JP2000504702A - ２―（チオ置換）―４―ハロアセトフェノンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２，４−ジハロアセトフェノンを実質的に無水の条件下でチオール化剤と反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物などの２−（チオ置換）−４−ハロアセトフェノンの製造法に関する。式（Ｉ）において、Ｒ¹およびＲ²は、明細書に記載された意味を有し、Ｒ³はハロゲンである。製造される化合物は、除草剤として活性な化合物の製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−（チオ置換）−４−ハロアセトフェノンの製造法 本発明は、除草剤として活性な化合物の製造中間体として有用な特定の２−チ オ置換アセトフェノン誘導体の製造法に関する。 Cooper ら、Synthetic Communications，Vol．25(6)，899-906 頁（1995）は 、炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、各々、 対応する２，４−ジクロロベンズアミドおよび２，３，４−トリクロロベンズア ミドをエタンチオールと反応させることによる２−エチルチオ−４−クロロベン ズアミドおよび２−エチルチオ−３，４−ジクロロベンズアミドの製造を記載し ている。これらの反応は、ベンズアミドがｔ−アミドである場合を除いて、オル ト−選択性によって進行すると報告された。Fink 、Tetrahedron Letters，Vol. 34(41) 6525-6528 頁（1993）は、２，４−ジフルオロアセトフェノンからの４ −フルオロ−２−（フェニルメチルチオ）アセトフェノンの製造を記載している 。その反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ベンジルメルカプタンおよび カ リウムｔ−ブトキシドを用いて行われる。この反応は６３％の収率で進行し、オ ルト／パラ生成物の比が８．６：１（すなわち、８９％のオルトおよび１１％の パラ）であると記載されている。しかし、多段階反応スキームにおいて使用され る中間体を高収率かつ高い異性体純度で提供するのが望ましい。 従って、本発明の目的は、高収率で進行する２−チオ置換アセトフェノンの製 造法を提供することである。 本発明の別の目的は、オルト選択性がさらに大きい２−チオ置換アセトフェノ ンの改善された製造法を提供することである。 驚くべきことに、本発明は、これら目的を全体または部分的に満たすことがで きる。 すなわち、本発明は、実質的に無水の条件下、所望により塩基の存在下で、２ ，４−（ジハロ）アセトフェノンをチオール化剤と反応させることを含む、２− （チオ置換）−４−（ハロ）アセトフェノンの製造法を提供する。 驚くべきことに、その反応は、かかる条件下で、良好な収率かつ高い立体選択 性で進行することが見いだされた。 なお、２，４−（ジハロ）アセトフェノンにおけるハロゲン 原子は同一でも異なっていてもよく、アセトフェノンは、所望により、１〜３個 の置換基をベンゼン環の３−および／または５−および／または６−位に有して いてもよい。 「実質的に無水」とは、水が故意には反応混合物に導入されない（すなわち、 使用するチオール化剤は水性溶液または懸濁物では提供しない）ことを意味する 。一般に、該反応は、約５体積％未満の含水量、好ましくは約２体積％未満、さ らに好ましくは約１体積％未満、典型的には約０．０１〜約０．５体積％で行な わせる。しかし、理解されるように、場合によっては、使用する溶媒の性質、製 造したい２−チオ置換アセトフェノン誘導体および他の反応条件に応じて、それ よりもわずかに多い、または少ない水も許容される。 該反応は、好ましくは、ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチル エーテル（ＭＴＢＥ）、ジグリムおよびジエチルエーテルなどのエーテル溶媒中 で行う。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテルおよびＭＴＢＥであ り、上記製造方法を大規模に行う場合は、コストおよび入手容易性の理由から、 後者の二つが好ましい。 好ましくは、２−（チオ置換）−４−ハロアセトフェノンが 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフェニル（該フェニルは、所望により、ハロ ゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵から選択される同一または異なっていてもよい１〜５個の 置換基を有してよい）であり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロ アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵であり： Ｒ³はハロゲンであり；ｎは０、１または２であり；Ｒ⁵は低級アルキルまたはフ ェニル（該フェニルは、所望により、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキ ル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）_n−アルキルから選 択される同一または異なっていてもよい１〜５個の置換基を有してよい）である 。］で示される化合物であり、２，４−ジハロアセトフェノンが式（II）： ［式中、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りであり、Ｒ⁴はハロゲンである。］ で示される化合物であり、チオール化剤が式（III）： Ｒ¹Ｓ−Ｘ （III） ［式中、Ｒ¹は上記で定義した通りであり、Ｘは水素または金属陽イオンである 。］で示される化合物である。 「低級」とは、少なくとも１つの炭化水素鎖を含むラジカルを意味し、かかる ラジカルは、直鎖または分岐炭素鎖中に共に連結した１〜６個の炭素原子を含む と理解される。 本発明の好ましい側面では、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の各々が塩素である。 本発明の別の好ましい側面では、Ｒ²およびＲ⁴がハロゲン（好ましくは塩素） であり、Ｒ³が水素である。 別の好ましい態様では、Ｒ²が水素、ハロゲン、低級アルコキシ（例えば、メ トキシ）および低級ハロアルコキシ（例えば、 ２，２−ジフルオロエトキシ）から選択される。 好ましくは、Ｒ¹が低級アルキル（最も好ましくはメチル）である。 Ｘは、好ましくは水素またはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属陽イオン （例えば、リチウムまたはナトリウム）である。Ｘが水素の場合は、塩基の存在 が好ましく、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類塩基（例えば、水素化ナト リウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなど）である。 反応は、一般的には、−８０℃〜溶媒の沸点の温度、より好ましくは−２０℃ 〜６０℃で行われ、約１０℃〜約５５℃が特に好ましい。 ２，４−ジハロアセトフェノンとチオール化剤とのモル比は、一般には１：１ 〜１：２、好ましくは１：１〜１：１．５、さらに好ましくは１：１．１〜１： １．３である。 下記実施例により本発明を説明するが、以下の実施例は本発明を限定するもの ではない。実施例１ ３，４−ジクロロ−２−（メチルチオ）アセトフェノンの製造（小規模） ナトリウムチオメトキシド（0.2 ｇ，0.0028 M ）を２，３，４−トリクロロ アセトフェノン（0.5g，0.0022M）のＴＨＦ（10ml）溶液に添加した。その混合 物を室温で３時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで脱水し、濾過して蒸発させると、３，４−ジクロロ−２−（メチル チオ）アセトフェノン（0.43g，82%）が黄色油状物として得られた。Ｈ¹ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）2.4 (s，3H)，2.6 (s，3H)，7.15 (d，1H)，7.5 (d，1H) 。ＮＭ Ｒ分析により、存在するパラ生成物は１％未満であることが示された。 同様の方法で下記物質を製造した。 ２，４−ジクロロアセトフェノンを出発物質として、４−クロロ−２−（メチ ルチオ）アセトフェノンが淡黄茶色の固体として得られた。融点６３℃。ＮＭＲ 析により、純度は＞９８％であることが示された。 ２，４−ジブロモ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アセトフェノンを出 発物質として、４−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メチ ルチオ）アセトフェノンが赤色油状物として得られた。Ｈ¹ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)2. 45 (s，3H)，2.6 (s，3H)，4.3 (t，d，2H)，6.25 (t，t，1H)，7.05 (d，1H)， 7.55 (d，1H)。ＮＭＲ分析により、純度は＞９８％であることが示された。実施例２ ３，４−ジクロロ−２−（メチルチオ）アセトフェノンの製造（大規模） ２，３，４−トリクロロアセトフェノン（20.03g，89.6mM）をＴＨＦ（200ml ）に溶解し、脱水ナトリウムチオメトキシド（8.06g，115.1mM）を添加した。そ の混合物を２５℃で６．８時間攪拌した。次いで、水（100ml）およびＭＴＢＥ （100ml）を添加し、得られた２つの相を分離した。水相をＭＴＢＥ（100ml）で 再抽出し、有機相を一緒にしてブライン（2×50ml）で洗浄した。溶媒を減圧除 去すると、３，４−ジクロロ−２−（メチルチオ）アセトフェノンが褐色の液体 （20.70g，94%収率）として得られた。検出されたパラ異性体は１％未満であっ た。実施例３ 水の存在の影響を下記実験において分析した。２，３，４−トリクロロアセト フェノンを〔４−クロロ−２−（メチルチオ）アセトフェノンを得るために〕２ ，４−ジクロロアセトフェノンで置き換えて、実施例１の条件を繰り返したが、 反応混合物 は一夜攪拌し、ＴＨＦ（供給者から受け取った時点での水分量は０．１体積％未 満であり、４Å分子ふるい上で保管した。）は製造を行う前に蒸発にかけた。種 々の量の水を添加し、反応収率および立体選択性を測定した（存在する各立体異 性体の大体の割合は、Ｈ¹ＮＭＲピークを測定することにより求めた。）。 下記の結果が得られた。なお、下記表１および２において、「ＳＭ」は、出発 物質（すなわち、２，４−ジクロロアセトフェノン）を意味し、「生成物」は、 所望の生成物（すなわち、４−クロロ−２−（メチルチオ）アセトフェノン）を 意味し、「異性体」はパラ−生成物（すなわち、２−クロロ−４−（メチルチオ ）アセトフェノン）を意味する。水分量（％）は体積％であり、化合物に対する ％は、出発物質からの理論量に基づく。 表１ 化合物存在量（％） 比 水分量（％） ＳＭ 生成物 異性体 生成物：異性体 ＜0.1 微量 ＞99% 微量 ＞99:1 0.5 ＜1% ＞98% ＜1% ＞98:1 1.0 15 84 1 84:1 2.0 51 48.5 0.5 97:1 5.0 95 5 微量 ＞ 5:1 10.0 98 2 微量 ＞ 2:1 上記結果は、水の濃度が高いと、反応が室温で完了するようには進行しないこ とを示している。実施例４ 反応の加熱および水の存在の影響を下記実験において分析した。実施例３の条 件を繰り返したが、反応混合物は約５０℃〜約５５℃で一夜加熱した。 下記の結果が得られた。 表２ 得られた量（％） 比 水分量（％） ＳＭ 生成物 異性体 生成物：異性体 ＜0.1 微量 ＞99% 微量 ＞99:1 0.5 微量 ＞99% 微量 ＞99:1 1.0 7% 93% 微量 ＞93:1 2.0 38% 60% 2.50% 25:1 5.0 52% 40% 8% 5:1 10.0 71% 22% 7% 3.2:1 20.0 78% 13% 9% 1.5:1 50.0 80% 10% 10% 1:1 上記結果は、反応温度が高いと、反応をかなりの量の水の存在下で行う場合、 立体選択性がかなり低下することを示している。 従って、上記実験は、本発明の方法が従来の技術に対して、収率がより高く、 選択性がより大きい点で有利であること、および反応に対する水の影響を明確に 示している。 本発明方法によって得られる化合物は、除草剤として活性な化合物の製造にお いて使用でき、例えば下記反応図： の一つの一部として使用できる。 式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、除草剤として活性な化合物の製造におけ る中間体として文献で公知である。上記式（Ｖ）のジオンおよびそれらを使用し て製造できる除草剤として活性な化合物は共に、例えば、欧州特許公開 No.0418 175 、0487353 、0527036 、0560482 、0609798 および 0682659 に記載されて いる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１月２９日（１９９８．１．２９） 【補正内容】 本発明は、除草剤として活性な化合物の製造中間体として有用な特定の２−チ オ置換アセトフェノン誘導体の製造法に関する。 Cooper ら、Synthetic Communications，Vol．25(6)，899-906 頁（1995）は 、炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、各々、 対応する２，４−ジクロロベンズアミドおよび２，３，４−トリクロロベンズア ミドをエタンチオールと反応させることによる２−エチルチオ−４−クロロベン ズアミドおよび２−エチルチオ−３，４−ジクロロベンズアミドの製造を記載し ている。これらの反応は、ベンズアミドがｔ−アミドである場合を除いて、オル ト−選択性によって進行すると報告された。Fink ら、Tetrahedron Letters， Vol.34(41) 6525-6528 頁（1993）およびEP-A-0536512 は、２，４−ジフルオロ アセトフェノンからの４−フルオロ−２−（フェニルメチルチオ）アセトフェノ ンの製造を記載している。その反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ベン ジルメルカプタンおよびカリウムｔ−ブトキシドを用いて行われる。この反応は 、６３％の収率で進行し、オルト／パラ生成物の比が８．６：１（すなわち、８ ９％のオルトおよび１１％のパラ） であると記載されている。しかし、多段階反応スキームにおいて使用される中間 体を高収率かつ高い異性体純度で提供するのが望ましい。 従って、本発明の目的は、高収率で進行する２−チオ置換アセトフェノンの製 造法を提供することである。 本発明の別の目的は、オルト選択性がさらに大きい２−チオ置換アセトフェノ ンの改善された製造法を提供することである。 驚くべきことに、本発明は、これら目的を全体または部分的に満たすことがで きる。 すなわち、本発明は、水の含量が約５体積％未満の実質的に無水の条件下、所 望により塩基の存在下で、２，４−（ジハロ）アセトフェノンをチオール化剤と 反応させることを含む、２−（チオ置換）−４−（ハロ）アセトフェノンの製造 法を提供する。 驚くべきことに、その反応は、かかる条件下で、良好な収率かつ高い立体選択 性で進行することが見いだされた。 なお、２，４−（ジハロ）アセトフェノンにおけるハロゲン原子は同一でも異 なっていてもよく、アセトフェノンは、所望により、１〜３個の置換基をベンゼ ン環の３−および／または ５−および／または６−位に有していてもよい。 「実質的に無水」とは、水が故意には反応混合物に導入されない（すなわち、 使用するチオール化剤は水性溶液または懸濁物では提供しない）ことを意味する 。好ましくは約０．０１〜約０．５体積％の水が存在する。しかし、理解される ように、場合によっては、使用する溶媒の性質、製造したい２−チオ置換アセト フェノン誘導体および他の反応条件に応じて、それよりもわずかに多い、または 少ない水も許容される。 反応は、好ましくは、ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエ ーテル（ＭＴＢＥ）、ジグリムおよびジエチルエーテルなどのエーテル溶媒中で 行う。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテルおよびＭＴＢＥであり 、上記製造方法を大規模に行う場合は、コストおよび入手容易性の理由から、後 者の二つが好ましい。請 求 の 範 囲 １． ２，４−ジハロアセトフェノンを、存在する水の体積が約１％未満である 実質的に無水の条件下でチオール化剤と反応させることを含む、２−（チオ置換 ）−４−ハロアセトフェノンの製造法。 ２． 上記反応を塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。 ３． 存在する水の体積が約０．０１〜約０．５％である、請求項１または２に 記載の方法。 ４． 上記反応をエーテル溶媒中で行う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の 方法。 ５． 上記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ −ブチルメチルエーテル、ジグリムおよびジエチルエーテルから選択される、請 求項４に記載の方法。 ６． ２−（チオ置換）−４−ハロアセトフェノンが、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフェニル（該フェニルは、所望により、ハロ ゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵から選択される同一または異なっていてもよい１〜５個の 置換基を有してよい）であり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロ アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵であり； Ｒ３はハロゲンであり；ｎは０、１または２であり；Ｒ⁵は低級アルキルまたは フェニル（該フェニルは、所望により、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアル キル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）_n−アルキルから 選択される同一または異なっていてもよい１〜５個の置換基を有してよい）であ る。］で示される化合物であり、ここで「低級」とは少なくとも１つの炭化水素 鎖を含むラジカルを意味し、２，４−ジハロアセトフェノンが、式（II）： ［式中、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りであり、Ｒ⁴はハ ロゲンである。］で示される化合物であり、チオール化剤が、式（III）： Ｒ¹Ｓ−Ｘ （III） ［式中、Ｒ¹は上記で定義した通りであり、Ｘは水素または金属陽イオンである 。］で示される化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。 ７． Ｒ²が水素、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ハロアルコキシから選 択される、請求項６に記載の方法。 ８． Ｒ²およびＲ⁴がハロゲンであり、Ｒ³が水素である、請求項６に記載の方 法。 ９． Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が塩素である、請求項６に記載の方法。 １０． Ｘが水素またはアルカリ金属陽イオンである、請求項６、７、８または ９に記載の方法。 １１． Ｒ¹が低級アルキルである、請求項６、７、８または９に記載の方法。 １２． −８０℃〜上記溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜６０℃の温度で上記 反応を行う、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。 １３． ２，４−ジハロアセトフェノンとチオール化剤とのモル比が１：１〜１ ：２、好ましくは１：１〜１：１．５である、請求項１〜１２のいずれか一項に 記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ２，４−ジハロアセトフェノンを実質的に無水の条件下でチオール化剤と 反応させることを含む、２−（チオ置換)−４−ハロアセトフェノンの製造法。 ２． 上記反応を塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。 ３． 存在する水の体積が約５％未満である、請求項１または２に記載の方法。 ４． 存在する水の体積が約２％未満である、請求項３に記載の方法。 ５． 上記反応をエーテル溶媒中で行う、請求項１〜４のいずれか一項に記載の 方法。 ６． 上記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ −ブチルメチルエーテル、ジグリムおよびジエチルエーテルから選択される、請 求項５に記載の方法。 ７． ２−（チオ置換）−４−ハロアセトフェノンが、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフェニル（該フェニルは、所望により、ハロ ゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ および−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵から選択される同一または異なっていてもよい１〜５個の 置換基を有してよい）であり；Ｒ²は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロ アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたは−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵であり； Ｒ³はハロゲンであり；ｎは０、１または２であり；Ｒ⁵は低級アルキルまたはフ ェニル（該フェニルは、所望により、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキ ル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）ⁿ−アルキルから選 択される同一または異なっていてもよい１〜５個の置換基を有してよい）である 。］で示される化合物であり、２，４−ジハロアセトフェノンが、式（II）：［式中、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りであり、Ｒ⁴はハロゲンである。］ で示される化合物であり、チオール化剤が、 式（III）： Ｒ¹Ｓ−Ｘ （III） ［式中、Ｒ¹は上記で定義した通りであり、Ｘは水素または金属陽イオンである 。］で示される化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 ８． Ｒ²が水素、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ハロアルコキシから選 択される、請求項７に記載の方法。 ９． Ｒ²およびＲ⁴がハロゲンであり、Ｒ³が水素である、請求項７に記載の方 法。 １０． Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が塩素である、請求項７に記載の方法。 １１． Ｘが水素またはアルカリ金属陽イオンである、請求項７、８、９または １０に記載の方法。 １２． Ｒ¹が低級アルキルである、請求項７、８、９または１０に記載の方法 。 １３． −８０℃〜上記溶媒の沸点、好ましくは−２０℃〜６０℃の温度で上記 反応を行う、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。 １４． ２，４−ジハロアセトフェノンとチオール化剤とのモ ル比が１：１〜１：２、好ましくは１：１〜１：１．５である、請求項１〜１３ のいずれか一項に記載の方法。