JP2000509363A - エコー造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー及び負に帯電した燐脂質を含有するエコー造影剤として使用するための、マイクロ気泡の吸収及び安定化のための水性調合物が記載されており、これは、左心臓の表示に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 エコー造影剤技術領域 本発明は、エコー造影剤として使用するためのマイクロ気泡の吸収及び安定化 のための水性調合物に関する。公知技術水準 超音波は、液体中に懸濁された小気泡により、著しく反射されるので、超音波 診断剤用造影剤として、既に早期に、安定化されたマイクロ気泡を含有する水性 調合物が提案されていた。マイクロ気泡は、水性調合物中で、表面張力の減少に より、即ち好適な界面活性剤の添加により安定させることができる。 欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第００７７７５２号明細書中に、界面活性剤又は界面活 性剤混合物及び付加的に増粘物質を含有する水性溶液は、有利な造影製造特性を 有することが記載されている。当該界面活性剤として、特に非イオン化レシチン 及びレシチン部分並びにポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマーが 記載されている。欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第００７７７５２号明細書の６個の製造 例中に、界面活性剤として、各々ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポ リマー及び増粘剤として、グルコース又はデキストラン 又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー自体を含有する調合物 が記載されている。製造例の後処理は、造影施与作用が十分ではないことを示し ている。例えば欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第００７７７５２号明細書の調合物は、左 心臓表示には適していない。 ところで、意想外にも、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー と共に負に荷電した燐脂質を含有する水性調合物は、マイクロ気泡の吸収及び安 定化に優れて好適であることが判明した。発明の記述 従って本発明の目的物は、エコー造影剤として使用するための、マイクロ気泡 の吸収及び安定化のための、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマ ー及び負に帯電した燐脂質を含有する水性調合物である。 もう一つの目的は、特許請求項から明らかである。 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマーとしては、平均分子量８ ３５０〜１４０００を有するものが有利である。ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレン−ポリマーは、ポロキサマー（Poloxamere） Wyandotte Chemicals Corp．）で市販されている。本発明による調合物は、ポリ オキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー０．１〜１０％、有利に１〜５ ％を含有する。負に帯電した燐脂質は、０．０１〜５％、有利に０．５〜２％の 量で含有される。％値は、 各々重量／容量に対してである。 負に帯電した燐脂質として、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイ ノシトール、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルセリン及びこ れらのリゾ形(Lysoform)がこれに該当する。負に帯電した燐脂質のリゾ形とは、 アシル基のみを含有する、負に帯電した燐脂質のことである。アシル基がグリセ リン分子の炭素原子１の酸素原子に結合している、負に帯電した燐脂質のリゾ形 が有利である。特に有利な負に帯電した燐脂質は、ジパルミトイルホスファチジ ルグリセロール（ＤＰＰＧ）及びジステアロイルホスファチジルグリセロール（ ＤＳＰＧ）であり、その際、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳ ＰＧ）は特に有利である。 その大きな安定性に基づき、長く持続する造影を生じ、かつ左心臓表示にも著 しく好適である、マイクロ気泡含有エコー造影剤を、機械的に僅かの骨折りで製 造することができることにより、本発明による調合物は、公知技術水準に比べて 優れている。本発明による調合物は、内部の表面構造を表示するのに極めて好適 であることが特にきわだっている。それというのも、マイクロ気泡は、表面に外 見上良好に付着し、血管内腔に存在するマイクロ気泡の洗浄後でも有益な造影が 得られるからである。従って、例えば心臓の動力学を造影剤を洗い落した後でも はっきりと表示することが 可能である。 本発明による調合物の製造は、問題が無く、かつ個々の成分を一緒に又は順番 に水中に導入し、必要な場合は、加熱及び撹拌下に溶かすことにより行うことが できる。所望の場合には、更に、例えば熱殺菌により殺菌してよい。 グリセリン、マンニット及びアミノ酸のアンモニウム塩、特にグリシンが、本 発明による調合物の等圧の調整に、特に好適であると判明している。 マイクロ気泡の製造は、先ず、検査すべき患者に投薬する少し前に行うのが有 利であり、かつ自体公知の方法で実施する。例えば本発明による調合物が、突刺 瓶(Durchstechflasche)中で提供される場合には、溶液は、所望量の空気と一緒 に慣用の注射器中に吸入され、再びできるだけ高圧で、突刺瓶に、狭いカニュー レを介して注入することができる。必要な場合には、吸入及び注出は、何度か繰 り返される。又は本発明による調合物は、狭い断面積の結合区間又は両方の注射 器の間を接続する混合室を介して、２個の注射器の間で往復加圧させることもで きる。後者の方法は、特に情報を与える超音波写真を持たらし、その際同時に、 有益性は更に高められる。 マイクロ気泡製造のためのガスとしては、全ての生理学的認容性のガスがこれ に該当する。本発明による調合物は、１ｍｌ当たり０．０１〜０．１、有利に０ ． ０４〜０．０６ｍｌのガスで泡立たせる。これらは、マイクロ気泡の製造後に有 利に静脈内に投与される。使用目的に応じて本発明による調合物１〜２０ｍｌ、 有利に２〜８ｍｌ、特に有利に５ｍｌが投与される。 本発明による調合物は、公知技術水準と比べてその高められた有益性に基づき 、より低く配合できることで特に優れている。実施例 １．平均分子量８４００を有するポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポ リマー（プルロニク Ｆ６ スファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）１．０ｇ及びグリセリン３．６ｇを水８ ０ｍｌ中に導入する。約８０℃まで加温し、完全に溶解するまで撹拌する。冷却 後に、蒸留水で１００ｍｌまで満たす。 ２．ＤＰＰＧの代わりにダイズホスファチジルグリセロール（Fa.Lucas Meyer,H amburg）１．０ｇを使用することで異なって、例１のように実施する。 ３．水８０ｍｌ中に、グリシン１．１ｇを導入する。希アンモニアでｐＨ６〜７ に調整する。溶液中に、平均分子量８４００を有するポリオキシエチレンポリオ ｇ及びＤＰＰＧ１．０ｇを添加する。約８０℃まで加温し、完全に溶解するまで 撹拌する。冷却後に、蒸留水で１００ｍｌまで満たす。 ４．ＤＰＰＧの代わりにダイズホスファチジルグリセロール（Fa.Lucas Meyer） １．０ｇを使用することで異なって、例３のように実施する。 ５．水８０ｍｌ中に、ポリオキシエチレンポリオキシ ６８）４．０ｇ、ジステアロイルホスファチジルグリセロール１．０ｇ及びマン ニット５．４ｇを導入する。約８０℃まで加温し、完全に溶解するまで撹拌する 。冷却後に、蒸留水で１００ｍｌまで満たす。比較例 検査を、目覚めている雄のビーグル犬（体重１８．２〜３０．５ｋｇ）で実施 した。次に記載の造影剤調合物各々５ｍｌを犬達の静脈内に適用した： Ａ：１０００ｍｌ当たり３５ｇの架橋ポリペプチドを a.Behringwerke） 造影剤） ％及びグルコース４重量％を含有する水溶液（欧州特許第００７７７５２号明細 書の例１） Ｄ：ポロキサマー２重量％及びグルコース４重量％を含有する水溶液（欧州特許 第００７７７５２号明細書の例２） Ｅ：ポロキサマー１重量％及びグルコース４重量％を 含有する水溶液（欧州特許第００７７７５２号明細書の例３） Ｆ：例５による本発明調合物。 溶液Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを無空気で第１の注射器に吸入する。次いでこの注 射器を、第２の注射器としっかり結合された、空気０．１８ｍｌを含有する混合 室の開端部と接続する。適用の直前に、溶液を、最初の注射器から混合室を通っ て第２の注射器へ、ポンプで５回往復させる。 市販の造影剤Ｂは、包装同封物の指示通りに準備する。 エコー心搏記録超音波撮影を、機械頭部を有する超音波装置ソノスコープ(Son oscope)４を用いて、３．５ＭＨｚで実施した。得られた超音波写真のビデオプ リントを造影強度に関して、濃度で評価した。使用デンシトメーター(Gretag D1 82)は、濃度単位(density units)０．００〜２．５０の範囲の１００個の幅で明 度(brightness)の変化を測定する。製造側で提供される基準目盛カードに基づき 、ＤＩＮ１６５３６により検定を行い(calibration reference)、この場合、最 も明るい白に値１．６４をあてがい、かつ最も暗い黒に値０．００をあてがう。 １ｃｍ×１ｃｍの平面について個々の測定値４つからの平均値は、各々の動物に ついて、適用調合物に関する値を示す。 得られた結果を次の表に記載する。 濃度単位（ＤＵ）での強度 本発明によるエコー造影剤は、公知技術水準のエコー造影剤とは反対に、肺に も通用し、従って左心臓診断に好適であることが、結果から判明する。心臓診断 への超音波写真の使用可能性は、本発明によるエコー造影剤により著しく拡大さ れる。 さらに、本発明によるエコー造影剤のマイクロ気泡は、身体の血管及び空隙の 内部表面に著しい親和性を有するらしいことが判明した。このことは、血管及び 空隙の概略が、公知技術水準の造影剤を用いて可能であるよりもはるかに良好に 、従ってより啓蒙的に示されることを結果として伴う。この場合、血管の腔又は 空隙が既にエコー造影剤を含有しない場合も、血管及び空隙の表面の著しく改良 された表示は、尚そのままであることが、特に有利である。表面のこの意想外の 造影性は、例えば心内膜の観察に利用することができる。 表面構造のこの新規の造影性を立証するための実験の結果が、写真１及び２に 示されている。 写真１は、例１によるエコー造影剤１ｍｌの投与後、最初の造影の現われる直 前の目覚めているビーグル犬の所謂４室の心内膜のエコー心搏記録写真を示す。 写真２は、エコー造影剤が既に再び心臓から洗い流された後の動物の心内膜を 示す。 両方の写真の比較から、本発明によるエコー造影剤を用いて、診断目的のため に高い情報を与える心内膜の予期せぬ描写が可能であることが判明する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー及び負に帯電した燐脂 質を含有する、エコー造影剤として使用するための、マイクロ気泡の吸収及び安 定化のための水性調合物。 ２．平均分子量８３５０〜１４０００を有するポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレン−ポリマーを使用する、請求項１記載の調合物。 ３．ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマーを０．１〜１０％（重 量／容量）の量で含有する、請求項１記載の調合物。 ４．ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリマーを１〜５％（重量／容 量）の量で含有する、請求項３記載の調合物。 ５．負に帯電した燐脂質として、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジル イノシトール、ホスファチジルエタノールアミン及び／又はホスファチジルセリ ンを含有する、請求項１記載の調合物。 ６．負に帯電した燐脂質として、ジステアロイルホスファチジルグリセロールを 含有する、請求項５記載の調合物。 ７．負に帯電した燐脂質を０．０１〜５％（重量／容量）の量で含有する、請求 項１記載の調合物。 ８．平均分子量８４００を有するポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン−ポリマー３％（重量／容量）及びジステアロイルホスフ ァチジルグリセロール１％（重量／容量）を含有する、請求項１記載の調合物。 ９．リゾ形としての負に帯電した燐脂質が添加される、請求項１記載の調合物。 10．エコー造影剤として使用するための、マイクロ気泡の吸収及び安定化のため の水性調合物の製法において、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン−ポリ マーを負に帯電した燐脂質及び等圧を達成するための慣用の助剤と一緒に水に溶 かすことを特徴とする、エコー造影剤として使用するための、マイクロ気泡の吸 収及び安定化のための水性調合物の製法。