JP2000509071A - リン酸２，５―ジオキソ―４，４―ジフェニル―イミダゾリジン―１―イルメチル エステルのジエステル合成の改良された方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アルカリ金属ホスフェートを、３−(クロロメチル)−または３−(ブロモメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンと処理して、所望の生成物、同様にその方法で用いられる種々の中間体を得る、リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチルエステルのジエステル製造の改良された方法が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダ ゾリジン−１−イルメチル エステルのジエステル 合成の改良された方法 発明の背景 本発明は、リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イ ルメチル エステルのジエステル製造の改良された方法に関するものであり、こ れらの化合物は、米国特許第4,260,769号および第4,925,860号に記載された5,5 −ジフェニル−[(３−ホスホノオキシ)メチル]−2,4− フェニトイン ナトリウム(fosphenytoin sodium)としても知られている）の製造 時の重要中間体であり、そしてそのなかで引用により編入されたものである。セ レビクスは、抗痙攣薬、抗癲癇薬および抗不整脈薬として有用である。 ３−(ヒドロキシメチル)−5,5−ジフェニルヒダントイン ジベンジルホスフェ ート エステル製造の合成方法は、Varia S.A.，et al.，Journalof Pharmaceuti cal Sciences，1984；73：1068−1073に記載されている。前記の方法は、リン酸 ジベンジル銀を使用することが必要である。この試薬は高価で、感光性であり、 そして銀の副生成物は除去するのが難しい。このように、特別の方法が所望の生 成物を精製するために必要とされる。 ジアルキルホスフェートの金属塩は、ハロゲン化アルキルのリン酸化のために 用いられ、そして一般に、選択される陽イオンは銀である（SasseK.，“Methode n der Organisation Chemis”(Houben-Wely)，Band XLI/2，Thieme Verlag，Stu ttgart，1964：302-306）。反応混合物からハロゲン化銀が沈殿すると反応は完 結する。対イオンとしてナトリウムまたはカリ ウムとのジアルキルホスフェートの塩はある基質とともに用いられているが、一 般に、ハロゲン化アルキルとの反応に対しては大変乏しい求核試薬であると考え られている（Khorana H．G.，"Some Recent Developments in the Chemistry of Phosphates of Biological Interest"，John Wiley & Sons，New York，1961： 13-14；Zwierak A，and Kluba M.，Tetra-hedron，1971；27：3163-3170；米国 特許第2,494,126号、第2,494,283号および第2,494,284号）。実際は、Zwierzak A，and Kluba M.，Tetra-hedron，1971；27：3163-3170には、ジアルキルホスフ ェートのナトリウムまたはカリウム塩は、あまりに反応性が低いので満足のいく リン酸化を与えることができないことが開示されている。 我々は、驚くべきことに、そして予期しないことに、アルカリ金属ホスフェー ト エステルが、３−(クロロメチル)−または３−(ブロモメチル)−5,5−ジフェ ニル−2,4−イミダゾリジンジオンのいずれかと反応して、リン酸2,5−ジオキソ −4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルのジエステルを 与えることを見出した。本発明の目的は、リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニ ル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステルのジエステル製造に対して工業 的なスケールで実施することができる、改善され、短く、効率的でそして経済的 な方法である。従って、本発明の方法は、高コストで、不安定な試薬、例えばリ ン酸銀エステルおよび除去するのが難しい、関連した銀副生成物の使用を避け、 そして大スケール合成が容易にできる。 発明の概要 従って、本発明の最初の観点は、溶媒中、式II （式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を、式III（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒはアリール、アリールアルキルまたはアル キルである）の化合物と処理して、式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉ （式中、Ｒは上記定義の通りである）の化合物の製造の改良方法である。 本発明の第二の観点は、式Ｉ （式中、Ｒはアリール、アリールアルキルまたはアルキルであり、但し、リン酸 ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１− イルメチル エステルは除く）の新規な中間体である。 発明の詳述 式Ｉの化合物において、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、 直鎖または分岐の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ ンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。 用語「アリール」は、未置換または上記に定義されたアルキル、ニトロまたは ハロゲンから選択される１〜４個の置換基により置換されたフェニル基、ナフチ ル基である芳香族基を意味する。 用語「アリールアルキル」は、アルキル基に結合した芳香族基を意味し、アリ ールおよびアルキルは上記に定義した通りであって、例えばベンジルなどである 。 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。 「アルカリ金属」は、周期表のＩA族の金属であり、例えばリチウム、ナトリ ウム、カリウム、セシウムなどである。 本発明の方法は、式Ｉの化合物を製造するのに対して、新規で、改良され、経 済的でそして商業的に適した方法であり、そしてこれらの化合物は、抗痙攣薬、 抗癲癇薬および抗不整脈薬として有用であるホスフェニトインナトリウムの製造 における中間体として有用である。 本発明の方法は、以下のスキームに概説される。 スキームＩ Ｒがアリール、アリールアルキルまたはアルキルである式Ｉの化合物は、Ｘが 塩素または臭素である式IIの化合物を、Ｍがアルカリ金属、例えばリチウム、ナ トリウム、カリウム、セシウムなどであり、そしてＲが上記に定義した通りであ る式IIIの化合物と、溶媒中、例えばアセトニトリルなどと、約25℃〜溶媒のお よそ還流温度で、約１時間〜約24時間、反応して式Ｉの化合物を得ることにより 製造される。Ｍがカリウムである場合、触媒量のヨウ化カリウムが随意に使用さ れてもよい。Ｍがナトリウムである場合、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニ ウムまたは18−クラウン−６が随意に使用されてもよい。好ましくは、この反応 はアセトニトリル中、還流で約２時間〜約11時間行われる。 5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン（フェニトイン）は、容易に入 手でき、または米国特許第2,409,154号に記載された方法により製造してもよい 。 式IIIの化合物は、知られているか、またはその技術で知られた方法により製 造することもできる。 次の実施例は、本発明の方法、出発物質の製造並びに抗痙攣薬、抗癲癇薬およ び抗不整脈薬として有用である5,5−ジフェニル−[(３−ホスホノオキシ)メチル ]−2,4−イミダゾリジンジオン 二ナトリウム塩を製造するために、本発明の方 法により得られる式Ｉの化合物の使用を示す具体的な例である。 実施例 １ リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−１−イミダゾリ ジン−１−イルメチル エステル 工程(Ａ)：３−(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジン ジオンの製造 250kgの5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン(フェニトイン)、2.6kg の炭酸カリウムおよび454Ｌのエチルアルコールの混合物を70℃〜80℃まで加熱 した。125kgの37％ホルムアルデヒド溶液を加え、そして少なくとも２時間加熱 を続けた。反応混合物を徐々に冷却し、そして600Ｌの水を冷却循環している間 に加えた。生じたスラリーを25℃以下に冷却した。生成物である３−ヒドロキシ メチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンを、濾過により集め、水 で洗浄した。濡れているケーキを20℃〜50℃で乾燥した。乾燥した生成物と1350 kgの酢酸エチルを反応器に入れた。５kgのジメチルホルムアミドと135kgの塩化 チオニルを25℃〜35℃で加えた。反応混合物を約２時間または反応が実質的に完 了するまで、35℃〜60℃まで加熱した。反応混合物を20℃〜30℃まで冷却し、22 00Ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液を混ぜた。有機層を分離し、蒸留により濃縮し た。ヘプタンを加え、生じたスラリーを冷却した。標題化合物を濾過により集 め、ヘプタンで洗浄した。濡れているケーキを真空下20℃〜50℃で乾燥して、３ −(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、268kg（収 率90％）を得た。 mp 161.2−161.8℃ 工程(Ｂ)：リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル −イミダゾリジン−１−イルメチルエステルの製造 方法Ａ 工程(Ａ)から250kgの３−(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾ リジンジオン、270kgのリン酸ジベンジルカリウム、６kgの炭酸カリウム、0.75k gのヨウ化カリウムおよび500kgのアセトニトリルの混合物を２〜５時間または反 応が実質的に完了するまで、70℃〜還流温度に加熱した。反応混合物を40℃〜65 ℃まで冷却し、濾過した。その溶液を少なくとも11kgの活性炭と攪拌して、そし て濾過助剤を用いて濾過した。反応溶媒をトルエンを少しずつ加え、そして真空 蒸留により置換した。生じたスラリーを５℃以下に冷却した。標題化合物を濾過 により集め、冷トルエンで洗浄した。濡れているケーキを真空下50℃で乾燥し、 リン酸ジベンジルエステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン− １−イルメチル エステル、315kg（収率70％）を得た。 mp118.6−119.7℃ 方法Ｂ 工程(Ａ)から10ｇの３−(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリ ジンジオン、10.3ｇのリン酸ジベンジルナトリウムおよび0.5ｇの炭酸ナトリウ ムを50mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を11時間加熱還流した。塩 化ナトリウム沈殿物を除くために、その溶液を濾過した。濾液量を真空下減少さ せ、次いで40mLのトルエンを加えた。溶液に結晶種 をいれ、０℃に冷却した。生成物を濾過し、真空下40℃で乾燥した。7.38ｇの標 題化合物を得た（収率43％）（高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の保持時間に より、方法Ａの生成物と同一である生成物）。 方法Ｃ 工程(Ａ)から10ｇの3-(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジ ンジオン、14ｇのリン酸ジベンジルセシウムおよび0.48ｇの炭酸セシウムを50mL のアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を４時間加熱還流した。塩化セシウ ム沈殿物を除くために、その溶液を濾過した。濾液量を真空下減少させた。その 溶液に結晶種をいれ、０℃に冷却した。生成物を濾過し、真空下40℃で乾燥した 。11.5ｇの標題化合物を得た（収率63.9％）（HPLCの保持時間により、方法Ａの 生成物と同一である生成物）。 実施例 ２ リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エ ステル ジメチルエステル 工程(Ａ)から30ｇの３−(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリ ジンジオン、17.1ｇのリン酸ジメチルカリウム、0.6ｇの炭酸カリウムおよび0.1 5ｇのヨウ化カリウムを、75mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を３ 時間加熱還流した。塩化カリウム沈殿物を除くために、その溶液を濾過し、濃厚 なオイルになるまで濃縮した。イソプロピルアルコールをそのオイルに加え、０ ℃に冷却した。生成物を濾過し、真空乾燥した。16ｇの標題化合物を得た（収率 40.9％）。mp 123.1−124.3℃プロトン核磁気共鳴分光学（¹H NMR）重水素化さ れたジメチルスルホキシド（DMSO-d₆）：3.6ppm(d，6H)、5.3(d，2H)、7.3-7.5( m，10H)、10.0(s，1H)；リンのロングレンジカップリングからの二重線 実施例 ３ リン酸ジブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン− １−イルメチル エステル 23.1ｇのリン酸ジ(ｎ−ブチル)と6.2ｇの水酸化カリウムを100mLのｔ−ブチル メチルエーテル中に懸濁した。反応は均一になるまで攪拌し、そしてリン酸ジ( ｎ−ブチル)カリウムの濃厚オイルになるまで真空下濃縮した。ステップ(Ａ)か ら30ｇの３−(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン、 0.6ｇの炭酸カリウムおよび0.15ｇのヨウ化カリウムとともに、そのオイルを、7 5mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応混合物を2.5時間加熱還流した。塩化カ リウム沈殿物を除くために、その溶液を濾過し、次いで真空下濃縮した。残査を 酢酸エチル／ヘプタンで結晶化し、32.8ｇの標題化合物を得た（収率69.2％）。 mp 94.8−96.9℃ および5.3におけるピーク、リンのロングレンジカップリングからの二重線） 実施例 ４ リン酸ジ−tert−ブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾ リジン−１−イルメチル エステル 工程(Ａ)から35.5ｇの３−(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾ リジンジオン、30.7ｇのリン酸ジ(ｔ−ブチル)カリウム、0.6ｇの炭酸カリウム および0.15ｇのヨウ化カリウムを、200mLのアセトニトリル中に懸濁した。反応 混合物を2.5時間加熱還流した。塩化カリウム沈殿物を除くために、その溶液を 濾過した。濾液を０℃に冷却し、そして濾過して、22.3ｇの標題化合物を得た（ 収率38.6％）。mp 108.5℃(d) 実施例 ５ 5,5−ジフェニル−[(３−ホスホノオキシ)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン ジナトリウム塩 250kgのリン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダ ゾリジン−１−イルメチル エステル(実施例１、ステップ(Ｂ))、９kgの活性炭 （濾過助剤を随意に加えてもよい）および1025Ｌのアセトンの混合物を、45℃か ら還流の温度範囲で加熱した。活性炭を濾過により除去した。濾液を約6.6kgの カーボン上のパラジウム(水で50％湿潤)を入れた水素添加機に装入し、そして水 の総量を約28Ｌに調節した。水素添加は20℃〜40℃で行い、水素が減少するまで 続けた。触媒を除去するため、その混合物を濾過した。最小700Ｌの水を加え、 そして溶液を60℃以下のポット温度で真空蒸留により濃縮した。溶液のpHを、溶 液の温度を20℃〜35℃に維持しながら、希水酸化ナトリウム水溶液と希塩酸で8. 2〜8.9に調節した。少なくとも27.5kgの活性炭をその溶液に加えた。溶液を濾過 助剤を用いて濾過した。アセトンを加え、生じたスラリーを冷却した。生成物を 濾過により集め、アセトンで洗浄し、そして真空下20℃〜25℃で乾燥して、標題 化合物を無水基準で168kg(収率90％)得た。 たNHプロトン、リンのロングレンジカップリングからの二重線

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 カートウナク，デイヴイツド・エイ アメリカ合衆国ミシガン州 49508．ケン トウツド．バンカーヒルコート5427

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．溶媒中で、式II （式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を、式III （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒはアリール、アリールアルキルまたはア ルキルである）の化合物と処理して、式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉ （式中、Ｒは上記定義の通りである）の化合物の製造方法。 ２．溶媒がアセトニトリルである請求項１記載の方法。 ３．リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリ ジン−１−イルメチル エステル、 リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イルメチル エステル ジメチル エステル、 リン酸ジブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジ ン−１−イルメチル エステルおよび リン酸ジ−tert−ブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミ ダゾリジン−１−イルメチルエステル からなる群から選択される化合物の製造のための請求項１記載の方法。 ４．リン酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリ ジン−１−イルメチル エステルの製造のための請求項３記載の方法。 ５．式IIの化合物が３−(クロロメチル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジ ンジオンである、請求項１記載の方法。 ６．式IIIの化合物が、リン酸ジベンジルカリウム、リン酸ジベンジルナトリウ ム、リン酸ジベンジルセシウム、リン酸ジメチルカリウム、リン酸ジメチルナト リウム、リン酸ジメチルセシウム、リン酸ジ(ｎ−ブチル)カリウム、リン酸ジ( ｎ−ブチル)ナトリウム、リン酸ジ(ｔ−ブチル)カリウム、リン酸ジ(ｔ−ブチル )ナトリウムおよびリン酸ジ(ｔ−ブチル)セシウムからなる群から選択される、 請求項１記載の方法。 ７．式IIIの化合物がリン酸ジベンジルカリウムである、請求項６記載の方法。 ８．式Ｉ （式中、Ｒはアリール、アリールアルキルまたはアルキルであり、但し、リン 酸ジベンジル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１ −イルメチル エステルは除く）の化合物。 ９．リン酸2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イ ルメチル エステル ジメチルエステル、 リン酸ジブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダゾリジン −１−イルメチル エステルおよび リン酸ジ−tert−ブチル エステル2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニル−イミダ ゾリジン−１−イルメチル エステル からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。