ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化したＨＣｌ塩(0.32g)、m.p.１８ ２−１８４℃（化合物７４）。 実施例７１ ３−（１−ブチルアミノ）−４−［（＋，−）−３−(１−アザビシ クロ[２.２.２]オクチルオキシ)］−１,２,５−チアジアゾール 化合物１２(1.15g、0.0047mol)および１−ブチルアミン(20mL)の混合物を２２ 時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏに懸濁し、混合物を酸性化 し、そしてエーテルで抽出した。水相を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出 物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。ラジアルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：Ｅｔ ＯＡｃ：ＮＨ4ＯＨ／１５：３０：１）による精製およびＨＣｌ塩への変換は、 固体の部分的水和物(0.046g)を与えた。m.p.１９３−１９５℃（化合物７５）。 実施例７２ ブチルオキシイミドシアン １−ブタノール(92mL、1mol)およびトリエチルアミン(3mL)の溶液を−８℃に冷 却し、温度を２℃以下に維持しながらこの溶液にシアノーゲン(58g、1.12mol)を 徐々に通気した。次いで反応混合物を７ｍｍＨｇで蒸留すると透明な液体(119.4 g)が得られた。b.p.４３−４９℃（化合物７６）。 実施例７３ ３−クロロ−４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(400mL)および一塩化硫黄(230mL)の溶液を５℃に冷却し、温度が１０℃ を超えないように化合物７６(119.4g、0.95mol)を滴下した。冷却器を除去し、反 応を一夜攪拌した。反応を氷水浴中で冷却し、温度が３０℃を超えないようにＨ2 Ｏを滴下することにより、過剰の一塩化硫黄を分解した。この液体を半固体の 硫黄沈澱剤からデカンテーションし、硫黄残留物をヘキサンと共に摩砕した。水 性画分をヘキサン(3x)で抽出し、合した抽出物および摩砕物をＨ2Ｏ、水性Ｎａ ＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。黄色の液体残 留物を１４ｍｍＨｇで蒸留すると透明な液体(153g)が得られた。b.p.１２０−１ ２５℃（化合物７７）。 実施例７４ ３−メチルチオ−４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(75mL)中の化合物７７(6g、0.031mol)の溶液を激しく攪拌しながら、粉 砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(8g、0.034mol)を加えた。１時間後、ＣＨ3Ｉ(3mL 、0.048mol)を加え、反応を３０分間攪拌した。この反応に氷水(150mL)を加え、 混合物をヘキサン(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、溶媒 を蒸発させると透明な液体(6.04g)が得られた（化合物７８）。 実施例７５ ３−メチルスルホニル−４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(100mL)中のオキソン(18.4g、0.03mol)の溶液に、ＴＨＦ(45mL)中の化合 物７８(3g、0.0147mol)を滴下した。一夜攪拌した後、有機物を蒸発させ、残留物 をエーテル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、そして溶媒 を蒸発させた。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するラジアルクロマ トグラフィーにより精製すると透明な無色液体(2.93g)が得られ、これは放置す ると固化した。m.p.３９−４０℃（化合物７９）。 実施例７６ ３−メチルチオ−４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(30mL)中の３−クロロ−４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアゾー ル（ＣＡ６０、２７９６ｅ、１９６４）(1.1g、0.005mol)の溶液を激しく攪拌し ながら、粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(1.5g、0.00625mol)を加えた。一夜攪 拌した後、ＣＨ3Ｉ(2mL)を加え、反応を３０分間攪拌した。この反応に氷水(150 mL)を加え、混合物をエーテル(2x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾 燥し、溶媒を蒸発させると透明な液体(1.025g)が得られた（化合物８０）。 実施例７７ ３−メチルスルホニル−４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(100mL)中のオキソン(18.4g、0.03mol)の溶液に、ＴＨＦ(50mL)中の化合 物８０(3.4g、0.0147mol)を滴下した。３日間攪拌した後、有機物を蒸発させ、残 留物をエーテル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、そして 溶媒を蒸発させた。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するラジアルク ロマトグラフィーにより精製すると透明な無色液体(3.58g)が得られた。（化合 物８１）。 実施例７８ プロピルオキシイミドシアン １−プロパノール(40mL、0.536mol)およびトリエチルアミン(1.5mL)の溶液を− ８℃に冷却し、温度を２℃以下に維持しながらこの溶液にシアノーゲン(36g、0.6 9mol)を徐々に通気した。次いで反応混合物を２０ｍｍＨｇで蒸留すると透明な 液体(59g)が得られた。b.p.６３−６４℃（化合物８２）。 実施例７９ ３−クロロ−４−プロピルオキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(180mL)および一塩化硫黄(120mL、1.5mol)の溶液を５℃に冷却し、温度 が１０℃を超えないように化合物８２(59g、0.527mol)を滴下した。冷却器を除去 し、反応を一夜攪拌した。反応を氷水浴中で冷却し、温度が３０℃を超えないよ うにＨ2Ｏを滴下することにより、過剰の一塩化硫黄を分解した。この液体を半 固体の硫黄沈澱剤からデカンテーションし、硫黄残留物をヘキサンと共に摩砕し た。水性画分をヘキサン(3x)で抽出し、合した抽出物および摩砕物をＨ2Ｏ、水 性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。黄色の 液体残留物を１５ｍｍＨｇで蒸留すると透明な液体(79.9g)が得られた。b.p.１ ０３−１０６℃（化合物８３）。 実施例８０ ３−メチルチオ−４−プロピルオキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(150mL)中の化合物８３(11.1g、0.062mol)の溶液を激しく攪拌しながら 、粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(16.4g、0.068mol)を加えた。１時間後、ＣＨ3 Ｉ(6mL、0.096mol)を加え、反応を３０分間攪拌した。この反応に氷水(300mL)を 加え、混合物をヘキサン(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し 、溶媒を蒸発させると透明な液体(11.02g)が得られた（化合物８４）。 実施例８１ ３−メチルスルホニル−４−プロピルオキシ−１,２,５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(100mL)中のオキソン(20g、0.0325mol)の溶液に、ＴＨＦ(50mL)中の化合 物８４(3g、0.0158mol)を滴下した。一夜攪拌した後、有機物を蒸発させ、残留物 をエーテル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、そして溶媒 を蒸発させて無色油状物を得た。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離す るラジアルクロマトグラフィーにより精製すると透明な無色液体(3.09g)が得ら れ、これは放置すると固化した。ヘキサンから再結晶して白色固体を得た。m.p. ３０−３１℃（化合物８５）。 実施例８２ メトキシイミドシアン メタノール(25mL、0.618mol)およびトリエチルアミン(1.5mL)の溶液を−８℃に 冷却し、温度を２℃以下に維持しながらこの溶液にシアノーゲン(38g、0.73mol) を徐々に通気した。次いで反応混合物を４５ｍｍＨｇで蒸留すると透明な液体(5 1g)が得られた。b.p.４８−５３℃（化合物８６）。 実施例８３ ３−クロロ−４−メトキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(180mL)および一塩化硫黄(120mL、1.5mol)の溶液を５℃に冷却し、温度 が１５℃を超えないように化合物８６(51g、0.607mol)を滴下した。冷却器を除去 し、反応を一夜攪拌した。反応を氷水浴中で冷却し、温度が３０℃を超えないよ うにＨ2Ｏを滴下することにより、過剰の一塩化硫黄を分解した。この溶液をＨ2 Ｏ(350mL)でさらに希釈し、殆ど全ての留出物が均質となるまで水蒸気蒸留した 。この留出物をヘキサン(3x)で抽出し、合した抽出物をＨ2Ｏ、水性ＮａＨＣＯ3 、ブラインで洗浄し、乾燥し、容量が２００ｍＬとなるまで溶媒を留去した。熱 い混合物を濾過し冷却して白色結晶(53g)を得た。（化合物８７）。 実施例８４ ３−メチルチオ−４−メトキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(150mL)中の化合物８７(9.4g、0.0623mol)の溶液を激しく攪拌しながら 、粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(16.4g、0.068mol)を加えた。１時間後、ＣＨ3 Ｉ(6mL、0.096mol)を加え、反応を３０分間攪拌した。この反応に氷水(300mL)を 加え、混合物をヘキサン(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し 、溶媒を注意深く蒸発させると透明な液体(4.4g)が得られた（化合物８８）。 実施例８５ ３−メチルスルホニル−４−メトキシ−１,２,５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(170mL)中のオキソン(34g、0.0552mol)の溶液に、ＴＨＦ(80mL)中の化合 物８８(4.4g、0.027mol)を滴下した。５時間攪拌した後、有機物を蒸発させ、残 留物をエーテル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、そして 溶媒を蒸発させて綿状の白色固体を得た。エーテルから再結晶すると白色固体(2 .76g)が得られた。m.p.１１０.５−１１１.５℃（化合物８９）。 実施例８６ ３−クロロ−４−ペンチルオキシ−１,２,５−チアジアゾール １−ペンタノール(60mL、0.55mol)およびトリエチルアミン(1.5mL)の溶液を− ８℃に冷却し、温度を２℃以下に維持しながらこの溶液にシアノーゲン(36g、0.6 9mol)を徐々に通気した。次いで反応を−５℃でもう１時間攪拌し、次に、５℃ に冷却したＤＭＦ(180mL)および一塩化硫黄(120mL、1.5mol)の溶液に、ＤＭＦ溶 液の温度を１０℃以下に維持しながら滴下した。冷却器を除去し、反応を一夜攪 拌した。反応を氷水浴中で冷却し、温度が３０℃を超えないようにＨ2Ｏを滴下 することにより、過剰の一塩化硫黄を分解した。この液体を半固体の硫黄沈澱剤 からデカンテーションし、硫黄残留物をヘキサンと共に摩砕した。水性画分をヘ キサン(3x)で抽出し、合した抽出物および摩砕物をＨ2Ｏ、水性ＮａＨＣＯ3、ブ ラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。黄色の液体残留物を９ｍｍ Ｈｇで蒸留すると透明な液体(92.7g)が得られた。b.p.１２９−１３５℃（化合 物９０）。 実施例８７ ３−メチルチオ−４−ペンチルオキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(150mL)中の化合物９０(12.8g、0.06mol)の溶液を激しく攪拌しながら、 粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(16.4g、0.068mol)を加えた。１時間後、ＣＨ3 Ｉ(6mL、0.096mol)を加え、反応を３０分間攪拌した。この反応に氷水(300mL)を 加え、混合物をヘキサン(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し 、溶媒を蒸発させると透明な液体(12.6g)が得られた（化合物９１）。 実施例８８ ３−メチルスルホニル−４−ペンチルオキシ−１,２,５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(350mL)中のオキソン(72g、0.117mol)の溶液に、ＴＨＦ(180mL)中の化合 物９１(12.4g、0.0569mol)を滴下した。一夜攪拌した後、有機物を蒸発させ、残 留物をエーテル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、溶媒を 蒸発させて無色油状物を得た。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離する フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると透明な無色液体(13g)が得られ た。（化合物９２）。 実施例８９ ３−クロロ−４−エトキシ−１,２,５−チアジアゾール エタノール(60mL、1.02mol)およびトリエチルアミン(1.5mL)の溶液を−８℃に 冷却し、温度を２℃以下に維持しながらこの溶液にシアノーゲン(59g、1.13mol) を徐々に通気した。次にこの反応を、５℃に冷却したＤＭＦ(275mL)および一塩 化硫黄(225mL、2.81mol)の溶液に、ＤＭＦ溶液の温度を１０℃以下に維持しなが ら滴下した。冷却器を除去し、反応を一夜攪拌した。反応を氷水浴中で冷却し、 温度が３０℃を超えないようにＨ2Ｏを滴下することにより、過剰の一塩化硫黄 を分解した。追加のＨ2Ｏ(400mL)を加え、留出物が殆ど均質となるまで反応を内 部水蒸気蒸留した。留出物をヘキサン(3x)で抽出し、合した抽出物をＨ2Ｏ、水 性ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を注意深く蒸発させた 。液体残留物を２１ｍｍＨｇで蒸留すると透明な液体(154.3g)が得られた。b.p. ８８−９３℃（化合物９３）。 実施例９０ ３−メチルチオ−４−エトキシ−１,２,５−チアジアゾール ＤＭＦ(250mL)中の化合物９３(16.5g、0.1mol)の溶液を激しく攪拌しながら、 粉砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(27g、0.113mol)を加えた。１時間後、ＣＨ3Ｉ( 9.5mL、0.153mol)を加え、反応を１時間攪拌した。この反応に氷水(400mL)を加え 、 混合物をヘキサン(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、溶媒 を蒸発させると透明な液体(12.5g)が得られた（化合物９４）。 実施例９１ ３−メチルスルホニル−４−エトキシ−１,２,５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(435mL)中のオキソン(90g、0.146mol)の溶液に、ＴＨＦ(220mL)中の１９( 12.5g、0.071mol)を滴下した。一夜攪拌した後、有機物を蒸発させ、残留物をエ ーテル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ て白色固体を得た。エーテルから再結晶すると白色固体(9.9g)が得られた。m.p. ９４−９５℃（化合物９５）。 実施例９２ ３−クロロ−４−（４−メチルペンチルオキシ）−１,２,５−チアジ アゾール ４−メチルペンタン−１−オール(25mL、0.245mol)およびトリエチルアミン(1m L)の溶液を−８℃に冷却し、温度を２℃以下に維持しながらこの溶液にシアノー ゲン(14g、0.27mol)を徐々に通気した。次にこの反応を−５℃で１時間攪拌し、 次いで、５℃に冷却したＤＭＦ(75mL)および一塩化硫黄(49mL)の溶液に、ＤＭＦ 溶液の温度を１０℃以下に維持しながら滴下した。冷却器を除去し、反応を一夜 攪拌した。反応を氷水浴中で冷却し、温度が３５℃を超えないようにＨ2Ｏを滴 下することにより、過剰の一塩化硫黄を分解した。この液体を半固体の硫黄沈澱 剤からデカンテーションし、硫黄残留物をヘキサンと共に摩砕した。水性画分を ヘキサン(3x)で抽出し、合した抽出物および摩砕物をＨ2Ｏ、水性ＮａＨＣＯ3、 ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。黄色の液体残留物を４. ５ｍｍＨｇで蒸留して透明な液体(40.45g)を得た。b.p.１２０−１２４℃（化合 物９６）。 実施例９３ ３−メチルチオ−４−（４−メチルペンチルオキシ）−１,２,５− チアジアゾール ＤＭＦ(250mL)中の化合物９６(22g、0.1mol)の溶液を激しく攪拌しながら、粉 砕した薄片状Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ(27g、0.113mol)を加えた。１時間後、ＣＨ3Ｉ(9. 5mL、0.153mol)を加え、反応を３０分間攪拌した。この反応に氷水(300mL)を加え 、混合物をヘキサン(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、溶 媒を蒸発させると透明な液体(21.6g)が得られた（化合物９７）。 実施例９４ ３−メチルスルホニル−４−（４−メチルペンチルオキシ）−１,２, ５−チアジアゾール Ｈ2Ｏ(600mL)中のオキソン(119g、0.193mol)の溶液に、ＴＨＦ(300mL)中の化合 物９７(21.6g、0.093mol)を滴下した。一夜攪拌した後、有機物を蒸発させ、残留 物をエーテル(3x)で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ(2x)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸 発させて無色油状物を得た。この残留物をＨＰＬＣ（８Ｌ勾配、ヘキサンから４ ０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンに至る）により精製すると透明な無色液体(19.7g)が 得られた（化合物９８）。 実施例９５ ３−（１−ブチルオキシ）−４−［エンド−（＋,−）−６−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチルオキシ）］−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(12mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(0.62g、0.0055mol)の溶液をエンド −（＋,−）−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−６−オール(0.64g、0.005m ol)で処理した。５分後、３−クロロ−４−（１−ブチルオキシ）−１,２,５− チアジアゾール(1.5g、0.0072mol)を加えた。一夜攪拌した後、溶媒を蒸発させ、 残留物をＨ2Ｏで希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。水相を塩基性とし、 ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒 を蒸発させた。残留物をラジアルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ−２％Ｎ Ｈ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。ＥｔＯＡｃから結晶化して白色固体(0.2 1g)を生成したＨＣｌ塩、m.p.１７２−１７３℃（分解）（化合物７１）。 実施例９６ （±）−３−（２−メチルチオエチル）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ３−（２−メチルチオエチル）−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール (0.45g)およびトリフェニルホスフィン(0.7g)の溶液を氷水浴で冷却しながらジ エチルジアゾジカルボキシラート(0.4mL)を滴下した。添加の後、（±）−１− アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.33g)を加え、冷却器を除き、 反応を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、混合物を酸性化 し、エーテルで洗浄した。この水性溶液を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。 抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を１０％−ＥｔＯＨ−１％−ＮＨ4Ｏ Ｈ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を ＨＣｌ塩に変換した。アセトンからの再結晶により白色結晶０.６ｇが得られた 。m.p.１７７−１７８℃（化合物９９）。 以下の化合物を化合物９９と実質上同じ方法で合成した。 実施例９７ （±）−３−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール ３−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール(0.28g)、トリフェニルホスフィ ン(0.7g)、ジエチルジアゾジカルボキシラート(0.4mL)、および（±）−１−ア ザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.33g)の試料から、（±）−３− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾ ールの塩酸塩が得られた。m.p.２４０℃（分解）(0.36g)（化合物１００）。 実施例９８ （±）−３−ヘキシル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール(0.93g)、トリフ ェニルホスフィン(1.31g)、ジエチルジアゾジカルボキシラート(0.8mL)、および （±）−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.64g)の試料から 、（±）−３−ヘキシル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾールの塩酸塩が得られた。m.p.１６３−１６４℃ （分解）(1.11g)（化合物１０１）。 実施例９９ （±）−３−ブチルスルホニル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(50mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(1.2g)の溶液を（±）−１−アザビ シクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(1.3g)で処理した。１０分後、反応を氷 水で冷却し、化合物１(2.3g)を一度に加えた。冷却器を除き、２時間後、この溶 液を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、混合物を酸性 化し、エーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽 出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物１４(1.95g)を 得た。この油状物を希０.５Ｎ ＨＣｌ(17mL)に溶解し、氷水で冷却し、水(25mL) 中のオキソン(6g)の溶液を５分間かけて加えた。冷却器を除き、４時間後、過剰 の酸化剤をＮａＨＳＯ3で分解した。反応を氷水で冷却し、５Ｎ ＮａＯＨで塩基 性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸 発させると（±）−３−ブチルスルホニル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールが黄色油状物(1.6g)として 得られた。２−プロパノールから結晶化した白色固体としてのＨＣｌ塩、m.p.１ ８０−１８１℃（化合物１０２）。 実施例１００ （±）−３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０２と実質上同じ方法を用いて、（±）−１−アザビシクロ[２.２. ２]オクタン−３−オール(4g)および化合物３７(4.9g)から（±）−３−プロピ ルスルホニル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１ ,２,５−チアジアゾール(4.2g)を、放置すると固化する褐色液体として得た。m. p.７７−７８℃（化合物１０３）。 実施例１０１ （±）−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４−（１− アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジア ゾール ＴＨＦ(20mL)中の４,４,４−トリフルオロブタノール(0.75g)の溶液を０℃に 冷却し、カリウムｔ−ブトキシド(0.65g)を加えた。５分後、ＴＨＦ(5mL)中の化 合物１０２(0.6g)の溶液を加え、反応を１時間攪拌した。５Ｎ ＨＣｌ（1.5mL） で反応を停止させ、溶媒を蒸発させた。残留物を水に懸濁し、エーテルで抽出し た。水相を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発さ せ、残留物を２０％−ＥｔＯＨ−１％−ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジア ルクロマトグラフィーにより精製すると透明な油状物が得られた。ＨＣｌ塩をＥ ｔＯＡｃ−エーテルから再結晶して白色固体を得た。m.p.１２２−１２４℃(0.4 3g)（化合物１０４）。 以下の化合物は実質上同じ方法で製造された： 実施例１０２ （±）−３−（２−ブチニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−ブチノー ル(0.45g)および化合物１０２(0.6g)から、クロマトグラフィー後に、２−プロ パノールから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（２−ブチニルオキシ） −４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール(0.45g)を得た。m.p.２００−２０１℃（化合物１０５）。 実施例１０３ （±）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、シクロプロピ ルメタノール(0.5mL)および化合物１０２(0.6g)から、クロマトグラフィー後に 、アセトンから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（シクロプロピルメト キシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール(0.49g)を得た。m.p.２１７−２１８℃（化合物１０６）。 実施例１０４ （±）−３−（３−フェニルプロピニルオキシ）−４−（１−アザビ シクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、３−フェニル プロピノール(0.85g)および化合物１０２(0.66g)から、クロマトグラフィー後に 、エーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（３−フ ェニルプロピニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３− オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(0.66g)を得た。m.p.１８４−１８６℃（ 化合物１０７）。 実施例１０５ （±）−３−（３−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、３−ブテノー ル(0.5mL)および化合物１０２(0.6g)から、クロマトグラフィー後に、アセトン から結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（３−ブテニルオキシ）−４−（ １−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾー ル(0.47g)を得た。m.p.１９８−１９９℃（化合物１０８）。 実施例１０６ （±）−３−（トランス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビ シクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、トランス−２ −ブテノール(0.45g)および化合物１０２(0.6g)から、クロマトグラフィー後に 、２−プロパノールから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（トランス− ２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキ シ）−１,２,５−チアジアゾール(0.51g)を得た。m.p.１８２.５−１８４℃（化 合物１０９）。 実施例１０７ （±）−３−（シス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、シス−２−ブ テノール(0.45g)および化合物１０２(0.5g)から、クロマトグラフィー後に、ア セトンから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（シス−２−ブテニルオキ シ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール(0.34g)を得た。m.p.１７８−１７９℃（化合物１１０）。 実施例１０８ （±）−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−メトキシ エタノール(0.45g)および化合物１０２(0.5g)から、クロマトグラフィー後に、 アセトンから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（２−メトキシエトキシ ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール(0.32g)を得た。m.p.１３１−１３４℃（化合物１１１）。 実施例１０９ （±）−３−（２−フェノキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−フェノキ シエタノール(0.55g)および化合物１０２(0.4g)から、エーテル−ＣＨＣｌ3から 結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（２−フェノキシエトキシ）−４−（ １−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾー ル(0.43g)を得た。m.p.２１３−２１５℃（化合物１１２）。 実施例１１０ （±）−３−（３−ブチンオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２. ２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、３−ブチノー ル(0.27g)および化合物１０２(0.4g)から、クロマトグラフィー後に、エーテル −ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（３−ブチンオキシ ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チ ア ジアゾール(0.19g)を得た。m.p.２０７−２０８℃（化合物１１３）。 実施例１１１ （±）−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−シクロプ ロピルエタノール(0.52g)および化合物１０２(0.5g)から、クロマトグラフィー 後に、アセトンから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（２−シクロプロ ピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール(0.48g)を得た。m.p.１９２−１９３℃（化合物１１ ４）。 実施例１１２ （±）−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−４−（１−アザビシク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−（メチル チオ）エタノール(0.52mL)および化合物１０２(0.5g)から、クロマトグラフィー 後に、アセトンから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（２−（メチルチ オ）エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール(0.4g)を得た。m.p.１８７−１８８℃（化合物１１５ ）。 実施例１１３ （±）−３−（３−クロロプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、３−クロロプ ロパノール(0.5mL)および化合物１０２(0.4g)から、クロマトグラフィー後に、 アセトン−ＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（３−クロ ロプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール(0.25g)を得た。m.p.１６７−１６８℃（化合物１１ ６）。 実施例１１４ （±）−３−（４−フルオロブチルオキシ）−４−（１−アザビシク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、４−フルオロ ブタノール(0.6g)および化合物１０２(0.4g)から、クロマトグラフィー後に、ア セトン−ＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（４−フルオ ロブチルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ） −１,２,５−チアジアゾール(0.34g)を得た。m.p.１８０.５−１８１.５℃（化 合物１１７）。 実施例１１５ （±）−３−（２−［４−クロロフェノキシ］エトキシ）−４−（１ −アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−（４−ク ロロフェノキシ）エタノール(0.77g)および化合物１０２(0.4g)から、クロマト グラフィー後に、エーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩として（±） −３−（２−［４−クロロフェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(0.44g)を得た。 m.p.２２４−２２６℃（化合物１１８）。 実施例１１６ （±）−３−（３−［２−メトキシ−５−ピリジル］プロピルオキシ） −４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２, ５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、３−（２−メ トキシ−５−ピリジル）プロパノール(0.75g)および化合物１０２(0.4g)から、 クロマトグラフィー後に、エーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩とし て（±）−３−（３−［２−メトキシ−５−ピリジル］プロピルオキシ）−４− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾ ール(0.48g)を得た。m.p.１４８−１５０℃（化合物１１９）。 実施例１１７ （±）−３−（トランス−３−クロロ−２−プロペニルオキシ）−４ −（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール 反応を−１５℃で実施する他は化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同 じ方法を用いて、トランス−３−クロロ−２−プロペノール(0.5g)および化合物 １０２(0.4g)から、クロマトグラフィー後に、アセトンから結晶化されたＨＣｌ 塩として（±）−３−（トランス−３−クロロ−２−プロペニルオキシ）−４− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾ ール(0.33g)を得た。m.p.１７６.５−１７７.５℃（化合物１２０）。 実施例１１８ （±）−３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エトキシ）−４− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−（４−フ ルオロフェノキシ）エタノール(0.53g)および化合物１０２(0.4g)から、クロマ トグラフィー後に、エーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩として（± ）−３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(0.43g)を得 た。m.p.１８７−１８９℃（化合物１２１）。 実施例１１９ （±）−３−（４−ペンテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、４−ペンテノ ール(0.6mL)および化合物１０２(0.4g)から、クロマトグラフィー後に、ＥｔＯ Ａｃから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（４−ペンテニルオキシ）− ４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール(0.37g)を得た。m.p.１６５−１６６℃（化合物１２２）。 実施例１２０ （±）−３−（３−フルオロプロピルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、３−フルオロ プロパノール(0.4g)および化合物１０２(0.4g)から、クロマトグラフィー後に、 アセトンから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（３−フルオロプロピル オキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２, ５−チアジアゾール(0.3g)を得た。m.p.２０６−２０７℃（化合物１２３）。 実施例１２１ （±）−３−（シクロブチルメトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、シクロブチル メタノール(0.6mL)および化合物１０２(0.4g)から、クロマトグラフィー後に、 アセトンから結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（シクロブチルメトキシ ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール(0.33g)を得た。m.p.２１２−２１３℃（化合物１２４）。 実施例１２２ （±）−３−（３,３,３,２,２−ペンタフルオロプロピルオキシ）− ４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２, ５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、３,３,３,２, ２−ヘプタフルオロプロパノール(0.69g)および化合物１０２(0.4g)から、クロ マトグラフィー後に、エーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩として（ ±）−３−（３,３,３,２,２−ヘプタフルオロプロピルオキシ）−４−（１−ア ザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(0.4 4g)を得た。m.p.１８５−１８６℃（化合物１２５）。 実施例１２３ （±）−３−（２−［フェニルチオ］エトキシ）−４−（１−アザビ シクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−（フェニ ルチオ）エタノール(0.71g)および化合物１０２(0.4g)から、クロマトグラフィ ー後に、エーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩として（±）−３−（ ２−［フェニルチオ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(0.37g)を得た。m.p.１８７−１８ ９℃（化合物１２６）。 実施例１２４ （±）−３−（２−［１−ナフチルオキシ］エトキシ）−４−（１− アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−（１−ナ フチルオキシ）エタノール(0.839g)および化合物１０２(0.4g)から、クロマトグ ラフィー後に、エーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩として（±）− ３−（２−［１−ナフチルオキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２ .２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(0.51g)を得た。m.p. ２２３−２２５℃（化合物１２７）。 実施例１２５ （±）−３−（２−［４−ブロモフェノキシ］エトキシ）−４−（１ −アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール 化合物１０４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、２−（４−ブ ロモフェノキシ）エタノール(0.97g)および化合物１０２(0.4g)から、クロマト グラフィー後に、エーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化されたＨＣｌ塩として（±） −３−（２−［４−ブロモフェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(0.53g)を得た。 m.p.２２３−２２４℃（化合物１２８）。 実施例１２６ （±）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール エチレングリコール(9mL)およびカリウムｔ−ブトキシド(1.5g)の溶液を化合 物１０２(0.8g)で処理した。一夜攪拌した後、反応を５５℃で１時間加熱した。 次いで反応を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで 洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて透明な液体を得た。この液体を２０％−Ｅｔ ＯＨ−２％−ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーによ り精製し、次いでエーテルから結晶化すると白色固体(0.45g)が得られた。m.p. １１９.５−１２０.５℃（化合物１２９）。 実施例１２７ ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール 化合物１(20.9g)、ＤＭＳＯ(20mL)および２Ｎ ＮａＯＨ(205mL)の溶液を一夜 加熱還流した。溶液を１５℃に冷却し、濃ＨＣｌをｐＨが１となるまで加えた。 固体を集め、水洗し、乾燥して固体(17.68g)を得た。ヘプタンから再結晶すると 白色結晶が得られた。m.p.７２−７２.５℃（化合物１３０）。 実施例１２８ （±）エキソ−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ[２.２.１] ヘプチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中のトリフェニルホスフィン(0.7g)および化合物１３０(0.5g)の 溶液を氷水で冷却した。ジエチル ジアゾジカルボキシラート(0.4mL)を滴下し、 続いて（±）エンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(0 .29g)を加えた。冷却器を除き、１時間後に溶媒を蒸発させた。残留物を冷水に 懸濁し、酸性化し、そしてエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、ＥｔＯ Ａｃで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を５％−ＥｔＯＨ− ０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精 製して透明な油状物を得た。白色結晶としてＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ 塩(0.44g)、m.p.１４７−１４８℃（化合物１３１）。 実施例１２９ （±）−３−（２−［３−｛１,２,５−チアジアゾイルオキシ｝］エ トキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ） −１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(15mL)中のトリフェニルホスフィン(0.35g)および３−ヒドロキシ−１, ２,５−チアジアゾール(0.14g)の溶液を氷水で冷却した。ジエチルジアゾジカル ボキシラート(0.21g)を滴下し、続いて（±）−３−（２−ヒドロキシエトキシ ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール(0.35g)を加えた。冷却器を除き、反応を１時間攪拌し、溶媒を蒸 発させた。残留物を冷水に懸濁し、酸性化し、そしてエーテルで抽出した。水性 画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し 、溶媒を蒸発させ、残留物を１０％−ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶 離するラジアルクロマトグラフィーにより精製して透明な油状物を得た。白色粉 末としてアセトンから結晶化されたＨＣｌ塩(0.34g)、m.p.１７８−１７９℃（ 化合物１３２）。 実施例１３０ （±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（７−アザビシクロ[２.２. １]ヘプチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中のエキソ−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−オール (0.4g)(J.Org.Chem.１９９４、５９、１７７１参照）の溶液を氷水で冷却し、ヘ キサン(3.5mL)中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムで一滴ずつ処理した。冷却器 を除き、１５分後に化合物７９(0.65g)を加えた。さらに４５分後、反応を一夜 加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、混合物を酸性化し、そし てエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物 を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を５％−ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ Ｃｌ3、次いで１０％−ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジア ルクロマトグラフィーにより精製して透明な油状物を得た。綿状白色結晶として ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化されたＨＣｌ塩(0.4g)、m.p.１１６−１１７℃ （化合物１３３）。 実施例１３１ （±）−３−ブチルオキシ−４−（３−ピペリジニルオキシ）−１,２, ５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中の（±）−３−ヒドロキシピペリジンヒドロクロリド(0.5g)の 懸濁液をヘキサン(4.6mL)中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムで一滴ずつ処理した 。１時間後、化合物７９(0.6g)を加え、反応を６.５時間加熱還流した。溶媒を 蒸発させ、残留物を冷水に懸濁し、酸性化し、そしてエーテルで抽出した。水性 画分を塩基性とし、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、 残留物を１０％−ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロ マトグラフィーにより精製して透明な油状物を得た。白色固体としてＥｔＯＡｃ から結晶化されたＨＣｌ塩(0.38g)、m.p.１２４−１２５℃（化合物１３４）。 実施例１３２ ３−ブチルオキシ−４−（シス−１Ｒ−２−アミノシクロペンタンオ キシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中のシス−１Ｒ−２−アミノシクロペンタノールヒドロクロリド (0.35g)の懸濁液を氷水で冷却しながら、ヘキサン(3.2mL)中の１.６Ｍ ｎ−ブチ ルリチウムを加えた。冷却器を除き、３０分後に化合物７９(0.3g)を加え、反応 を１時間加熱還流した。さらなる化合物７９(0.3g)を加え、反応を一夜加熱還流 した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に懸濁し、酸性化し、そしてエーテルで抽 出した。水性画分を塩基性とし、ＣＨＣｌ3で抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を 蒸発させ、残留物を１０％−ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラ ジアルクロマトグラフィーにより精製して麦藁色の油状物を得た。褐色固体とし てエーテルから結晶化されたＨＣｌ塩(0.19g)、m.p.１０５−１０６.５℃(化合 物１３５)。 実施例１３３ （±）−エンド−３−ヘキシルオキシ−４−（１−アザビシクロ[３.２. １]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(15mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(0.65g)の溶液を（±）エンド−１ −アザビシクロ[３.２.１]オクタン−６−オール(0.64g)で処理した。１０分後 、３−クロロ−４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアゾール(1.4g)を加え、 反応を３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に懸濁し、混合物を酸性 化し、そしてエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し 、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を２０％−ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4 ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製して透明な 油状物(0.5g)を得た。白色固体としてＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ塩、m. p.１６０−１６１℃（化合物１３６）。 エンド−１−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−オールの分割されたエ ナンチオマーは、引例に記載されるように、分割されたケトンの還元（ノヴォの 特許参照）によって得られた。 実施例１３４ （５Ｓ,６Ｓ）−エンド−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ [３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(25mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(0.65g)の溶液を（５Ｓ,６Ｓ）−エ ンド−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−６−オール(0.65g)で処理した。 ５分後、反応を氷水で冷却し、化合物１(1.2g)を加えた。冷却器を除去し、反応 を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に懸濁し、混合物を酸性化し、 そしてエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出 物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を２０％−ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−Ｃ ＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製して油状物を得た。 綿状白色結晶としてＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ塩(0.59g)、m.p.２０１ ℃、［α］Ｄ＝１１.４４°（ＥｔＯＨ）（化合物１３７）。 実施例１３５ （５Ｒ,６Ｒ）−エンド−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ[３. ２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１３７の製造のために記載した方法を用いて、（５Ｒ,６Ｒ）−エンド −１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−６−オール(0.65g)、カリウムｔ−ブ トキシド(0.65g)および化合物１(1.2g)から、綿状白色結晶の３３４５５９のＨ Ｃｌ塩(0.62g)を得た。m.p.２０１−２０２℃、［α］Ｄ＝−１２.３３°（Ｅｔ ＯＨ）（化合物１３８）。 実施例１３６ １−アザビシクロ［４.３.０］ノナ−６,８−ジエン−５−オン ＣＨ2Ｃｌ２(400mL)中のエチル−４−（Ｎ−ピロロ）ブタノアート（Tetrahed ron Letters、１９９４、３５、３９０５を参照されたい）(3.64g)の溶液をＣＨ2 Ｃｌ２（６０mL）中の１Ｍ ＢＢｒ3で一滴ずつ処理した。３０分後、水(50mL) で反応を停止させ、水性ＮａＨＣＯ３で中和した。有機物を分離し、水性ＮａＨ ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を１０％ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンに至る勾配を用いるｈｐｌｃに より精製すると油状物(5.2g)が得られた（化合物１３９）。 実施例１３７ （±）−シス＋トランス−１−アザビシクロ［４.３.０］ノナン−５ −オール ＥｔＯＨ(95mL)中の化合物１３９(5.2g)、５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ３(1.3g)の混合 物を６０psiのＨ2で２時間処理した。５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ３の別のアリコート(1. 3g)を加え、水素化を一夜続けた。触媒を除去し、溶媒を蒸発させると油状物(4. 2g)が得られ、これはこのアルコール類についての適当な質量スペクトル、ｍ／ ｅ＝１４１を持っていた（化合物１４０）。 実施例１３８ （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［４.３. ０］ノニル−５−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中の化合物１４０(0.7g)の溶液をカリウムｔ−ブトキシド(0.6g) で処理した。５分後、化合物１(1.1g)を加え、反応を１時間攪拌し、次いで１時 間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に懸濁し、混合物を酸性化した 。エーテルで抽出した後、水性画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ ＯＡｃ抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を５％−ＥｔＯＨ−０.５％Ｎ Ｈ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製して油状 物を得た。白色固体としてＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ塩(0.21g)、m.p. １６２−１６３℃、（化合物１４１）。 実施例１３９ （±）−シス−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［４.３.０］ ノニル−５−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１４１をクロマトグラフィー精製中にさらに溶離すると、別の透明な油 状物が得られた。白色固体としてＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ塩(0.18g) 、m.p.１２５−１２６℃（化合物１４２）。 実施例１４０ （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（２−ジメチルアミノシクロ ペンチルオキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(0.7g)の溶液を（±）−トランス− ２−ジメチルアミノシクロペンタノール(0.8g)で処理した。１０分後、反応を氷 水で冷却し、化合物１(1.25g)を加えた。冷却器を除去し、反応を一夜攪拌した 。２時間加熱還流した後、溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に懸濁し、混合物を酸 性化した。混合物をエーテルで抽出し、水相を塩基性とした。ＥｔＯＡｃで抽出 し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、１０％−ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−Ｃ ＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製して褐色の液体を得 た。白色固体としてＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化されたＨＣｌ塩(0.55g)、m .p. １２４−１２５℃（化合物１４３）。 実施例１４１ ３−ブチルチオ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１,２,５− チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(0.6g)の溶液を２−ジメチルアミノ エタノール(0.5mL)で処理した。５分後、化合物１(1.05g)を加え、反応を２時間 攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に懸濁し、混合物を酸性化した。混合 物をエーテルで抽出し、次いで水性画分を塩基性とした。ＥｔＯＡｃで抽出し、 抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を５％−ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ −ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製して油状物を得 た。白色固体としてＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ塩(0.47g)、m.p.１０４ −１０５℃（化合物１４４）。 実施例１４２ （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（Ｎ−tert−ブチルカルボ キシ−４−ヒドロキシピロリジン−３−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール ＮａＯＨ(0.12g)およびＤＭＦ(15mL)の混合物を化合物１３０(0.95g)で処理し 、反応を１時間攪拌した。この溶液を３,４−エポキシ−Ｎ−tert−ブチルカル ボキシピロリジン(0.8g)で処理し、溶液を６０℃で一夜加熱した。次に反応温度 を７.５時間１１０℃に上げた。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に懸濁し、混合 物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、抽出物を乾燥し、 溶媒を蒸発させた。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するラジアルク ロマトグラフィーにより精製して油状物(0.44g)を得た（化合物１４５）。 実施例１４３ （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（４−ヒドロキシピロリジ ン−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＥｔＯＡｃ(15mL)中の化合物１４５(0.44g)の溶液を氷水で冷却しながら乾燥 ＨＣｌの気流を２分間導入した。冷却器を除去し、５分後に溶媒を蒸発させた。 残留物を冷水に溶解し、エーテルで抽出し、水相を塩基性とした。この水相をＥ ｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を２０％−ＥｔＯ Ｈ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精 製して白色固体を得た。白色固体としてアセトン−エーテルから結晶化されたＨ Ｃｌ塩(0.23g)、m.p.１０６−１０８℃（化合物１４６）。 実施例１４４ （±）−エンド−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［３.２. １］オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(10mL)中のカリウムｔ−ブトキシド(0.62g)の溶液を（±）−エンド− １−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−オール(0.64g)で処理した。５分 後、反応を氷水で冷却し、化合物７７(1.5g)を加え、冷却器を除去し、反応を一 夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水に懸濁し、混合物を酸性化し、混合 物をエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物 を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を２０％−ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ Ｃｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体として ＥｔＯＡｃから結晶化されたＨＣｌ塩(0.21g)、m.p.１７２−１７３℃（化合物 １４７）。 実施例１４５ （±）−３−（４−フェニルブチルチオ）−４−（１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物４０の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物１２(1.1 5g)および１−ヨード−４−フェニルブタン(4.92g)から（±）−３−（４−フェ ニルブチルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ） −１,２,５−チアジアゾールを、エーテル−ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3から結晶化 するＨＣｌ塩(0.59g)として得た。m.p.１３６−１３９℃（化合物１４８）。 実施例１４６ （±）−３−（３−フェニル−２−プロペニルチオ）−４−（１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物４４の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物１２(1.1 5g)および臭化シンナミル(3.73g)から（±）−３−（３−フェニル−２−プロペ ニルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１, ２,５−チアジアゾールを、エーテル−ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3から結晶化するＨ Ｃｌ塩(0.095g)として得た。m.p.２１１−２１３℃（化合物１４９）。 実施例１４７ （±）−３−（３−［４−フルオロフェニル］プロパン−３−オンチ オ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール 化合物４０の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物１２(1.1 5g)および１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−３−オン(3.52 g)から（±）−３−（３−［４−フルオロフェニル］プロパン−３−オンチオ） −４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾールを、エーテル−ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3から結晶化するＨＣｌ塩(0.37 5g)として得た。m.p.２０３−２０４℃（化合物１５０）。 実施例１４８ （±）−３−（３−［Ｎ−フェノチアジニル］プロピルチオ）−４− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール 化合物１３の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物１２(1.1 5g)および１−ブロモ−３−（Ｎ−フェノチアジニル）プロパン(1.25g)から（± ）−３−（３−［Ｎ−フェノチアジニル］プロピルチオ）−４−（１−アザビシ クロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを、ＥｔＯ Ａｃから結晶化するＨＣｌ塩(0.35g)として得た。m.p.１９４−１９６℃（化合 物１５１）。 実施例１４９ （±）−３−（３−［４−フルオロフェニル］−３−［４−フルオロ フェノキシ］プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オク チル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１３の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物１２(1.1 5g)および１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフ ェノキシ）プロパン(2.6g)から（±）−３−（３−［４−フルオロロフェニル］ −３−［４−フルオロフェノキシ］プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ[ ２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを、ＥｔＯＡｃ −エーテルから結晶化する蓚酸塩(0.42g)として得た。m.p.８７−９６℃（化合 物１５２）。 実施例１５０ （±）−３−（３−フェニル−３−［４−トリフルオロメチルフェノ キシ］プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１３の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物１２(1.1 5g)および１−クロロ−３−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキ シ）プロパン(2.0g)から（±）−３−（３−フェニル−３−［４−トリフルオロ メチルフェノキシ］プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチ ル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを、ＣＨＣｌ3−エーテルから結 晶化する蓚酸塩(0.198g)として得た。m.p.７４−８３℃（化合物１５３）。 実施例１５１ （±）−３−（４,４,４−トリフルオロブチルチオ）−４−（１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１３の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物１２(1.1 5g)およびブロモ−４,４,４−トリフルオロブタン(1.81g)から（±）−３−（４ ,４,４−トリフルオロブチルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチ ル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを、ＣＨＣｌ3−エーテルから結 晶化するＨＣｌ塩(1.43g)として得た。m.p.１２８−１３０℃（化合物１５４） 。 実施例１５２ （±）−３−（３−［３−ピリジル］プロピルチオ）−４−（１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１３の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物１２(1.1 5g)およびブロモ−３−（３−ピリジル）プロパン(1.42g)から（±）−３−（３ −［３−ピリジル］プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチ ル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを、ＣＨＣｌ3−エーテル−Ｅｔ ＯＡｃから結晶化するＨＣｌ塩(0.92g)として得た。m.p.２０２−２０４℃（化 合物１５５）。 実施例１５３ （±）−エンド−３−（２−フェノキシエチルチオ）−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物７２の製造で使用した方法と実質上同じ方法を用いて、化合物４８(1.1 5g)およびブロモ−２−フェノキシエタン(3.8g)から（±）−エンド−３−（２ −フェノキシエチルチオ）−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６− オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを、ＣＨＣｌ3−エーテル−ＥｔＯＡｃか ら結晶化するＨＣｌ塩(0.11g)として得た。m.p.１４４−１４６℃（化合物１５ ６）。 （±）−エキソ−メチル−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２. ２]オクタン−２−カルボキシラートの製造の別法 （±）−エキソ−メチル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−５− エン−７−オン−２−カルボキシラート 水酸化カリウム(39.9g/712mmol)を、メチル ７−アセトキシ−７−シアノ−２ −アザビシクロ［２.２.２］オクタ−５−エン−２−カルボキシラート（J.Org. Chem.１９８９、５４巻２８９３頁）(35.6g/142mmol)、エタノール(450mL)、お よび水(90mL)の溶液に加えた。室温で２時間攪拌した。エタノールを蒸発により 除き、次いで水性残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、次いで蒸発させた。ヘキサン中１０ないし１００％酢酸エチルで溶 離するシリカゲル上の調製用ＨＰＬＣにより精製すると（±）−エキソ−メチル ２−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−５−エン−７−オン−２−カルボキシラ ート(9.2g/50.8mmol)が得られた。 （±）−エキソ−メチル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−６− オン−２−カルボキシラート （±）−エキソ−メチル ２−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−５−エン−７ −オン−２−カルボキシラート(9.2g/50.8mmol)の試料を、メタノール(150mL)中 の炭素上５％パラジウム(0.5g)を用い、３５ＰＳＩＧおよび室温で１時間水素化 した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて（±）−エキソ−メチル−２−アザビシ クロ[２.２.２]オクタ−６−オン−２−カルボキシラート(9g)を得た。 （±）−エキソ−メチル−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２. ２]オクタン−２−カルボキシラート メタノール(55mL)中の（±）−エキソ−メチル−２−アザビシクロ[２.２.２] オクタ−６−オン−２−カルボキシラート(6g/32.8mmol)および三塩化セリウム 七水和物(13.4g/36.1mmol)の混合物に水素化硼素ナトリウム(1.4g/36.1mmol)を ０℃で加えた。室温で一夜攪拌した。反応を蒸発させ、残留物を水に溶解し、次 いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸 発させた。残留物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製すると（±）−エキソ−メチル−６−ヒド ロキシ−２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２−カルボキシラート(3.6g/19 .5mmol)が得られた。 （±）−エンド−メチル−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２. ２]オクタン−２−カルボキシラート （±）−エキソ−メチル−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.２]オク タン−２−カルボキシラートおよび（±）−エンド−メチル−６−ヒドロキシ− ２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２−カルボキシラート、化合物６２、の 分離を、１０％ないし８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルｈ ｐｌｃによって達成した。 実施例１５４ （±）−エキソ−３−プロピルチオ−４−（２−メトキシカルボニル −２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール テトラヒドロフラン(200mL)中の（±）−エキソ−メチル−６−ヒドロキシ− ２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２−カルボキシラート(3.6g/19.5mmol) の溶液に水素化ナトリウム(19.5mmol)を室温で加えた。反応を１時間攪拌し、そ の時点でこの反応にテトラヒドロフラン(50mL)中の３−クロロ−４−プロピルチ オ−１,２,５−チアジアゾール(3.8g/19.5mmol)を加え、室温で１６時間攪拌し た。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで 乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をヘキサン中５ないし５０％酢酸エチルで溶 離するシリカゲル上の調製用ＨＰＬＣにより精製すると、［エキソ］（±）−エ キソ−３−プロピルチオ−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[ ２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(2.1g/6.1mmol) が生成した（化合物１５７）。 実施例１５５ （±）−エキソ−３−プロピルスルホニル−４−（２−メトキシカル ボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２, ５−チアジアゾール 水(30mL)中のオキソン（商標）(7.6g/12.4mmol)の溶液を、（±）−エキソ− ３−プロピルチオ−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２. ２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(2.1g/6.1mmol)、水(10 mL)、およびテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に加えた。室温で１６時間攪拌し た。反応をジエチルエーテル(3x50mL)で抽出した。有機抽出物を水、飽和重炭酸 ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させる と（±）−エキソ−３−プロピルスルホニル−４−（２−メトキシカルボニル− ２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾー ル(2.4g)が得られた（化合物１５８）。 実施例１５６ （±）−エキソ−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４− （２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６ −オキシ）−１,２,５−チアジアゾール テトラヒドロフラン(35mL)中の４,４,４−トリフルオロブタノールの溶液に水 素化ナトリウム(4.1mmol)を室温で加えた。２時間攪拌し、その時点でこの反応 にテトラヒドロフラン(5mL)中の（±）−エキソ−３−プロピルスルホニル−４ −（２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキ シ）−１,２,５−チアジアゾール(1.0g/2.7mmol)を加えた。反応を１６時間還流 した。反応をブラインに注ぎ、次いで酢酸エチル(3x75mL)で抽出した。有機抽出 物を硫酸マグネシウムで乾燥すると、（±）−エキソ−３−（４,４,４−トリフ ルオロブチルオキシ）−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(1.0g/2.5mmol)が生 成した（化合物１５９）。 実施例１５７ （±）−エキソ−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４− （２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール （±）−エキソ−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４−（２− メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１ ,２,５−チアジアゾール(1.0g/2.5mmol)およびジクロロメタン(30mL)の溶液に、 沃化トリメチルシリル(0.4mL/3.0mmol)を加えた。反応を１６時間還流し、次い でメタノール(25mL)中に注ぎ、室温で１５分間攪拌し、次いで蒸発させた。残留 物を酢酸エチル中２％エタノール／１０％トリエチルアミンで溶離するシリカゲ ル上のラジアルクロマトグラフィーにより精製して（±）−エキソ−３−（４, ４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４−（２−アザビシクロ[２.２.２]オク チル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを得、これを蓚酸塩として分離 して２５１ｍｇ（m.p.＝１１５−１２０℃）を得た（化合物１６０）。 実施例１５８ （±）−エキソ−３−（ヘキシルオキシ）−４−（２−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ４,４,４−トリフルオロブタノールの代わりにヘキサノールを使用して化合物 １６０の製造に使用した方法と実質上同じ方法をとることにより、（±）−エキ ソ−３−（ヘキシルオキシ）−４−（２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６ −オキシ）−１,２,５−チアジアゾール蓚酸塩（mp＝１２８−３０℃）を得た（ 化合物１６１）。 実施例１５９ （±）−エンド−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４− （２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール 化合物１６０の合成に使用された方法と実質上同じ方法を用いて、（±）−エ ンド−メチル−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２−カ ルボキシラートから（±）−エンド−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキ シ）−４−（２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５− チアジアゾールを得た。この化合物を蓚酸塩（mp＝１５１−１５３℃）として分 離した（化合物１６２）。 実施例１６０ （±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エチルチオ）− ４−（２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチ ル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ジメチルホルムアミド（２5mL）中の（±）−エキソ−３−プロピルスルホニ ル−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６ −オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(1.3g/3.5mmol)に、硫化ナトリウム９水 和物(1g/4.1mmol)を１００℃で加えた。２時間攪拌し、この時点でジメチルホル ムアミド(5mL)中の２−ブロモエチル ４−フルオロフェニルエーテル(0.9g/4.2m mol)を反応に加えた。１００℃で１時間、次いで室温で１６時間攪拌した。反応 をブラインに注ぎ、次に酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機抽出物を合し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をヘキサン中３０％酢酸 エチルで溶離するシリカゲル上のラジアルクロマトグラフィーにより精製すると 、（±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（２ −メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール(0.9g/2.1mmol)が得られた（化合物１６３）。 実施例１６１ （±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エチルチオ）− ４−（２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２, ５−チアジアゾール （±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（２ −メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール(0.9g/2.1mmol)およびジクロロメタン(50mL)の溶液に 、沃化トリメチルシリル(0.4mL/2.5mmol)を加えた。反応を１６時間還流し、次 いでメタノール(25mL)中に注ぎ、室温で１５分間攪拌し、次いで蒸発させた。残 留物を酢酸エチル中２％エタノール／１０％トリエチルアミンで溶離するシリカ ゲル上のラジアルクロマトグラフィーにより精製して（±）−エキソ−３−（２ −［フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（２−アザビシクロ[２.２.２]オ クチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを得、これを蓚酸塩として分 離して２２２ｍｇ（m.p.＝１４５−１４９℃）を得た（化合物１６４）。 実施例１６２ （±）−エンド−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ[３.２. １]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール （±）−エンド−１−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−６−オール(5.1g)40 mmol)をＴＨＦ１２０mL中のカリウムｔ−ブトキシド(5.4g、48mmol)の溶液に加え 、氷浴で冷却した。化合物３７(8.0g、41mmol)を加え、反応を室温で３時間攪拌 した。酢酸エチルを加え、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して 粗生成物１０.０ｇを得た。５％エタノール／０.５％水酸化アンモニウムを伴う ク ロロホルムで溶離するＨＰＬＣ精製により、（±）−エンド−３−プロピルチオ −４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール８ｇを油状物として得た。７１％（化合物１６５）。 実施例１６３ （±）−エンド−３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシクロ [３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール １Ｎ ＨＣｌ(24mL)中の（±）−エンド−３−プロピルチオ−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(5.7g) の溶液を氷水で冷却し、Ｈ2Ｏ(75mL)中のオキソン(36.8g)を５分間かけて滴下し た。冷却器を除き、５時間後に過剰の酸化体をＮａＨＳＯ３で分解した。反応を 氷に注ぎ、ｐＨを１２に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水洗 し、溶媒を乾燥し、溶媒を蒸発させると、分析上純粋な（±）−エンド−３−プ ロピルスルホニル−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ） −１,２,５−チアジアゾールが油状物(4.6g)として得られた（化合物１６６）。 実施例１６４ （±）−エンド−３−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−４−（１ −アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール ＴＨＦ(15mL)中の４,４,４−トリフルオロブタノール(0.32g)の溶液を氷水で 冷却し、カリウムｔ−ブトキシド(0.4g)で処理した。反応にＴＨＦ(10mL)中の化 合物１６６(0.4g)の溶液を滴下し、混合物を１時間攪拌した。反応を冷水で希釈 し、ｐＨを１２に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、溶 媒を蒸発させた。残留物をエーテル中乾燥ＨＣｌで処理し、得られた結晶を集め 、エーテルで洗浄し、乾燥して白色固体(0.16g)を得た。m.p.１５５−１５６℃ （化合物１６７）。 ４,４,４−トリフルオロブタノールの代わりに適当なアルコールを使用して実 質上同じ方法をとることにより、以下の化合物を得た。 実施例１６５ （±）−エンド−３−（２−ブチニルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および２−ブチノールからＨＣｌ塩として収率８９％、m.p.２０ ０−２０１で得られた（化合物１６８）。 実施例１６６ （±）−エンド−３−（トランス−２−ブテニルオキシ）−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジア ゾール 化合物１６６およびトランス−２−ブテノールからＨＣｌ塩として収率５４％ 、m.p.１６０−１６１℃で得られた（化合物１６９）。 実施例１６７ （±）−エンド−３−（２−メチルチオエトキシ）−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および２−メチルチオエタノールからＨＣｌ塩として収率８５％ 、m.p.１６９−１７０℃で得られた（化合物１７０）。 実施例１６８ （±）−エンド−３−（２−（４−メチル−１,３−チアゾール−５− イル）エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６− オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および２−（４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）エタ ノールからＨＣｌ塩として収率７３％、m.p.１７１−１７２℃で得られた（化合 物１７１）。 実施例１６９ （±）−エンド−３−（４−メチルチオベンジルオキシ）−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジア ゾール 化合物１６６および４−メチルチオベンジルアルコールからＨＣｌ塩として収 率２８％、m.p.１５５−１５６℃で得られた（化合物１７２）。 実施例１７０ （±）−エンド−３−（２−チエニルメトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および２−チオフェンメタノールからＨＣｌ塩として収率２９％ 、m.p.１３４−１３５℃で得られた（化合物１７３）。 実施例１７１ （±）−エンド−３−（２−シクロヘキセニルオキシ）−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１６６および２−シクロヘキセノールからＨＣｌ塩として収率５５％、 m.p.１７９−１８０℃で得られた（化合物１７４）。 実施例１７２ （±）−エンド−３−（３−ペンチニルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および３−ペンチノールからＨＣｌ塩として収率４０％、m.p.１ １８−１１９℃で得られた（化合物１７５）。 実施例１７３ （±）−エンド−３−（３−ヘキシニルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および３−ヘキシノールからＨＣｌ塩として収率２７％、m.p.１ ３４−１３５℃で得られた（化合物１７６）。 実施例１７４ （±）−エンド−３−（３−クロロプロポキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および３−クロロプロパノールからＨＣｌ塩として収率４８％、 m.p.１３１−１３２℃で得られた（化合物１７７）。 実施例１７５ （±）−エンド−３−［２−（２−ナフタリル）エトキシ］−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール 化合物１６６および２−（２−ナフタリル）エタノールからＨＣｌ塩として収 率３４％、m.p.１３４−１３９℃で得られた（化合物１７８）。 実施例１７６ （±）−エンド−３−（４−メチル−３−ペンテニルオキシ）−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール 化合物１６６および４−メチル−３−ペンテノールからＨＣｌ塩として収率９ ８％、m.p.１１３−１１４℃で得られた（化合物１８０）。 実施例１７７ （±）−エンド−３−（シス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６およびシス−２−ブテノールからＨＣｌ塩として収率３７％、m. p.１５１−１５２℃で得られた（化合物１８１）。 実施例１７８ （±）−エンド−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾ ール 化合物１６６およびシクロプロピルメタノールからＨＣｌ塩として収率５０％ 、m.p.１６５−１６６℃で得られた（化合物１８２）。 実施例１７９ （±）−エンド−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および２−メトキシエタノールからＨＣｌ塩として収率２５％、 m.p.１２３−１２４℃で得られた（化合物１８３）。 実施例１８０ （±）−エンド−３−（３−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および３−ブテノールからＨＣｌ塩として収率２０％、m.p.１６ ８−１６９℃で得られた（化合物１８４）。 実施例１８１ （±）−エンド−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１６６および２−シクロプロピルエタノールからＨＣｌ塩として収率７ ６％、m.p.１５２−１５３℃で得られた（化合物１８５）。 実施例１８２ （±）−エンド−３−（３−ブチニルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および３−ブチノールからＨＣｌ塩として収率６５％、m.p.１９ ８−１９９℃で得られた（化合物１８６）。 実施例１８３ （±）−エンド−３−（４,４,４,３,３,２,２−ヘプタフルオロブト キシ）−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および４,４,４,３,３,２,２−ヘプタフルオロブタノールからＨ Ｃｌ塩として収率２３％、m.p.１９２−１９３℃で得られた（化合物１８７）。 実施例１８４ （±）−エンド−３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エト キシ］−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノールから ＨＣｌ塩として収率３８％、m.p.１１８−１２０℃で得られた（化合物１８８） 。 実施例１８５ （±）−エンド−３−［２−（２−チエニル）エトキシ］−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジア ゾール 化合物１６６および２−（２−チエニル）エタノールからＨＣｌ塩として収率 ６３％、m.p.１１９−１２０℃で得られた（化合物１８９）。 実施例１８６ （±）−エンド−３−（３,３,３,２,２,ペンタフルオロプロポキシ） −４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２, ５−チアジアゾール 化合物１６６および３,３,３,２,２−ペンタフルオロプロパノールからＨＣｌ 塩として収率７７％、m.p.２０８−２０９℃で得られた（化合物１９０）。 実施例１８７ （±）−エンド−３−（２−フェノキシエトキシ）−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および２−フェノキシエタノールからＨＣｌ塩として収率８０％ 、m.p.１６５−１６６℃で得られた（化合物１９１）。 実施例１８８ （±）−エンド−３−（４−ｎ−ブチルベンジルオキシ）−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジア ゾール 化合物１６６および４−ｎ−ブチルベンジルアルコールからＨＣｌ塩として収 率１８％、m.p.１６８−１６９℃で得られた（化合物１９２）。 実施例１８９ （±）−エンド−３−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］− ４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール 化合物１６６および３−（４−メトキシフェニル）プロパノールからＨＣｌ塩 として収率５４％、m.p.１６１−１６２℃で得られた（化合物１９３）。 実施例１９０ （±）−エンド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（１−ア ザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および４−フルオロベンジルアルコールからＨＣｌ塩として収率 ７１％、m.p.１６３−１６４℃で得られた（化合物１９４）。 実施例１９１ （±）−エンド−３−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（１ −アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジア ゾール 化合物１６６および２,４−ジフルオロベンジルアルコールからＨＣｌ塩とし て収率１７％、m.p.１６８−１６９℃で得られた（化合物１９５）。 実施例１９２ （±）−エンド−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキ シ］−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および４−トリフルオロメトキシベンジルアルコールからＨＣｌ 塩として収率８％、m.p.１８５−１８６℃で得られた（化合物１９６）。 実施例１９３ （±）−エンド−３−（４−フルオロブトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および４−フルオロブタノールからＨＣｌ塩として収率５６％、 m.p.１４２−１４３℃で得られた（化合物１９７）。 実施例１９４ （±）−エンド−３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）−４−（１ −アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１６６および４−tert−ブチルベンジルアルコールからＨＣｌ塩として 収率４０％、m.p.１９２−１９４℃で得られた（化合物１９８）。 実施例１９５ （±）−エンド−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１６６および（±）−１−シクロプロピルエタノールからＨＣｌ塩とし て収率３９％、m.p.１７１−１７２℃で得られた（化合物１９９）。 実施例１９６ （±）−エンド−３−（２−シクロヘキシルエトキシ）−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１６６および２−シクロヘキシルエタノールからＨＣｌ塩として収率１ ５％、m.p.１３９−１４１℃で得られた（化合物２００）。 実施例１９７ （±）−エンド−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４−（１ −アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１６６および３−メチル−２−ブテノールからＨＣｌ塩として収率６０ ％、m.p.１４９−１５０℃で得られた（化合物２０１）。 実施例１９８ （±）−エンド−３−（４−シクロヘキシルブトキシ）−４−（１−ア ザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および４−シクロヘキシルブタノールからＨＣｌ塩として収率９ ％、m.p.１３０−１３２℃で得られた（化合物２０２）。 実施例１９９ （±）−エンド−３−（３−ブチン−２−オキシ）−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および（±）−３−ブチン−２−オールからＨＣｌ塩として収率 ５８％、m.p.１７９−１８０℃で得られた（化合物２０３）。 実施例２００ （±）−エンド−３−（３−メチル−３−フェニルブトキシ）−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール 化合物１６６および３−メチル−３−フェニルブタノールからＨＣｌ塩として 収率３４％、m.p.１４５−１４７℃で得られた（化合物２０４）。 実施例２０１ （±）−エンド−３−（３−フルオロプロポキシ）−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および３−フルオロプロパノールからＨＣｌ塩として収率７２％ 、m.p.１４７−１４８℃で得られた（化合物２０５）。 実施例２０２ （±）−エンド−３−［３−（２−チエニル）プロポキシ］−４−（１ −アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１６６および３−（２−チエニル）プロパノールから、収率７５％、m. p.１４０−１４２℃で得られた（化合物２０６）。 実施例２０３ （±）−３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール 化合物４４の製造に用いられた方法と実質上同じ方法を使用して、化合物１２ (1.15g)および１−ブロモ−（４−フルオロフェノキシ）エタン(3.65g)から（± ）−３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（１−アザビシ ク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを、エーテル −ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3から結晶化するＨＣｌ塩(1.55g)として得た。m.p.１６ ０−１６１℃（化合物２０７）。 実施例２０４ （±）−３−（２−メチルチオエチル）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ３−（２−メチルチオエチル）−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール (0.45g)およびトリフェニルホスフィン(0.7g)の溶液を氷水で冷却しながらジエ チルジアゾジカルボキシラート(0.4mL)を滴下した。添加後、（±）−１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.33g)を加え、冷却器を除き、反応 を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、混合物を酸性化し、 エーテルで洗浄した。この水性溶液を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出 物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を１０％−ＥｔＯＨ−１％−ＮＨ4ＯＨ− ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製し、生成物をＨＣ ｌ塩に変換した。アセトンから再結晶すると０.６ｇの白色結晶が得られた。m.p .１７７−１７８℃（化合物２０８）。 化合物２０８と実質上同じやり方で以下の化合物を合成した。 実施例２０５ （±）−３−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール ３−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール(0.28g)の試料、トリフェニルホ スフィン(0.7g)、ジエチルジアゾジカルボキシラート(0.4mL)、および（±）− １−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.33g)から、（±）−３− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾ ールの塩酸塩、m.p.２４０℃（分解）(0.36g)を得た（化合物２０９）。 実施例２０６ （±）−３−ヘキシル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール(0.93g)の試料、 トリフェニルホスフィン(1.31g)、ジエチルジアゾジカルボキシラート(0.8mL)、 および（±）−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(0.64g)から 、（±）−３−ヘキシル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾールの塩酸塩、m.p.１６３−１６４℃（分解）(1 .11g)を得た（化合物２１０）。 実施例２０７ ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール 化合物１(20.9g)、ＤＭＳＯ(20mL)および２Ｎ ＮａＯＨ(205mL)の溶液を一夜 加熱還流した。この溶液を１５℃に冷却し、濃ＨＣｌをｐＨが１となるまで加え た。固体を集め、水洗し、乾燥して固体(17.68g)を得た。ヘプタンから再結晶す ると白色結晶が得られた。m.p.７２−７２.５℃（化合物２１１）。 実施例２０８ （±）−３−（２−［３−｛１,２,５−チアジアゾイルオキシ｝］エト キシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(15mL)中のトリフェニルホスフィン(0.35g)および３−ヒドロキシ−１, ２,５−チアジアゾール(0.14g)の溶液を氷水で冷却した。ジアゾジカルボン酸ジ エチル(0.21g)、続いて（±）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１− アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール(0 .35g)を滴下した。冷却器を除き、反応を１時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させ た。残留物を冷水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。水性画分を塩基性 とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発 させ、残留物を１０％−ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離するラジア ルクロマトグラフィーにより精製すると透明な油状物が得られた。アセトンから 白色粉末として結晶化されたＨＣｌ塩(0.34g)、m.p.１７８−１７９℃（化合物 ２１２）。 実施例２０９ （±）エキソ−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘ プチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール ＴＨＦ(20mL)中のトリフェニルホスフィン(0.7g)および３１７２６０(0.5g)の 溶液を氷水で冷却した。ジアゾジカルボン酸ジエチル(0.4mL)、続いて（±）エ ンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(0.29g)を滴下し た。冷却器を除き、１時間後に溶媒を蒸発させた。残留物を冷水に懸濁し、酸性 化し、エーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽 出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を５％−ＥｔＯＨ−０.５％ＮＨ4ＯＨ− ＣＨＣｌ3で溶離するラジアルクロマトグラフィーにより精製すると透明な油状 物が得られた。ＥｔＯＡｃから白色結晶として結晶化されたＨＣｌ塩(0.44g)、m .p.１４７−１４８℃（化合物２１３）。 実施例２１０ （±）−エンド−３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール 化合物１６６および２−（４−クロロフェニル）エタノールから、収率５０％ でＨＣｌ塩（m.p.１３６−１３８℃）が得られた（化合物２１４）。 実施例２１１ （±）−エンド−３−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−４ −（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール 化合物１６６および２−（４−フルオロフェニル）エタノールから、収率６１ ％でＨＣｌ塩（m.p.１３５−１３６℃）が得られた（化合物２１５）。 実施例２１２ （±）−エンド−３−［２−（３−メチルフェニル）エトキシ］−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール 化合物１６６および２−（３−メチルフェニル）エタノールから、収率５７％ でＨＣｌ塩（m.p.１１４−１１５℃）が得られた（化合物２１６）。 実施例２１３ （±）−エンド−３−（２−フェニルエトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６および２−フェニルエタノールから、収率７０％でＨＣｌ塩（m. p.１３５−１３６℃）が得られた（化合物２１７）。 実施例２１４ （±）−エンド−３−［２−（３−チエニル）エトキシ］−４−（１ −アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール 化合物１６６および２−（３−チエニル）エタノールから、収率６２％でＨＣ ｌ塩（m.p.１４２−１４４℃）が得られた（化合物２１８）。 実施例２１５ （±）−エンド−３−ベンジルオキシ−４−（１−アザビシクロ[３. ２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１６６およびベンジルアルコールから、収率７１％でＨＣｌ塩（m.p.１ ８０−１８１℃）が得られた（化合物２１９）。 実施例２１６ （±）−エンド−３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）− ４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール 化合物１６６および４−トリフルオロメチルベンジルアルコールから、収率７ ６％でマレイン酸塩（m.p.１７４−１７５℃）が得られた（化合物２２０）。 実施例２１７ （５Ｓ,６Ｓ）−エンド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５− チアジアゾール （５Ｓ,６Ｓ）−化合物１６６および４−フルオロベンジルアルコールから、 収率３３％でＨＣｌ塩（m.p.１８１−１８２℃）が得られた（化合物２２１）。 実施例２１８ （５Ｒ,６Ｒ）−エンド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール （５Ｒ,６Ｒ）−化合物１６６および４−フルオロベンジルアルコールから、 収率６８％でマレイン酸塩（m.p.１０６−１０７℃）が得られた（化合物２２２ ）。 実施例２１９ （５Ｓ,６Ｓ）−エンド−３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオ キシ）−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール （５Ｓ,６Ｓ）−化合物１６６および４−トリフルオロメトキシベンジルアル コールから、収率５２％でＨＣｌ塩（m.p.１３８−１４０℃）が得られた（化合 物２２３）。 実施例２２０ （５Ｒ,６Ｒ）−エンド−３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオ キシ）−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール （５Ｒ,６Ｒ）−化合物１６６および４−トリフルオロメトキシベンジルアル コールから、収率７１％でマレイン酸塩（m.p.１１４−１１５℃）が得られた（ 化合物２２４）。 実施例２２１ （５Ｒ,６Ｒ）−エンド−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール （５Ｒ,６Ｒ）−化合物１６６および２−シクロプロピルエタノールから、収 率８４％でマレイン酸塩（m.p.１１１−１１２℃）が得られた（化合物２２５） 。 実施例２２２ （５Ｓ,６Ｓ）−エンド−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チ アジアゾール （５Ｓ,６Ｓ）−化合物１６６および２−シクロプロピルエタノールから、収 率７８％でマレイン酸塩（m.p.１０９−１１０℃）が得られた（化合物２２６） 。 実施例２２３ （５Ｒ,６Ｒ）−エンド−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）− ４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール （５Ｒ,６Ｒ）−化合物１６６および３−メチル−２−ブテノールから、収率 ８１％でマレイン酸塩（m.p.１４１−１４２℃）が得られた（化合物２２７）。 実施例２２４ （±）−エンド−３−（２−シクロプロピリデンエトキシ）−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール 化合物１６６および２−シクロプロピリデンエタノールから、収率６７％でマ レイン酸塩（m.p.１００−１０１℃）が得られた（化合物２２８）。 実施例２２５ （±）−エンド−３−（３−シクロプロピルプロポキシ）−４−（１ −アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール 化合物１６６および３−シクロプロピルプロパノールから、収率６２％でマレ イン酸塩（m.p.１１４−１１５℃）が得られた（化合物２２９）。 実施例２２６ （±）−エンド−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（１− アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール 化合物１６６および１−シクロプロピルエタノールから、収率７８％でマレイ ン酸塩（m.p.１６１−１６２℃）が得られた（化合物２３０）。 実施例２２７ （±）エキソ−３−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１３１と同じやり方で製造した。３−ヒドロキシ−１,２,５−チアジア ゾール(0.14g)、トリフェニルホスフィン(0.35g)、ジエチルジアゾジカルボキシ ラート(0.21mL)および（±）−エンド−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン− ３−オール(0.15g)から、（±）エキソ−３−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘ プチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールを塩酸塩(0.096g)として得た 。m.p.２２３℃（分解）（化合物２３１）。 実施例２２８ （±）−３−（３−［３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル］ プロポキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０３の製造で使用された方法と同じ方法を用いて、（３−トリフルオ ロメチル−４−クロロフェニル）プロパノールおよび化合物１０２から、クロマ トグラフィー後に、（±）−３−（３−［３−トリフルオロメチル−４−クロロ フェニル］プロポキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾールがＨＣｌ塩として得られた。m.p.１４４−１ ４６℃（化合物２３２）。 実施例２２９ （±）−３−（３−フェニルプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０３の製造で使用された方法と同じ方法を用いて、３−フェニルプロ パノールおよび化合物１０２から、クロマトグラフィー後に、（±）−３−（３ −フェニルプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾールがＨＣｌ塩として得られた。m.p.１９４−１ ９６℃（化合物２３３）。 実施例２２９ （±）−３−（３−フェニルプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ [２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１０３の製造で使用された方法と同じ方法を用いて、３−フェニルプロ パノールおよび化合物１０２から、クロマトグラフィー後に、（±）−３−（３ −フェニルプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾールがＨＣｌ塩として得られた。m.p.１９４−１ ９６℃（化合物２３３）。 実施例２３０ （Ｒ）−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 化合物１１４の製造で使用された方法と同じ方法を用いて、２−シクロプロピ ルエタノールおよび化合物１０２（これは（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２ ］オクタン−３−オールから製造された）から、クロマトグラフィー後に、（Ｒ ）−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾールが、アセトンから結晶化さ れたＨＣｌ塩として得られた。m.p.１８９−１９０℃（化合物２３４）。 実施例２３１ ３−エトキシ−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール 化合物９３(8.2g)、２Ｎ ＮａＯＨ(100mL)、およびＤＭＳＯ(10mL)の混合物を 一夜加熱還流した。反応を冷却しエーテルで抽出した。水性画分を濃ＨＣｌで酸 性化し、氷水で３０分間冷却した。得られた混合物から濾過により固体を集め、 少量の冷水で洗浄すると白色結晶(4.4g)が得られた。ヘプタンから再結晶して白 色薄片を得た。m.p.１０４.５−１０５.５℃（化合物２３５）。 実施例２３２ ３−プロピルチオ−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール ３−クロロ−４−プロピルチオ−１,２,５−チアジアゾール（化合物３７）(1 0g)、２Ｎ ＮａＯＨ(100mL)、およびＤＭＳＯ(10mL)の混合物を２４時間加熱還 流した。この溶液を冷却しエーテルで抽出した。水性画分を濃ＨＣｌで酸性化し 、氷水で３時間冷却した。得られた固体を集め、少量の冷水で洗浄すると白色結 晶(8.15g)が得られた。ヘプタンから再結晶して白色結晶を得た。m.p.８４−８ ５℃（化合物２３６）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 285/10 Ｃ０７Ｄ 285/10 417/12 ２０５ 417/12 ２０５ ２０７ ２０７ ２１１ ２１１ 453/02 453/02 471/08 471/08 487/08 487/08 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オッフェン，ウォルター・ダブリュー アメリカ合衆国46236インディアナ州 イ ンディアナポリス、ウィンドジャマー・サ ークル 10649番 (72)発明者 シャノン，ハーラン・イー アメリカ合衆国46234インディアナ州 カ ーメル、ローリング・スプリングズ・ドラ イブ 4229番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒは、水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4 、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シクロアル キルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12−（シク ロアルキルアルキル）より成る群から選ばれ； Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニルおよびＣ2−15−アルキニル ［これらは各々所望によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフ ェノキシ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ 、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2 および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換 されていてよい］より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換さ れていてよい］より成る群から選ばれ；または、 Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、 −ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上 により置換されていてよい］であり；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4より成る群から選ばれ； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ5は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキニ ルであり； Ｙは５または６員環のヘテロ環式基であり； Ｇは以下のアザ環式またはアザ二環式環系： のうちの一つから選ばれ；または、 Ｇは所望により置換されていてよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル［ここで、シクロ アルキル置換基はＲ1およびＲ2から選ばれる］；または所望により置換されてい てよいＣ1−6−アルキル［ここで、置換は−ＮＲ6Ｒ7である］であり； Ｒ6およびＲ7は、水素およびＣ1−6−アルキルより成る群から個別に選ばれ； またはＲ6およびＲ7は窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよ く； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5− アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＯＨ、−ＣＯＲ6’、ＣＨ2−Ｏ Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、およびフェニルより成る群から個別に選 ばれる１またはそれ以上により置換されているＣ1−5−アルキルより成る群から 個別に選ばれ； Ｒ6’は水素、Ｃ1−6−アルキルであり； Ｒ3は、水素、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ2−5−アルケニルおよびＣ2−5−アルキ ニルより成る群から選ばれ； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ‥‥‥は単結合または二重結合である］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の抗不安用量 を、それを必要とする人間に投与することを含む、人間の不安を処置する方法。 ２．Ｇがアルキルである時、 Ｒは、水素、アミノ、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4 、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シクロアルキルアルキ ル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12−（シクロアルキル アルキル）、フェニルおよびベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によ りハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、− ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１または それ以上により置換されていてよい］より成る群から選ばれ；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4より成る群から選ばれ； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ5はＣ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキニル より成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。 ３．Ｇが、ｈｅｔ−１、ｈｅｔ−２、ｈｅｔ−３、ｈｅｔ−５、ｈｅｔ−６、 およびｈｅｔ−７より成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。 ４．Ｇが不飽和である、請求項３に記載の方法。 ５．Ｇが、より成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。 ６．当該化合物が、 ３−ブチルオキシ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルチオ）−１,２,５− チアジアゾール、 （±）−３−（２−（２−チオ−５−トリフルオロメチルチエニル）エチルチ オ）−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール、 （±）−３−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）−４−（１−ア ザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）エチルチ オ）−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール、 （±）−３−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）−４−（１−ア ザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−Ｎ−（２−チアゾリドニル）プロピルチオ）−４−（１− アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 、および、 （±）３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルチオ｝− ４−［−３−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチルオキシ）］−１,２,５− チアジアゾール、 （±）−３−メトキシ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３− オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−エトキシ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３− オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−プロピルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル− ３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ペンチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）３−ヘキシルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル− ３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−メチルペンチルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル− ３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３ −オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル− ３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （Ｓ）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル− ３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ヘキシルチオ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル− ３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３,３−ジメチルブチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−（２−チエニルチオ）エチルチオ）−４−（１−アザビシ クロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルチオ）−４−（１− アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 、 （±）−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−４−（１−アザビシク ロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン− ３−イル）メトキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［３.２.１］オ クチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［３.２.１］オ クチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘ プチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２.２.１］ヘ プチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルオキシ−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１,２,５−チ アジアゾール、 （±）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−３−ピロリジニルオキシ）− １,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（１−メチル−３−ビペリジルオキシ）−１, ２,５−チアジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−（１−メチル−４−ピペリジルオキシ）−１,２,５−チ アジアゾール、 （Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ） −１,２,５−チアジアゾール、 （Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（２−ピロリジニルメトキシ）−１,２,５− チアジアゾール、 ３−ブチルオキシ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１,２,５−チ アジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−１,２,５−チア ジアゾール、 ３−ブチルオキシ−４−（２−（トリメチルアミノ）エトキシ）−１,２,５− チアジアゾール ヨージド、 （Ｒ）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル− ３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−メチルペンチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニルプロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−フルオロベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２. ２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−フェニルエチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−フェニルオキシエチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［ ２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 エンド−３−ブチルオキシ−４−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１ ］ オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（６−（Ｎ−メチル−８−アザビシ クロ［３.２.１］オクタン−３−オンオキシ））−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［３.２.１］オクチル −６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［３.２.１］オクチル −６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ ［３.２.１］オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 ３−ブチルオキシ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１,２,５−チアジアゾ ール、 ３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１,２,５−チアジアゾー ル、 （±）−トランス−３−ブチルオキシ−４−（２−ジメチルアミノシクロペン チルオキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（３−ピロリジニルオキシ）−１,２,５−チア ジアゾール、 （±）−３−（２−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）エチルチ オ）−４−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５ −チアジアゾール、 （±）−３−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）チオ）−４−（１−ア ザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−Ｎ−（２−チアゾリドニル）プロピルチオ）−４−（１− アザビシクロ［２.２.２］オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 、 （±）３−ブチルチオ−４−（エキソ−２−アザビシクロ［２.２.２］オクタ −６−イルオキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）３−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチルオキシ）−４−［ −３−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチルオキシ）］−１,２,５−チアジ ア ゾール、 （±）３−（１−ブチルチオ）−４−［エンド−６−（１−アザビシクロ［３ .２.１］オクチルオキシ）］−１,２,５−チアジアゾール、 （±）３−（３−フェニルプロピルチオ）−４−［エンド−６−（１−アザビ シクロ［３.２.１］オクチルオキシ）］−１,２,５−チアジアゾール、 （±）３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ］−４−（−３−（ １−アザビシクロ［２.２.２］オクチルオキシ）］−１,２,５−チアジアゾール 、 （±）３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルチオ｝− ４−［−３−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクチルオキシ）］−１,２,５− チアジアゾール、および、 （±）３−（１−ブチルアミノ）−４−［−３−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクチルオキシ）］−１,２,５−チアジアゾール、 より成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。 ７．もしＧが、７ないし１１の炭素原子および環上窒素［ここでこの環上窒素 原子は、２または３個の環上炭素原子によってＷから隔てられている］を有する 飽和アザ二環式基であるならば、Ｒは、Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−1 2 −（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ− Ｃ4−12−（シクロアルキルアルキル）［ここで、Ｒ4は、所望により置換されて いてよいＣ５−１５−アルキル、所望により置換されていてよいＣ2−15−アル ケニル、および所望により置換されていてよいＣ2−15−アルキニル［ここで係 る置換基は、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシ［こ こでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−4−ア ルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳ ＮＨ2より成る群から選ばれる１またはそれ以上の置換基で置換されていてよい ］より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上である］より成る群から選ば れ；または、 Ｒ4は、置換されたＣ1−Ｃ4アルキル［ここでこの置換基は、−ＣＮ、−ＯＣ Ｆ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2より成る群から選ばれる］である ］ より成る群から選ばれ； Ｒは、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2で置換されている フェニルであり；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4または−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4であり；または、 Ｒは、ベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望により、ハロゲン、−Ｃ Ｎ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2 または−ＣＳＮＨ2で置換されていてよい］である、請求項１に記載の方法。 ８．‥‥‥が二重結合であり、またはｐが０であり、またはＧが、ｈｅｔ−１ 、ｈｅｔ−２、ｈｅｔ−３［式中、ｎ、ｍ、ｐは各々０または１である］；ｈｅ ｔ−４、ｈｅｔ−５、ｈｅｔ−６［式中、ｎ、ｍ、ｐは各々０または１である］ ；およびｈｅｔ−７［式中、ｍ、ｑは各々０または１である］より成る群から選 ばれる、請求項１に記載の方法。 ９．Ｇがアザ環式環系である、請求項１に記載の方法。 １０．Ｇが、７未満または１１以上の環上炭素原子を有するアザ二環式環系で ある、請求項１に記載の方法。 １１．当該化合物が、 （±）−３−（２−メチルチオエチル）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２, ５−チアジアゾール、 （±）−３−ヘキシル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルスルホニル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチ ル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−ブチニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オ クチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２. ２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニルプロピニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オ クチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（トランス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（シス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２ .２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−フェノキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２. ２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−ブチンオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オク チル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−クロロプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール （±）−３−（４−フルオロブチルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２ .２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［４−クロロフェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビ シクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−［２−メトキシ−５−ピリジル］プロピルオキシ）−４− （１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾ ール、 （±）−３−（トランス−３−クロロ−２−プロペニルオキシ）−４−（１− アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザ ビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−ペンテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フルオロプロピルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[２. ２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（シクロブチルメトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３,３,３,２,２−ペンタフルオロプロピルオキシ）−４−（１ −アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 、 （±）−３−（２−［フェニルチオ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［１−ナフチルオキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［４−ブロモフェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビ シクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ[２.２. ２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール、 （±）エキソ−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［３−｛１,２,５−チアジアゾイルオキシ｝］エトキシ） −４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール、 （±）エキソ−３−ブチルオキシ−４−（７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチ ル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルオキシ−４−（３−ピペリジニルオキシ）−１,２,５−チ アジアゾール、 ３−ブチルオキシ−４−（シス−１Ｒ−２−アミノシクロペンタンオキシ）− １,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−ヘキシルオキシ−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オ クチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （５Ｓ,６Ｓ）−エンド−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ[３.２.１ ]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （５Ｒ,６Ｒ）−エンド−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ[３.２.１ ]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［４.３.０］ノ ニル−５−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−シス−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［４.３.０］ノニル −５−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（２−ジメチルアミノシクロペンチ ルオキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１,２,５−チアジア ゾール、 （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（Ｎ−tert−ブチルカルボキシ−４ −ヒドロキシピロリジン−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（４−ヒドロキシピロリジン−３− オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［３.２.１］オ クチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−フェニルブチルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２. ２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニル−２−プロペニルチオ）−４−（１−アザビシク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−［４−フルオロフェニル］プロパン−３−オンチオ）−４ −（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジア ゾール、 （±）−３−（３−［Ｎ−フェノチアジニル］プロピルチオ）−４−（１−ア ザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−［４−フルオロフェニル］−３−［４−フルオロフェノキ シ］プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニル−３−［４−トリフルオロメチルフェノキシ］プ ロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１ ,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（４,４,４−トリフルオロブチルチオ）−４−（１−アザビシク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−［３−ピリジル］プロピルチオ）−４−（１−アザビシク ロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−フェノキシエチルチオ）−４−（１−アザビシク ロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−プロピルチオ−４−（２−メトキシカルボニル−２−ア ザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−プロピルスルホニル−４−（２−メトキシカルボニル− ２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾー ル、 （±）−エキソ−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４−（２− メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１ , ２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４−（２− アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−（ヘキシルオキシ）−４−（２−アザビシクロ[２.２. ２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４,４,４−トリフルオロブチルオキシ）−４−（２− アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（２ −メトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）− １,２,５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（２ −アザビシクロ[２.２.２]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール 、 （±）−エンド−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オク チル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシクロ[３.２. １]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−ブチニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[３. ２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（トランス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−メチルチオエトキシ）−４−（１−アザビシクロ [３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−（４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル） エトキシ）−４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１, ２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−メチルチオベンジルオキシ）−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−チエニルメトキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−シクロヘキセニルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ペンチニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ヘキシニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−クロロプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［２−（２−ナフタリル）エトキシ］−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−クロロ−α−シクロプロピルベンジルオキシ）− ４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール、 （±）−エンド−３−（４−メチル−３−ペンテニルオキシ）−４−（１−ア ザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（シス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシク ロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１−アザビシクロ [３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[３. ２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ブチニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ[３. ２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４,４,４,３,３,２,２−ヘプタフルオロブトキシ）− ４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジ アゾール、 （±）−エンド−３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ −４−（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール、 （±）−エンド−３−［２−（２−チエニル）エトキシ］−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３,３,３,２,２,ペンタフルオロプロポキシ）−４− （１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾ ール、 （±）−エンド−３−（２−フェノキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ [３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−ｎ−ブチルベンジルオキシ）−４−（１−アザビ シクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−４−（ １−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾー ル、 （±）−エンド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（１−ア ザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］−４ −（１−アザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジア ゾール、 （±）−エンド−３−（４−フルオロブトキシ）−４−（１−アザビシクロ[ ３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−シクロヘキシルエトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−シクロヘキシルブトキシ）−４−（１−アザビシ クロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ブチン−２−オキシ）−４−（１−アザビシクロ [３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−メチル−３−フェニルブトキシ）−４−（１−ア ザビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−フルオロプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ [３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［３−（２−チエニル）プロポキシ］−４−（１−アザ ビシクロ[３.２.１]オクチル−６−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（１−ア ザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−メチルチオエチル）−４−（１−アザビシクロ[２.２.２] オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２, ５−チアジアゾール、 （±）−３−ヘキシル−４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オ キシ）−１,２,５−チアジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１,２,５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［３−｛１,２,５−チアジアゾイルオキシ｝］エトキシ） −４−（１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル−３−オキシ）−１,２,５−チア ジアゾール、 （±）エキソ−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル −３−オキシ）−１,２,５−チアジアゾール、 より成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。 １２．当該化合物がエキソである、請求項１に記載の方法。 １３．当該化合物がエンドである、請求項１に記載の方法。 １４．Ｇが２−アザ−２.２.２アザ二環式置換基である、請求項１に記載の方 法。 １５．Ｇが２.２.１アザ二環式置換基である、請求項１に記載の方法。 １６．Ｇが所望により置換されていてよいシクロアルキルＮＲ6Ｒ7［式中、Ｒ1 およびＲ2はヒドロキシではない］である、請求項１に記載の方法。 １７．Ｒ1およびＲ2がヒドロキシではない、請求項１に記載の方法。 １８．不安が、恐慌発作；広場恐怖症；急性ストレス障害；特定の恐怖症；恐 慌性障害；精神活性物質不安障害；器質性不安障害；強迫不安障害；外傷後スト レス障害；全般性不安障害；および特定不能の不安障害より成る群から選ばれる 、請求項１に記載の方法。 １９．不安が、恐慌発作；恐慌性障害；精神活性物質不安障害；器質性不安障 害；強迫不安障害；外傷後ストレス障害；全般性不安障害；および特定不能の不 安障害より成る群から選ばれる、請求項１８に記載の方法。 ２０．不安が、器質性不安障害；強迫不安障害；外傷後ストレス障害；全般性 不安障害；および特定不能の不安障害より成る群から選ばれる、請求項１９に記 載の方法。 ２１．不安の処置のための薬物を製造するための、式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒは、水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4 、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シクロアル キルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12−（シク ロアルキルアルキル）より成る群から選ばれ； Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニルおよびＣ2−15−アルキニル ［これらは各々所望によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフ ェノキシ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ 、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2 および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換 されていてよい］より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換さ れていてよい］より成る群から選ばれ；または、 Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、 −ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上 により置換されていてよい］であり；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4より成る群から選ばれ； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ5は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキニ ルであり； Ｙは５または６員環のヘテロ環式基であり； Ｇは以下のアザ環式またはアザ二環式環系： のうちの一つから選ばれ；または、 Ｇは、所望により置換されていてよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル［ここで、シク ロアルキル置換基はＲ1およびＲ2から選ばれる］；または所望により置換されて いてよいＣ1−6−アルキル［ここで、置換は−ＮＲ6Ｒ7である］であり； Ｒ6およびＲ7は、水素およびＣ1−6−アルキルより成る群から個別に選ばれ； またはＲ6およびＲ7は窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよ く； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5− アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＯＨ、−ＣＯＲ6’、ＣＨ2−Ｏ Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、およびフェニルより成る群から個別に選 ばれる１またはそれ以上により置換されているＣ1−5−アルキルより成る群から 個別に選ばれ； Ｒ6’は水素、Ｃ1−6−アルキルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ2−5−アルケニルおよびＣ2−5−アルキニ ルより成る群から選ばれ； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ‥‥‥は単結合または二重結合である］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途。 ２２．式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒは、水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4 、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3−10−シクロアルキル、Ｃ4−12−（シクロアル キルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3−10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4−12−（シク ロアルキルアルキル）より成る群から選ばれ； Ｒ4は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニルおよびＣ2−15−アルキニル ［これらは各々所望によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフ ェノキシ［ここでフェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ 、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2 および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換 されていてよい］より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上により置換さ れていてよい］より成る群から選ばれ；または、 Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニル［これらは各々所望によりハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、 −ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2より成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上 により置換されていてよい］であり；または、 Ｒは、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ −Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4より成る群から選ばれ； Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ5は、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−15−アルケニル、およびＣ2−15−アルキニ ルであり； Ｙは５または６員環のヘテロ環式基であり； Ｇは以下のアザ環式またはアザ二環式環系： のうちの一つから選ばれ；または、 Ｇは所望により置換されていてよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル［ここで、シクロ アルキル置換基はＲ1およびＲ2から選ばれる］；または所望により置換されてい てよいＣ1−6−アルキル［ここで、置換は−ＮＲ6Ｒ7である］であり； Ｒ6およびＲ7は、水素およびＣ1−6−アルキルより成る群から個別に選ばれ； またはＲ6およびＲ7は窒素原子と合して所望により４ないし６員環を形成してよ く； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1−15−アルキル、Ｃ2−5−アルケニル、Ｃ2−5− アルキニル、Ｃ1−10−アルコキシ、および、−ＯＨ、−ＣＯＲ6’、ＣＨ2−Ｏ Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、およびフェニルより成る群から個別に選 ばれる１またはそれ以上により置換されているＣ1−5−アルキルより成る群から 個別に選ばれ； Ｒ6’は水素、Ｃ1−6−アルキルであり； Ｒ3は、水素、Ｃ1−5−アルキル、Ｃ2−5−アルケニルおよびＣ2−5−アルキ ニルより成る群から選ばれ； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり； ‥‥‥は単結合または二重結合である］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する、 不安の処置のために適合させた薬用製剤。
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