JP2000502352A - ４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規な４−置換ピペリジン類似体、該類似体を含有する医薬組成物、及び４−置換ピペリジン類似体を選択的に活性なＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体サブタイプ拮抗物質として卒中、脳虚血、中枢神経系外傷、低血糖症、不安、痙攣、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴力損失、片頭痛、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、慢性疼痛、オピオイド耐性もしくは禁断症状、またはラチリスム、アルツハイマー病、パーキンソン症候群及びハンチントン病などの神経変性障害といった状態の治療に用いる方法を開示する。新規な４−置換ピペリジン類似体製造方法、及び新規な４−置換ピペリジン類似体中間体も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニ ストとしてのその使用 発明の技術分野 本発明はヒドロキシビペリジン及びテトラヒドロビリジン類似体を含む４位置 換ピペリジン類似体、並びに４位置換類似体の中間体に関する。これらの類似体 はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターサブタイプのアンタ ゴニストとして選択的に活性である。本発明は卒中、脳虚血、中枢神経系外傷、 低血糖症、不安、痙攣、アミノグリコシド系抗生物質に誘発される難聴、偏頭痛 、慢性疼痛、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、精神病、尿失禁、オピオイド耐性もしくは 禁断症状、又は神経変性障害（例えばラチリスム、アルツハイマー病、パーキン ソン病及びハンチントン病）等の症状を治療するための神経保護剤としての４位 置換ピペリジン類似体の使用にも関する。関連背景技術 神経伝達物質による過剰な興奮はニューロンの変性と死の原因となり得る。こ の変性の一因は興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）グ ルタミン酸及びアスパラギン酸がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ） レセプターに及ぼす興奮毒性作用にあると考えられている。この興奮毒性作用は 血栓塞栓性又は出血性卒中、脳血管痙攣、低血糖症、心停止、癲癇重積持続状態 、分娩時仮死、溺れ、肺手術及び脳外傷等による酸素欠乏症等の一連の症状に起 因する脳虚血又は脳梗塞等の脳血管障害や、ラチリスム、アルツハイマー病、パ ーキンソン病及びハンチントン病におけるニューロン損失の原因であると考えら れている。 種々の置換ピペリジン類似体が知られている。例えば、米国特許第５，２７３ ，９７７号は式： （式中、ｎは２、３又は４の整数であり、Ｚは又は であり、Ａｒ¹及びＡｒ²は各々独立して置換もしくは非置換アリール、芳香族複 素環又は芳香族二環式複素環である）により表されるテトラヒドロピリジン及び ヒドロキシピペリジン誘導体を包括的に開示している。この文献のテトラヒドロ ピリジン及びヒドロキシピペリジンは中枢神経系剤、特にドーパミン作動薬、抗 精神病剤及び抗高血圧剤として有用であり、パーキンソン病、ハンチントン病及 び鬱病等の中枢神経系障害の治療に有用であるとされている。しかし、本発明の ４−ヒドロキシピペリジン及びテトラヒドロピリジンを含む特定４位置換ピペリ ジンは例示されていない。更に、選択的ＮＭＤＡレセプターサブタイプアンタゴ ニストによる障害の治療及びこのような治療の利点について開示又は示唆してい ない。 英国特許第ＧＢ１０５５５４８号は一般式： ［式中、Ｒは非置換フェニル又はメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（低級ア ルカノイル）アミノもしくは低級アルコキシルで置換されたフェニルを表し、Ａ は炭素原子数１〜４のアル キルであり、Ａ’は炭素原子数１〜４のアルキル、ベンジル、クロロベンジルも しくはジメトキシベンジルであるか、又はＡとＡ’は一緒になって隣接する窒素 原子と共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−フェニルピペリジノ 、４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジノ、Ｎ’−メチルピペラジノ、Ｎ’− ベンジルピペラジノ、Ｎ’−フェニルビペラジノ、Ｎ’−クロロフェニルピペラ ジノ、Ｎ’−トリルピペラジノ、Ｎ’−メトキシフェニルピペラミノ、Ｎ’−（ β−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ’−（β−アセトキシエチル）ピペラジ ノ、Ｎ’−（β−プロピオニルオキシエチル）ピペラジノ、Ｎ’−カルベトキシ ピペラジノ、ヘキサメチレンイミノ及びヘプタメチレンイミノの複素環のうちの １個を形成し、但しＲがフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−もしくはｐ−ニ トロフェニル、又はｏ−アミノフェニルであるときには、 はジメチルアミノ又はジエチルアミノ以外のものを表す］をもつ１−アリール− ３−アミノプロピンとその酸付加塩、特に生理的に無害なアニオンを含むものを 開示している。この文献の 化合物は抗潰瘍活性をもつと述べられている。しかし、この文献は本発明の４位 置換ピペリジン類似体又は選択的ＮＭＤＡレセプターサブタイプアンタゴニスト としてのその使用について開示又は示唆していない。 ドイツ特許第ＤＥ３７０３４３５号はアミノチアゾール部分により置換された ピペリジン環をもつ化合物を開示している。これらの化合物はパーキンソン病、 精神分裂病及び循環障害の治療に有用であり、ドーパミン作動系に特定の効果を もつと述べられている。しかし、この文献は選択的ＮＭＤＡレセプターサブタイ プアンタゴニストとしての使用はおろか、本発明の組成物を開示又は示唆してい ない。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／０２５０２号は式： ［式中、ＲはＣ_1-8アルキル（フェニル）ｐ、Ｃ_2-8アルケニル（フェニル）ｐ、 Ｃ_2-8アルキニル（フェニル）ｐ、Ｃ_3-8シクロアルキルであり、ｐは０〜２であ り、ｎは０〜６であり、Ａは結合、酸素、硫黄又はＮＲ１であり、Ｒ¹は水素、 Ｃ_1-8 アルキル又はフェニルＣ_1-4アルキルであり、ｍは０〜３であり、Ａｒは各々場 合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである］により表さ れるＮ−ヒドロカルビル４位置換ピペリジンとその塩を包括的に開示している。 この文献は４−アリールオキシアルキルピペリジンを例示している。置換ピペ リジンは酸素欠乏症、卒中を含む虚血、偏頭痛、癲癇、外傷性頭部損傷、ＡＩＤ Ｓ関連痴呆、神経変性障害及び薬物嗜癖の治療に有用であると期待されるカルシ ウムチャンネル遮断薬であると述べられている。しかし、この文献は本発明の特 定４位置換ピペリジン誘導体又はこれに応答する障害の治療用選択的ＮＭＤＡレ セプターサブタイプアンタゴニストとしてのその使用について開示又は示唆して いない。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３／１５０５２号は式： ［式中、Ｗは−ＣＨ₂−、結合、Ｏ又はＳであり、ｋは０であるか、あるいはＷ が−ＣＨ₂−であるときにはｋは２でもよく、 その場合には破線は単結合を表し、ＲはＣ_1-8アルキル（フェニル）ｐ、Ｃ_2-8ア ルケニル（フェニル）ｐ、Ｃ_2-8アルキニル（フェニル）ｐ、Ｃ_3-8シクロアルキ ル又はＣ_1-8アルキルＣ_3-8シクロアルキルであるか、あるいはｋが２であるとき にはＲは水素を表してもよく、ｐは０〜２であり、ｎは０〜６であり、ｍは０〜 ６であり、Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、酸素、硫黄又はＮＲ¹であ り、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキル又はフェニルＣ_1-4アルキルであり、Ａｒは各々 場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、但しＷが 結合であるときには側鎖は環窒素原子に対してα位に配置され、ＷがＣＨ₂であ り、ｋがゼロであり、側鎖がピペリジン環の３位又は４位に配置され且つＡが結 合、酸素、硫黄又はＮＲ１であるときにはＡｒはフェノキシもしくは置換フェノ キシにより置換されたアリールであるか又は下記に定義するような三環式ヘテロ アリール基であり、ＷがＣＨ₂であり且つｋが２であるときには側鎖−（ＣＨ₂）_n Ａ（ＣＨ₂）_mＡｒは窒素原子に対してα位に配置されない］により広義に表さ れるカルシウムチャンネルアンタゴニストであると述べられている化合物とその 塩を包括的に記載している。この文献は主に２位及び ３位置換ピペリジンを例示している。更に、この文献に記載されている特定群の ３位及び４位置換ピペリジンは、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−でなければ ならない。この文献は本発明の４位置換ピペリジン類似体を開示又は示唆してい ない。更に、選択的ＮＭＤＡレセプターサブタイプアンタゴニストとしての４位 置換ピペリジン類似体の使用も示唆していない。 ヨーロッパ特許第ＥＰ０２３５４６３号は冠状動脈血管拡張薬、抗高血圧剤、 抗不整脈剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤及び抗分泌剤としてのＮ置換アリ ールアルキル及びアリールアルキレンアミノ複素環を開示している。しかし、本 発明の４位置換Ｎ−アルケン及びアルキンピペリジン類似体とそのＮＭＤＡ阻害 活性については示唆又は開示していない。 米国特許第５，１６９，８５５号はσレセプターに選択的な抗精神病剤として 使用するジ置換ピペリジンエーテル誘導体を包括的に開示している。同様に、Ｐ ＣＴ国際公開第ＷＯ９２／１８１２７号及びＰＣＴ国際公開第ＷＯ９１／０６２ ９７号は抗精神病剤として有用であると共にσレセプターに選択的なＮ−フタル イミドアルキルピペリジンを包括的に開示している。しかし、本発明の４位置換 ピペリジン類似体はこれらの文献に 開示されておらず、ＮＭＤＡレセプター活性にも言及していない。 多数の文献が種々の治療に用いる他の４位及び３位置換ピペリジン誘導体を開 示している。このような文献としては、例えば米国特許第３，２５５，１９６号 （活性鎮咳剤であり、鎮痛、制吐及び局所麻酔性をもつ３位及び４位置換ピペリ ジン）、米国特許第５，２０２，３４６号（クラスＩＩＩ抗不整脈剤である４位 置換ピペリジン）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ８８／０２３６５号（脳血管疾患を伴 う精神障害の治療に有用であり得る３位及び４位置換ピペリジン）、ベルギー特 許第ＢＥ８６０７０１号（血管拡張薬及びβアドレナリン阻害剤として使用する ４位置換ピペリジン）、仏国特許第ＦＲ２６８１３１９号（神経保護剤及び抗痙 攣剤として使用する４位置換ピペリジン）、及びドイツ特許第ＤＥ２９３９２９ ２号（抗アレルギー及び抗炎症剤として使用する４位置換ピペリジン）が挙げら れる。これらの文献のうちで本発明の４位置換ピペリジン類似体又は選択的ＮＭ ＤＡレセプターサブタイプアンタゴニストとしてのその使用を開示又は示唆した ものは皆無である。 ＮＭＤＡレセプターを阻害する興奮性アミノ酸レセプターア ンタゴニストは障害の治療に有用であることが認められている。ＮＭＤＡレセプ ターは数種の神経障害の結果の重要な決定因子であり得る興奮毒性現象に密接に 関与する。ＮＭＤＡレセプターの阻害に応答することが知られている障害として は急性脳虚血（例えば卒中又は脳外傷）、筋肉痙攣、痙攣性障害、神経障害性疼 痛及び不安が挙げられ、パーキンソン病［Ｔ．Ｋｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒ，Ｌ．Ｔ ｕｒｓｋｉ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３４，５８５−５９３（１９９３）］、ヒ ト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連ニューロン損傷、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬ Ｓ）、アルツハイマー病［Ｐ．Ｔ．Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｎ．Ｒ．Ｓｉｍｓ，Ａ．Ｗ ．Ｐｒｏｃｔｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｂｏｗｅｎ,Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６０（５） ，１５８９−１６０４（１９９３）］及びハンチントン病等の慢性神経変性障害 の重大な原因の１つであると思われる。［Ｓ．Ｌｉｐｔｏｎ，ＴＩＮＳ １６（ １２），５２７−５３２（１９９３）；Ｓ．Ａ．Ｌｉｐｔｏｎ，Ｐ．Ａ．Ｒｏｓ ｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０（９），６１３−６２２（ １９９４）；及びＣ．Ｆ．Ｂｉｇｇｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５ ， １５４７−１５６１（１９９３）並びにその引用文献参照］。ＮＭＤＡ レセプター アンタゴニストはアヘン剤麻酔耐性の予防又は中毒性薬物禁断症状の治療にも使 用することができる（Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐ１．４８８，９５９Ａ）。 １９９１年にナカニシ研究室で最初のＮＭＤＡレセプターサブユニットである ＮＭＤＡＲ１（ＮＲ１）が発現クロ−ニングされ、ＮＭＤＡレセプターの分子構 造が初めて解明された［Ｎａｔｕｒｅ ３５４，３１−３７（１９９１）］。数 種の他の構造的に関連するサブユニット（ＮＭＤＡＲ２Ａ〜ＮＭＤＡＲ２Ｄ）は ＮＲ１をヘテロメリックアセンブリとして結合し、レセプターの機能的イオンチ ャンネル複合体を形成している［Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７， ３１−１０８（１９９４）］。ＮＭＤＡレセプターの分子不均一性はサブタイプ 選択的薬理性をもつ物質として将来利用できる可能性を暗示している。 天然ＮＭＤＡレセプターの性質の多くのものが組換えホモメリックＮＲ１レセ プターに見られる。これらの性質はＮＲ２サブユニットにより改変される。ＮＭ ＤＡレセプターサブユニットをコードするｍＲＮＡの発生及び局所発現をもつ組 換えＮＭＤＡレセプターをアフリカツメガエル卵母細胞に発現させ、電 圧固定記録法により試験した。電気生理学的アッセイを使用してアフリカツメガ エル卵母細胞に発現させたＮＭＤＡレセプターに及ぼす化合物の作用を特性決定 した。４種の推定ＮＭＤＡレセプターサブタイプに対応するクローン化ラットＮ ＭＤＡレセプターの３種のサブユニット組み合わせで化合物をアッセイした［Ｍ ｏｒｉｙｏｓｈｉら，Ｎａｔｕｒｅ １９９１，３５４，３１−３７；Ｍｏｎｙ ｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，２５６，１２１７−１２２１；Ｋｕｔｓｕ ｗａｄａら，Ｎａｔｕｒｅ１９９２，３５８，３６−４１；Ｓｕｇｉｈａｒａら ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，１８５ ，８２６−８３２］。 本発明の目的は、サブタイプ選択的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとして 機能する新規４位置換ピペリジン類似体を提供することである。 本発明の別の目的は、ＮＭＤＡレセプターサブタイプの選択的阻害に応答する 脳血管障害を治療するために有効な量の４位置換ピペリジン類似体を含有する医 薬組成物を提供することである。 本発明の別の目的は、医薬的に有効な量の４位置換ピペリジ ン類似体を投与することにより、動物でサブタイプ選択的ＮＭＤＡレセプターア ンタゴニストに応答する障害を治療する方法を提供することである。 本発明の更に別の目的は、４位置換ピペリジン類似体の新規製造方法を提供す ることである。 本発明の更に別の目的は、本発明の４位置換ピペリジン類似体の新規中間体に 関する。発明の概要 本発明は、式（Ｉ） 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ²）_m−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際各Ｒ²は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の 炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしｚが二重結合の時Ｘ はＯ、ＳまたはＮＲ³でなく、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、 ｎは０、１または２であり、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただし（ｉ）ｎが０の時ｚは二重結合であり、かつＲ⁴は存在せず、（ｉｉ）ｎ が１または２であり、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−であり、かつｚが二重結合であるかまたは Ｒ⁴がヒドロキシである時Ａｒ¹はハロゲンによって置換されたアリールであり、 （ｉｉｉ）Ｒ⁴がヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキシまたは低級アルコキシでな い〕によって表わされる新規な４−置換ピペリジン類似体またはその医薬に許容 可能な塩に係わる。 本発明の化合物は光学異性体として存在し得、それらの光学異性体のラセミ混 合物も個々のエナンチオマーも本発明の化合物に包含される。 医薬に許容可能な付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩 、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、 蓚酸塩及び酢酸塩などの無機及び有機酸付加塩が含まれる。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。フッ素、塩素及び臭素が 好ましい基である。 「アルキル」という語は炭素原子１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル または炭素原子３〜７個の環状アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを非限定的に包含 する。 「アリール」という語は、場合によっては置換され得る単環または二環炭素環 式芳香環系を意味し、前記環系の例にはフェニル、ナフチル等が非限定的に含ま れる。 「ヘテロアリール」という語は、同じであっても異なっていてもよい１個以上 のヘテロ原子によって置換された単環または二環炭素環式芳香環系を意味し、例 えばチエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３，ｂ］チエニル、チアン トレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル 、フェノキサンチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イ ソインドリル、３Ｈ −インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イ ソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノ リニル、プテリジニル、５ａＨ−カルボゾリル、カルボゾリル、β−カルボリニ ル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル 、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラ ザニル、フェノキサジニル、キノキサリニル、２，３−ジオキソキノキサリニル 、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、２−オキシインドリル 及び２−チオベンズイミダゾリル基を包含する。 「アラルキル」という語は、本明細書中に定義したいずれかのアルキル基であ って、本明細書中に定義したいずれかのアリール基によって置換されたものを意 味する。 「ハロゲン化アルキル」という語は、本明細書中に定義したいずれかのアルキ ル基であって、１個以上の本明細書中に定義したハロゲン基によって置換された ものを意味する。 「アルキルグアニジン」という語は、本明細書中に定義したアルキル基のうち のいずれか１個によって置換されたグアニジンを意味する。 「低級アルキルアミノ」という語は、本明細書中に定義したいずれかのアルキ ル基であって、アミノ基によって置換されたものを意味する。 「低級アルコキシ」という語は、本明細書中に定義したアルキル基を有するア ルコキシ基を意味する。 本発明はまた、式Ｉによって定義した化合物をＮＭＤＡ受容体サブタイプの選 択的遮断に応答する脳血管障害の治療に有効な量で含有し、かつ医薬に許容可能 なキャリヤも含有する医薬組成物に係わる。本発明の組成物を用いる治療に応答 する障害の例には、脳外傷によって誘発される脳虚血、卒中、低血糖症、心臓発 作、及び術後状態（ｓｕｒｇｅｒｙ）； 不安、精神病及び精神分裂病； 緑内 障； ＣＭＶ網膜炎； 尿失禁； オピオイド耐性または禁断症状； 並びにハ ンチントン病、ＡＬＳ、パーキンソン症候群及びアルツハイマー病などの慢性神 経変性障害が含まれる。本発明の医薬組成物を鎮痛薬として用いたり、癲癇もし くは片頭痛の治療に用いたりすることも可能である。 本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも係わり、この方法は （ａ） 塩基の存在下に式VII 〔式中Ａｒ¹、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ⁴及びｚは先に規定したとおりである〕の化合物を式I X Ｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｑ−Ｈ IX 〔式中ｎ及びＱは先に規定したとおりであり、Ｌは離脱基である〕の化合物と反 応させて式Ｘ 〔式中Ａｒ¹、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ⁴、ｚ、ｎ及びＱは先に規定したとおりである〕の化 合物を得るステップ、及び （ｂ） 式Ｘの化合物をパラジウム触媒の存在下にＡｒ²Ｙ〔式中Ａｒ²は先に規 定したとおりであり、Ｙは金属交換基で、例えばＢｒ、Ｉ、Ｂ（ＯＨ）₂または ＨｇＣｌなどである〕と反応させて式Ｉの化合物を得るステップ を含む。離脱基Ｌは、好ましくはパラ−トルエンスルホネート、 ハロゲン、トリフレート等の中から選択する。パラ−トルエンスルホネートが最 も好ましい。金属交換基はパラジウムと金属交換反応し得る基である。 上述の方法のステップ（ａ）で用いる塩基は通常少なくとも式IXのトシレート と同等の量で存在させ、それによって反応の間に生じるトシル酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）の反応停止を確実にする。このように用いる塩基の例には、トリエチ ルアミン、炭酸カリウム等が含まれる。ステップ（ａ）の反応は、例えばテトラ ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等といった極性非プロト ン性溶媒中で生起させる。この反応は通常周囲温度から１００℃までの温度で生 起させ得るが、温度は典型的には重要でない。 ステップ（ｂ）の反応は、典型的にはＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂即ちビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドなどのパラジウム触媒、及び例え ばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に生起させる。このステップの反応は通 常、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ｔ−ブチルアミン等と いった極性溶媒中で約６０〜約１００℃の温度で進行させる。得られる生成物は 当業者に良く知られた手段で精製 可能である。 本発明により式（Ｉ）の化合物を製造する別の方法は、 （ａ） パラジウム触媒の存在下に式ＸＩ Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＱＨ ＸＩ 〔式中Ｐは通常の保護基であり、ｎ及びＱは先に規定したとおりである〕の化合 物をＡｒ²Ｙ〔式中式中Ａｒ²は先に規定したとおりであり、Ｙは金属交換基で、 例えばＢｒ、Ｉ、Ｂ（ＯＨ）²またはＨｇＣ１などである〕と反応させ、それに よって 式ＸII Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｑ−Ａｒ² ＸII 〔式中Ｐ、ｎ、Ｑ及びＡｒ²は先に規定したとおりである〕によって表わされる 化合物を得るステップ、 （ｂ） 式ＸIIの化合物を脱保護し、それによって式ＸIII ＨＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｑ−Ａｒ² ＸIII 〔式中ｎ、Ｑ及びＡｒ²は先に規定したとおりである〕によって表わされる化合 物を得るステップ、 （ｃ） 式ＸIIIの化合物を塩基の存在下にトシレート、例えばトシルクロリド 、メシレート、トリフレート、ジエチルアザジカルボキシレート等といった活性 化化合物と反応させ、それに よって式ＸIV Ａ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｑ-Ａｒ² ＸIV 〔式中Ａは活性化基で、例えばパラ−トルエンスルホネート基などであり、ｎ、 Ｑ及びＡｒ²は先に規定したとおりである〕によって表わされる化合物を得るス テップ、及び （ｄ） 塩基の存在下に式ＸIVの化合物を式VII 〔式中Ａｒ¹、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ⁴及びｚは先に規定したとおりである〕の化合物と反 応させて式Ｉの化合物を得るステップを含む。 この本発明の方法で用いる通常の保護基Ｐは、例えばｔ−ブチルジメチルシリ ル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル等の中から選択 するが、シリル保護基が好ましい。この方法のステップ（ａ）で用いるパラジウ ム触媒は、例えばＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂とし得る。ステップ（ａ）の反応は通 常、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ｔ−ブチルアミン等と いった極性溶媒中で６０〜１００℃の温 度において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に生起させる。 この方法のステップ（ｄ）も、反応の間に生じるトシル酸の反応停止を確実に するべくトリエチルアミンや炭酸カリウムといった塩基の存在下に実施する。ス テップ（ｄ）の反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニト リル等といった非プロトン性極性溶媒中で、典型的には周囲温度から約１００℃ までの温度で生起させる。得られる生成物は当業者に良く知られた手段で精製可 能である。 本発明は、本発明の４−置換ピペリジン類似体を製造する過程で製造し得る新 規な中間体も提供する。これらの新規な中間体も、ＮＭＤＡサブタイプに対して 選択的な活性を有する。 本発明は、式（Ｘ） 〔式中 Ａｒ¹はアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも水素 、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、 アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳ Ｏ₂Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、低級アル キルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ²）_m−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際各Ｒ²は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の 炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしｚが二重結合の時ＸはＯ、Ｓま たはＮＲ³でなく、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ…Ｃ−であり、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただし（ｉ）Ｘが−（ＣＨＲ²）_m−であり、ｍが０であり、かつＱが−Ｃ≡Ｃ− である時ｚは二重結合でなく、（ｉｉ）Ｒ⁴がヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキ シまたは低級アルコキシでない〕によって表わされる新規な中間体化合物または その塩を提供する。 本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に 応答する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法にも係わり、この方法は 式（Ｉ） 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ²）_m−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際Ｒ²は独立に水素、ヒ ドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基 であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の炭 素原子 を有する低級アルキル基であり、ただしｚが二重結合の時ＸはＯ、ＳまたはＮＲ³ でなく、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、ｎは０、１または２であり、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただしＲ⁴がヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキシまたはアルコキシでない〕によ って表わされる少なくとも１種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投 与形態で投与することを含む。本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容 体サブタイプの選択的遮断に応答する障害に罹患した動物の前記障害を治療する 方法であって、式（Ｘ）によって表わされる少なくとも１種の中間体化合物を単 位投与形態で投与することを含む方法にも係わる。発明の詳細な説明 本発明の新規な４−置換ピペリジン類似体は、先に規定した式（Ｉ）によって 表わされる。通常、Ｑは好ましくは−Ｃ≡Ｃ−である。加えて、Ａｒ²は好まし くは、置換されていないかまたはハロゲン、アミノもしくは低級アルキル基によ って置換 されたピリジニルまたはフェニル基である。Ａｒ¹は好ましくはフェニルであり 、更に好ましくはハロゲン基によって置換されたフェニル、最も好ましくは４− クロロフェニルである。 本発明の新規な４−置換ピペリジン類似体の好ましい具体例は式（II）〜（VI I）によって表わされる。特に、第一の具体例は次の式（II） 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 ただしＱが−Ｃ≡Ｃ−である時Ａｒ¹はハロゲンによって置換 されたアリールである〕によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な 塩である。好ましくは、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である時Ａｒ²はアミノによって置換さ れている。 本発明の新規な４−置換ピペリジンの別の具体例は、次の式（III） 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 ただしＱが−Ｃ≡Ｃ−である時Ａｒ¹はハロゲンによって置換されたアリールで ある〕によって表わされる化合物またはその 医薬に許容可能な塩である。好ましくは、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である時Ａｒ²はアミ ノまたはヒドロキシ基によって置換されている。 本発明の新規な４−置換ピペリジンの更に別の三つの具体例は、次の式（IV） 〜（VI） 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグア ニジン基、低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換さ れ得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である〕によって表わされる化合物または その医薬に許容可能な塩である。式（VI）中のＸはＯまたはＳである。 本発明の新規な４−置換ピペリジンの更に別の具体例は、式（VII） 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基であ る〕によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩である。 好ましい式Ｉの化合物の例には、^** １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ−４− （４−クロロフェニル）ピペリジン、^** １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロ キシ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ−４ −（４−クロロフェニル）ピペリジン、^* １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−ヒドロキシ−４ −（４−クロロフェニル）ピペリジン、^** １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、^** １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（４− クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフ ェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、^* １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロフ ェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、^* ４−ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］ピペリジ ン、 ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチ ニル］ピペリジン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３− ブチニル］ピペリジン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル） −３−ブチニル］ピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフル オロメチルベンジル）ピペリジン、^* ４−（４−クロロベンジル）−１−［５−（３−アミノフェ ニル）−４−ペンチニル］ピペリジン、^* ４−ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−３−ヒ ドロキシピペリジン、 ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）−３−ヒドロキシピペリジ ン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチ ニル］−３−ヒドロキシピペリジン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル） −３−ブチニル］−３−ヒドロキシピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフル オロメチルベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン、^* ４−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（３−アミノフェ ニル）−４−ペンチニル］ピペリジン、^* １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−フェノキシピペリ ジン、 １−（４−フェニル−３−ブチニル）−４−フェノキシピペリジン、^** １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロ）フ ェノキシピペリジン、^** １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−４−ブチニル］−４−（４− クロロ）フェノキシピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフル オロメチル）フェノキシピペリジン、^* １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロ） フェノキシピペリジン、^* １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（フェニル）アミ ノピペリジン、 １−（４−フェニル−３−ブチニル）−４−（フェニル）アミノピペリジン、^** １−［４--（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）アミノピペリジン、^** １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（４− クロロフェニル）アミノピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）アミノピペリジン、^* ４−フェニル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリ ジン、 ４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−フ ェニル−３−ブチニル）ピペリジン、^* １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロフェ ニル）−４−ヒドロキシピペリジン、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ′−（３−（４−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド ロキシ）ピペリジニル）ブチニル）フェニルグアニジン、^** ４−ベンジル−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチニル）ピペリジ ン、^** １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−ベンジルピペリジ ン、^** １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロベン ジル）ピペリジン、^** １−（４−（４−アミノ−３−フルオロフエニル）−３−ブチニル）−４−（ ４−クロロベンジル）ピペリジン、 Ｎ−４−（１−（４−（３−アミノフェニル）ブチン−３−イル）ピペリジニル ）−２−オキソベンゾイミダゾール、^** １−（４−（２−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４ −フェニルピペリジン、^* １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル）−４−（４−クロロフ ェニル）アミノピペリジン、 ４−｛４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブト −１−イニル｝−フェニルアミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニ ル］−フェニル｝−アセトアミド、 ４−｛４−［４−（４−メチルーベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ブト− １−イニル｝−フェニルアミン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブト−３−イニル］− ピペリジン、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−フ エノール、 ４−ベンジル−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−３−イニル］− ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）-ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−（４−ｐ−トリル−ブト−３−イニル）−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ３−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−フ エニルアミン、 ３−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンジルアミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル ］−フェニル｝−アセトアミド、 ｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−メチル−アミン、 ｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］− フェニル｝−ジメチル−アミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンズアミド、 Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−［４−［４−（フェニルメチル）−１− ピペリジニル］−１−ブチニル］フェニル］−メタンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンゼンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−Ｎ −ブチル−ベンズアミド、 １−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−ブト−３−イニル）−４− ベンジル−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン− ６−イル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− フェニルアミン、 Ｎ−｛４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニ ル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−アセトアミド、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インドール、 ４−｛４−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ブト− １−イニル｝−フェノール、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インダゾール、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２ −ニトロ−フェニルアミン、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンゼン−１，２−ジアミン、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ ，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− ベンズアミド、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− ベンゼンスルホンアミド、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インドール−２，３−ジオン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジ ン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、及び ４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（４−（４−アミノフェニ ル）−３−ブチニル）ピペリジン が非限定的に含まれる。 上掲例のうち、より好ましい化合物に「^*」、最も好ましい 化合物に「^**」を付す。 本発明は、ＮＭＤＡ受容体サブタイプの選択的遮断に応答する障害に罹患した 動物の前記障害を治療する方法も提供する。本発明によるこの方法に特に好まし く用いることのできる本発明の４−置換ピペリジン類似体の例は、先に規定した 式（VI）〜（VII）、並びに式中Ｑが無条件に−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｃ≡Ｃ−の 中から選択され得る式（II）及び（III）によって表わされる。 本発明の上記方法に用い得る好ましい化合物の例には、^** １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ−４− （４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−（（４−フェニル）−３−ブチニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ リジン、^* １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ−４− フェニルピペリジン、^** １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロ キシ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４ −ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン、^* １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−ヒドロキシ−４ −（４−クロロフェニル）ピペリジン、^** １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 １−（（４−フェニル）−３−ブチニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テ トラヒドロピリジン、^* １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−フェニル−１，２ ，５，６−テトラヒドロピリジン、^** １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（４− クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４ー（４−クロロフ ェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、^* １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロフ ェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、^* ４−ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］ピペリジ ン、 ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチ ニル］ピペリジン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３− ブチニル］ピペリジン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル） −３−ブチニル］ピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフル オロメチルベンジル）ピペリジン、^* ４−（４−クロロベンジル）−１−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペン チニル］ピペリジン、^* ４−ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−３−ヒ ドロキシピペリジン、 ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）−３−ヒドロキシピペリジ ン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（３−アミノフ ェニル）−３−ブチニル］−３−ヒドロキシピペリジン、^** ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル） −３−ブチニル］−３−ヒドロキシピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフル オロメチルベンジル）−３−ヒドロキシピぺリジン、^* ４−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（３−アミノフェ ニル）−４−ペンチニル］ピペリジン、^* １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−フェノキシピペリ ジン、 １−（４−フェニル−３−ブチニル）−４−フェノキシピペリンン、^** １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロ）フ ェノキシピペリジン、^** １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−４−ブチニル］−４−（４− クロロ）フェノキシピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフル オロメチル）フェノキシピペリジン、^* １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロ） フェノキシピペリジン、^* １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（フェニル）アミ ノピペリジン、 １−（４−フェニル−３−ブチニル）−４−（フェニル）アミノピペリジン、^** １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）アミノピペリジン、^** １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（４− クロロフェニル）アミノピペリジン、^* １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）アミノピペリジン、^* ４−フェニル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−フ ェニル−３−ブチニル）ピペリジン、^* １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロフェ ニル）−４−ヒドロキシピペリジン、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ′−（３−（４−（４−（４−クロロフェ ニル）−４−ヒドロキシ）ピペリジニル）ブチニル）フェニルグアニジン、^** ４−ベンジル−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチニル）ピペリジ ン、^** １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−ベンジルピペリジ ン、^** ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリ ジン、^* ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブ チニル）ピペリジン、^** １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−べンジル−４−ヒ ドロキシピペリジン、^** １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロベン ジル）ピペリジン、^** １−（４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−ブチニル）−４−（ ４−クロロベンジル）ピペリジン、 Ｎ−４−（１−（４−（３−アミノフェニル）ブチン−３−イル）ピペリジニル ）−２−オキソベンゾイミダゾール、^** １−（４−（２−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４ −フェニルピペリジン、^* １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル）−４−（４−クロロフ ェニル）アミノピペリジン、 ４−｛４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブト −１−イニル｝−フェニルアミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニ ル］−フェニル｝−アセトアミド、 ４−｛４−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ブト− １−イニル｝−フェニルアミン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブト−３−イニル］− ピペリジン、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−フ ェノール、 ４−ベンジル−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−３−イニル］− ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−（４−ｐ−トリル−ブト−３−イニル）−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ３−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−フ ェニルアミン、 ３−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンジルアミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル ］−フェニル｝−アセトアミド、 ｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−メチル−アミン、 ｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］− フェニル｝−ジメチル−アミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンズアミド、 Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−［４−［４−（フェニルメチル）−１− ピペリジニル］−１−ブチニル］フェニル］−メタンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンゼンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−Ｎ −ブチル−ベンズアミド、 １−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルーブト−３−イニル）−４− ベンジル−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン− ６−イル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− フェニルアミン、 Ｎ−｛４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニ ル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェニルスルフアニル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−アセトアミド、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インドール、 ４−｛４−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ブト− １−イニル｝−フェノール、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インダゾール、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２ −ニトロ−フェニルアミン、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンゼン−１，２−ジアミン、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ ，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− ベンズアミド、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− ベンゼンスルホンアミド、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インドール−２，３−ジオン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジ ン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、及び ４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（４−（４−アミノフェニ ル）−３−ブチニル）ピペリジン が非限定的に含まれる。 上掲例のうち、本発明の上記方法により好ましく用いること ができる化合物に「^*」、最も好ましく用いることができる化合物に「^**」を付 す。 本発明の化合物は、その開示が本明細書に参考として含まれる米国特許第５， ２７３，９７７号に開示されているような、当業者に良く知られた方法を用いて 製造しても、また本発明の新規な方法によって製造してもよい。反応図式Ｉ及び IIに、アルキン官能性を具えた本発明の化合物の製造手順例を示す。図式Ｉ及び IIの反応に用いる出発物質は容易に入手可能であるか、または公知方法で製造可 能である。 本明細書に開示した本発明の化合物の製造方法は、本発明の新規な中間体の製 造にも用い得る。好ましい本発明の新規な中間体には、 １−（３−ブチニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−ヒドロキシ−４−（（４−クロロ）フェニル）ピペ リジン、 １−（３−ブチニル）−４−ヒドロキシ−４−（（３−トリフルオロメチル）フ ェニル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−（２−プロピニル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ぺンチニル）−４−フェニルピぺリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロ）フエニル−１，２，５，６−テトラ ヒドロピリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１，２，５ ，６−テトラヒドロピリジン、 ４−（４−クロロ）フェニル−１−（２−プロピニル）−１，２，５，６−テト ラヒドロピリジン、 ４−（４−クロロ）フェニル−１−（４−ぺンチニル）−１，２，５，６−テト ラヒドロピリジン、 ４−ベンジル−１−（３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−（３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（３−トリフルオロメチル）ベンジル−１−（３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−（２−プロピニル）ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−（４−ペンチニル）ピペリジン、 ４−ベンジル−１−（３−ブチニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−（３−ブチニル）−３−ヒドロキシ−ピペリ ジン、 ４−（３−トリフルオロメチル）ベンジル−１−（３−ブチニル）−３−ヒドロ キシ−ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−３−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）ピペリ ジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−３−ヒドロキシ−１−（４−ペンチニル）ピペリ ジン、 １−（３−ブチニル）−４−フェノキシピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロ）フェノキシピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシピペリジン 、 ４−（４−クロロ）フェノキシ−１−（２−プロピニル）ピペリジン、 １−（４−ペンチニル）−４−（４−クロロ）フェノキシピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（フェニル）アミノピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（（４−クロロ）フェニル）アミノピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）アミノピ ペリジン、 ４−（（４−クロロ）フェニル）アミノ−１−（２−プロピニル）ピペリジン、 １−（ブト−３−イニル）−４−（４−クロロベンジル）ピペ リジン、 ４−ベンジル−１−（ブト−３−イン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 、 ４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（ブト−３−イン−１−イ ル）ピペリジン、及び １−（４−ペンチニル）−４−（（４−クロロ）フェニル）アミノピペリジン が含まれる。 本発明の化合物はニューロン損失、神経変性疾患及び慢性疼痛の治療及び予防 に有用である。これらの化合物は抗痙攣剤、麻酔誘発用並びに癲癇及び精神病の 治療用としても有用である。サブタイプ選択的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニス ト及びアゴニストの治療及び副作用特徴はより非サブタイプ選択性のＮＭＤＡレ セプター阻害剤と著しく相違すると思われる。本発明のサブタイプ選択的類似体 は他のレセプター、特にＮＭＤＡレセプターに関連するＰＣＰ及びグルタミン酸 結合部位との非特異的結合に起因する不都合な副作用を殆ど又は全く示さないと 予想される。更に、種々のＮＭＤＡレセプターサブタイプに選択性があるため、 非サブタイプ選択的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストに共通する鎮静等の副作 用が緩和されよう。本発明の化合物は、虚血時に生じるようにリガンド依存性カ チオンチャンネルが開いてＣａ＋＋をニューロンに過剰に流入しないようにする ことにより、例えばＮＭＤＡレセプター系に関与するもの等の興奮性アミノ酸の 活動亢進の悪影響を治療又は予防するのに有効である。 本発明の化合物で治療可能な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、筋萎 縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキン ソン病及びダウン症候群から構成される群から選択されるものが挙げられる。 本発明の化合物は痴呆を誘発する多発性卒中に関連するニューロン損失の治療 又は予防に特に有用である。患者が卒中と診断された後、本発明の化合物を投与 すると、現在の虚血を改善すると共に、卒中の再発によりニューロンがそれ以上 損傷しないように予防することができる。 更に、本発明の化合物は血液脳関門を通過できるため、中枢神経系を冒す症状 を治療又は予防するのに特に有用である。 本発明の化合物は手術の神経悪影響を治療又は予防するのに特に有用である。 例えば、冠状動脈バイパス手術は循環系に気泡を導入し易い人工心肺装置を使用 する必要があり、気泡が脳に止まる恐れがある。このような気泡の存在はニュー ロン組織から酸素を奪い、酸素欠乏症や虚血を生じる。手術前又は後に本発明の 化合物を投与すれば虚血を治療又は予防できよう。好ましい態様では、心肺バイ パス手術又は頚動脈内膜切除手術を受ける患者に本発明の化合物を投与する。 本発明の化合物は慢性疼痛の治療又は予防にも有用である。 このような慢性疼痛は手術、外傷、頭痛、関節炎、末期癌によ る疼痛又は変性疾患の結果として生じ得る。本発明の化合物は四肢切断に起因す る幻覚疼痛の治療にも特に有用である。疼痛の治療に加え、本発明の化合物は例 えば手術中の全身又は局所麻酔を誘発するのにも有用であると予想される。 選択的ＮＭＤＡレセプターサブタイプアンタゴニスト、アゴニスト及びモジュ レーターは多数のマウス抗痙攣試験（ＤＢＡ−２マウスの聴原発作モデル、ペン チレンテトラゾールによりマウスに誘発した発作、最大電気ショック発作試験（ ＭＥＳ）又はＮＭＤＡ誘発死）を使用して腹膜組織内又は静脈内注射後にｉｎ ｖｉｖｏ 抗痙攣活性を試験することができる。本発明の化合物はＰＣＰを食塩水 から区別するように訓練したラットの薬物区別試験で試験することもできる。本 発明の化合物の大半はいかなる用量でもＰＣＰと同類にできないと予想される。 更に、本発明の化合物のうちで醤歯目の運動活動試験で行動興奮を生じるものは 皆無であるとも予想される。以上の結果から、本発明の選択的ＮＭＤＡレセプタ ーサブタイプアンタゴニスト及びアゴニストはＭＫ−８０１及びＰＣＰ等のＮＭ ＤＡチャンネル遮断薬や、ＣＧＳ１９７５５等の競合的ＮＭＤＡアンタゴニスト に共通するＰＣＰ様行動副作用を示さないと予想される。 サブタイプ選択的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト及びアゴニストは、腹膜 組織内又は静脈内注射後に強力なｉｎ ｖｉｖｏ活性を示すことも予想され、従 って、これらの化合物は血液脳関門を通過できると考えられる。 高レベルのグルタミン酸は緑内障に関係があるとされている。また、緑内障処 置、特に網膜神経節細胞の保護は、興奮毒性を低下させるために有効な濃度でグ ルタミン酸誘発興奮毒性を低下させることが可能な化合物を患者に投与すること により達成できることが開示されている。ＷＯ９４／１３２７５号参照。従って 、本発明の化合物は血液網膜関門を通過すると予想されるので、緑内障の治療に も有用であると予想される。好ましくは、本発明は原発開放隅角緑内障、慢性閉 塞隅角緑内障、偽性水晶体剥離又は他の型の緑内障もしくは眼圧亢進症状の患者 の治療に関する。投与期間中の患者の眼内圧の変化に関係なく長期間（例えば少 なくとも６カ月間、好ましくは少なくとも１年間）にわたって化合物を投与する のが好ましい。本発明の化合物は、特に抗ウイルス剤と併用してＣＭＶ網膜炎を 治療するのにも有用である。ＣＭＶは神経節細胞層を冒し、グルタミン酸レベル を高めると考えられる。従って、ＮＭＤＡレセプターア ンタゴニストは高レベルのグルタミン酸の毒性作用を阻害することにより網膜炎 を防ぐことができる。 アミノグリコシド抗生物質は重度グラム陰性細菌感染の治療に使用して成果を 発揮している。しかし、これらの抗生物質で長期間治療すると、内耳の感覚聴覚 細胞が破壊され、その結果、永久難聴を誘発する。Ｂａｓｉ１ｅらの最近の研究 （Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１３３８−１３４４，１９９６）によ ると、アミノグリコシドはＮＭＤＡレセプターとの相互作用によりグルタミン酸 興奮毒性のポリアミン様亢進を生じる。従って、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニ スト活性をもつ本発明の化合物はレセプターとの相互作用を阻害することにより 、アミノグリコシド抗生物質に誘発される難聴を予防するのに有用であろう。 本発明の化合物は頭痛、特に偏頭痛の治療に有用である。偏頭痛時には、脳血 流の特異な変化を伴う感覚障害の結果、特徴的偏頭痛前兆が発生する。この特異 な現象はＬｅａｏ，Ａ．Ａ．Ｐ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７：３５９ −３９０（１９４４）の皮質伝播性鬱病（ＣＳＤ）の動物実験で再現されている ので、ＣＳＤは前兆を伴う偏頭痛の病態生理における 重要な現象であるとみなされる（Ｔｅｐｌｅｙら，Ｉｎ：Ｂｉｏｍａｇｎｅｔｉ ｓｍ，Ｓ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｌ．Ｋａｕｆｍａｎｎ編，３２７−３３０頁 ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９０））。ＣＳＤは脳内 イオン恒常性不全、ニューロンからの興奮性アミノ酸の流出及びエネルギー代謝 の増加に関係する電気活性の一過性変化の伝播（２〜６ｍｍ／ｓ）に結び付けら れる（Ｌａｕｒｉｔｚｅｎ，Ｍ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．７６ （Ｓｕｐｐｌ．１１３）：４−４０（１９８７））。ヒトを含む種々の動物にお けるＣＳＤの開始はグルタミン酸の放出を伴い、ＮＭＤＡにより誘発できること が立証されている（Ｃｕｒｔｉｓら，Ｎａｔｕｒｅ １９１：１０１０−１０１ １（１９６１）；及びＬａｕｒｉｔｚｅｎら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４７５：３ １７−３２７（１９８８））。サブタイプ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストは副作 用が少ないと予想され、血液脳関門を通過することができ、全身生体利用性をも つため、偏頭痛の治療に有用であろう。 膀胱活動は仙骨脊髄で副交感神経節前ニューロンにより制御される（ＤｅＧｒ ｏａｔら，Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｎｅｒｖ．Ｓｙｓ．３：１３５−１６０（１９８１ ））。ヒトでは、脊髄中の 最高密度のＮＭＤＡレセプターは膀胱副交感神経節前ニユーロンを含むと推定さ れる領域を含めた仙骨レベルに位置することが示されている（Ｓｈａｗら，Ｂｒ ａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ５３９：１６４−１６８（１９９１））。ＮＭＤＡレ セプターは現実に興奮性であるため、これらのレセプターを薬理学的に遮断する と、膀胱活動が抑制されると思われる。非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニ ストＭＫ８０１はラットで排尿頻度を増すことが示されている（ＶｅｒａとＮａ ｄｅｌｈａｆｔ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３４：１３５ −１３８（１９９１））。更に、競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは膀 胱及び尿道括約筋活動の用量依存性阻害を生じることも示されている。（米国特 許第５，１９２，７５号）。従って、サブタイプ選択的ＮＭＤＡレセプターアン タゴニストはレセプターチャンネル活性の調節による尿失禁の治療に有効である と予想される。 非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストＭＫ８０１はヒト不安の類推に有 益な種々の動物不安モデルで有効であることが示されている（Ｃｌｉｎｅｓｃｈ ｍｉｄｔ，Ｂ．Ｖ．ら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２：１４７−１６３（１９ ８２））。 更に、ＮＭＤＡレセプターグリシン部位アンタゴニストはラット強化刺激試験（ Ａｎｔｈｏｎｙ，Ｅ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５０：３１７ −３２４（１９９３））及び数種の他の動物不安解消モデル（Ｗｉｎｓｌｏｗ， Ｊ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９０：１１−２２（１９９０）； Ｄｕｎｎ，Ｒ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．２１４：２０７−２１４ （１９９２）；及びＫｅｈｎｅ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１ ．１９３：２８２−２９２（１９８１））で有効であることが示されている。 グリシン部位アンタゴニスト（＋）ＨＡ−９６６及び５，７−ジクロロキヌレ ン酸はラット坐核に注入するとｄ−アンフェタミンに誘発される刺激を選択的に 阻害するが、線条体では阻害しないことが判明した（Ｈｕｔｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．ら ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．１０３：２０３７−２０４４（１９９１）） 。興味深いことに、（＋）ＨＡ−９６６はＰＣＰ及びＭＫ８０１に誘発される行 動覚醒を阻害することも判明した（Ｂｒｉｓｔｏｗ，Ｌ．Ｊ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．１０８：１１５６−１１６３（１９９３））。これらの知見 は、チャンネル遮断薬でなくＮＭＤＡレセプターチャンネルモジュ レーターを変則的神経弛緩剤として使用できる可能性を示唆している。 パーキンソン病の動物モデルでＭＰＰ＋又はメタンフェタミンに誘発されるド ーパミン作動性ニューロンの損傷はＮＭＤＡレセプターアンタゴニストにより阻 害できることが示されている（Ｒｏｊａｓら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２９ ：２２２−２２６（１９９３）；及びＳｏｎｓａｌｌａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２ ４３：３９８−４００（１９８９））。更に、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニス トはハロペリドールに誘発されるカタレプシーを抑制し（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｗ． Ｊ．ら，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ １：２２５−２３７（１９９１））、モノア ミン欠乏齧歯目で活性を増加し（Ｃａｒｌｓｓｏｎら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒ ｏｓｃｉ．１３：２７２−２７６（１９９０））、ラットで片側黒質病変後に同 側回転を増加する（Ｓｎｅｌｌ，Ｌ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ ．Ｔｈｅｒ．２３５：５０−５７（１９８５））ことが示されている。これらも パーキンソン病の実験動物モデルである。動物試験でパーキンソン病治療薬アマ ンタジン及びメマンチンはＮＭＤＡレセプター阻害をもたらす血漿中濃度で動物 に抗パーキンソン病様 活性を示した（Ｄａｎｙｓｚ，Ｗ．ら，Ｊ．ＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓ．７：１５ ５−１６６，（１９９４））。従って、これらのパーキンソン病治療薬はＮＭＤ Ａレセプターの阻害により治療薬として作用すると考えられる。従って、ＮＭＤ Ａレセプター活性のバランスはパーキンソン病症状の出現に関連する錐体外路機 能の調節に重要であると思われる。 医療分野で痛みを和らげるために例えばモルヒネ等のアヘン剤を使用すること は周知である。（本明細書において「アヘン剤」なる用語は任意のアヘン製剤又 は誘導体を意味するものであり、特にアヘンに天然に含まれる約２０種のアルカ ロイド、例えばモルヒネ、ノスカピン、コデイン、パパベリン及びテバイン並び にそれらの誘導体である。）しかし、持続使用すると、身体はアヘン剤に対する 耐性を増すため、持続して痛みを和らげるためには患者への投与量を漸増しなけ ればならない。急性及び慢性のいずれもモルヒネ投与後に耐性が生じる（Ｋｏｒ ｎｅｔｓｋｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １６２：１０１１−１０１２（１９６８）； Ｗａｙら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１６７：１−８（１９ ６９）；Ｈｕｉｄｏｂｒｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１ ９８：３１８ −３２９（１９７６）；Ｌｕｔｆｙら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔ ｈｅｒ．２５６：５７５−５８０（１９９１））。これは、それ自体患者の健康 に有害であり得る。更に、耐性が実質的に完全になり、薬剤の鎮痛性が無効にな るときが訪れると考えられる。更に、モルヒネの投与量を増していくと、呼吸低 下を生じ、患者が呼吸を停止する恐れがある。耐性を生じずに鎮痛作用があり、 あるいは鎮痛作用を妨げずに耐性を阻害するための佐剤としての代替薬剤を求め て研究が続いている。 最近の研究はモルヒネ耐性におけるＮＭＤＡレセプターの調節役割を示唆して いる（Ｔｒｕｊｉｌｌｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１：８５−８７（１９９１）； Ｍａｒｅｋら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５４７：７７−８１ （１９９１）；Ｔｉ ｓｅｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２６４：１０９０−１ ０９６（１９９３）；Ｌｕｔｆｙら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６１６：８３−８８ （１９９３）；Ｈｅｒｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ ｇｙ １２：２６９−２９４（１９９５））。更に、ＮＭＤＡレセプターアンタ ゴニストはオピオイド耐性とオピオイド禁断症状の一部を抑制するために有用で あることが報告されている。従って、本発明は ＮＭＤＡレセプターに関連するグリシンコアゴニスト部位を遮断することにより 、アヘン剤耐性を抑制し、アヘン剤禁断症状を治療又は改善することを目的とし た本発明の化合物の投与にも関する。 従って、本発明は特定のＮＭＤＡレセプターサブタイプに対して高親和性であ り、ドーパミンや他のカテコールアミンレセプター等の他の部位に対して低親和 性の化合物に関する。本発明によると、特定のＮＭＤＡサブユニットに高い結合 性をもつ前記化合物は、ＮＭＤＡサブユニット結合アッセイで約１００μＭ以下 のＩＣ５０を示す（表１参照）。好ましくは、本発明の化合物は１０μＭ以下の 選択的サブユニットＩＣ５０を示す。より好ましくは、本発明の化合物は約１． ０μＭ以下、より好ましくは約０．１μＭ以下の選択的サブユニットＩＣ５０を 示す。 本発明の範囲に含まれる組成物は、所期目的を達成するために有効な量の本発 明の化合物を含有する全組成物を含む。個々の必要は異なるが、各成分の有効量 の最適範囲の決定は当業者の能力の範囲内である。一般に、例えば汎化不安症状 、恐怖症、強迫症、恐慌症及び外傷後圧迫症等の不安症状又は精神分裂病 もしくは他の精神病を治療しようとする哺乳動物体重当たり１日当たりの用量で 表すと、０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの化合物又は等価量の医薬的に許容可能 なその塩を哺乳動物、例えばヒトに経口投与すればよい。好ましくは、約０．０ １〜約１０ｍｇ／ｋｇを経口投与してこれらの障害を治療又は予防する。筋肉内 注射では、用量は一般に経口用量の約２分の１である。例えば、不安の治療又は 予防に適した筋肉内用量は約０．００２５〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは 約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。 虚血、脳及び脊髄外傷、低酸素症、低血糖症並びに手術におけるニユーロン損 失の治療もしくは予防方法、緑内障もしくは尿失禁の治療もしくは予防方法、ア ルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病及びダ ウン症候群の治療方法、又は障害の病態生理が興奮性アミノ酸の活動亢進もしく はＮＭＤＡレセプターイオンチャンネル関連神経毒性を伴う疾患の治療方法では 、本発明の医薬組成物は１日１〜４回の処方で約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体 重の単位用量レべルの本発明の化合物又は等価量の医薬的に許容可能なその塩を 含有し得る。慢性疼痛、偏頭痛を治療するため、麻酔を誘発す るため、アヘン剤耐性を治療もしくは予防するため、又はアヘン剤禁断症状を治 療するために使用する場合には、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の単位用量 レベルの本発明の化合物又は等価量の医薬的に許容可能なその塩を１日１〜４回 の処方で投与すればよい。当然のことながら、厳密な治療レベルは治療する動物 、例えばヒトの病歴によって異なる。厳密な治療レベルは不当な実験を要するこ となく当業者により決定することができる。 単位経口用量は約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの 化合物を含み得る。単位用量は、化合物又はその溶媒和物約０．１〜約１０、簡 便には約０．２５〜５０ｍｇを各々含有する１個以上の錠剤として１日１日以上 投与することができる。 粗薬品として化合物を投与する以外に、本発明の化合物は該化合物を薬剤とし て使用可能な製剤に加工するのを助長する賦形剤及び助剤を含む適切な医薬的に 許容可能なキャリヤーを含有する医薬製剤の一部として投与してもよい。好まし くは、製剤、特に経口投与可能であり且つ好ましい投与型に使用可能な製剤（例 えば錠剤、糖剤及びカプセル剤）、直腸投与可能な製 剤（例えば座薬）及び適切な注射又は経口投与用溶液は、賦形剤と共に活性化合 物約０．０１〜９９％、好ましくは約０．２５〜７５％を含有する。 本発明の化合物の医薬的に許容可能な非毒性塩も本発明の範囲内に含まれる。 酸付加塩は、本発明の特定のサブタイプ選択的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニス ト又はアゴニストの溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエ ン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、蓚酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸の溶液と混 合することにより形成される。 本発明の医薬組成物は本発明の化合物の有益な効果を享受し得る任意の動物に 投与することができる。このような動物のうちではまず第１に哺乳動物（例えば ヒト）が挙げられるが、本発明はこれに限定されるものではない。 本発明の医薬組成物はその所期目的を達成する任意手段により投与することか できる。例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜組織内、経皮又は経頬の 経路で投与することができる。これらの経路に代用又は併用して経口経路で投与 してもよい。投与量はレシピエントの年齢、健康状態及び体重、併用治療がある 場合にはその種類、治療頻度、並びに所望の効果の種 類により異なる。 本発明の医薬製剤はそれ自体公知の方法、例えば従来の混合、造粒、糖剤製造 、溶解又は凍結乾燥法により製造される。例えば、経口用医薬製剤は活性化合物 を固体賦形剤と混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、所望又は必要に応 じて適切な助剤の添加後に顆粒混合物を加工して錠剤又は糖剤コアとすることに より得られる。 利用可能な賦形剤は特に糖類（例えばラクトース又はスクロース）、マンニト ール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム（例えば リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム）等の充填剤と、例えばトウモロ コシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉を使用する澱粉ペースト、ゼ ラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリド ン等の結合剤である。所望により、上記澱粉類やカルボキシメチル澱粉、架橋ポ リビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩（例えばアルギン酸ナ トリウム）等の崩壊剤を加えてもよい。助剤の非限定的な例としては流れ調節剤 及び滑剤が挙げられ、例えばシ リカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えばステアリン酸マグネシウム 又はステアリン酸カルシウム）及び／又はポリエチレングリコールである。糖剤 コアは、所望により耐胃液性の適切なコーティングを備える。この目的には濃厚 糖溶液を使用することができ、場合により溶液にアラビアゴム、タルク、ポリビ ニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶 液及び適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を加えてもよい。耐胃液性コーティン グを製造するためにはフタル酸アセチルセルロースやフタル酸ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース等の適当なセルロース調製物の溶液を使用する。例えば識別 のため又は活性化合物用量の組み合わせを表すために色素や顔料を錠剤又は糖剤 コーティングに加えてもよい。 経口使用可能な他の医薬製剤としてはゼラチン から形成した滑り嵌めカプセル剤や、ゼラチンとグリセロール又はソルビトール 等の可塑剤から形成した軟質密封カプセル剤が挙げられる。滑り嵌めカプセル剤 には顆粒形態の活性化合物を収容でき、ラクトース等の充填剤、澱粉類等の結合 剤及び／又はタルクやステアリン酸マグネシウム等の滑剤、及び場合により安定 剤を加えてもよい。軟質カプセル剤では、活性化合物を脂肪油又は流 動パラフィン等の適当な液体に溶解又は懸濁するのが好ましい。更に、安定剤を 加えてもよい。 直腸経路で使用可能な予想される医薬製剤としては、例えば活性化合物の１種 以上と座薬ベースの組み合わせから構成される座薬が挙げられる。利用可能な座 薬ベースは例えば天然又は合成トリグリセリド又はパラフィン系炭化水素である 。更に、活性化合物とベースの組み合わせから構成されるゼラチン直腸カプセル 剤を使用することも可能である。考えられるベース材料としては、例えば液体ト リグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素が挙げられる 。 非経口投与用として利用可能な製剤としては、例えば水溶性塩等の水溶性形態 の活性化合物の水溶液やアルカリ溶液が挙げられる。更に、適当な油性注射用懸 濁液として活性化合物の懸濁液を投与してもよい。利用可能な親油性溶媒又はビ ヒクルとしては脂肪油（例えばゴマ油）又は合成脂肪酸エステル（例えばオレイ ン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリコール−４００（化合物は ＰＥＧ−４００に可溶性））が挙げられる。水性注射用懸濁液は、例えばナトリ ウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン等のよ うに懸濁液の粘度を増加する物質を加えてもよい。場合により、懸濁液は更に安 定剤を加えてもよい。 ＮＭＤＡサブユニット結合部位のｉｎ ｖｉｔｒｏ特性決定は、選択的薬剤リ ガンドがないため困難であった。そこで、本発明の化合物を使用すると、ＮＭＤ Ａサブユニットとその分布を特性決定することができる。この目的に使用可能な 本発明の特に好ましい選択的ＮＭＤＡレセプターサブタイプアンタゴニスト及び アゴニストは放射性同位体で標識した誘導体、例えば原子の１個以上を³Ｈ、¹¹ Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ又は¹⁸Ｆで置換した誘導体である。 ＮＭＤＡレセプターサブユニットの電気生理学的アッセイＲＮＡの調製 ：ＮＲ１Ａ、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ及びＮＲ２ＤラットＮ ＭＤＡレセプターサブタイプをコードするｃＤＮＡクローンはＰ．Ｈ．Ｓｅｅｂ ｕｒｇ博士から入手した（これらのクローン又はそのマウス相同体の詳細につい てはＭｏｒｉｏｓｈｉら，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）３５４：３１−３７（１ ９９１）；Ｋｕｔｓｕｗａｄａら，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）３５８：３６− ４１（１９９２）；Ｍｏｎｙｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｔｏｎ，Ｄ ．Ｃ．） ２５６： １２１７−１２２１（１９９２）；Ｉｋｅｄａら，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．３１３： ３４−３８（１９９２）；Ｉｓｈｉｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２ ８３６−２８４３ （１９９３）参照）。クローンを適当な宿主細菌に形質転換 し、慣用ＤＮＡ精製技術でプラスミド調製物を作成した。各クローンのサンプル を制限酵素消化により直鎖化し、Ｔ３ＲＮＡポリメラーゼを用いてｃＲＮＡを合 成した。ｃＲＮＡを４００ｎｇ／μｌまで希釈し、１μｌアリコートに分けて注 射時まで−８０℃で保存した。アフリカツメガエル卵母細胞発現系 ：０．１５％ ３−アミノ安息香酸エチルエ ステル（ＭＳ−２２２）を使用して成熟雌Ｘｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓを麻酔し （２０〜４０分間）、卵巣葉２〜４個を外科的に摘出した。まだ被覆卵巣組織に 囲まれている卵巣からＩＶ−ＶＩ発生期の卵母細胞（Ｄｕｍｏｎｔ，Ｊ．Ｎ．，Ｊ．Ｍｏｒｈｏｌ． １３６：１５３−１８０（１９７２））を切離した。卵胞に 包まれた卵母細胞にｃＲＮＡ：ＮＲ１Ａ＋ＮＲ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ又は２Ｄの１： １混合物をマイクロインジェクトし、各レセプターサブユニットをコードするＲ ＮＡ〜２、５又は２０ｎｇを注入した。ＮＲ１Ａをコ ードするｃＲＮＡは単独で〜２０ｎｇを注入した。８８ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣ１、０．４１ｍＭ ＣａＣｌ₂、０．３３ｍＭ Ｃａ（ＮＯ₃）₂、０．８ ２ｍＭ ＭｇＳＯ4、２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むバー ス培地（ｐＨ７．４）に０．１ｍｇ／ｍｌ硫酸ゲンタマイシンを加えた中に卵母 細胞を保存した。卵母細胞がまだ被覆卵巣組織に囲まれている間にバース培地に ０．１％ウシ血清を補充した。注入から１〜２日後に卵母細胞をコラゲナーゼ（ ０．５ｍｇ／ｍｌ Ｓｉｇｍａ Ｔｙｐｅ Ｉ、０．５〜１時間）で処理して卵 胞を除去し（ＭｉｌｅｄｉとＷｏｏｄｗａｒｄ，Ｊ．Ｐｈｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ ．） ４１６：６０１−６２１（１９８９））、その後、無血清培地に保存した。 注入後３〜２１日間にわたって慣用２電極電圧固定法（Ｄａｇａｎ ＴＥＶ− ２００）を使用して電気記録を行った（Ｗｏｏｄｗａｒｄら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．４１ ：８９−１０３（１９９２））。卵母細胞を０．１ｍｌ記録チ ャンバーに入れ、１１５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、 １．８ｍＭ Ｃａ Ｃｌ₂、５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むカエルリンゲル液（ｐＨ７．４）で持続潅流 （５〜１５ｍｌ／ｍｉｎ）した。バッチ潅 流により薬剤を加えた。ＮＭＤＡレセプターの種々のサブユニット組み合わせを 発現する卵母細胞を使用し、グルタミン酸（１００μＭ）とグリシン（１〜１０ ０μＭ）の同時添加によりＮＭＤＡ電流を活性化した。アンタゴニストの濃度を 漸増して誘導した電流の低下を測定することにより、固定濃度のグルタミン酸と グリシンにより誘発される応答で新規アンタゴニストの阻害力価を調べた。濃度 −阻害曲線を式１： I/I（対照）＝1/(1＋(［アンタゴニスト］/10^-pIC50)ⁿ) 式１［式中、Ｉ（ 対照）はアゴニスト単独により誘導される電流であり、ｐＩＣ₅₀＝−ｌｏｇ Ｉ Ｃ₅₀であり、ＩＣ₅₀は５０％最大阻害を生じるアンタゴニストの濃度であり、ｎ は勾配係数である］で調整した（Ｄｅ Ｌｅａｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ． ２３５：Ｅ９７−１０２（１９７８））。不完全な曲線では調整による分析は 不確実であったため、曲線の直線部分の単純回帰によりＩＣ₅₀を計算した（出所 ：Ｍｉｃｒｏｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）。最大電気シヨック誘発発作 Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（モデル７８０１）を使用して食塩水被覆 角膜電極に電流（５０ｍＭ、６０パルス／秒、 ０．８秒パルス幅、１秒周期、直流）を流して発作を誘発した。背表面の弛んだ 皮膚をつまんでマウスを固定し、電極を２つの角膜に軽く当てた後、電流を流し 、緊張性後脚伸筋応答の発生について３０秒間までマウスを観察した。緊張性発 作は身体平面から９０゜を越える後脚伸筋として定義した。結果を悉無式に処理 した。 以下、実施例により本発明の所定の好ましい態様を具体的に説明するが、本発 明はこれに制限されない。実施例１ １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン ＮａＨＣＯ₃(４ｇ)および４−〔（４−クロロフェニル）メチル〕ピペリジン （18ミリモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） (25 ml)における懸濁物をＮ₂ 雰囲気下、０℃で攪拌し、ＤＭＦ (50 ml)溶液としての３−ブチニルトシレー ト(20 ml)により滴下処理する。反応混合物を 80℃で加熱し、さらに 18 時間攪拌する。冷却後、反応混合物を、水（200 ml）を添加しながら激しく攪拌 し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、 濾過して蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100:1 のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）により精製すると、１−（３−ブチニル）−４−（４−ク ロロフェニル）ピペリジンが得られる。実施例２ １− ３−ブチニル）−４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル〕ピ ペリジン ４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル〕ピペリジン (30ml)、Ｋ₂ ＣＯ₃ (4.5g)および３−ブチニルトシレート（39ミリモル）のアセトニトリル（ 150ml）における混合物を８時間加熱還流する。冷却後、アセトニトリルをロー タリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンおよび水に分 配する。有機溶液を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して蒸発させる。 生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。 あるいは、アセトンを溶媒として使用し、混合物を 16時間加熱還流すること を除いて、試薬を同様に混合する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発さ せる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。実施例３ ４−（４−クロロ）ベンジル−１−〔４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニ ル〕ピペリジン 実施例１に従って合成した１−（３−ブチニル）−４−〔（４−クロロフェニ ル）メチル〕ピペリジン（3.8ミリモル）およびｍ−ブロモアニリン（3.8ミリモ ル）のｎ−ブチルアミン(20ml)における混合物を、窒素雰囲気下で、テトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.17g）により処理した後、18 時問加熱還流する。溶媒を真空除去した後、残渣を ＣＨ₂Ｃｌ²に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄する。有機溶液を一緒にして、硫 酸マグネシウムで脱水し、濾過して蒸発させる。上記の物質をシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製する。 あるいは、ＮａＨＣ０₃ (1g)および４−〔（４−クロロフェニル）メチル〕ピ ペリジン（４ミリモル）のＤＭＦ(25ml)における懸濁物をＮ₂雰囲気下、０℃で 攪拌し、実施例５で製造した１−〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕オキシ −４−（３−アミノ）フェニル−３−ブチン（４ミリモル）のＤＭＦ（20ml）に おける溶液で処理する。反応混合物を 12時間、80℃に加熱する。冷却後、反応 混合物を、水（200 ml）を添加しながら激しく攪拌した後、酢酸エチルで抽出す る。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して蒸発させる。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（100:1 のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）により精製すると、上 記物質が得られる。実施例４ ４−（４−トリフルオロメチル）ベンジル〕−１−〔４−（３−アミノフェニル ）−３−ブチニル〕ピペリジン 実施例２で製造した１−（３−ブチニル）−４−〔（４−（トリフルオロメチ ル）フェニル）メチル〕ピペリジン（４ミリモル）、ｍ−ヨードアニリン（４ミ リモル）およびトリエチルアミン（５ミリモル）のアセトニトリル（50ml）にお ける混合物を窒素雰囲気下で、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （II） (0.5g)により処理する。16時間還流した後、溶媒をロータリーエバポレ ーションにより除去し、上記物質をシリカゲルクロマトグラフィー（100:1 のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）により精製する。実施例５ １−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ −４−（３−アミノフェニル）−３−ブチ ン １−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ブチン（10 ミリミル）およびｍ−ブロモアニリン（10ミリミル）のｎ−ブチルアミン (50 m l)における混合物を、窒素雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）（0.17g）により処理した後、18時間加熱還流する。溶媒を真 空除去した後、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄する。有機 溶液を一緒にして、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して蒸発させると、上記の シリル保護付加物が得られる。実施例６ １−トシル−４−（３−アミノフェニル）−３−ブチン 実施例５で製造した１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−ア ミノフェニル）−３−ブチン（３ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂ （100ml）溶液を氷浴 で冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（3.1ミリモル）で処理する。3 0分間攪拌した後、100mlの水を添加し、有機層を分配して硫酸マグネシウムで脱 水し、濾過して蒸発させる。残渣を、トリエチルアミン（２ml）を含むＴＨＦ ( 50 ml)に溶解した後、塩化トシル（３ミリモル）で処理する。室温で４時間攪拌 した後、飽和 ＮａＣｌ水溶液(100 ml)を添加し、有機層を分配する。水層を塩化メチレンで逆 抽出する。有機層を一緒にして硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して蒸発させる 。上記のトシル化物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、実施例２の記 載と同様の方法で使用すると、本発明の４−置換ピペリジン類似体が得られる。実施例７ １−〔４−（５−（２−アミノ ピリジニル −３−ブチニル〕−４−ヒドロキ シ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例８ １−〔４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−ヒドロキシ−４−（ ４−クロロフェニル）ピペリジン Ａ） １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロフェニル）−４ーヒドロキシピ ペリジン： １−メシルブト−３−イン（1.48g，10.0ミリモル）、４−（４−クロロフェ ニル）−４−ヒドロキシピペリジン（2.54g,12.0ミリモル）およびＫ₂Ｃ０₃ （4 .14 g，30.0ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ(25ml)における混合物を 12時間還流する。 混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(３×30ml)で洗浄する。濾液を真空蒸発させ、フラ ッシュクロマトグラフィーで精製すると、物質が無色の固体（2.30 g，87%）と して得られる。融点：98〜１00℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.55（s，1H)，1.74 (m，2H)，1.99（m,1H)，2.10(m，2H)，2.42(m，4H)，2.65(m，2H)，2.79(m，2H) ,7.32(d，J=7.2Hz，2H)，7.42(d，J=7.2Hz，2H) Ｂ）１−（４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン： １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロフェニル）−４− ヒドロキシピペリジン（263mg，1.00ミリモル）、３−ヨードアニリン（208mg， 0.950ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０ ） (46mg)のｎ−ブチルアミン（５ml）における溶液を15時間還流する。溶媒を 真空蒸発させて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると 、物質がオフホワイトの固体（231mg，69％）として得られる。融点：139〜140 ℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.71(m，3H)，2.12(m，2H)，2.56(m，4H)，2.73(m ，2H)，2.84(m,2H)，3.60(bs，2H)，6.59(d，J=7.5 Hz，1H)，6.72(s，1H),6.79 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.07(dd，J1=J2=7.5 Hz，1H)，7.33(d，J=9.7Hz，2H)，7.4 6(d，J=9.7Hz，2H)実施例９ １−〔４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−（４−クロロフェニ ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造す る。実施例１０ １−〔４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル〕−４−（４−ク ロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例１１ １−〔４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−フェニル−１，２， ５，６−テトラヒドロピリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例１２ １−〔４−（４−メチルアミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−フェニル−１ ，２，５，６−テトラヒドロピリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例１３ １−〔４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−フェニル−１，２， ５，６−テトラヒドロピリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例１４ １−〔４−（５−アミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−フェニル−１，２， ５，６−テトラヒドロピリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例１５ １−〔４−（５−メチルアミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−フェニル−１ ，２，５，６−テトラヒドロピリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例１６ １−〔４−（４−メトキシアミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−フェニル− １，２，５，６−テトラヒドロピリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例１７ ４−（４−クロロ ベンジル−１−〔４−（５−（２−アミノピリジニル）−３ −ブチニル〕ピペリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例１８ ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン １−メシル−４−フェニルブト−３−イン（200mg，0.87ミ リモル）、４−ベンジルピペリジン（175mg，1.00ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（3 68mg，2.67ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ（10ml）における混合物を 12 時間還流する 。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(３×15ml)で洗浄する。濾液を真空蒸発させ、フ ラッシュクロマトグラフィーで精製すると、物質が油状物(100mg,38%)として得 られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.45(m,2H),1.52(m,1H)，1.65(m，2H)，2.05(t ,J=6.6Hz，2H),2.54(m，2H)，2.68(m，4H)，2.97(d，J=11 Hz，2H)，7.13〜7.36 (m，10H)実施例１９ ４−（４−クロロ）ベンジル−１−〔４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニ ル〕−３−ヒドロキシピペリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例２０ ４−（４−クロロ）ベンジル−１−〔４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）− ３−ブチニル〕−３−ヒドロキシピペリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例２１ １−〔４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−（４−クロロ）フェ ノキシピペリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例２２ １−〔４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル〕−４−（４−ク ロロ）フェノキシピペリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例２３ １−〔４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル〕−４−（４−クロロフェニ ル）アミノピペリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例２４ １−〔４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル〕−４−（４−ク ロロフェニル）アミノピペリジン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例２５ ４−フェニル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン Ａ）１−メシルブト−３−イン：塩化メタンスルホニル(45.8g,400 ミリモル) を 148mlのピリジンを含む脱水ＣＨ₂Ｃｌ₂（120ml）における３−ブチン−１− オール（14.0 g，200ミリモル）の攪拌溶液に添加する。得られる溶液を室温で2 0時間攪拌する。混合物を氷（50g）上に注入する。有機層を分離し、水相をＣＨ₂ Ｃｌ₂(３×30 ml)で抽出する。有機抽出物を一緒にして蒸発させ、ピリジンの ほとんどを除去する。ＣＨ₂Ｃｌ₂（100 ml)を残渣に添加する。得られる溶液を1 00mlの0.5N ＨＣＩ溶液、50ml冷飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および30mlのブラインで洗浄した後、 Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水する。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させると、物質（22 g，75%）が得ら れる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）2.06（t，J=2.7Hz，1H)，2.66（dt，J1=2.7Hz，J 2=6.6 Hz，2H)，4.30(t，J=6.6 Hz，2H) Ｂ）１−メシル−４−フェニルブト−３−イン：１−メシルブト−３−イン（75 8mg,5.10ミリモル）、ヨードベンゼン（1.25g,6.00ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ） (40mg)、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂ (70mg)のＥｔ₃Ｎ(12ml)における混合物をＮ₂下 で20時間攪拌する。混合物を濾過し、Ｅｔ₃Ｎ(３×15ml)で洗浄する。濾液を真 空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、物質が淡黄色油状物 （560mg,50%）として得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）2.91 (t,J=6.6Hz，2H), 4.39(t，J=6.6 Hz，2H)，7.30(m，3H)，7.38(m，2H) Ｃ）４−フェニル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン：１−メシ ル−４−フェニルブト−３−イン（200 mg,0.870ミリモル）、４−フェニルピペ リジン（120 mg，0.744ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃ （308mg,2.23ミリモル）のＣ Ｈ₃ＣＮ(10ml)における混合物を12時問還流する。混合物を濾過 し、ＥｔＯＡｃ(３×15ml)で洗浄する。濾液を真空蒸発させ、フラッシュクロマ トグラフィーにより精製すると、物質(104mg,41%)が得られる。融点：65〜66℃ ；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.81(m，4H)，2.26(m，2H)，2.65(m，1H)，2.69(m，2 H)，2.76(m，2H)，3.13(d，J=11 Hz，2H)，7.13〜7.36(m，10H)実施例２６ ４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−フ ェニル−３−ブチニル）ピペリジン １−メシル−４−フェニルブト−３−イン（352mg，1.57ミリモル）、４−（ ３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（530 mg ，1.88ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃ （542mg，3.93ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ (20ml) における混合物を 12時問還流する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(３×20ml)で 洗浄する。濾液を真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する と、物質がオフホワイトの固体 （120 mg，21%）として得られる。融点：77〜79℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.7 1(m,2H),2.15(m,3H),2.40(bs,1H),2.62(m，4H)，2.72(m，1H)，2.83(m，2H)，7. 27 〜7.81(m，9H)実施例２７ １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロフェニ ル）−４−ヒドロキシピペリジン １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジ ン（263mg，1.00ミリモル）、４−ヨードアニリン（208mg，0.950 ミリモル）お よび 50mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのブチルアミン （10ml）における溶液を20時間還流する。溶媒を真空蒸発させて得られる残渣を フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、物質がオフホワイトの固体（ 70mg，21%）として得られる。融点： 134〜136℃；¹ＨNＭR（ＣＤＣ13）1.59(m, 2H),1.90(m，2H),2.47(m,6H)，2.67(m,2H),3.59(s，1H),3.87(bs,2H)，6.46(d， J=8.1 Hz，1H)，7.02(d，J=8.1 Hz，2H)，7.14 (d，J=8.4Hz，2H)，7.33(d，J=8.4Hz，2H)実施例２８ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’−(３−(４−(４−(４−クロロフェニル）−４−ヒドロキ シ）ビペリジニル）ブチニル)フェニルグアニジン Ａ）３−ヨードフェニルシアナミド：３−ヨードアニリン（3.50g,16.0ミリモル )のエーテル(50ml)溶液に、臭化シアン(1.79g，16.9ミリモル）を０℃で添加す る。得られた混合物を室温で12時間攪拌する。固体を濾取して真空脱水すると、 物質が固体（3.32g,85%）として得られる。融点：86〜88℃(ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ)；¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）6.93(d,J=8.1Hz，1H),7.08(dd，J1=7.5Hz，J2=8.１ Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.34(d，J=7.5 Hz，1H) Ｂ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−（４−（４−（４−クロロフェニル）−４− ヒドロキシ）ピペリジニル）ブチニル）フェ ニルグアニジン： １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリ ジン（132mg，0.500ミリモル）、３−ヨ−ドフェニルシアナミド（146mg，0.600 ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄ (25mg,0.020ミリモル）のｎ−ブチルアミン（５ ml)における混合物を12時間還流する。溶媒を蒸発させて得られる残渣をフラッ シュクロマトグラフィーにより精製すると、物質が固体（90 mg，40%）として得 られる。融点：98〜100 ℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）0.93(m，5H)，1.34(m,4H) ，1.48(m,3H)，1.71(m，3H)，2.12(m，2H)，2.56(m，3H)，2.76(m，1H),2.84(m ，1H)，3.12(m，2H)，3.75(bs，1H)，6.75〜7.46(m,8H)；元素分析：計算値（Ｃ₂₆ Ｈ₃₃ＣｌＮ₄Ｏとして）：Ｃ，68.93；Ｈ，7.34；Ｎ，12.37；実験値：Ｃ，69. 30；Ｈ，7.57;Ｎ，1-2.00実施例２９ ４−ベンジル−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチニル）ピペリジン Ａ）１−メシル−４−（３−メチルフェニル）ブト−３−イン：１−メシルブト −３−イン（758 mg，5.10 ミリモル）、３−ヨードトルエン（1.31 g，6.00 ミ リモル）、ヨウ化銅（Ｉ）(40mg)、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂(70 mg)のＥｔ₃Ｎ(12 ml)における混合物をＮ₂下、室温で20時間攪拌する。混合物を濾過し、Ｅｔ₃Ｎ (3×15 ml)で洗浄する。濾液を真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに より精製すると、物質が淡黄色油状物（565 mg，47%）として得られる。¹ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）2.31(s，3H)，2.88(t，J=6.9Hz，2H)，3.07(s，3H)，4.38(t，J =6.9 Hz，2H)，7.20（m，4H) Ｂ）４−ベンジル−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−（ブチニル）ピペ リジン：１−メシル−４−（３−メチルフェニル）ブト−３−イン（214 mg，0. 900 ミリモル）、４−ベンジルピペリジン（189 mg，1.08 ミリモル）およびＫ₂ ＣＯ₃(370mg，2.67 ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ(10 ml)における混合物を12時間還流 する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(3×15 ml)で洗浄する。濾液を真空蒸発させ 、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、物質が油状物（90 mg，31 % ）として得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.40(m，2H)，1.51(m，1H)，1.65 (m，2H)，2.05(5，J=6.6 Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.54(m，2H)，2.68(m，4H)，2 .97(d，J=11.4 Hz，2H)，7.13 〜7.28(m，9H)実施例３０ １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−ベンジルピペリジン Ａ）１−（３−ブチニル）−４−ベンジルピペリジン：１−メシルブト−３−イ ン（3.03 g，20.0 ミリモル）、４−ベンジルピペリジン（4.21 g，24.0 ミリモ ル）およびＫ₂ＣＯ₃ （8.28 g，60.0 ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ(50 ml)における混 合物を12時間還流する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(3×30 ml)で洗浄する。濾 液を真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、物質が淡 黄色油状物（4.30 g，95%）として得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.32(m，2 H)，1.51(m，1H)，1.65(m，2H)，1.94(m，3H)，2.36(m，2H)，2.54(m，4H)，2.8 6(d，J=11.4Hz，2H)，7.12 〜7.27（m，5H) Ｂ）１−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４ −ベンジルピペリジン：１−（ブト−３−イン−１−イル）−４−ベンジルピペ リジン（227 mg，1.00 ミリモル）、４−ヨードアニリン（263 mg，1.20 ミリモ ル）、ヨウ化銅（Ｉ）(15 mg)、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂ (28 mg)のＥｔ₃Ｎ(10 m l)における混合物をＮ₂下、室温で20時間撹拌する。混合物を濾過し、Ｅｔ₃Ｎ(3 ×15 ml)で洗浄する。濾液を真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによ り精製すると、物質が淡黄色油状物(50 mg，16 %)として得られる。¹ＨＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）1.29(m，2H)，1.51(m，1H)，1.66(m，2H)，1.99(m，2H)，2.58(m，6 H)，2.91(m，2H)，3.73(m，2H)，6.55(d，J=7.8 Hz，2H)，7.13〜7.28(m，7H)実施例３１ ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジ ン １−メシル−４−フェニルブト−３−イン（300 mg，1.34 ミリモル）、４− ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（307 mg， 1.61 ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（555 mg，4.02 ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ(15 ml) における混合物を12時間還流する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(3×20 ml)で洗 浄する。濾液を真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると 、物質がオフホワイトの固体（130 mg，30 %)として得られる。融点：80〜82℃ ；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.50(m，3H)，1.74(m，2H)，2.41(m，2H)，2.58(m，3 H)，2.75(m，5H)，7.11〜7.38(m，10H)実施例３２ ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン １−メシル−４−（３−メチルフェニル）ブト−３−イン(344mg，1.45 ミリ モル）、４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（332 mg，1.73 ミリモル） およびＫ₂ＣＯ₃（598 mg，4.34ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ(15 ml)における混合物を 12時間還流する。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(3×20 ml)で洗浄する。濾液を 真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製 すると、物質が褐色の油状物（100 mg，20 %）として得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.37(s，1H)，1.55(m，2H)，1.75(m，2H)，2.30(m，3H) ，2.41(m，2H)，2.60(m，3H)，2.75(m，5H)，7.11〜7.31（m，9H）実施例３３ １−（４− ４−アミノフェニル −３−ブチニル）−４−ベンジル−４−ヒド ロキシピペリジン Ａ）４−ベンジル−１−（３−ブチニル）−４−ヒドロキシピペリジン：１−メ シルブト−３−イン（1.63 g,11.0 ミリモル）、４−ベンジル−４−ヒドロキシ ピペリジン（1.91 g，10.0 ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（4.14 g，30.0 ミリモル ）のＣＨ₃ＣＮ(50 ml)における混合物を 12時間還流する。混合物を濾過し、Ｅ ｔＯＡｃ(3×20 ml)で洗浄する。濾液を真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラ フィーにより精製すると、物質が無色の固体（2.1 g，86 %)として得られる。融 点：51〜53℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.50（m，2H)，1.65(m，3H)，1.97(s ，1H)， 2.35(m，4H)，2.62(m，4H)，2.75(s，1H)，7.21〜7.31(m，5H)Ｂ）１−（４−（ ４−アミノフェニル）ブト−３−イン−１−イル）−４−ベンジル−４−ヒドロ キシピペリジン：４−ベンジル−１−（ブト−３−イン−１−イル）−４−ヒド ロキシピペリジン（243 mg，1.00 ミリモル）、４−ヨードアニリン（219 mg，1 .00ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）(40 mg)、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（50 mg，0.04 ミリモル）のＥｔ₃Ｎ(10 ml)における混合物をＮ₂下、室温で 20時間撹拌する 。混合物を濾過し、Ｅｔ₃Ｎ(3×15 ml)で洗浄する。濾液を真空蒸発させ、フラ ッシュクロマトグラフィーにより精製すると、物質が褐色油状物（100 mg，30 % ）として得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.49(m，3H)，1.72(m，2H)，2.38(m ，2H)，2.55〜2.66(m，6H)，2.74(s，2H)，3.75(s，2H)，6.52(d，J=8.4 Hz，2H )，7.15〜7.30(m，7H)実施例３４ １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロベンジ ル ピペリジン Ａ）４−（４−クロロベンジル）−１−（３−ブチニル）ピペリジン：１−メシ ルブト−３−イン（2.22 g，15.0 ミリモル）、４−（４−クロロベンジル）ピ ペリジン塩酸塩（2.95 g，12.0ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（4.97 g，36.0 ミリ モル）のＣＨ₃ＣＮ(50 ml)における混合物を 12時間還流する。無機塩を短いシ リカゲルカラムにより除去し、ＥｔＯＡｃ(3×30 ml)で洗浄する。溶媒を蒸発さ せて得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、物質が淡 黄色油状物（2.67 g，85 %）として得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.31(m， 2H)，1.50(m，1H)，1.59(m，2H)，1.96(m，3H)，2.38(m，2H)，2.48(m，2H)，2. 55(m，2H)，2.88(d，J=11.1 Hz，2H)，7.04(d，J=8.1Hz，2H)，7.26（d，J=8.1 Hz，2H） Ｂ）１−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロベ ンジル）ピペリジン：４−（４−クロロベンジル）−１−（ブト−３−イン−１ −イル）ピペリジン（318 mg，1.21 ミリモル）および４−ヨードアニリン（265 mg，2.19 ミリモル）のブチルアミン(10 ml)における溶液に、70 mg のＰｄ（ ＰＰｈ₃）₄を添加する。得られる溶液を 24時間還流する。溶媒を真空蒸発させ 、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに より精製すると、標記物質が褐色油状物（50 mg，12 %）として得られる。¹ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.24(m，2H)，1.44(m，1H)，1.58(m，2H)，1.96(m，3H)，2.1 5(m，2H)，2.55(m，4H)，2.89(m，2H)，3.75(bs，2H)，6.53(d，J=6.0 Hz，2H) ，7.05(m，2H)，7.20(m，4H)実施例３５ １−（４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−ブチニル）−４−（４ −クロロベンジル）ピペリジン ４−（４−クロロベンジル）−１−（ブト−３−イン−１−イル）ピペリジン （400 mg，1.53 ミリモル）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（436 mg ，1.84 ミリモル）のブチルアミン(10 ml)における溶液に、70 mgのＰｄ（ＰＰ ｈ₃）₄を添加する。得られる溶液を24時間還流する。溶媒を真空蒸発させ、残渣 をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記物質が褐色油状物（10 0 mg，18%)として得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.25(m，2H)，1.46(m，1H) ，1.58(m，2H)，1.97 (m，2H)，2.56(m，6H)，2.88(m，2H)，3.83(bs，2H)，6.62(m，1H)，6.80 〜7. 24(m，6H)実施例３６ ４−ベンジル−１−（ブチニル）−４−ヒドロキシピペリジン １−メシルブト−３−イン（1.63 g，11.0 ミリモル）、４−ベンジル−４− ヒドロキシピペリジン（1.91 g，10.0 ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（4.14 g，30. 0 ミリモル）のＣＨ₃ＣＮ(50ml)における混合物を 12時間還流する。混合物を濾 過し、ＥｔＯＡｃ(3×30 ml)で洗浄する。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマト グラフィーにより精製すると、物質が無色の固体（2.1 g，86 %）として得られ る。融点：51〜53℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.50(m，2H)，1.65(m，3H)，1.97 (s，1H)，2.35(m，4H)，2.62(m，4H)，2.75(s，1H)，7.21〜7.31(m，5H)実施例３７ ４−｛４−〔４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル〕ブト−１− イニル｝フェニルアミン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例３８ Ｎ−｛４−〔４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕 フェニル｝アセタミド 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例３９ ４−｛４−〔４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル〕ブト−１−イ ニル〕フェニルアミン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例４０ ４−ベンジル−１−〔４−（４−ニトロフェニル）ブト−３−イニル〕ピペリジ ン 上記物質は、実施例３または４の記載と同様の方法で製造する。実施例４１ ４−ベンジル−１−〔４−（４−メトキシフェニル）ブト−３−イニル〕ピペリ ジン ４−ベンジル−１−（ブト−３−イン−１−イル）ピペリジン（455 mg，2 ミ リモル）、４−ヨードアニリン（702 mg，3 ミリモル）およびテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラ ジウム（０）（116 mg，0.1 ミリモル）の混合物をピロリジン（5 ml）中で撹拌 し、その溶液に窒素を通すことにより脱酸素化する。混合物を窒素下、室温で20 時間撹拌する。ピロリジンを蒸発させ、残渣を中圧液体クロマトグラフィー（シ リカゲル；25 %→75 %の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製すると、物質 が無色の油状物（286 mg，43%）として得られる。油状物をエタノール(10 ml)中 で撹拌し、シュウ酸二水和物（108 mg）／エタノール（2 ml）を添加する。混合 物を冷蔵庫で一夜放置する。塩が結晶化する。それを集めて冷エタノールで洗浄 し、高真空下、50℃で脱水すると、標記化合物がオフホワイトの固体（290 mg） として得られる。融点：158〜161℃実施例４２ ４−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕フェノー ル 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例４３ ４−ベンジル−１−〔４−（４−フルオロフェニル）ブト−３−イニル〕ピペリ ジン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例４４ ４−ベンジル−１−〔４−（４−クロロフェニル）ブト−３−イニル〕ピペリジ ン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例４５ ４−ベンジル−１−〔４−（３−クロロフェニル）ブト−３−イニル〕ピペリジ ン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例４６ ４−ベンジル−１−〔４−（２，３−ジクロロフェニル）ブト−３−イニル〕ピ ペリジン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例４７ ４−ベンジル−１−〔４−（３，４−ジクロロフェニル）ブト−３−イニル〕ピ ペリジン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例４８ ４−ベンジル−１−（４−ｐ−トリル−ブト−３−イニル）ピペリジン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例４９ ４−ベンジル−１−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）ブト−３−イニル〕ピ ペリジン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５０ ４−ベンジル−１−〔４−（３，４−ジメチルフェニル）ブト−３−イニル〕ピ ペリジン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５１ ３−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕フェニ ルアミン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５２ ３−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕ベンジ ルアミン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５３ Ｎ−｛４−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕 フェニル｝アセタミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５４ ４−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕フェニ ル｝メチルアミン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５５ ４−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕フェニ ル｝ジメチルアミン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５６ Ｎ−｛４−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕 フェニル｝メタンスルホンアミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５７ ４−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕ベンズ アミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５８ Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−〔４−〔４−（４−フェニルメチル）−１−ピ ペリジニル〕−１−ブチニル〕フェニル〕メタンスルホンアミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例５９ ４−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕ベンゼ ンスルホンアミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例６０ ４−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕−Ｎ− ブチルベンズアミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例６１ １−（４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ブト−３−イニル）−４ −ベンジルピペリジン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例６２ ４−ベンジル−１−〔４−（２，３−ジヒドロ−べンゾ〔１４〕ジオキシン−６ −イル）ブト−３−イニル）ピペリジン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例６３ ４−〔３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル）フェ ニルアミン 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例６４ Ｎ−｛４−〔３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル ）フェニル｝メタンスルホンアミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例６５ Ｎ−｛４−〔４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）ブト− １−イニル〕フェニル｝アセタミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例６６ ５−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル）−１Ｈ −インドール Ａ）１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモインドール：５−ブロモインドール（ 5 g，25.5 ミリモル）および硫酸水素テトラ −ｎ−ブチルアンモニウム（866 mg，2.55 ミリモル）の50 %ＮａＯＨ(50 ml)お よびトルエン（200 ml）における混合物を室温で５分間撹拌する。塩化ベンゼン スルホニル（3.57 ml，28ミリモル)を添加し、混合物を１時間撹拌する。混合物 を水（500ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3×100 ml）で抽出する。抽出物をブライ ン（250 ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過して蒸発させると黄色油状物 が得られる。その油状物を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；10 %Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製すると、標記化合物が白色固体（7.81 g ）として得られる。 Ｂ）１−ベンゼンスルホニル−５−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イ ル）ブト−１−イニル〕−１Ｈ−インドール：１−ベンゼンスルホニル−５−ブ ロモインドール（1.34 g，4 ミリモル）、４−ベンジル−１−（３−ブチニル） ピペリジン（908mg，4 ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）（600 mg）の混合物を、Ｎ₂下、50℃で一夜、ピロリジン(50 ml)中で撹拌する。ピロリジンのほとんどを蒸発させ、残渣を中圧カラムクロマ トグラフィー（シリカゲル；50 %→100% ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により 精製すると、 標記化合物が淡黄色油状物（1.55 g）として得られる。 Ｃ）５−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル）− １Ｈ−インドール：１−ベンゼンスルホニル−５−〔４−（４−ベンジル−ピペ リジン−１−イル）ブト−１−イニル〕−１Ｈ−インドール（1.49 g，3.1 ミリ モル）の混合物を、室温で３日間、ＥｔＯＨ（200 ml）および 50%のＮａＯＨ （1 ml）中で撹拌する。ＥｔｏＨのほとんどを蒸発させ、残渣を水（200 ml）で 希釈する。沈殿を濾別し、水で十分洗浄する。沈殿を熱ＥｔｏＨから再結晶させ ると、標記化合物がオフホワイトの固体（854 mg）として得られる。融点：165 〜166 ℃。実施例６７ ４−｛４−〔４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル〕ブト−１−イ ニル｝フェノール Ａ）４−（４−メチルベンジル）−１−（１−ブチン−３−イル）ピペリジン： ４−メチルベンジルピペリジン塩酸塩（1.129 g，5.0 ミリモル）、１−ブチン−３−イルメタンスルホン酸塩（0.888 g，5.0 ミリモル）および炭酸カリウム（2.48 g，12.5ミリモル）のアセトニトリル(30 ml)における混合物を 12時間加熱還流する。無機塩を短いシリカゲルカラムによ り除去し、酢酸エチル（3×30ml）で洗浄する。溶媒を蒸発させて得られる残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（50% ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製する と、0.96 g（80 %）の標記化合物が淡黄色の油状物として得られる。¹ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）1.26(m，3H)，1.50(m，1H)，1.61(m，2H)，1.96(m，2H)，2.31(s ，3H)，2.36(m，2H)，2.47〜2.59(m，4H)，2.86(d，J=11.４ Hz，2H)，7.07(dd ，J1=7.8 Hz，J2=10.5 Hz，4H) Ｂ）４−｛４−〔４−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル〕ブト−１ −イニル｝フェノール：４−（４−メチルベンジル）−１−（１−ブチン−３− イル）ピペリジン（400 mg，1.66 ミリモル）および４−ヨードフェノール（347 mg，1.57ミリモル）のブチルアミン(10 ml)における溶液に80 mg のＰｄ（ＰＰ ｈ₃）₄を添加する。得られる溶液を 55℃で24時間撹拌する。溶媒を真空蒸発さ せ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（20 %ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により 精製すると、150 mg （27 %）の標記物質が褐色油状物として得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.34 (m，2H)，1.50(m，1H)，1.65(d，J=11.7Hz,2H)，2.08(t，J=12.0 Hz，2H)，2.33 (s,3H)，2.47(d，J=6.9Hz，2H)，2.60(t，J=7.2 Hz，2H)，2.68(t，J=7.5 Hz，2 H)，3.02(d，J=11.1 Hz，2H)，3.49(brs，1H)，6.68(d，J=8.1 Hz，2H)，7.01(d ，J=7.5Hz，2H)，7.08(d，J=7.5 Hz，2H)，7.20(d，J=8.1Hz，2H)実施例６８ ５−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕−１Ｈ− インダゾール 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例６９ ４−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕−２−ニ トロフェニルアミン ４−ベンジル−１−（３−ブチニル）ピペリジン（2.27 mg，10ミリモル）、 ４−ブロモ−２−ニトロアニリン（2.17 g，10 ミリモル）およびテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（600 mg）の混合物を、Ｎ₂下、50 ℃で一夜、ピロリジン(50 ml)中で撹拌する。ピロリジンのほとんどを蒸発させ 、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；40%→60% ＥｔＯＡｃ／ ヘキサンで溶離）により精製すると、赤色油状物（3.14 g）が得られる。この油 状物（340 mg）の一部をＥｔＯＨ（8 ml）に溶解し、シュウ酸二水和物（126 mg ）／ＥｔＯＨ(12 ml)を添加する。−20℃で一夜放置すると、標記物質の一シュ ウ酸塩が橙色の固体（200 mg）として析出する。融点： 150〜153℃実施例７０ ４−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕ベンゼン −１，２−ジアミン ４−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕−２− ニトロフェニルアミン（粗物質、実施例６９）（2.56 g，7.0 ミリモル）を濃Ｈ Ｃｌ（５滴）および鉄のやすりくず（3.75 g）を含むＥｔｏＨ(52 ml)および水 （8 ml)中、75℃で２時間攪拌する。混合物を濾過し、蒸発させる。残渣を中圧 カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；200:8:1:のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：Ｎ Ｈ４ ＯＨで溶離）により精製すると、標記化合物がベージュ色の固体（1.82 g ）として得られる。 融点： 141〜142℃実施例７１ ５−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕−１，３ −ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン ４−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕ベンゼ ン−１，２−ジアミン（実施例７０）（333 mg，１ミリモル）およびカルボニル ジイミダゾール（243 mg，1.5 ミリモル）のＴＨＦ（5 ml）における混合物を室 温で１時間撹拌する。沈殿が生じる。混合物をエーテル(10 ml)で希釈し、濾過 して、固体をエーテルで洗浄すると、標記化合物が白色粉末（233 mg）として得 られる。融点： 221〜223℃実施例７２ Ｎ−｛４−〔４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）ブト− １−イニル〕フェニル｝メタンスルホンアミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例７３ ４−〔３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル〕ベン ズアミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例７４ ４−〔３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル〕ベン ゼンスルホンアミド 上記物質は、実施例４１の記載と同様の方法で製造する。実施例７５ ５−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ブト−１−イニル〕−１Ｈ− インドール−２，３−ジオン ４−ベンジル−１−（３−ブチニル）ピペリジン（904 mg，４ミリモル）、Ｅ ｔ₃Ｎ（4 ml）、ＣｕＩ（76 mg，0.4 ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂ （41 mg，0.1 ミリモル）のＤＭＦ(10 ml)における混合物をＮ₂下、室温で 30分 間攪拌する。５−ヨードイサチン（546 mg，2 ミリモル）を添加し、撹拌を一夜 続ける。混合物を蒸発させ、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル ；50% ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（＋1% Ｅｔ₃Ｎ）で溶離）により精製すると、橙 色の固体（238 mg）が得られる。固体を 90:10 の熱イソプロパノール：水から 再結晶すると、標記化合物が橙色の結晶（152 mg）として得られる。 融点： 140〜141℃実施例７６ ４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（ブト−３−イン−１−イ ル）ピペリジン ４−メチル−４−ヒドロキシベンジルピペリジン塩酸塩(1.3g，5.4 ミリモル) 、１−ブチン−４−イルメタンスルホン酸塩 （0.96 g，6.5 ミリモル）、炭酸カリウム（2.5 g，18 ミリモル）のアセトニト リル(50 ml)における混合物を 12時間還流した。無機塩を短いシリカゲルカラム により除去し、酢酸エチル(3 x 30 ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させて得られる 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（50% ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精 製すると、0.90 g（65 %）の標記化合物が淡黄色油状物として得られた。¹ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.258(m，2H)，1.883(m，2H)，1.962(m，3H)，2.040(m，2H) ，2.342(s，3H)，2.399(m，2H)，2.611(m，3H)，2.708(m，2H)，7.060 〜7.135( m，4H)実施例７７ １−（１−（４−アミノフェニル）−１−ブチン−４−イル）−４−ヒドロキシ −４−（４−メチルベンジル）ピペリジン ４−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンジル）−１−（１−ブト−３−イン− １−イル）ピペリジン（450 mg，1.75 ミリモル）および４−ヨードアニリン（3 83 mg，1.75 ミリモル）のピ ロリジン(15 ml)における溶液に 75 mg のＰｄ（ＰＰｈ₃）₄を添加した。得られ た溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマ トグラフィー（20 %ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、325 mg（54%） の標記化合物が褐色の油状物として得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）1.647(m ，3H)，1.880(m，2H)，2.046(m，2H)，2.326(s，3H)，2.592(m，2H)，s.712(m， 4H)，2.454(m，4H)，3.729(s，2H)，6.578(m，2H)，7.107〜7.190(m，6H) 上記した一般的方法に従って、表１および２に示す上記以外の本発明化合物を 製造することができる。 上記した実施例１、７、８、１１〜１６、１８、２５〜３５および３７〜７７ の化合物の発現したクローン化ＮＭＤＡサブタイプにおける拮抗作用効力および 最大電気ショックに対する抗けいれん活性を下記表３に示す。 データは、ＮＭＤＡ−活性化膜電流応答の阻害に対する平均ＩＣ₅₀値(μM)で ある。データは、本発明の４−置換ピペリジン類似体が、２Ａ、２Ｃおよび２Ｄ サブタイプ受容体と比較して、２Ｂサブタイプ受容体に対して選択的に阻害する ことを示している。 さらに、化合物８、１８、２８、３０、３９、４２、５３、５４および６７は 、表３に示すように、最大電気ショック（ＭＥＳ）に対して潜在的活性も示した 。 本発明の他の変形および改変は、当業者には明らかである。本発明は、下記の 請求の範囲の記載以外には限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/451 Ａ６１Ｋ 31/445 ６０７ 31/4523 ６１０ 31/4525 ６１１ 31/4535 ６１３ 31/4545 ６１５ 31/4709 31/47 ６０３ 31/498 31/495 ６０４ 31/517 31/505 ６０５ 31/5513 31/55 ６０２ Ｃ０７Ｄ 211/18 Ｃ０７Ｄ 211/18 211/42 211/42 211/46 211/46 211/48 211/48 211/52 211/52 211/54 211/54 211/58 211/58 211/70 211/70 401/04 ２０９ 401/04 ２０９ ２３５ ２３５ ２４１ ２４１ ２４３ ２４３ ２４９ ２４９ 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ ２１１ ２１１ ２３１ ２３１ ２３５ ２３５ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ２４３ ２４３ ２４９ ２４９ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ ２１１ ２１１ ２４１ ２４１ ２４３ ２４３ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 417/04 ２１１ 417/04 ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 カイ，スイ・シヨン アメリカ合衆国、カリフオルニア・92610、 フーシル・ランチ、サリナス・12 (72)発明者 ウイーバー，エツカード アメリカ合衆国、カリフオルニア・92651、 ラグナ・ビーチ、モーニングサイド・1290 (72)発明者 ウツドワード，リチヤード アメリカ合衆国、カリフオルニア・92656、 アリソ・ビエージヨ、サンドキヤツスル・ 95 (72)発明者 ラン，ナンシー・シー アメリカ合衆国、カリフオルニア・91030、 サウス・パサデナ、ハーモサ・ストリー ト・522 (72)発明者 キアナ，ジヨン・エフ・ダブリユ アメリカ合衆国、オレゴン・97405、ユー ジーン、オニキス・ストリート・3854 (72)発明者 ツオウ，チヤン―リン アメリカ合衆国、カリフオルニア・92604、 アーバイン、ベアポウ・15・ナンバー・12 ―エイ、 (72)発明者 ライト，ジヨナサン アメリカ合衆国、ミシガン・48104、ア ン・アーバー、フアーンウツド・アベニユ ー・2311

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ²）_m−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際各Ｒ²は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の 炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしｚが二重結合の時Ｘ はＯ、ＳまたはＮＲ³でなく、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、 ｎは０、１または２であり、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただし（i）ｎが０の時ｚは二重結合であり、かつＲ⁴は存在せず、（ii）ｎか１ または２であり、Ｑが−Ｃ≡Ｃ−であり、かつｚか二重結合であるかまたはＲ⁴ がヒドロキシである時Ａｒ¹はハロゲンによって置換されたアリールであり、（i ii）Ｒ⁴がヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキシまたは低級アルコキシでない〕に よって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ２． Ｑが−Ｃ≡Ｃ−であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ａｒ²がピリジニル基またはフェニル基であり、これらの基はいずれも置 換されていないか、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルキルアミノによっ て置換されていることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４． Ａｒ¹が置換または非置換フェニルであることを特徴と する請求項３に記載の化合物。 ５． Ａｒ²が２−アミノピリジニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニ ル及び４−アミノフェニルの中から選択されることを特徴とする請求項４に記載 の化合物。 ６． Ａｒ¹がハロフェニル基であることを特徴とする請求項５に記載の化合物 。 ７． １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ− ４−（４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキ シ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ−４− （４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−ヒドロキシ−４− （４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェニ ル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（４−ク ロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］ピペリジン 、 ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニ ル］ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ブ チニル］ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）− ３−ブチニル］ピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフルオ ロメチルベンジル）ピペリジン、 ４−（４−クロロベンジル）−１−［５−（３−アミノフェニ ル）−４−ペンチニル］ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−３−ヒド ロキシピペリジン、 ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）−３−ヒドロキシピペリジ ン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニ ル］−３−ヒドロキシピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）− ３−ブチニル］−３−ヒドロキシピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフルオ ロメチルベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン、 ４−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（３−アミノフェニ ル）−４−ペンチニル］ピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−フェノキシピペリジ ン、 １−（４−フェニル−３−ブチニル）−４−フェノキシピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４ クロロ）フェノキシピペリジン、 １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−４−ブチニル］−４−（４−ク ロロ）フェノキシピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフルオ ロメチル）フェノキシピペリジン、 １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロ）フ ェノキシピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（フェニル）アミノ ピペリジン、 １−（４−フェニル−３−ブチニル）−４−（フェニル）アミノピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェニ ル）アミノピペリジン、 １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（４−ク ロロフェニル）アミノピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）アミノピペリジン、 １−（４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−ブチニル）−４−（４ −クロロベンジル）ピペリジン、 １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）アミノピペリジン、 ４−フェニル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−フ ェニル−３−ブチニル）ピペリジン、 １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロフェニ ル）−４−ヒドロキシピペリジン、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ′−（３−（４−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド ロキシ）ピペリジニル）ブチニル）フェニルグアニジン、 ４−ベンジル−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチニル）ピペリジン 、 １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−ベンジル−４−ヒド ロキシピペリジン、 １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロベンジ ル）ピペリジン、 Ｎ−４−（１−（４−（３−アミノフェニル）ブチン−３−イル）ピペリジニル ）−２−オキソベンゾイミダゾール、 １−（４−（２−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−フェニルピペリジン 、 ４−｛４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブト −１−イニル｝−フェニルアミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニ ル］−フェニル｝−アセトアミド、 ４−｛４−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１ーイル］−ブト− １−イニル｝−フェニルアミン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブト−３−イニル］− ピペリジン、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−フ ェノール、 ４−ベンジル−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−３−イニル］− ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−ブト− ３−イニル］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−（４−ｐ−トリルーブト−３−イニル）−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ３−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−フ ェニルアミン、 ３−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンジルアミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル ］−フェニル｝−アセトアミド、 ｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］− フェニル｝−メチル−アミン、 ｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］− フェニル｝−ジメチル−アミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンズアミド、 Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−［４−［４−（フェニルメチル）−１− ピペリジニル］−１−ブチニル］フェニル］−メタンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンゼンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−Ｎ −ブチル−ベンズアミド、 １−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−ブト−３−イニル）−４− ベンジル−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン− ６−イル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ −１−イニル］−フェニルアミン、 Ｎ−｛４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニ ル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−アセトアミド、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インドール、 ４−｛４−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ブト− １−イニル｝−フェノール、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インダゾール、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２ −ニトロ−フェニルアミン、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンゼン−１，２−ジアミン、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ ，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン− １−イル）−ブト−１−イニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− ベンズアミド、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− ベンゼンスルホンアミド、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インドール−２，３−ジオン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジ ン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、及び ４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（４−（４−アミノフェニ ル）−３−ブチニル）ピペリジン の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその医薬に許 容可能な塩。 ８． 卒中、脳虚血、中枢神経系外傷、低血糖症、神経変性障 害、不安、片頭痛、痙彎、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴力損失、慢性疼痛 、精神病、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オビオイド耐性もしくは禁断症状、または尿 失禁といった、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断 に応答する障害の治療に有用な医薬組成物であって、医薬に許容可能なキャリヤ または稀釈剤と、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物とを含 有する組成物。 ９． 式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 ただしＱが−Ｃ≡Ｃ−である時Ａｒ¹はハロゲンによって置換されたアリールで ある〕によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １０． 式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロケン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 ただしＱが−Ｃ≡Ｃ−である時Ａｒ¹はハロゲンによって置換されたアリールで ある〕によって表わされる化合物またはその 医薬に許容可能な塩。 １１． 式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である〕によって表わされる化合物または その医薬に許容可能な塩。 １２． 式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である〕によって表わされる化合物または その医薬に許容可能な塩。 １３． 式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂ Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低級ア ルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 ＸはＯまたはＳであり、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である〕によって表わされる化合物または その医薬に許容可能な塩。 １４． 式〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基であ る〕によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １５． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基てあり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ²）_m−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際各 Ｒ²は独立に水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を 有する低級アルキル基であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素であるか 、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしｚが二重結 合の時ＸはＯ、ＳまたはＮＲ³でなく、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、 ｎは０、１または２であり、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただしＲ⁴がヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキシまたはアルコキシでない〕によ って表わされる少なくとも１種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投 与形態で投与することを含む方法。 １６． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である〕によって表わされる少なくとも１ 種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む 方法。 １７． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、 ハロゲン、ニトロ、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、− ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−Ｓ Ｏ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ 基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である〕によって表わされる少なくとも１ 種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む 方法。 １８． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂ Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低級ア ルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である〕によって表わされる少なくとも１ 種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む 方法。 １９． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によ って独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である〕によって表わされる少なくとも１ 種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む 方法。 ２０． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（Ｓ Ｏ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアにジン基、低級 アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 ＸはＯまたはＳである〕によって表わされる少なくとも１種の化合物またはその 医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む方法。 ２１． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の炭素原子を有する低級 アルコキシ基である〕によって表わされる少なくとも１種の化合物またはその医 薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む方法。 ２２． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ−４−（ ４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−（（４−フェニル）−３−ブチニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ リジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ−４−フ ェニルピペリジン、 １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキ シ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−ヒドロキシ−４− （４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−ヒドロキシ−４− （４−クロロフェニル）ピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４ −クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 １−（（４−フェニル）−３−ブチニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テ トラヒドロピリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−フェニル−１，２， ５，６−テトラヒドロピリジン、 １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（４−ク ロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］ピペリジン 、 ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニ ル）−３−ブチニル］ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ブ チニル］ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）− ３−ブチニル］ピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフルオ ロメチルベンジル）ピペリジン、 ４−（４−クロロベンジル）−１−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチ ニル］ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−３−ヒド ロキシピペリジン、 ４−ベンジル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）−３−ヒドロキシピペリジ ン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニ ル］−３−ヒドロキシピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）− ３−ブチニル］−３−ヒドロキシピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフルオ ロメチルベンジル）−３−ヒドロキシピペリ ジン、 ４−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（３−アミノフェニ ル）−４−ペンチニル］ピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−フェノキシピペリジ ン、 １−（４−フェニル−３−ブチニル）−４−フェノキシピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロ）フェ ノキシピペリジン、 １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−４−ブチニル］−４−（４−ク ロロ）フェノキシピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフルオ ロメチル）フェノキシピペリジン、 １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロ）フ ェノキシピペリジン、 ４１−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（フェニル）アミ ノピペリジン、 １−（４−フェニル−３−ブチニル）−４−（フェニル）アミノピペリジン、 １−［４−（３−アミノフェニル）−３−ブチニル］−４−（４−クロロフェニ ル）アミノピペリジン、 １−［４−（５−（２−アミノ）ピリジニル）−３−ブチニル］−４−（４−ク ロロフェニル）アミノピペリジン、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−３−ブチニル］−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）アミノピペリジン、 １−［５−（３−アミノフェニル）−４−ペンチニル］−４−（４−クロロフェ ニル）アミノピペリジン、 ４−フェニル−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−フ ェニル−３−ブチニル）ピペリジン、 １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロフェニ ル）−４−ヒドロキシピペリジン、 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ′−（３−（４−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド ロキシ）ピペリジニル）ブチニル）フェニルグアニジン、 ４−ベンジル−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチニル）ピペリジン 、 １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−ベンジルピペリジン 、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジ ン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、 １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−ベンジル−４−ヒド ロキシピペリジン、 １−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−（４−クロロベンジ ル）ピペリジン、 １−（４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−ブチニル）−４−（４ −クロロベンジル）ピペリジン、 Ｎ−４−（１−（４−（３−アミノフェニル）ブチン−３−イル）ピペリジニル ）−２−オキソベンゾイミダゾール、 １−（４−（２−アミノフェニル）−３−ブチニル）−４−フェニルピペリジン 、 ４−｛４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ブト −１−イニル｝−フェニルアミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル） −ブト−１−イニル］−フェニル｝−アセトアミド、 ４−｛４−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ブト− １−イニル｝−フェニルアミン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブト−３−イニル］− ピペリジン、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−フ ェノール、 ４−ベンジル−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−３−イニル］− ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３−クロロ−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピ ペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−（４−ｐ−トリル−ブト−３−イニル）−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ブト−３−イニル ］−ピペリジン、 ３−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−フ ェニルアミン、 ３−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンジルアミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル ］−フェニル｝−アセトアミド、 ｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］− フェニル｝−メチル−アミン、 ｛４−［４−（４−ベンジルーピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］− フェニル｝−ジメチル−アミン、 Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト− １−イニル］−ベンズアミド、 Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−［４−［４−（フエニルメチル）−１− ピペリジニル］−１−ブチニル］フェニル］−メタンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンゼンスルホンアミド、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−Ｎ −ブチル−ベンズアミド、 １−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−ブト−３−イニル）−４− ベンジル−ピペリジン、 ４−ベンジル−１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン− ６−イル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− フェニルアミン、 Ｎ−｛４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニ ル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−アセトアミド、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インドール、 ４−｛４−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−ブト− １−イニル｝−フェノール、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インダゾール、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−２ −ニトロ−フェニルアミン、 ４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−ベ ンゼン−１，２−ジアミン、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ ，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、 Ｎ−｛４−［４−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ブト −１−イニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル］− ベンズアミド、 ４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロプ −１−イニル］−ベンゼンスルホンアミド、 ５−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブト−１−イニル］−１ Ｈ−インドール−２，３−ジオン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（３−メチルフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−３−ブチニル）ピペリジ ン、 ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−（４−（４−アミノフェニル）−３−ブチ ニル）ピペリジン、及び ４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（４−（４−アミノフェニ ル）−３−ブチニル）ピペリジン 並びにこれらの医薬に許容可能な塩の中から選択した少なくとも１種の化合物を 単位投与形態で投与することを含む方法。 ２３． 式Ｉ 〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基 であり、これらの基はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ 、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨ ＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキ ルグアニジン基、低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に 置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ₂）_m−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際各Ｒ²は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の 炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしｚが二重結合の時ＸはＯ、Ｓま たはＮＲ³でなく、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、 ｎは０、１または２であり、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただしＲ⁴がヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキシまたは低級アルコキシでない〕 によって表わされる化合物またはその医薬 に許容可能な塩を製造する方法であって、 （ａ） 塩基の存在下に式VII 〔式中Ａｒ¹、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ⁴及びｚは先に規定したとおりである〕の化合物を式I X Ｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｑ−Ｈ IX 〔式中ｎ及びＱは先に規定したとおりであり、Ｌは離脱基である〕の化合物と反 応させて式Ｘ 〔式中Ａｒ¹、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ⁴、ｚ、ｎ及びＱは先に規定したとおりである〕の化 合物を得るステップ、及び （ｂ） 式Ｘの化合物をパラジウム触媒の存在下にＡｒ²Ｙ〔式中Ａｒ²は先に規 定したとおりであり、Ｙは金属交換基である〕と反応させて式Ｉの化合物を得る ステップ を含む方法。 ２４． 金属交換基をＢｒ、Ｉ、Ｂ（ＯＨ）₂及びＨｇＣｌの中から選択するこ とを特徴とする請求項２３に記載の方法。 ２５． 式Ｉ〔式中 Ａｒ¹及びＡｒ²は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ ＳＯ₂Ｍｅ）₂、−ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ₂）_m−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際各Ｒ²は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素であるか、または１〜６個の 炭素原 子を有する低級アルキル基であり、ただしｚが二重結合の時ＸはＯ、ＳまたはＮ Ｒ³でなく、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、 ｎは０、１または２であり、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただしＲ⁴がヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキシまたは低級アルコキシでない〕 によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩を製造する方法であっ て、 （ａ） パラジウム触媒の存在下に式ＸＩ Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＱＨ ＸＩ 〔式中Ｐは通常の保護基であり、ｎ及びＱは先に規定したとおりである〕の化合 物をＡｒ²Ｙ〔式中式中Ａｒ²は先に規定したとおりであり、Ｙは金属交換基であ る〕と反応させ、それによって式ＸII Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｑ−Ａｒ² ＸII 〔式中Ｐ、ｎ、Ｑ及びＡｒ²は先に規定したとおりである〕によって表わされる 化合物を得るステップ、 （ｂ） 式ＸIIの化合物を脱保護し、それによって式ＸIII ＨＯ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｑ−Ａｒ₂ ＸIII 〔式中ｎ、Ｑ及びＡｒ²は先に規定したとおりである〕によって表わされる化合 物を得るステツプ、 （ｃ） 式ＸIIIの化合物を塩基の存在下に活性化化合物と反応させ、それによ って式ＸIV Ａ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｑ−Ａｒ² ＸIV 〔式中Ａは活性化基であり、ｎ、Ｑ及びＡｒ²は先に規定したとおりである〕に よって表わされる化合物を得るステップ、及び （ｄ） 塩基の存在下に式ＸIVの化合物を式ＶII 〔式中Ａｒ¹、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ⁴及びｚは先に規定したとおりである〕の化合物と反 応させて式Ｉの化合物を得るステップ を含む方法。 ２６． 金属交換基をＢｒ、Ｉ、Ｂ（ＯＨ）₂及びＨｇＣｌの中から選択するこ とを特徴とする請求項２５に記載の方法。 ２７． 活性化化合物をトシレート、トリフレート、メシレー ト及びジエチルアザジカルボキシレートの中から選択することを特徴とする請求 項２６に記載の方法。 ２８． 式（Ｘ）〔式中 Ａｒ¹はアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも水素 、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラルキル、アミノ、 ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ₂Ｍｅ）₂、 −ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、低級アルキルアミノ基または低級アルコキ シ基によって独立に置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ²）_m−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際各Ｒ²は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素または低級アルキル基であり 、ただしｚが二重結合の時ＸはＯ、ＳまたはＮＲ³でなく、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただし（i）Ｘが−（ＣＨＲ²）_m−であり、ｍが０であり、かつＱが−Ｃ≡Ｃ− である時ｚは二重結合でなく、（ii）Ｒ⁴がヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキシ または低級アルコキシでない〕によって表わされる化合物またはその塩。 ２９． １−（３−ブチニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−ヒドロキシ−４−（（４−クロロ）フェニル）ピペ リジン、 １−（３−ブチニル）−４−ヒドロキシ−４−（（３−トリフルオロメチル）フ ェニル）ピペリジン、 ４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−（２−プロピニル）ピぺリジン、 ４−ヒドロキシ−１−（４−ペンチニル）−４−フェニルピぺリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロ）フェニル−１，２，５，６−テトラ ヒドロピリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１，２，５ ，６−テトラヒドロピリジン、 ４−（４−クロロ）フェニル−１−（２−プロピニル）−１，２，５，６−テト ラヒドロピリジン、 ４−（４−クロロ）フェニル−１−（４−ペンチニル）−１，２，５，６−テト ラヒドロピリジン、 ４−ベンジル−１−（３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−（３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（３−トリフルオロメチル）ベンジル−１−（３−ブチニル）ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−（２−プロピニル）ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−（４−ペンチニル）ピペリジン、 ４−ベンジル−１−（３−ブチニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−１−（３−ブチニル）−３−ヒドロキシ−ピペリ ジン、 ４−（３−トリフルオロメチル）ベンジル−１−（３−ブチニル）−３−ヒドロ キシ−ピペリジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−３−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）ピペリ ジン、 ４−（４−クロロ）ベンジル−３−ヒドロキシ−１−（４−ペンチニル）ピペリ ジン、 １−（３−ブチニル）−４−フェノキシピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（４−クロロ）フェノキシピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシピペリジン 、 ４−（４−クロロ）フェノキシ−１−（２−プロピニル）ピペリジン、 １−（４−ペンチニル）−４−（４−クロロ）フェノキシピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（フェニル）アミノピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（（４−クロロ）フェニル）アミノピペリジン、 １−（３−ブチニル）−４−（（３−トリフルオロメチル）フ ェニル）アミノピペリジン、 ４−（（４−クロロ）フェニル）アミノ−１−（２−プロピニル）ピペリジン、 １−（４−ペンチニル）−４−（（４−クロロ）フェニル）アミノピペリジン、 １−（ブト−３−イニル）−４−（４−クロロベンジル）ピペリジン、 ４−ベンジル−１−（ブト−３−イン−１−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 、及び ４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（ブト−３−イン−１−イ ル）ピペリジン の中から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の化合物又はその塩。 ３０． Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式（Ｘ） 〔式中 Ａｒ¹はアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも水素 、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラルキル、アミノ、 ハロゲン化アルキル基、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ₂Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ₂Ｍｅ）₂、 −ＣＯＮＨアルキル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、低級アルキルアミノ基または低級アルコキ シ基によって独立に置換され得、 ｚは単結合または二重結合であり、 Ｘは−（ＣＨＲ²）_n、−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、その際各Ｒ²は独立に水素 、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ ル基であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ³は水素であるか、または１〜６個 の炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしｚが二重結合の時ＸはＯ、Ｓ またはＮＲ³でなく、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり、 Ｒ⁴はｚが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただし（i）Ｘが−（ＣＨＲ²）_m−であり、ｍが０であり、かつＱが−Ｃ≡Ｃ− である時ｚは二重結合でなく、（ii）Ｒ⁴が ヒドロキシである時Ｒ²はヒドロキシまたは低級アルコキシでない〕によって表 わされる少なくとも１種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態 で投与することを含む方法。 ３１． 障害が卒中、脳虚血、中枢神経系外傷または低血糖症であることを特徴 とする請求項１５から２２及び３０のいずれか１項に記載の方法。 ３２． 障害が不安、痙攣または慢性疼痛であることを特徴とする請求項１５か ら２２及び３０のいずれか１項に記載の方法。 ３３． 障害がアミノグリコシド抗生物質誘発性聴力損失であることを特徴とす る請求項１５から２２及び３０のいずれか１項に記載の方法。 ３４． 障害がパーキンソン病であることを特徴とする請求項１５から２２及び ３０のいずれか１項に記載の方法。 ３５． 障害が片頭痛であることを特徴とする請求項１５から２２及び３０のい ずれか１項に記載の方法。 ３６． 障害が緑内障またはＣＭＶ網膜炎であることを特徴とする請求項１５か ら２２及び３０のいずれか１項に記載の方法。 ３７． 障害が精神病であることを特徴とする請求項１５から２２及び３０のい ずれか１項に記載の方法。 ３８． 障害が尿失禁であることを特徴とする請求項１５から２２及び３０のい ずれか１項に記載の方法。 ３９． 障害がオピオイド耐性または禁断症状であることを特徴とする請求項１ ５から２２及び３０のいずれか１項に記載の方法。 ４０． 障害がアミノグリコシド抗生物質誘発性聴力損失であることを特徴とす る請求項１５から２２及び３０のいずれか１項に記載の方法。