JP2000511902A - Ｋ―２５２ａの選択された誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）によって表される選択されたインドロカルバゾール誘導体をここに開示する。該化合物は、栄養因子応答性細胞の機能および／または生存性を増強させるのに有用である。それらは、インターロイキン−２の産生を阻害し、免疫抑制活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｋ-２５２ａの選択された誘導体 本出願は、１９９６年６月３日に出願された出願番号０８／６５７,３６６号 の一部継続出願である。 発明の分野 本発明は、Ｋ-２５２ａの選択された環置換誘導体、および神経学的障害を治 療するためのそれらの使用をその要旨とする。 発明の背景 Ｋ-２５２ａは、以下の式： によって表されるインドロカルバゾール骨格を有する化合物である[特開昭６０ −４１４８９号(米国特許第４,５５５,４０２号)]。 Ｋ-２５２ａは、細胞機能の調節において中心的な役割を演じるプロテインキ ナーゼＣ（ＰＫＣ）を強く阻害し、平滑筋収縮を阻害する作用(ジャパニーズ・ ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Jpn.J.Pharmacol.)43(増刊号):284,1987) 、セロトニン分泌を阻害する作用(バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル ・リ サーチ・コミューニケイションズ(Biochem Biophys.Res.Commun.),144:35,1987) 、神経軸索の伸長を阻害する作用(ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(J.Ne uroscience)，8：715，1988)、ヒスタミン放出を阻害する作用(アレジー(Allerg y)，43：100，1988)、平滑筋ＭＬＣＫを阻害する作用(ジャーナル・オブ・バイ オロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem)，263：6215，1988)、抗-炎症作用(ア クタ・フィジオロジカル・ハンゲアリアン(Acta Physiol.Hung.),80:423,1992) 、細胞生存性の活性(ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J.Neurochemist ry)，64：1502，1995)他のごとき種々の活性を有することが報告されている。ま た、エクスペリメンタル・セル・リサーチ(Experimental Cell Research)，193 ：75-182，1991には、Ｋ-２５２ａがＩＬ-２産生を阻害する活性を有することも 開示されている。また、Ｋ-２５２ａの完全合成も達成されている(ジャーナル・ オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J.Am.Chem.Soc.)，117：10413，19 95)。 一方、Ｋ-２５２ａの誘導体がＰＫＣ阻害活性、ヒスタミン放出を阻害する活 性(特開昭６３／２９５５８８号)、抗腫瘍活性[特開昭６４／１６８６８９号(米 国特許第４,８７７,７７６号)、ＷＯ８８／０７０４５(米国特許第４,９２３,９ ８６号)]他、血小板を増加させる作用[ＷＯ９４／０６７９９(ＥＰ６３０８９８ Ａ)]、血圧降下活性(特開昭６２／１２０３８８号)、コリン作動性ニューロンの 機能を増進させる作用[ＷＯ９４／０２４８８(米国特許第５,４６１,１４６号)] 、前立腺癌に対する治療効果[ＷＯ９４／２７９８２(米国特許第５,５１６,７７ １号)]、他を有することが開示されている。 発明の概要 本発明は、一般式： によって表されるＫ-２５２ａの選択された誘導体に関する。 構成メンバーは前掲刊行物に詳細に開示されている。これらの化合物の好まし い製法、およびそれらを使用する方法も開示する。 詳細な説明 Ｉ．図面 図１および３は、本発明の置換Ｋ-２５２ａ誘導体の構造を示す。 図２は、Ｋ-２５２ａの構造を示す。 図４は、環-非置換出発物質からの環-置換Ｋ-２５２ａ誘導体の合成を示す略 図である。 図５は、少なくとも１個の-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²または-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_t Ｒ¹⁸環置換基を含む化合物の合成を示す略図である。 図６は、少なくとも１個の-ＣＨ≡ＣＨ(ＣＨ₂)_nＲ¹³または-ＣＨ≡ＣＨ(ＣＨ₂ )_uＲ¹⁹環置換基を含む化合物の合成を示す略図である。 図７は、少なくとも１個の-(ＣＨ₂)_kＲ⁷または-(ＣＨ₂)_rＲ¹⁷環置換基を含む 化合物の合成を示す略図である。 図８は、ハロゲンまたはニトロ環置換基を含む化合物の合成を示す略図である 。 図９は、本発明の化合物を調製するために出発物質として使用するある種の公 知のＫ-２５２ａ誘導体の構造を示す。 II．選択された環置換Ｋ-２５２ａ誘導体 本明細書中にて開示するのは、以下の式： ｛式中、Ｒ¹およびＲ²のうちの一方は： ａ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_jＲ⁴[ここにｊは１〜６であって、Ｒ⁴は １）水素およびハロゲン； ２）-ＮＲ⁵Ｒ⁶(ここにＲ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、置換低級アルキル、 非置換低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非 置換ヘテロアリール、置換アラルキル、非置換アラルキル、低級アルキルアミノ カルボニル、もしくはアルコキシカルボニルであるか；またはＲ⁵およびＲ⁶は窒 素原子と結合して複素環基を形成する)； ３）Ｎ₃； ４）-ＳＲ²⁷(ここにＲ²⁷は： i）水素； ii）置換低級アルキル； iii)非置換低級アルキル； iv)置換アリール； v)非置換アリール； vi)置換ヘテロアリール； vii)非置換ヘテロアリール； viii)置換アラルキル； ix)非置換アラルキル； x)チアゾリニル； xi)-(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｒ²⁸(ここにａは１または２であって、Ｒ²⁸は水素およ び低級アルキルよりなる群から選択される)；および xii)-(ＣＨ₂)_aＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ よりなる群から選択される)；ならびに ５）ＯＲ²⁹(ここにＲ²⁹は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、 またはＣＯＲ³⁰(ここにＲ³⁰は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリ ール、置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロアリールである)である)； よりなる群から選択される]； ｂ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)_bＲ^4A(ここにｂは１〜６であって、Ｒ^4Aは水素または Ｒ⁴の定義と同じである)； ｃ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯ₂Ｒ³²(ここにｄは０〜５であり、Ｒ³¹は水素、-Ｃ ＯＮＲ⁵Ｒ⁶、または-ＣＯ₂Ｒ³³(ここにＲ³³は水素または低級アルキルである)で あって、Ｒ³²は水素または低級アルキルである)； ｄ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶； ｅ）-(ＣＨ₂)_kＲ⁷[ここにｋは２〜６であって、Ｒ⁷はハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁸(こ こにＲ⁸は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロア リール、または非置換ヘテロアリールである)、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、置換アリール、 非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、ＯＲ⁹(ここにＲ⁹ は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、アシル、置換アリール、ま たは非置換アリールである)、ＳＲ^27B(ここにＲ^27BはＲ²⁷の定義と同じである) 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹はＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである)または Ｎ₃である]； ｆ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²[ここにｍは０〜４であって、Ｒ¹²は水素、低級 アルキル、ＣＯ²Ｒ^8A(ここにＲ^8AはＲ⁸の定義と同じである)、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、 ＯＲ^9A(ここにＲ^9AはＲ⁹の定義と同じである)、またはＮＲ^10AＲ^11A(ここに Ｒ^10AおよびＲ^11AはＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである)である]； ｇ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂(ここにＲ^33AはＲ³³の定義と同じである)； ｈ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³(ここにｎは０〜４であって、Ｒ¹³はＲ¹²の定義と同 じである)；ならびに ｉ）-ＣＨ₂ＯＲ⁴⁴(ここにＲ⁴⁴は置換低級アルキルである) よりなる群から選択され； Ｒ¹およびＲ²のうちの他方は： ｊ）水素、低級アルキル、ハロゲン、アシル、ニトロ、またはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵(こ こにＲ¹⁴およびＲ¹⁵のうちの一方は水素または低級アルキルであって、他方は水 素、低級アルキル、アシル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、置 換アリールアミノカルボニル、または非置換アリールアミノカルボニルである) ； ｋ）-ＣＨ(ＳＲ³⁴)₂(ここにＲ³⁴は低級アルキルまたはアルキレンである)； ｌ）-ＣＨ₂Ｒ³⁵[ここにＲ³⁵はＯＲ³⁶(ここにＲ³⁶は３個の低級アルキル基が同 一もしくは異なるトリ-低級アルキルシリルであるか、またはＲ²⁹の定義と同じ である)、またはＳＲ³⁷(ここにＲ³⁷はＲ²⁷の定義と同じである)である]； ｍ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_qＲ¹⁶(ここにｑは１〜６であって、Ｒ¹⁶はＲ⁴の定義と同じ である)； ｎ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)_eＲ³⁸(ここにｅは１〜６であって、Ｒ³⁸はＲ^4Aの定義 と同じである)； ｏ）-(ＣＨ₂)_fＣＨＲ³⁹ＣＯ₂Ｒ⁴⁰(ここにｆは０〜５であり、Ｒ³⁹はＲ³¹の定 義と同じであって、Ｒ⁴⁰はＲ³²の定義と同じである)； ｐ）-(ＣＨ₂)_rＲ¹⁷(ここにｒは２〜６であって、Ｒ¹⁷はＲ⁷の定義と同じであ る)； ｑ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_tＲ¹⁸(ここにｔは０〜４であって、Ｒ¹⁸はＲ¹²の定義 と同じである)； ｒ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33B)₂(ここにＲ^33BはＲ³³の定義と同じである)；ならび に ｓ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_uＲ¹⁹(ここにｕは０〜４であって、Ｒ¹⁹はＲ¹³の定義と同 じである) よりなる群から選択され； Ｒ³は水素、アシル、または低級アルキルであり； Ｘは： ａ）水素； ｂ）ホルミル； ｃ）低級アルコキシカルボニル； ｄ）-ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹[ここに：Ｒ²⁰およびＲ²¹は独立して： 水素； 低級アルキル； -ＣＨ₂Ｒ²²(ここにＲ²²はヒドロキシである)；または -ＮＲ²³Ｒ²⁴(ここにＲ²³およびＲ²⁴のうちの一方は水素もしくは低級アルキ ルであって、他方は水素、低級アルキル、もしくはカルボキシル基のヒドロキシ 基が除かれたα-アミノ酸の残基であるか、またはＲ²³およびＲ²⁴は窒素原子と 結合して複素環基を形成する)である]；および ｅ）-ＣＨ=Ｎ-Ｒ²⁵(ここにＲ²⁵はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、グア ニジノ、またはイミダゾリルアミノである) よりなる群から選択され； Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、またはアシルオキシで あり；あるいは ＸおよびＹは一緒になって、-Ｘ-Ｙ-、=Ｏ、-ＣＨ₂Ｏ(Ｃ=Ｏ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＣ (=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＮＲ²⁶Ｃ(=Ｏ)-(ここにＲ²⁶は水素または低級アルキル)、-Ｃ Ｈ₂ＮＨＣ(=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＳ(=Ｏ)Ｏ-、または-ＣＨ₂ＯＣ(ＣＨ₃)₂Ｏ-を表し ；ならびに Ｗ¹およびＷ²は水素であるか、あるいはＷ¹およびＷ²は一緒になって酸素を表 す｝ によって表されるＫ-２５２ａの選択された環置換誘導体、またはその医薬上許 容 される塩である。 式（Ｉ）によって表される化合物は、以後本明細書中にて化合物（Ｉ）といい 、他の式番号の化合物についても同様に適用する。 式（Ｉ）中の基の定義において、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル 、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシルのごとき、１ 〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。低級アル コキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルおよびトリ −低級アルキルシリルの低級アルキル部位は、前記定義の低級アルキルと同じ意 味を有する。アシルおよびアシルオキシ基のアシル部位とは、ホルミル、アセチ ル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルおよびヘキサノイルのごと き１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルカノイル基、下記のアリ ールカルボニル基、または下記のヘテロアリールカルボニル基を意味する。アリ ール、アリールカルボニルおよびアリールアミノカルボニル基のアリール部位と は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルのごとき６〜１２個の炭素原子を有す る基を意味する。ヘテロアリールおよびヘテロアリールカルボニル基のヘテロア リール部位には、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子が 含まれ、これにはピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダ ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダ ゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。アラルキルおよびアラ ルキルオキシ基のアラルキル部位とは、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル およびナフチルメチルのごとき７〜１５個の炭素原子を有するアラルキル基を意 味する。置換低級アルキル基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシル、 低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-低級アルキルア ミノ、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオランおよびジチオンのごとき、１〜３ 個の独立して選択された置換基を有する。置換低級アルキルの低級アルキル部位 、ならびに置換低級アルキル基の置換基中の低級アルコキシ、低級アルコキシカ ルボニル、およびモノ-またはジ-低級アルキルアミノの低級アルキル部位は、前 記定義 の低級アルキルと同じ意味を有する。置換アリール、置換ヘテロアリールおよび 置換アラルキル基は、各々、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カル ボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-低級ア ルキルアミノ、およびハロゲンのごとき、１〜３個の独立して選択された置換基 を有する。置換基中の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ ル、およびモノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ基の低級アルキル部位は、前記 定義の低級アルキルと同じ意味を有する。窒素原子で形成される複素環基には、 ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモ ルホリノ、Ｎ-メチルピペラジニル、インドリル、およびイソインドリルが含ま れる。α-アミノ酸基には、グリシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸およ びリジンが含まれ、それらはＬ-型、Ｄ-型またはラセミ化合物の形態で存在する ことができる。ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。 好ましくは、Ｒ¹およびＲ²のうちの一方は、-(ＣＨ₂)_kＲ⁷、-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂ )_mＲ¹²、-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³、-ＣＯ(ＣＨ₂)_jＳＲ²⁷、および-ＣＨ₂ＯＲ⁴⁴(こ こにＲ⁴⁴は、メトキシメチル、エトキシメチル、またはメトキシエチルである) よりなる群から選択され；Ｒ¹およびＲ²のうちの他方は、-(ＣＨ₂)_rＲ¹⁷、-ＣＨ =ＣＨ(ＣＨ₂)_t、Ｒ¹⁸、-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_uＲ¹⁹、ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、水素、ハロゲン、ニ トロ、-ＣＨ₂Ｏ-(置換もしくは非置換)低級アルキル、-ＣＯ（ＣＨ₂)_qＳＲ²⁷、- ＣＨ₂Ｒ³⁵、-ＣＨ₂ＯＨ、および-ＣＨ₂ＳＲ³⁷(ここにＲ³⁷は低級アルキル、ピリ ジル、およびベンゾイミダゾールよりなる群から選択される)よりなる群から選 択される。 好ましくは、Ｒ³⁵はＯＲ³⁶(ここにＲ³⁶は好ましくはメトキシメチル、エトキ シメチルおよびメトキシエチルよりなる群から選択される)である。 好ましくは、Ｒ²⁷は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾール、およびテトラゾールよりな る群から選択される。 好ましくは、ｋおよびｒは独立して、各々、２、３または４である。 好ましくは、ｊおよびｑは独立して、１または２である。 好ましくは、Ｒ⁷およびＲ¹⁷は独立して、(１)ＣＯ₂Ｒ⁸およびＣＯ₂Ｒ^8A(ここ にＲ⁸およびＲ^8Aは独立して、水素、メチル、エチル、またはフェニルである)； (２)フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリル；( ３)ＯＲ⁹およびＯＲ^9A(ここにＲ⁹およびＲ^9Aは独立して、水素、メチル、エチル 、フェニル、またはアシルである)；(４)ＳＲ^27B(ここにＲ^27Bは非置換低級アル キル、2-チアゾリン、およびピリジルよりなる群から選択される)；ならびに(５ )ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹およびＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵(ここにＲ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴、およびＲ¹⁵は独立して 、水素、メチル、エチル、フェニル、カルバモイルおよび低級アルキルアミノカ ルボニルよりなる群から選択される)よりなる群から選択される。 好ましくは、ｍ、ｎ、ｔおよびｕは独立して、０または１である。 好ましくは、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は独立して、水素、メチル、エチ ル、フェニル、ピリジル、イミダゾール、チアゾール、テトラゾール、ＣＯ₂Ｒ⁸ 、ＯＲ⁹、およびＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(ここにＲ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹は前記に示した 好ましい値を有する)よりなる群から選択される。 好ましくは、Ｒ³は水素またはアセチル、最も好ましくは水素である。 好ましくは、Ｘはヒドロキシメチルまたは低級アルコキシカルボニルであるが 、メトキシカルボニルが特に好ましい。 好ましくは、Ｙはヒドロキシまたはアセチルオキシであるが、最も好ましくは ヒドロキシである。 好ましくは、Ｗ¹およびＷ²は、各々、水素である。 より好ましくは、表１中の化合物に対して示した実際の置換基の値であるが、 化合物１-１５７が特に好ましい。 III．有用性 選択された環置換Ｋ−２５２ａ誘導体は、研究および治療の両領域を含む種々 の状況でその有用性が見出される重要な機能的薬理活性が立証された。一般的に は、該化合物の活性は栄養因子応答性細胞の機能および／または生存性に対して プラスの効果を示す。 栄養因子応答性細胞、例えばニューロン系統(neuronal lineage)の細胞、の機 能および／または生存性に対する効果は、以下の検定法のいずれかを用いて確立 することができる：(１)培養脊髄コリンアセチルトランスフェラーゼ(「ＣｈＡ Ｔ」)検定法；または(２)培養基底前脳ニューロン(「ＢＦＮ」)ＣｈＡＴ活性検 定法。 本明細書中にて用いるごとく、「機能」および「生存性」なる語を修飾するの に用いる場合の「効果」なる語は、プラスまたはマイナスの改変または変化を意 味する。プラスである効果は、本明細書中にて「増強」または「増強させる」と いうことができ、マイナスである効果は、本明細書中にて「阻害」または「阻害 する」ということができる。 本明細書中にて用いるごとく、「機能」または「生存性」なる語を修飾するの に用いる場合の「増強」または「増強させる」なる語は、置換Ｋ−２５２ａ誘導 体が存在することが、該誘導体が不存在の栄養因子応答性細胞に比して、該細胞 の機能および／または生存性に対してプラスの効果を有することを意味する。例 えば、限定するものではないが、例えばコリン作動性ニューロンの生存性に関し ては、該誘導体は、処理集団が非−処理集団よりも比較的長い期間の機能性を有 するのであれば、かかる誘導体が供されていないコリン作動性ニューロン集団に 比して、(例えば、損傷、疾病状態、変性状態または自然な進行に起因して)死滅 する危険性にあるコリン作動性ニューロン集団の生存性の増強を明らかにするで あろう。 本明細書中にて用いるごとく、「阻害する」および「阻害」とは、示した物質 の特定の応答(例えば、酵素活性)が置換Ｋ−２５２ａ誘導体の存在下で比較的低 下することを意味する。 本明細書中にて用いるごとく、「ニューロン」、「ニューロン系統の細胞」および 「ニューロン細胞」なる語には、限定するものではないが、単一もしくは複数の 伝達物質および／または単一もしくは複数の機能を有するニューロンタイプの不 均一な集団が含まれ；好ましくは、これらはコリン作動性ニューロンおよび知覚 ニューロンである。本明細書中にて用いるごとく、「コリン作動性ニューロン」 な る語は、その神経伝達物質がアセチルコリンである中枢神経系（ＣＮＳ）および 末梢神経系（ＰＮＳ）のニューロンを意味し；その例は基底前脳、線条体、およ び脊髄のニューロンである。本明細書中にて用いるごとく、「知覚ニューロン」 なる語には、例えば皮膚、筋肉および関節からの環境的なきっかけ(例えば、温 度、動き)に対して応答性のニューロンが含まれ;その例は後根神経節からのニュ ーロンである。 本明細書中にて定義する「栄養因子−応答性細胞」とは、それに栄養因子が特 異的に結合し得る受容体を含む細胞であり；その例には、ニューロン(例えば、 コリン作動性ニューロンおよび知覚ニューロン)および非−ニューロン細胞(例え ば、単球および腫瘍性細胞)が含まれる。 開示する芳香族環置換Ｋ−２５２ａ誘導体を用いて、ニューロン系統の細胞の 機能および／または生存性を増強することができる。それらを用いて、哺乳動物 、例えばヒトにおけるニューロン系統の細胞の機能および／または生存性を増強 することもできる。これらに関連して、該誘導体は個別に、または他の誘導体と 共に、あるいは指定した細胞の機能および／または生存性に影響する能力も示す 他の有益な分子と組合せて利用することができる。 種々の神経学的疾患が、死滅しつつある、損傷した、機能的に構成された、軸 索変性を受けている、死滅する危険性にあるなどのニューロン細胞によって特徴 付けられる。これらの疾患には、限定するものではないが：アルツハイマー病； 運動ニューロン疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症)；パーキンソン病；脳血管障 害(例えば、卒中、虚血)；ハンチントン舞踏病；ＡＩＤＳ痴呆；癲癇；多発性硬 化症；糖尿病性ニューロパシーを含めた末梢神経障害(例えば、化学療法−関連 末梢神経障害におけるＤＲＧニューロンに影響するもの);興奮性アミノ酸によっ て誘導される障害；脳または脊髄の震盪性または貫通性の損傷に関連する障害が 含まれる。 ＣｈＡＴは、神経伝達物質であるアセチルコリンの合成を触媒し、機能性コリ ン作動性ニューロンの酵素マーカーと考えられている。機能性ニューロンは、生 存することもできる。ニューロン生存性は、生存しているニューロンによる色素 (例えば、カルセインＡＭ)の特異的な取込みおよび酵素変換を定量することによ って検定される。 それらの変動した多様な有用性のため、本明細書中に開示するＫ−２５２ａ誘 導体は種々の状況において有用性が見出される。該化合物は、ニューロン細胞の 生存、機能、同定のイン・ビトロ（in vitro）モデルの開発、または当該Ｋ−２ ５２ａ誘導体の活性と同様の活性を有する他の合成化合物のスクリーニングに用 いることができる。該化合物は、機能的応答を伴う分子標的を調査し、明らかに しおよび測定するために研究環境で利用することができる。例えば、特定の細胞 機能(例えば、有糸分裂誘発)に関連するＫ−２５２ａ誘導体を放射性同位体標識 することにより、当該誘導体が結合する標的体を特徴付けするために同定し、単 離し、精製することができる。 化合物(Ｉ)の医薬上許容される塩には、医薬上許容される酸付加塩、金属塩、 アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩が含まれる。酸付加 塩の例は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のごとき無機酸付加塩、ならびに酢酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩のごとき有 機酸付加塩であり；金属塩の例はリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩の ごときアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のごときアルカリ土 類金属塩、アルミニウム塩、ならびに亜鉛塩であり；アンモニウム塩の例はアン モニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩であり；有機アミン付加塩の例は モルホリンおよびピペリジンとの塩であって；アミノ酸付加塩の例はグリシン、 フェニルアラニン、グルタミン酸およびリジンとの塩である。 本明細書中にて提供される化合物は、医薬上許容される無毒性の賦形剤および 担体と混合することによって医薬組成物に処方することができる。かかる組成物 は、非経口投与で使用するために、特に液剤または懸濁剤の形態で；または経口 投与で使用するために、特に錠剤もしくはカプセル剤の形態で；または鼻腔投与 で使用するために、特に散剤、点鼻剤またはエアロゾル剤の形態で調製すること ができ；あるいは、例えば経皮パッチを介して皮膚投与することができる。 該組成物は、便宜には、１回服用量剤形で投与することができ、例えばレミン トンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.社，Easton，PA，1980)に記載されている医薬技術分野で よく知られているいずれの方法によっても調製することができる。非経口投与用 の処方には、滅菌水または食塩水、ポリエチレングリコールのごときポリアルキ レングリコール、油類および植物起源物、水添ナフタレンなどを通常の賦形剤と して含有させることができる。特に、生体適合性、生分解性のラクチドポリマー 、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプ ロピレンコポリマーは主薬化合物の放出を制御する有用な賦形剤となり得る。こ れらの主薬化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムには、エチレ ン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透ポンプ、植込み可能な注入剤系およびリポ ソームが含まれる。吸入投与用の処方には、賦形剤として例えばラクトースを含 有させるか、あるいは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリ ココラートおよびデオキシコラートを含有する水性液剤、または点鼻剤の形態で 投与する油性溶液剤、または鼻腔内的に適用されるゲル剤とし得る。非経口投与 用の処方には、口腔内投与用のグリココラート、直腸投与用のサリシラート、ま たは膣内投与用のクエン酸を含有させることもできる。経皮パッチ用の処方は、 好ましくは親油性乳液である。 本発明の化合物は、医薬組成物中の唯一の主薬として用いることができる。別 法として、それは、他の有効成分、例えば疾病または障害におけるニューロン生 存性または軸索再生を促進する他の成長因子、と組合せて用いることもできる。 化合物(Ｉ)およびその医薬上許容される塩は、経口投与または非経口投与、例 えば軟膏または注射剤として、することができる。治療組成物中の本発明の化合 物の濃度は変化させることができる。該濃度は、投与すべき薬物の合計投与量、 用いる化合物の化学特性(例えば、疎水性)、投与経路、患者の年齢、体重および 症状他のごとき因子に依存するであろう。本発明の化合物は、典型的には、非経 口投与用の約０.１〜１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液中にて供 される。典型的な用量範囲は、一日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重で あり;好ましい用量範囲は一日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体 重であって、好ましくは一日当たり１〜４回にて約０.１〜２０ｍｇ／ｋｇであ る。投与すべき薬物の好ましい投与量は、疾病または障害のタイプおよび進行度 、個々の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的効果、な らびに化合物賦形剤の処方、およびその投与経路のごとき変数に依存するようで ある。 化合物(Ｉ)およびその医薬上許容される塩は、薬理活性および投与目的に従っ て、そのまま、または種々の医薬組成物の形態で投与することができる。本発明 による医薬組成物は、有効成分としての有効量の化合物(Ｉ)またはその医薬上許 容される塩と、医薬上許容される担体とを均一に混合することによって調製する ことができる。該担体は、投与に適した組成物の形態に従って広範な形態を採り 得る。かかる医薬組成物は、経口または非経口投与に適した１回服用量剤形に調 製するのが望ましい。非−経口投与用の形態には、軟膏剤および注射剤が含まれ る。 錠剤は、慣用的な方法で、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトー ルおよびメチルセルロースのごとき賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび結晶セルロースのごとき崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのごとき滑沢剤、ゼラチン、ポリビニル アルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチ ルセルロースのごとき結合剤、スクロース脂肪酸エステルおよびソルビトール脂 肪酸エステルのごとき界面活性剤などを用いて調製することができる。各錠剤に は、１５−３００ｍｇの有効成分を含有させるのが好ましい。 顆粒剤は、慣用的な方法で、ラクトースおよびスクロースのごとき賦形剤、デ ンプンのごとき崩壊剤、ゼラチンのごとき結合剤などを用いて調製することがで きる。散剤は、慣用的な方法で、ラクトースおよびマンニトールのごとき賦形剤 などを用いて調製することができる。カプセル剤は、慣用的な方法で、ゼラチン 、水、スクロース、アラビアゴム、ソルビトール、グリセリン、結晶セルロース 、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを用いて調製することができる。各カ プセル剤には、１５−３００ｍｇの有効成分を含有させるのが好ましい。 シロップ製剤は、慣用的な方法で、スクロースのごとき糖、水、エタノールな どを用いて調製することができる。 軟膏は、慣用的な方法で、ワセリン、流動パラフィン、ラノリンおよびマクロ ゴールのごとき軟膏基剤、ラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソ ルビタン−モノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび アラビアゴムのごとき乳化剤などを用いて調製することができる。 注射製剤は、慣用的な方法で、水、生理食塩水、植物油(例えば、オリーブ油 およびラッカセイ油)、オレイン酸エチルおよびプロピレングリコールのごとき 溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムおよびウレタンのごとき可溶 化剤、塩化ナトリウムおよびグルコースのごとき等張化剤、フェノール、クレゾ ール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルおよびクロロブタノールのごとき保存剤 、アスコルビン酸およびピロ亜硫酸ナトリウムのごとき抗酸化剤などを用いて調 製することができる。 IV．合成プロセスの一般的説明 化合物(Ｉ)を調製するためのプロセスを以下に記載する。 構造式および表中のＭｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ａｃ、Ｂｎ、Ｂｏｃ、およびｔ−Ｂｕ は、各々、メチル、エチル、フェニル、アセチル、ベンジル、tert-ブトキシカ ルボニル、およびtert-ブチルを表わす。 本発明の化合物は、出発化合物としての光学的に活性なＫ−２５２ａから通常 得ることができるが、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明 の範囲内に入る。 下記に示すプロセスにおいて、該プロセスの条件下で定義した基が変換される か、または該基が該プロセスを行うのに不適当な場合には、有機合成化学におい て慣用的に用いられている保護基の導入または除去の手段を用いることによって 目的化合物を得ることができる[例えば、T.W.Greeneによるプロテクティブ・グ ループス・イン・オーガニック・シンセシス(protective groups in Organic Sy nthesis)John Wiley & Sons Inc.社発行(1981)を参照されたし]。有機合成化学 において慣用的に用いられている酸化、還元、付加、脱離、縮合または加水分解 を行うことができ、要すれば、置換基を導入する反応工程の順序などは変化させ ることができる。さらに、官能基の変換は２回以上行うことができる。プロセス１ 化合物(Ｉ−１)、すなわち化合物(Ｉ)[式中、Ｒ¹およびＲ²のうち少なくとも 一方は−ＣＯ(ＣＨ₂)_jＲ⁴（ここにｊおよびＲ⁴は前記定義と同じ意味を有する） である]は、以下の反応工程に従って調製することができる： 図４．［式中、Ｒ³、Ｗ¹、Ｗ²、ＸおよびＹは前記定義と同じ意味を有し；Ｒ^1aおよび Ｒ^2aのうち少なくとも一方は−ＣＯ(ＣＨ₂)_jＲ⁴(ここにｊおよびＲ⁴は前記定義 と同じ意味を有する)である］工程１−１ ： 化合物(Ｉ−Ｉａ)、すなわち化合物(Ｉ−１)[式中、Ｒ⁴はハロゲンである]は 、塩化アルミニウムのごときルイス酸の存在下、塩化メチレンおよびクロロホル ムのごとき溶媒中にて、後記の公知化合物である化合物(ＩＩ)を、式(ＩＩＩ)： Ｒ^4a−(ＣＨ₂)_jＣＯ−Ｈａｌ （ＩＩＩ） （式中、ｊは前記定義と同じ意味を有し；Ｒ^4aは前記定義のハロゲンであって； Ｈａｌは塩素または臭素である）によって表される化合物（ＩＩＩ）または塩化 アクリロイルとのフリーデル−クラフツ反応に付すことによって得ることができ る。 化合物（ＩＩＩ）およびルイス酸は、各々、化合物（ＩＩ）に基づいて１〜２ ０当量の量で用いる。反応は、通常０〜８０℃にて１〜２４時間行う。 出発化合物（ＩＩ）は、特開昭６３−２９５５８８号、６３−２９５５８９号 および６３−８０７０４５号に開示されているプロセスに従って調製することが できる。工程１−２ ： 化合物(Ｉ−１ｂ)、すなわち化合物（Ｉ−１）[式中、Ｒ⁴はＮＲ⁵Ｒ⁶(ここに Ｒ⁵およびＲ⁶は前記定義と同じ意味を有する)、Ｎ₃、ＯＲ²⁹（ここにＲ²⁹は前記 定義と同じ意味を有する）またはＳＲ²⁷（ここにＲ²⁷は前記定義と同じ意味を有 する）である]は、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルフォキシドまた はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中にて、化合物（Ｉ−１ａ）を、 式(ＩＶａ)： ＨＮＲ⁵Ｒ⁶ （ＩＶａ） （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記定義と同じ意味を有する）によって表される化合物 （ＩＶａ）の金属塩、アジ化ナトリウム、式(Ｉｖｂ)： Ｒ²⁹ＯＨ （ＩＶｂ） （式中、Ｒ²⁹は前記定義と同じ意味を有する）によって表される化合物(ＩＶｂ) 、または式(Ｉｖｃ)： Ｒ²⁷ＳＨ （ＩＶｃ） （式中、Ｒ²⁷は前記定義と同じ意味を有する）によって表される化合物(ＩＶｃ) との反応に付すか、あるいは炭酸カリウムおよびトリエチルアミンのごとき塩基 の存在下にて、化合物(ＩＶａ)、（ＩＶｂ）または（ＩＶｃ）との反応に付すこ とによって得ることができる。 化合物(ＩＶａ)、アジ化ナトリウム、化合物(ＩＶｂ)、化合物（ＩＶｃ）また はそれらの金属塩は、化合物（Ｉ−１ａ）に基づいて１当量ないし過剰量、好 ましくは化合物（Ｉ−１ａ）に基づいて１〜２０当量の量で用いる。塩基は、１ 〜２０当量の量で用いる。反応は、通常０〜１００℃にて１〜２４時間行う。プロセス２ 化合物（Ｉ−２)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²のうち少なくと も一方は−ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²（ここにｍおよびＲ¹²は前記定義と同じ意味 を有する）または-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂（ここにＲ^33Aは前記定義と同じ意味を 有する）である]は、以下の反応工程に従って調製することができる： 図５．［式中、Ｒ³、Ｗ¹、Ｗ²、ＸおよびＹは前記定義と同じ意味を有し；Ｒ^B1および Ｒ^B2のうち少なくとも一方はホルミル、ヒドロキシメチル、ハロゲンまたは-Ｃ ≡Ｃ(ＣＨ₂)_mＲ¹²（ここにｍおよびＲ¹²は前記定義と同じ意味を有する）であっ て；Ｒ^1bおよびＲ^2bのうち少なくとも一方は-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ₁₂(ここにｍ およびＲ¹²は前記定義と同じ意味を有する)または -ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂（ここにＲ^33Aは前記定義と同じ意味を有する）である］工程２-１ ： 化合物(Ｉ-２)は、塩化メチレンおよびクロロホルムのごとき溶媒中にて、化 合物（Ｖａ）[式中、Ｒ^B1およびＲ^B2のうち少なくとも一方はホルミルである]を 、式(ＶＩａ)： （Ｐｈ）₃Ｐ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹² （ＶＩａ） （式中、ｍおよびＲ¹²は前記定義と同じ意味を有し；Ｐｈはフェニルである）に よって表される化合物（ＶＩａ）との反応に付すことによって得ることができる 。別法として、化合物(Ｉ-２)は、炭酸カリウムおよびブチルリチウムのごとき 塩基の存在下、塩化メチレンおよびクロロホルムのごとき溶媒中にて、化合物（ Ｖａ）を、式(ＶＩｂ)： （Ｐｈ）₃Ｐ⁺ＣＨ₂(ＣＨ₂)_mＲ¹²Ｈａｌ^- （ＶＩｂ） （式中、ｍ、Ｒ¹²、ＰｈおよびＨａｌは前記定義と同じ意味を有する）によって 表される化合物（ＶＩｂ）との反応に付すことによって得ることができる。溶媒 中の溶解度が低い塩基、例えば炭酸カリウムを用いる場合、該反応は好ましくは １８-クラウン-６のごとき相間移動触媒の存在下にて行う。 化合物(ＶＩａ)、化合物（ＶＩｂ）および塩基は、各々、化合物（Ｖａ）に基 づいて１〜２０当量の量で用い、相間移動触媒は化合物（Ｖａ）に基づいて０. ０１〜１当量の量で用いる。反応は、通常-１０〜１００℃にて１〜１００時間 行う。 化合物（Ｖａ）は、特開昭６３−２９５５８８号に開示されているプロセスに 従って調製することができる。工程２-２ ： 化合物（Ｉ-２）は、炭酸カリウムおよびブチルリチウムのごとき塩基の存在 下、塩化メチレンのごとき溶媒中にて、化合物（Ｖｂ）[式中、Ｒ^B1およびＲ^B2 のうち少なくとも一方はヒドロキシメチルである]およびトリフェニルホスフィ ン臭化水素酸塩から得たホスホニウム塩を、式(Ｖｉｃ)： Ｒ¹²(ＣＨ₂)_mＣＨＯ （ＶＩｃ） （式中、ｍおよびＲ¹²は前記定義と同じ意味を有する）によって表される化合物 （ＶＩｃ）との反応に付すことによって得ることができる。化合物（Ｖｂ）は、 特開昭６３−２９５５８８号、ＷＯ９４／０２４８８他に開示されているプロセ スに従って調製することができる。溶媒中の溶解度が低い塩基、例えば炭酸カリ ウムを用いる場合、該反応は好ましくは１８-クラウン-６のごとき相間移動触媒 の存在下にて行う。 化合物（ＶＩｃ）および塩基の各々は、ホスホニウム塩（Ｖｂ）に基づいて１ 〜２０当量の量で用い、相間移動触媒はホスホニウム塩（Ｖｂ）に基づいて０. ０１〜１当量の量で用いる。反応は、通常-１０〜１００℃にて１〜１００時間 行う。工程２-３ ： 化合物(Ｉ-２)は、酢酸パラジウム(ＩＩ)および塩化ビストリフェニルホスフ ィンパラジウム(ＩＩ)のごときパラジウム化合物、トリフェニルホスフィンおよ びトリス(２-メチルフェニル)ホスフィンのごときリン化合物、ならびにトリエ チルアミンのごとき塩基の存在下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中 にて、化合物（Ｖｃ）(式中、Ｒ^B1およびＲ^B2のうち少なくとも一方はハロゲン である)を、式(ＶＩｄ)： Ｈ₂Ｃ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹² （ＶＩｄ） （式中、ｍおよびＲ¹²は前記定義と同じ意味を有する） によって表される化合物（ＶＩｄ）とのヘック(Heck)反応に付すことによって得 ることができる。 化合物（ＶＩｄ）は化合物（Ｖｃ）に基づいて１〜４０当量の量で用い、パラ ジウム化合物およびリン化合物の各々は化合物（Ｖｃ）に基づいて０.１〜５当 量の量で用い、塩基は１〜５００当量の量で用いる。用いるパラジウム化合物が 塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の場合におけるごとく配位子 としてリン化合物を含む場合、時としてリン化合物を添加する必要はない。反応 は、通常０〜１００℃にて１〜１０時間行う。工程２-４ ： 化合物（Ｉ-２）は、水素気流中、パラジウム／炭素のごとき還元触媒の存在 下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中にて、後記の工程３に従って合 成し た化合物（Ｉ-３）を接触還元に付すことによって得ることができる。 還元触媒は化合物（Ｉ-３）に基づいて１０〜１００重量％の量で用いる。反 応は、通常０〜１００℃にて１〜７２時間行う。工程２-５ ： 化合物（Ｉ-２）は、ピペリジンのごとき塩基の存在下、クロロホルムおよび 塩化メチレンのごとき溶媒中にて、化合物（Ｖａ）を、式(Vｉｅ)： ＣＨ₂(ＣＯ₂Ｒ^33A) （ＶＩｅ） （式中、Ｒ^33Aは前記定義と同じ意味を有する） によって表される化合物との反応に付すことによって得ることができる。 化合物（ＶＩｅ）は化合物(Ｖａ)に基づいて１〜４０当量の量で用い、塩基は 化合物(Ｖａ)に基づいて０．１当量ないし溶媒と同等量の量で用いる。反応は、 通常２０〜１００℃にて１〜２４時間行う。プロセス３ 化合物(Ｉ-３)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²のうち少なく一方 は-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³（ここにｎおよびＲ¹³は前記定義と同じ意味を有する)で ある]は、以下の反応工程に従って調製することができる： 図６. ［式中、Ｒ³、Ｗ¹、Ｗ²、ＸおよびＹは前記定義と同じ意味を有し；Ｒ^C1および Ｒ^C2のうち少なくとも一方はヨウ素であって;Ｒ^1CおよびＲ^2Cのうち少なくとも 一方は-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³（ここにｎおよびＲ¹³は前記定義と同じ意味を有す る）である］工程３ ： 化合物（Ｉ-３）は、ヨウ化第一銅のごとき銅化合物、酢酸パラジウム(ＩＩ) および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)のごときパラジウム 化合物、トリフェニルホスフィンのごときリン化合物、ならびにジエチルアミン およびトリエチルアミンのごとき塩基の存在下、塩化メチレンおよびクロロホル ムのごとき溶媒中にて、化合物（ＶＩＩ）を、式（ＶＩＩＩ）： ＨＣ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³ （ＶＩＩＩ） （式中、ｎおよびＲ¹³は前記定義と同じ意味を有する）によって表される化合物 （ＶＩＩＩ）とのソノガシラ反応に付すことによって得ることができる。 化合物（ＶＩＩＩ）は化合物（ＶＩＩ）に基づいて１〜４０当量の量で用い、 銅化合物、パラジウム化合物およびリン化合物は、各々、０．１〜５当量の量で 用い、塩基は１〜５００当量の量で用いる。パラジウム化合物が塩化ビス(トリ フェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）の場合におけるごとく配位子としてリ ン化合物を含む場合、リン化合物を添加する必要はない。反応は、通常０〜１０ ０℃にて１〜１０時間行う。 化合物（ＶＩＩ）は、硝酸第二水銀および塩化第二水銀のごとき水銀化合物の 存在下、塩化メチレン／メタノール混合液（４／１）のごとき溶媒中にて、化合 物（ＩＩ）をヨウ素との反応に付すことによって得ることができる。水銀化合物 およびヨウ素は、各々、化合物（ＩＩ）に基づいて１〜３当量の量で用いる。反 応は、通常０〜５０℃にて１〜２４時間行う。プロセス４ 化合物(Ｉ-４)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²のうち少なくと も一方は-(ＣＨ₂)_kＲ⁷（ここにｋおよびＲ⁷は前記定義と同じ意味を有する)また は-ＣＨ₂ＣＨ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂(ここにＲ^33Aは前記定義と同じ意味を有する)である ]は、以下の反応工程に従って調製することができる： 図７． ［式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ³、Ｗ¹、Ｗ²、ＸおよびＹは前記定義と同 じ意味を有し；Ｒ^1dおよびＲ^2dのうち少なくとも一方は-(ＣＨ₂)_kＲ⁷(ここにｋ およびＲ⁷は前記定義と同じ意味を有する)または-ＣＨ₂ＣＨ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂ (ここにＲ^33Aは前記定義と同じ意味を有する)である］工程４-１ ： 化合物（Ｉ-４）は、水素気流中、１０％パラジウム／炭素および酸化白金の ごとき還元触媒の存在下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中にて、化 合物（Ｉ-２）または化合物（Ｉ-３）を接触還元に付すことによって得ることが できる。 還元触媒は化合物（Ｉ−２）または化合物（Ｉ−３）に基づいて１０〜１００ ％(ｗｔ／ｗｔ)の量で用いる。反応は、通常０〜１００℃にて１〜７２時間行う 。工程４−２ ： 化合物（Ｉ−４）は、トリフルオロ酢酸中にて、化合物（Ｉ−１）をエチルシ ランのごときアルキルシランとの反応に付すことによって得ることができる。 トリフルオロ酢酸は化合物（Ｉ−１）用の溶媒と同等量で用い、アルキルシラ ンは化合物（Ｉ−１）に基づいて１〜２０当量の量で用いる。反応は、通常−１ ０〜２０℃にて１〜２４時間行う。プロセス５ 化合物(Ｉ−５)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²のうちいずれか 一方はハロゲンまたはニトロである]は、化合物（ＩＸ）を前記のプロセス１− ４中の工程１−４における反応に付すことによって調製することができる。化合 物（ＩＸ）は、特開昭６２−１２０３８８号および特開昭６３−２９５５８８号 に記載されているプロセスに従って調製することができる。 図８．［式中、Ｒ³、Ｗ¹、Ｗ²、ＸおよびＹは前記定義と同じ意味を有し；Ｒ^E1および Ｒ^E2のうちいずれか一方はハロゲンまたはニトロであって、他方は水素であり； Ｒ^1eおよびＲ^2eのうちいずれか一方はハロゲン、ニトロまたはアミンであって、 他方は-ＣＯ(ＣＨ₂)_tＲ⁴(ここにｊおよびＲ⁴は前記定義と同じ意味を有する)、 −(ＣＨ₂)_kＲ⁷(ここにｋおよびＲ⁷は前記定義と同じ意味を有する)、−ＣＨ=Ｃ Ｈ(ＣＨ₂)_mＲ¹²(ここにｍおよびＲ¹²は前記定義と同じ意味を有する)、-ＣＨ=Ｃ (ＣＯ₂Ｒ^33B)₂(ここにＲ^33Bは前記定義と同じ意味を有する)または-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂ )_nＲ¹³にこにｎおよびＲ¹³は前記定義と同じ意味を有する)である］プロセス６ 化合物(Ｉ-６)、すなわち化合物（Ｉ）［式中、Ｒ¹およびＲ²のうちいずれか 一方はＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（ここにＲ¹⁴およびＲ¹⁵は前記定義と同じ意味を有する）であ って、他方は-ＣＯ(ＣＨ₂)_tＲ⁴(ここにｊおよびＲ⁴は前記定義と同じ意味を有す る)、-(ＣＨ₂)_kＲ⁷(ここにｋおよびＲ⁷は前記定義と同じ意味を有する)、-ＣＨ= ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²（ここにｍおよびＲ¹²は前記定義と同じ意味を有する)、-ＣＨ =Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂（ここにＲ^33Aは前記定義と同じ意味を有する）または-Ｃ≡Ｃ (ＣＨ₂)_nＲ¹³（ここにｎおよびＲ¹³は前記定義と同じ意味を有する）である]は 、特開昭６３−２９５５８８号に記載されているプロセスに従って化合物（Ｉ- ５）[式中Ｒ^1eおよびＲ^2eのうちいずれか一方はニトロである]から調製す ることができる。プロセス７ 化合物(Ｉｂ)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ³は水素である]も、特開昭６ ３−２９５５８８号に記載されているプロセスに従って、化合物(Ｉａ)、すなわ ち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ³は前記定義のアシルである]から調製することができ る。プロセス８ 化合物(Ｉ-７)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²のうち少なくとも 一方は-ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_bＲ^4A（ここにｂおよびＲ^4Aは前記定義と同じ意 味を有する）である]は、メタノールおよびメタノール／クロロホルムのごとき 溶媒中の、前記工程１-１または１-２に従って合成することができる化合物の還 元、例えば水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤との反応によって得ることが できる。還元剤は原料に基づいて１〜２０当量の量で用いる。反応は、通常-１ ０〜５０℃にて０.５〜２４時間行う。プロセス９ 化合物(Ｉ-８)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²のうちいずれか一 方はホルミルであって、他方は-（ＣＨ₂）_kＲ⁷（ここにｋおよびＲ⁷は前記定義 と同じ意味を有する)、-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²（ここにｍおよびＲ¹²は前記定 義と同じ意味を有する)、または-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³（ここにｎおよびＲ¹³は前 記定義と同じ意味を有する）である]は、（参照例に記載するプロセスに従って 調製することができる）Ｋ-２５２ａ誘導体（式中、Ｒ¹およびＲ²のうちいずれ か一方は水素であって、他方は臭素もしくはヨウ素であるか、あるいはＲ¹およ びＲ²は共に臭素もしくはヨウ素である）のホルミル化後に、プロセス２〜４に 従って調製することができる。プロセス１０ 化合物(Ｉ-９)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²のうちいずれか一 方は-ＣＨ(ＳＲ³⁴)₂（ここにＲ³⁴は前記定義と同じ意味を有する）であって、他 方は-（ＣＨ₂）_kＲ⁷(ここにｋおよびＲ⁷は前記定義と同じ意味を有する)、-ＣＨ =ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²（ここにｍおよびＲ¹²は前記定義と同じ意味を有する）また は-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³（ここにｎおよびＲ¹³は前記定義と同じ意味を有する） である]は、ＢＦ³・ＯＥｔ₂のごとき酸触媒の存在下にて、化合物（Ｉ-８）を、 式(Ｘ)： Ｒ³⁴ＳＨ （Ｘ） （式中、Ｒ³⁴は前記定義と同じ意味を有する）によって表される化合物（Ｘ）と の反応に付すことによって得ることができる。 化合物（Ｘ）および酸触媒の各々は、化合物（Ｉ-８）に基づいて１〜２０当 量の量で用いる。反応は、通常０〜８０℃にて１〜２４時間行う。プロセス１１ 化合物(Ｉ-１０)、すなわち化合物（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²のうちいずれか 一方は-ＣＨ₂Ｒ^35A(ここにＲ^35Aはトリ-低級アルキルシリルオキシを除いてＲ³⁵ の定義と同じ意味を有する)であって、他方は-(ＣＨ₂)_kＲ⁷（ここにｋおよびＲ⁷ は前記定義と同じ意味を有する）、-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²(ここにｍおよびＲ^{1 2} は前記定義と同じ意味を有する)、または-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³（ここにｎおよ びＲ¹³は前記定義と同じ意味を有する）である]は、化合物（Ｉ-９）を、水素化 ホウ素ナトリウムのごとき還元剤を用いて還元して化合物（式中、Ｒ¹およびＲ² のうちいずれか一方は-ＣＨ₂ＯＨである）を形成させ、ついで、ショウノウスル ホン酸のごとき酸触媒の存在下にて、式(ＸＩ)： Ｒ²⁷ＳＨ （ＸＩ） （式中、Ｒ²⁷は前記定義と同じ意味を有する）によって表される化合物(ＸＩ)、 または式(ＸＩＩ)： Ｒ²⁹ＳＨ （ＸＩＩ） （式中、Ｒ²⁹は前記定義と同じ意味を有する）によって表される化合物（ＸＩＩ ）と反応させることによって得ることができる。 酸触媒は化合物（Ｉ-９）に基づいて０.１〜５当量の量で用い、化合物（ＸＩ ）または（ＸＩＩ）は化合物（Ｉ-９）に基づいて１〜２０当量の量で用いる。 反応は、通常０〜８０℃にて１〜１００時間行う。 Ｒ¹およびＲ²中の置換基の官能基の変換は、前記工程に従うか、または公知の 方法[例えば、R.C.Larockによるコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフ ォーメイションズ（Comprehensive Organic Transformations） (1989)を参照さ れたし]によって行うことができる。 例えば、官能基の変換は、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下にて、Ｒ¹また はＲ²中に離脱基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、またはメチルスルホニルオキシ 、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびｐ-トルエンスルホニルオキシの ごときスルホニルオキシ)を含む化合物（Ｉ）を、アミン、アルコール、チオー ルおよびアジドのごとき求核試薬と反応させて新規な化合物（Ｉ）を得ることに よって行うことができる。 別法として、化合物（Ｉ）がＲ¹またはＲ²中にアジド基を含んでいる場合、ト リフェニルホスフィンのごとき還元剤を用いることによって該官能基をアミノ基 に変換させることができ、あるいは該アミノ基をイソシアン酸低級アルキルまた は炭酸ジ-低級アルキルと反応させて尿素誘導体またはカルバマートを得ること ができる。 前記のプロセスにおける目的化合物は、有機合成化学で慣用的に用いられてい る精製方法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、および種々のク ロマトグラフィー、の適当な組合せによって単離し精製することができる。中間 体はさらに精製することなく引き続いての反応に付することができる。 化合物（Ｉ）については幾何異性体および光学異性体のごとき立体異性体が存 在し得るが、本発明はすべての可能な異性体および任意の割合でのそれらの混合 物もカバーする。 化合物（Ｉ）の塩が所望され、それが目的の塩の形態で生成される場合におい ては、それをそのまま精製に付することができる。化合物（Ｉ）が遊離状態で生 成され、その塩が望ましい場合においては、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解ま たは懸濁させ、続いて酸を添加して塩を形成させる。化合物（Ｉ）およびその医 薬上許容される塩は水または種々の溶媒の付加物の形態となり得るが、これらも 本発明の範囲内のものである。 化合物（Ｉ）の例を表１に示し、中間体を表２に示す。 実施例 本発明のいくらかの具体例を、以下の実施例および参考例で説明する。 出発物質として使用される公知の化合物ａ〜ｅおよびｇは、特開昭６３−２９ ５５８８号に記載されている。化合物ｆおよびｈは、ＷＯ９４／０２４８８に記 載されている。構造を以下の図９に示す。 実施例１ 化合物１の合成 工程Ａ： ５０.０ｍｇ（０.０８２４ミリモル）の化合物ａ［特開昭６３−２９５５８８ 号］の５ｍｌのクロロホルム溶液に、１９８ｍｇ（０.５９２ミリモル）のメチ ル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタートを添加し、引き続いて、還流下 で４時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）によって精製して ジアセチル化化合物１を得た。 FAB-MS(m/z);720(M+1)⁺ 工程Ｂ： ７１.０ｍｇのジアセチル化化合物１の４ｍｌの１,２‐ジクロロメタンおよび １ｍｌのメタノールの混合溶液中溶液に、１８ｍｌ（０.０９ミリモル）の５.１ Ｎナトリウムメトキシド／メタノール溶液を添加し、混合物を、室温で３０分間 攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、引き続いて、テトラヒドロフランで抽出した 。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し た。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をクロロホルム−メタノールから結晶化 させて１６.３ｍｇ(化合物ａからの収率：３１％)の化合物１を得た。 FAB-MS(m/z);636(M+1)⁺ 実施例２ 化合物２の合成 ５５.７ｍｇ（０.０９６２ミリモル）の化合物ｂ［特開昭６３−２９５５８８ 号］および９２.１ｍｇ（０.２６４ミリモル）のエチル（トリフェニルホスホラ ニリデン）アセタートを用い、実施例１、工程Ａと同一手順を繰り返してジアセ チル化化合物２を得た。 FAB-MS(m/z);650(M+1)⁺ ジアセチル化化合物２を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して２７ .５ｍｇ（化合物ｂからの収率：５１％）の化合物２を得た。 FAB-MS(m/z);565(M)⁺，566(M+1)⁺ 実施例３ 化合物３の合成 ５０.０ｍｇ（０.０８２４ミリモル）の化合物ａおよび２２５ｍｇ（０.６４ ５ミリモル）のエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタートを用い、実 施例１、工程Ａと同一手順を繰り返してジアセチル化化合物３を得た。 FAB-MS(m/z);747(M)⁺，748(M+1)⁺ ジアセチル化化合物３を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して２９ .７ｍｇ（化合物ａからの収率：５４％）の化合物３を得た。 FAB-MS(m/z);664(M+1)⁺ 実施例４ 化合物４の合成 ５０.０ｍｇ（０.０８２４ミリモル）の化合物ｂおよび１０４ｍｇ（０.３１ １ミリモル）のメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタートを用い、実 施例１、工程Ａと同一手順を繰り返してジアセチル化化合物４を得た。 FAB-MS(m/z);636(M+1)⁺ ジアセチル化化合物４を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して１４ .６ｍｇ（化合物ｂからの収率：３１％）の化合物４を得た。 FAB-MS(m/z);552(M+1)⁺ 実施例５ 化合物５の合成 ２１５ｍｇ（０.５３３ミリモル）の塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム の２ｍｌのジクロロメタン中溶液に、１６５ｍｇ（１.１９ミリモル）の炭酸カ リウムおよび１２ｍｇ（０.０４５ミリモル）の１８−クラウン−６を添加し、 引き続いて、室温で５分間攪拌した。８０.０ｍｇ（０.１３８ミリモル）の化合 物ｂの８ｍｌのジクロロメタン中溶液を添加した後、混合物を室温で一晩攪拌し た。反応混合物中の不溶性物質を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によって精製し、次いで、 分取用ＴＬＣ(クロロホルム／メタノール＝９９／１)によって精製して８０.０ ｍｇ(８９％)のジアセチル化化合物５を得た。 FAB-MS(m/z);564(M+1)⁺ ８０.０ｍｇ（０.１２３ミリモル）のジアセチル化化合物５を用い、実施例１ 、工程Ｂと同一手順を繰り返して２６.１ｍｇ（３７％）の化合物５（Ｅ／Ｚ＝ ３／７）を得た。 FAB-MS(m/z);570(M+1)⁺ 実施例６ 化合物６の合成 ２５０ｍｇ（０.６４３ミリモル）の塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム および５０.０ｍｇ（０.０８２４ミリモル）の化合物ａを用い、実施例５と同一 手順を繰り返して６３.５ｍｇのジアセチル化化合物６を得た。 FAB-MS(m/z);756(M+1)⁺ ６３.５ｍｇ（０.０８４１ミリモル）のジアセチル化化合物６を用い、実施例 １、工程Ｂと同一手順を繰り返して４９.９ｍｇ（化合物ａからの収率：９０％ ）の化合物６（R¹，R²:シス，トランス/R¹，R²:シス，シス/R¹，R²:トランス， シス/R¹，R²:トランス，トランス=2/1/1/1）を得た。 FAB-MS(m/z);672(M+1)⁺ 実施例７ 化合物７の合成 ６１.８ｍｇ（０.１４２ミリモル）の臭化２−ピリジンメチル−トリフェニル ホスホニウムおよび２６.５ｍｇ（０.０４５８ミリモル）の化合物ｂを用い、実 施例５と同一手順を繰り返して４７.３ｍｇのジアセチル化化合物７を得た。 FAB-MS(m/z);655(M+1)⁺ ４７.３ｍｇのジアセチル化化合物７を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を 繰り返して１３.３ｍｇ（化合物ｂからの収率：５１％）の化合物７を得た。 FAB-MS(m/z);571(M+1)⁺ 実施例８ 化合物８の合成 ２４４ｍｇ（０.５６１ミリモル）の臭化２−ピリジンメチル−トリフェニル ホスホニウムおよび５０.０ｍｇ（０.０８２４ミリモル）の化合物ａを用い、実 施例５と同一手順を繰り返して７５.３ｍｇのジアセチル化化合物８を得た。 FAB-MS(m/z);757(M)⁺ ７５.３ｍｇのジアセチル化化合物８を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を 繰り返して２２.６ｍｇ（化合物ａからの収率：４１％）の化合物８を得た。FAB-MS(m/z);674(M+1)⁺ 実施例９ 化合物９の合成 ３６.９ｍｇ（０.０５５０ミリモル）の化合物６の４ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド中溶液に、２５ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加し、引き続いて、水 素雰囲気中にて６０℃で２時間攪拌した。反応混合物中の不溶性物質を濾去し、 溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ ロホルム）によって精製して３１.１ｍｇ（８４％）の化合物９を得た。 FAB-MS(m/z);676(M+1)⁺ 実施例１０ 化合物１０の合成 ４３.６ｍｇ（０.０７６６ミリモル）の化合物５を用い、実施例９と同一手順 を繰り返して２４.２ｍｇ（５５％）の化合物１０を得た。 FAB-MS(m/z);572(M+1)⁺ 実施例１１ 化合物１１の合成 １５.０ｍｇ（０.０２２３ミリモル）の化合物８を用い、実施例９と同一手順 を繰り返して９.８ｍｇ（６５％）の化合物１１を得た。 FAB-MS(m/z);678(M+1)⁺ 実施例１２ 化合物１２の合成 参考例３で得られた２５.０ｍｇ（０.０４３２ミリモル）の化合物Ｃおよび５ ２.０ｍｇ（０.１５６ミリモル）のエチル（トリフェニルホスホラニリデン）ア セタートを用い、実施例１、工程Ａと同一手順を繰り返して１７.２ｍｇ（６３ ％）のジアセチル化化合物１２を得た。 FAB-MS(m/z);650(M+1)⁺ ジアセチル化化合物１２を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して８ .１ｍｇ（５４％）の化合物１２を得た。 FAB-MS(m/z);566(M+1)⁺ 実施例１３ 化合物１３の合成 １１８ｍｇ（０.８５５ミリモル）の臭化２−ピリジンメチル−トリフェニル ホスホニウムおよび参考例３で得られた３９.６ｍg（０.０６８４ミリモル）の 化合物Ｃを用い、実施例５と同一手順を繰り返してジアセチル化化合物１３を得 た。 FAB-MS(m/z);655(M+1)⁺ ジアセチル化化合物１３を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して３ ０.０ｍｇ（化合物Ｃからの収率：７７％）の化合物１３（Ｅ／Ｚ＝８／２）を 得た。 FAB-MS(m/z);571(M+1)⁺ 実施例１４ 化合物１４の合成 １９.９ｍｇ（０.０３４９ミリモル）の化合物１３を用い、実施例９と同一手 順を繰り返して１６.４ｍｇ（８２％）の化合物１４を得た。 FAB-MS(m/z);573(M+1)⁺ 実施例１５ 化合物１５の合成 １４４ｍｇ（０.３３１ミリモル）の臭化２−ピリジンメチル−トリフェニル ホスホニウムおよび参考例５で得られた化合物Ｅを用い、実施例５と同一手順を 繰り返して３６.３ｍｇ（化合物Ｄからの収率：６２％）の化合物１５（Ｅ／Ｚ ＝９／１）を得た。 FAB-MS(m/z);700(M+1)⁺ 実施例１６ 化合物１６の合成 ３３.１ｍｇ（０.０４７４ミリモル）の化合物１５を用い、実施例１、工程Ｂ と同一手順を繰り返して２４.５ｍｇ（８４％）の化合物１６（Ｅ／Ｚ＝９／１ ）を得た。 FAB-MS(m/z);616(M+1)⁺ 実施例１７ 化合物１７の合成 化合物１５（１３３ｍｇ、０．１９０ミリモル）を実施例９と同様に接触還元 に付して９３.２ｍｇ（７３％）の化合物１７を得た。 FAB-MS(m/z);672(M+1)⁺ 実施例１８ 化合物１８の合成 ２３.６ｍｇ（０.０３５２ミリモル）の化合物１７を用い、実施例１、工程Ｂ と同一手順を繰り返して１６.３ｍｇ（７９％）の化合物１８を得た。 FAB-MS(m/z);588(M+1)⁺ 実施例１９ 化合物１９の合成 ６６.２ｍｇ（０.０９８７ミリモル）の化合物１７の４ｍｌのクロロホルム中 溶液に、０.０２ｍｌのトリエチルアミンおよび０.１ｍｌのイソシアン酸エチル を添加し、引き続いて、室温で２時間攪拌した。水を添加した後、反応混合物を クロロホルムで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９８／２）によっ て精製して６８.７ｍｇ（９４％）のジアセチル化化合物１９を得た。 FAB-MS(m/z);743(M+1)⁺ ２５.５ｍｇ（０.０３４４ミリモル）のジアセチル化化合物１９を用い、実施 例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して１７.７ｍｇ（７８％）の化合物１９を得 た。 FAB-MS(m/z);659(M+1)⁺ 実施例２０ 化合物２０の合成 参考例６で得られた４０ｍｇ（０.０５ミリモル）の化合物Ｆの３ｍｌのジク ロロメタン／ジエチルアミンの混合溶液（２／１）中溶液に、２６ｍｇ（０.０ ２５ミリモル）の酢酸パラジウム(ＩＩ)、１３ｍｇ（０.０５ミリモル）のトリ フェニルホスフィンおよび９.５ｍｇ（０.０５ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）をア ルゴン気流下にて添加し、引き続いて、室温で１０分間攪拌した。０.１６ｍｌ （１.５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンを添加した後、混合物 を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝９６／４)によって精製して１５ .１ｍｇ（４２％）のジアセチル化合物２０を得た。 FAB-MS(m/z);714(M+1)⁺ ６.５ｍｇ（０.００９１ミリモル）のジアセチル化化合物２０を用い、実施例 １、工程Ｂと同一手順を繰り返して２.０ｍｇ（３５％）の化合物２０を得た。 FAB-MS(m/z);630(M+1)⁺ 実施例２１ 化合物２１および化合物２２の合成 ２.２ｍｇ（０.０１ミリモル）の酢酸パラジウム(ＩＩ)、５.０ｍｇ(０.０２ ミリモル)のトリフェニルホスフィンおよび１ｍｌのジクロロメタンの混合物を 、アルゴン気流下にて室温で５分間攪拌した。該混合物に、参考例７で得られた ７２ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物Ｇおよび３.８ｍｇ（０.０２ミリモル）の ヨウ化銅（Ｉ）の３ｍｌのジクロロメタン／ジエチルアミン混合溶液（２／１） 中溶液を添加し、引き続いて、室温で１０分間攪拌した。０.０５６ｍｌ（１ミ リモル）の１‐メトキシ−２−プロピンを添加した後、混合物を室温で１.５時 間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロロホルム）によって精製して２３.０ｍｇ（３８％）の化合物２１お よび２.６ｍｇ（４.３％）の化合物２２を得た。 化合物２１： FAB-MS(m/z);703(M+1)⁺ 化合物２２： FAB-MS(m/z);603(M+1)⁺ 実施例２２ 化合物２３の合成 参考例６で得られた４０ｍｇ（０.０５ミリモル）の化合物Ｆの３ｍｌのジク ロロメタン／ジエチルアミン混合溶液（２／１）中溶液に、１２６ｍｇ（０.１ ８ミリモル）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および ４２ｍｇ（０.２２ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）を、アルゴン気流下にて添加し 、引き続いて、室温で２０分間攪拌した。０.１６ｍｌ（１.５ミリモル）のプロ パルギルアルコールを添加した後、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物 をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）によって精製し て４５６.０ｍｇ（２３％）のジアセチル化化合物２３を得た。 FAB-MS(m/z);659(M+1)⁺ ３０.０ｍｇのジアセチル化化合物２３を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を 繰り返して８.０ｍｇ（３３％）の化合物２３を得た。 FAB-MS(m/z);576(M+1)⁺ 実施例２３ 化合物２４の合成 塩化クロロアセチル（０.９５ｍｇ、１０ミリモル）を、１.０６ｇ（８ミリモ ル）塩化アルミニウムのジクロロメタン中懸濁液５ｍｌに添加し、混合物を室温 で５分間攪拌した。該混合物に、５００ｍｌ（１ミリモル）の化合物ｃ［特開昭 ６３−２９５５８８号］のジクロロエタン中溶液１０ｍｌを滴下し、引き続いて 、室温で２.５時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続いて、クロロ ホルム／メタノール（９／１）で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得 られた粉末を１Ｎ塩酸と混合した。混合物を１時間攪拌し、次いで、濾過した。 濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によって精製して ２７０ｍｇ（３８％）の化合物２４を得た。FAB-MS(m/z);704(M+1)⁺ 実施例２４ 化合物２５の合成 ３６ｍｇ（０.０５ミリモル）の化合物２４のクロロホルム中溶液１.５ｍｌに 、０.０２５ｍｌ（０.２５ミリモル）のピペリジンを添加し、混合物を２時間還 流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム／メタノール＝１０／１)によって精製してジアセチル化化合物２５ を得た。 FAB-MS(m/z);802(M+1)⁺ ジアセチル化化合物２５を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して１ ６ｍｇ（４２％）の化合物２５を得た。 FAB-MS(m/z);718(M+1)⁺ 実施例２５ 化合物２６および化合物２７の合成 ５５ｍｌ（０.１ミリモル）の化合物ｃ［特開昭６３−２９５５８８号］およ び塩化３−クロロプロピオニルを用い、実施例２３と同一手順を繰り返して４ｍ ｇ（６％）の化合物２６および２６ｍｇ（３６％）の化合物２７を得た。 化合物２６： FAB-MS(m/z);642(M+1)⁺ 化合物２７： FAB-MS(m/z);732(M+1)⁺ 実施例２６ 化合物２８の合成 ２００ｍｇ（０.２５ミリモル）の化合物２６のクロロホルム中溶液１.５ｍｌ に、０.０２５ｍｌ（０.２５ミリモル）のピペリジンを添加し、混合物を２時間 還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製してジアセチル化化合 物２８を得た。 FAB-MS(m/z);689(M+1)⁺ ジアセチル化化合物２８を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して１ ７ｍｇ（１１％）の化合物２８を得た。 FAB-MS(m/z);605(M+1)⁺ 実施例２７ 化合物２９の合成 ６０ｍｇ（０.０３ミリモル）の化合物２７のクロロホルム中溶液１.５ｍｌに 、０.０２５ｍｌ（０.２５ミリモル）のピペリジンを添加し、混合物を２時間還 流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム／メタノール＝１０／１)によって精製してジアセチル化化合物２ ９を得た。 FAB-MS(m/z);830(M+1)⁺ ジアセチル化化合物２９を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して５ .１ｍｇ（８.３％）の化合物２９を得た。 FAB-MS(m/z);746(M+1)⁺ 実施例２８ 化合物３０の合成 ４０ｍｇ（０.０５ミリモル）の化合物２７のクロロホルム中溶液１.５ｍｌに 、０.０２ｍｌ（０.２３ミリモル）のモルホリンを添加し、混合物を２時間還流 した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製してジアセチル化化合物３ ０を得た。 FAB-MS(m/z);834(M+1)⁺ ジアセチル化化合物３０を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して３ ５.５ｍｇ（３１％）の化合物３０を得た。 FAB-MS(m/z);750(M+1)⁺ 実施例２９ 化合物３１の合成 １００ｍｇ（０.１４ミリモル）の化合物２４のクロロホルム中溶液３ｍｌに 、１ｍｌのモルホリンを添加し、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発 させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール ＝１５／１）によって精製してジアセチル化化合物３１を得た。 FAB-MS(m/z);806(M+1)⁺ ジアセチル化化合物３１を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して２ ７ｍｇ（２６％）の化合物３１を得た。 FAB-MS(m/z);722(M+1)⁺ 実施例３０ 化合物３２の合成 １１０ｍｇ（０.１６ミリモル）の化合物２４のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 中溶液３ｍｌに、ジメチルアミンの５０％水溶液５４ｍｌを添加し、混合物を３ 時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(クロロホルム／メタノール＝１０／１)によって精製して１３.７ｍｇ(１ ４％)の化合物３２を得た。 FAB-MS(m/z);638(M+1)⁺ 実施例３１ 化合物３３ａおよび３３ｂの合成 １.０６ｍｇ（８.０ミリモル）の塩化アルミニウムの１０ｍｌの塩化メチレン 中懸濁液に、０.４８ｍｌ（５.０ミリモル）の塩化クロロアセチルを添加し、混 合物を室温で５分間攪拌した。該混合物に、５５１ｍｇ（１.０ミリモル）の化 合物ｃの１０ｍｌの塩化メチレン中溶液を徐々に添加し、引き続いて、２.５時 間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／ メタノール（９／１）で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた粉末 を１Ｎ塩酸と混合した。混合物を１時間攪拌し、次いで、不溶性物質を濾過によ って除去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に よって精製して１１０ｍｇ（１７％）の化合物３３ａおよび３３ｂの混合物を得 た。 化合物３３ａ FAB-MS(m/z);628，630(M+1)⁺ 化合物３３ｂ FAB-MS(m/z);628，630(M+1)⁺ 実施例３２ 化合物３４の合成 ６４ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物３３ａおよび３３ｂの混合物の１.５ｍｌ のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、３０ｍｇ（０.２ミリモル）のヨウ化 ナトリウムおよび１ｍｌのジメチルアミン５０％水溶液を添加し、引き続いて、 ２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）によって精製して３.２ｇ（５. ８％）の化合物３４を得た。FAB-MS(m/z);553(M+1)⁺ 実施例３３ 化合物３５の合成 ６３ｍｇ(０.１ミリモル)の化合物３３ａおよび３３ｂの混合物の２ｍｌのＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、９０ｍｇ（０.６ミリモル）のヨウ化ナト リウムを添加し、次いで、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発 させた後、残渣を実施例１、工程Ｂと同様に処理して６.８ｍｇ（１２％）の化 合物３５を得た。 FAB-MS(m/z);579(M+1)⁺ 実施例３４ 化合物３６ａおよび３６ｂの合成 ４０ｍｇ（０.０６４ミリモル）の化合物３３ａおよび３３ｂの混合物を用い 、実施例２８と同一手順を繰り返して１７ｍｇ（４０％）の化合物３６ａおよび １０ｍｇ（２３％）の化合物３６ｂを得た。 化合物ａFAB-MS(m/z);679(M+1)⁺ 化合物ｂ FAB-MS(m/z);679(M+1)⁺ 実施例３５ 化合物３７ａの合成 １７ｍｇ（０.０２５ミリモル）の化合物３６ａを用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して３.２ｍｇ（２２％）の化合物３７ａを得た。 FAB-MS(m/z);595(M+1)⁺ 実施例３６ 化合物３７ｂの合成 １０ｍｇ（０.０１５ミリモル）の化合物３６ｂを用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して１.０ｍｇ（１１％）の化合物３７ｂを得た。 FAB-MS(m/z);595(M+1)⁺ 実施例３７ 化合物３８の合成 １６２ｍｇ（０.２３ミリモル）の化合物２４を用い、実施例３３と同一手順 を繰り返して３２ｍｇ（４６％）の化合物３８を得た。 FAB-MS(m/z);689(M+1)⁺ 実施例３８ 化合物３９の合成 ２１１ｍｇ（０.３０ミリモル）の化合物２４の２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド中溶液に、３００ｍｇ（３.０ミリモル）のＮ−メチルピペラジンおよ び９０ｍｇ（０.６ミリモル）のヨウ化ナトリウムを添加し、混合物を室温で２ 時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）によって精製して１９０ｍｇ （７６％）の化合物３９を得た。 FAB-MS(m/z);832(M+1)⁺ 実施例３９ 化合物４０の合成 １７ｍｇ（０.０２ミリモル）の化合物３９を用い、実施例１、工程Ｂと同一 手 順を繰り返して５.１ｍｇ（３４％）の化合物４０を得た。 FAB-MS(m/z);748(M+1)⁺ 実施例４０ 化合物４１の合成 ５０ｍｇ（０.０７８ミリモル）の化合物３３ａおよび３３ｂの混合物の２ｍ ｌの塩化メチレン中溶液に、６６ｍｇ（０.７８ミリモル）のナトリウムエタン チオラートを添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注 ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウ ムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発さ せた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー ル＝９９.８／０.２）によって精製して１７.０ｍｇ（３３％）のジアセチル化 化合物４１を得た。 FAB-MS(m/z);654(M+1)⁺ １７ｍｇ（０.０２６ミリモル）のジアセチル化化合物４１を用い、実施例１ 、工程Ｂと同一手順を繰り返して５.３ｍｇ（３５％）の化合物４１を得た。 FAB-MS(m/z);570(M+1)⁺ 実施例４１ 化合物４２ａおよび４２ｂの合成 １００ｍｇ（０.１６ミリモル）の化合物３３ａおよび３３ｂの混合物の２ｍ ｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、１００ｍｇ（０.９ミリモル）の４ −メルカプトピリジンおよび２２ｍｇ（０.１６ミリモル）の炭酸カリウムを添 加し、引き続いて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続 いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９. ８／０.２）によって精製して７０ｍｇ（６３％）のジアセチル化化合物４２ａ および４２ｂの混合物を得た。 FAB-MS(m/z);703(M+1)⁺ ７０ｍｇ（０.１０ミリモル）のジアセチル化化合物の混合物を用い、実施例 １、工程Ｂと同一手順を繰り返して３.３ｍｇ（５.３％）の化合物４２ａおよび ５.２ｍｇ（８.４％）の化合物４２ｂを得た。 化合物４２ａ FAB-MS(m/z);619(M+1)⁺ 化合物４２ｂ FAB-MS(m/z);619(M+1)⁺ 実施例４２ 化合物４３の合成 ２１１ｍｇ（０.３０ミリモル）の化合物２４の４ｍｌのクロロホルム／メタ ノール（３／１）中溶液に、５６ｍｇ（０.８０ミリモル）のナトリウムメタン チオラートを添加し、引き続いて、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷 水に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナ トリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で 蒸発させて１２５ｍｇ（５７％）のジアセチル化化合物４３を得た。 FAB-MS(m/z);728(M+1)⁺ １２５ｍｇ（０.０１７ミリモル）のジアセチル化化合物４３を用い、実施例 １、工程Ｂと同一手順を繰り返して４８ｍｇ（４４％）の化合物４３を得た。 FAB-MS(m/z);644(M+1)⁺ 実施例４３ 化合物４４の合成 ５０ｍｇ（０.０７ミリモル）の化合物２４の２ｍｌの塩化メチレン中溶液に 、５９ｍｇ（０.７ミリモル）のナトリウムエタンチオラートを添加し、引き続 いて、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９.８／０.２）によ って精製して１９.７ｍｇ（３６％）のジアセチル化化合物４４を得た。 FAB-MS(m/z);756(M+1)⁺ １９ｍｇ（０.０２５ミリモル）のジアセチル化化合物４４を用い、実施例１ 、工程Ｂと同一手順を繰り返して１２.５ｍｇ（６７％）の化合物４４を得た。 FAB-MS(m/z);672(M+1)⁺ 実施例４４ 化合物４５の合成 １００ｍｇ（０.１６ミリモル）の化合物２４の３.５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド／メタノール（６／１）中溶液に、０.０３８ｍｌ（０.３２ミリモ ル）のプロパンチオールおよび４４ｍｇ（０.３２ミリモル）の炭酸カリウムを 添加し、引き続いて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き 続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和 水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５ ／５）によって精製して３２ｍｇ（２３％）の化合物４５を得た。FAB-MS(m/z);700(M+1)⁺ 実施例４５ 化合物４６の合成 ７０ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物２４の３.５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド／メタノール（６／１）中溶液に、２３ｍｇ（０.３０ミリモル）の ２−ヒドロキシエタンチオールおよび５０ｍｇ（０.３６ミリモル）の炭酸カリ ウムを添加し、引き続いて、室温で１日間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ 、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウム の飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ て４０ｍｇ（５１％）のジアセチル化化合物４６を得た。 FAB-MS(m/z);784（M+1)⁺ ４０ｍｇ（０.０５１ミリモル）のジアセチル化化合物４６を用い、実施例１ 、工程Ｂと同一手順を繰り返して２０ｍｇ（５６％）の化合物４６を得た。FAB-MS(m/z);700(M+1)⁺ 実施例４６ 化合物４７の合成 １００ｍｇ（０.１６ミリモル）の化合物２４の２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド中溶液に、１００ｍｇ（０.９ミリモル）の４−メルカプトピリジンお よび４４ｍｇ（０.３２ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、引き続いて、室温 で２ 時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノ ールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９.８／０.２）によって精製して ６７ｍｇ（６３％）のジアセチル化化合物４７を得た。 FAB-MS(m/z);854(M+1)⁺ ６７ｍｇ（０.１０ミリモル）のジアセチル化化合物４７を用い、実施例１、 工程Bと同一手順を繰り返して４５ｍｇ（５８％）の化合物４７を得た。 FAB-MS(m/z);770(M+1)⁺ 実施例４７ 化合物４８の合成 １６０ｍｇ（０.２６ミリモル）の化合物２４の２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド中溶液に、２９０ｍｇ（２.６ミリモル）の２−メルカプトピリジンお よび８３ｍｇ（０.６ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、引き続いて、室温で ２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタ ノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９.８／０.２）によって精製し て１ ２３ｍｇ（５５％）のジアセチル化化合物４８を得た。 FAB-MS(m/z);854(M+1)⁺ ２０ｍｇ（０.０２３ミリモル）のジアセチル化化合物４８を用い、実施例１ 、工程Ｂと同一手順を繰り返して１０ｍｇ（５３％）の化合物４８を得た。 FAB-MS(m/z);770(M+1)⁺ 実施例４８ 化合物４９の合成 １４０ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物２４の３ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホル ムアミド中溶液に、７０ｍｇ（０.６０ミリモル）の２−メルカプトピリジンお よび５０ｍｇ（０.３６ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、引き続いて、室温 で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メ タノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）によって精製して１ ７ｍｇ（１６％）のジアセチル化化合物４９および１５ｍｇ（１８％）のモノア セチル化化合物４９を得た。 ジアセチル化化合物 FAB-MS(m/z);856(M+1)⁺ モノアセチル化化合物 FAB-MS(m/z);814(M+1)⁺ １７ｍｇ（０.０２０ミリモル）のジアセチル化化合物４９を用い、実施例１ 、工程Ｂと同一手順を繰り返して８.７ｍｇ（５６％）の化合物４９を得た。 FAB-MS(m/z);772(M+1)⁺ 実施例４９ 化合物５０の合成 １０５ｍｇ（０.１５ミリモル）の化合物２４の１.８ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド／メタノール（５／１）中溶液に、３８ｍｇ（０.３０ミリモル） の４−ヒドロキシメルカプトベンゼンおよび５０ｍｇ（０.３６ミリモル）の炭 酸カリウムを添加し、引き続いて、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を氷冷 水に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナ トリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で 蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ タノール＝９／１）によって精製して７６ｍｇ（６３％）の化合物５０を得た。 FAB-MS(m/z);800(M+1)⁺ 実施例５０ 化合物５１の合成 ７０ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物２４の２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド中溶液に、２５ｍｇ（０.２１ミリモル）の２−メルカプトチアゾリンお よび２８ｍｇ（０.２０ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、引き続いて、室温 で１時間攪拌した。該混合物に、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液を添 加し、引き続いて、３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続いて 、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液 で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）に よって精製して３０ｍｇ（３８％）の化合物５１を得た。 FAB-MS(m/z);786(M+1)⁺ 実施例５１ 化合物５２の合成 １６０ｍｇ（０.２６ミリモル）の化合物２４の２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド中溶液に、２９０ｍｇ（２.６ミリモル）の５−メルカプト−１−メチ ル テトラゾールおよび８３ｍｇ（０.６ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、引き 続いて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、沈殿物を濾過によ って除去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ タノール＝９／１）によって精製して５０ｍｇ（２３％）のジアセチル化化合物 ５２を得た。 FAB-MS(m/z);864(M+1)⁺ ５０ｍｇ（０.０５８ミリモル）のジアセチル化化合物５２を用い、実施例１ 、工程Ｂと同一手順を繰り返して２０ｍｇ（４４％）の化合物５２を得た。 FAB-MS(m/z);780(M+1)⁺ 実施例５２ 化合物５３の合成 ２１１ｍｇ（０.３０ミリモル）の化合物２７の５ｍｌのクロロホルム／メタ ノール（１／１）中溶液に、５６ｍｇ（０.８０ミリモル）のナトリウムメタン チオラートを添加し、引き続いて、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水 に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナト リウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸 発させて５２ｍｇ（２６％）の化合物５３を得た。 FAB-MS(m/z);672(M+1)⁺ 実施例５３ 化合物５４の合成 １１０ｍｇ(０.２ミリモル)の化合物ｃの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に、０. １６ｍｌ（２ミリモル）の塩化アクリロイルを添加し、引き続いて、室温で５分 間攪拌した。混合物に、０.４０ｇ（３ミリモル）の塩化アルミニウムを徐々に 添加し、引き続いて、２.５時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続 いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させてジアセ チル化化合物５４を得た。ジアセチル化化合物５４を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して３２ｍｇ（２５％）の化合物５４を得た。 FAB-MS(m/z);640(M+1)⁺ 実施例５４ 化合物５５の合成 １２６ｍｇ(０.２ミリモル)の化合物Ａの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に、０. ２１ｍｌ（２.０ミリモル）の塩化ｎ−ブチリルを添加し、引き続いて、室温で ５分間攪拌した。混合物に、０.４０ｇ（３ミリモル）の塩化アルミニウムを徐 々に添加し、引き続いて、２.５時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引 き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽 和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させてジ アセチル化化合物５５を得た。該ジアセチル化化合物を用い、実施例１、工程Ｂ と同一手順を繰り返して２１ｍｇ（２５％）の化合物５５を得た。 FAB-MS(m/z);616，618(M+1)⁺ 実施例５５ 化合物５６の合成 ８２ｍｇ(０.１５ミリモル)の化合物ｃの２ｍｌの塩化メチレン中溶液に、０. １８ｍｌ（１.５ミリモル）の塩化バレロイルを添加し、引き続いて、室温で５ 分間攪拌した。混合物に、０.２７ｇ（２.０ミリモル）の塩化アルミニウムを徐 々に添加し、引き続いて、３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続 いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝９９／ １) によって精製して５９ｍｇ（４５％）の化合物５６を得た。FAB-MS(m/z);720(M+1)⁺ 実施例５６ 化合物５７の合成 １２７ｍｇ（０.２ミリモル）の化合物ｇの３.０ｍｌのクロロホルム中溶液に 、４８ｍｇ（０.１ミリモル）の臭化テトラブチルアンモニウムおよび１ｍｌの メタノールを添加し、引き続いて、５時間還流した。反応混合物を氷冷水に注ぎ 、引き続いて、クロロホルム／メタノール（９／１）で抽出した。抽出物を塩化 ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下 で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ メタノール＝９９／１）によって精製して２１ｍｇ（１３％）の化合物５７を得 た。 FAB-MS(m/z);794，796，798(M+1)⁺ 実施例５７ 化合物５８の合成 １０５ｍｇ（０.１８ミリモル）の化合物ｄの３ｍｌのメタノール／クロロホ ルム（１／１）中溶液に、６.８ｍｇ（０.１８ミリモル）の水素化ホウ素ナトリ ウムを添加し、引き続いて、氷冷下で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を 氷冷水に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノール（９／１）で抽出した。 抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム／メタノール＝９９／１）によって精製して８５ｍｇ（８１％）の化 合物５８を得た。 FAB-MS(m/z);596(M+1)⁺ 実施例５８ 化合物５９の合成 ７３ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物２７を用いて実施例５７と同一手順を繰 り返すことによって得られた生成物を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り 返して３７ｍｇ（６５％）の化合物５９を得た。 FAB-MS(m/z);652(M+1)⁺ 実施例５９ 化合物６０の合成 １００ｍｇ（０.１２ミリモル）の化合物４０を用い、実施例５７と同一手順 を繰り返して４７ｍｇ（５１％）の化合物６０を得た。 FAB-MS(m/z);640(M+1)⁺ 実施例６０ 化合物６１の合成 ６８ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物Ｈを用い、実施例２０と同一手順を繰 り返して８.７ｍｇ（１６％）の化合物６１を得た。FAB-MS(m/z);549(M+1)⁺ 実施例６１ 化合物６２の合成 ３０ｍｌの二頚フラスコに、１２.６ｍｇ（０.０１８ミリモル）の塩化ビスト リフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）および４.２ｍｇ（０.０２２ミリモル ）のＣｕＩを入れ、雰囲気をアルゴンで置換した。混合物に、４０ｍｇ（０.０ ５９ミリモル）の化合物Ｉの３ｍｌの塩化メチレン／ジエチルアミン（２／１） 中溶液を添加し、引き続いて、室温で２０分間攪拌した。該混合物に、０.１６ ｍｌ（１.５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルベンジルアミンを添加 し、引き続いて、室温で３時間攪拌した。不溶性物質を濾過によって除去した後 、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ タノール／クロロホルム＝１／２５）によって精製して１２.３ｍｇ（Ｚ体、３ ０％）の化合 物６２を得た。 FAB-MS(m/z);704，706(M+1)⁺ 実施例６２ 化合物６３の合成 ７１.４ｍｇ（０.１ミリモル）のジアセチル化化合物２０の３ｍｌのメタノー ル中溶液に、２５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、引き続いて、水素雰囲気中に て１時間還流した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させ た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によって精製 して２３.０ｍｇ（Ｚ体、３３％）の化合物６３を得た。 FAB-MS(m/z);718(M+1)⁺ 実施例６３ 化合物６４の合成 ２３ｍｇ（０.０３３ミリモル）の化合物６３を用い、実施例１、工程Ｂと同 一手順を繰り返して８.７ｍｇ（４１％）の化合物６４を得た。 FAB-MS(m/z);634(M+1)⁺ 実施例６４ 化合物６５の合成 １.１６ｇ（０.６４ミリモル）の化合物ｅの１００ｍｌのアセトニトリル中溶 液に、８２３ｍｇ（２.４ミリモル）のトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩を 添加し、引き続いて、８０℃で１時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを添加し、 沈殿したホスホニウム塩を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて１.２２ｇ （６７％）の粗ホスホニウム塩を得た。９１ｍｇ（０.１ミリモル）の該ホスホ ニウム塩の３ｍｌの塩化メチレン中溶液に、１６.５ｍｇ（１.３ミリモル）の炭 酸カリウムおよび３.０ｍｇ（０.０１１ミリモル）の１８−クラウン−６を添加 し、引き続いて、室温で３０分間攪拌した。混合物に２.３ｍｌ（５.０ミリモル ）のプロピオンアルデヒドを添加し、引き続いて、室温で４日間攪拌した。反応 混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、引き続いて、クロロホルムで抽 出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(クロロホルム／メタノール＝２００／１)によって精製して２２.６ｍｇ（ Ｅ／Ｚ＝１／１、３７％）の化合物６５を得た。 FAB-MS(m/z);606(M+1)⁺ 実施例６５ 化合物６６の合成 ２２.６ｍｇ（０.０３７ミリモル）の化合物６５を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して１３.１ｍｇ（Ｅ／Ｚ＝１／１、６８％）の化合物６６を 得 た。 FAB-MS(m/z);522(M+1)⁺ 実施例６６ 化合物６７の合成 ４５０ｍｇ（０.６４ミリモル）の化合物Ｋを用い、実施例６４と同一手順を 繰り返して３６７ｍｇ（Ｅ／Ｚ＝１／１、７８％）の化合物６７を得た。 FAB-MS(m/z);732(M+1)⁺ 実施例６７ 化合物６８の合成 １２０ｍｇ（０.０２ミリモル）の化合物ｆの１００ｍｌのアセトニトリル中 溶液に、８２３ｍｇ（２.４ミリモル）のトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩 を添加し、引き続いて、８０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物に酢酸エチル を添加し、沈殿したホスホニウム塩を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて 粗ホスホニウム塩を得た。該ホスホニウム塩の３ｍｌの塩化メチレン中溶液に、 ２６ｍｇ（０.２ミリモル）のカリウムｔ−ブドキシドおよび６.０ｍｇ（０.０ ２２ミリモル）の１８−クラウン−６を添加し、引き続いて、室温で３０分間攪 拌した。混合物に０.１２ｍｌ（０.２５ミリモル）のプロピオンアルデヒドを添 加し、引き続いて、室温で４日間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽 和水溶液に注ぎ、引き続いて、クロロホルムで抽出した。抽出物を塩化ナトリウ ムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発さ せてジアセチル化化合物を得た。該ジアセチル化化合物６８を用い、実施例１、 工程Ｂと同一手順を繰り返して１７.０ｍｇ（Ｅ体およびＺ体の混合物、１３％ ）の化合物６８を得た。 FAB-MS(m/z);576(M+1)⁺ 実施例６８ 化合物６９の合成 ２１１ｍｇ（０.３ミリモル）の化合物２４の２ｍｌのトリフルオロ酢酸中溶 液に、０.１９ｍｌ（１.５ミリモル）のトリエチルシランを添加し、引き続いて 、氷冷下で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過 によって収集し、ヘキサンで洗浄した。次いで、生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロロホルム）によって精製して１５０ｍｇ（７３％）のジア セチル化化合物６９を得た。６８ｍｇ（０.１ミリモル）のジアセチル化化合物 ６９を用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して４８ｍｇ（８１％）の化 合物６９を得た。 FAB-MS(m/z);592，594，596(M+1)⁺ 実施例６９ 化合物７０ａ、７０ｂおよび７０ｃの合成 ６７９ｍｇ（１.２ミリモル）の化合物６９の１０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド中溶液に、３８０ｍｇ（２３ミリモル）のヨウ化カリウムを添加し、引 き続いて、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続いて、 クロロホルム／メタノール（９／１）で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽 和水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させた 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によって精製 して３００ｍｇ（６７％）の化合物７０ａ、８９ｍｇ（１５％）の化合物７０ｂ および４２ｍｇ（５％）の化合物ｃを得た。 化合物７０ａ FAB-MS(m/z);776(M+1)⁺ 化合物７０ｂ FAB-MS(m/z);612(M+1)⁺ 化合物７０ｃ FAB-MS(m/z);556(M+1)⁺ 実施例７０ 化合物７１の合成 ５５ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物７０ｃの５ｍｌの塩化メチレン中溶液に 、０.５ｍｌのトリエチルアミンおよび７１ｍｇ（０.４ミリモル）の塩化イソニ コチノイル塩酸塩を添加し、引き続いて、室温で３時間攪拌した。反応混合物を 氷冷した１Ｎ塩酸に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。 抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム／メタノール＝２０／１）によって精製して３２ｍｇ（４２％）の化 合物７１を得た。 FAB-MS(m/z);766(M+1)⁺ 実施例７１ 化合物７２ａおよび７２ｂの合成 １１０ｍｇ（０.２ミリモル）の化合物ｃおよび０.３２ｍｌ（２.０ミリモル ）の塩化メチレンを用い、実施例２３と同一手順を繰り返して生成物を得た。得 られた生成物を用い、実施例６８と同一手順を繰り返して１２.２ｍｇ（１１％ ）の化合物７２ａおよび３７.２ｍｇ（３１％）の化合物７２ｂを得た。 化合物７２ａFAB-MS(m/z);540(M+1)⁺ 化合物７２ｂ FAB-MS(m/z);612(M+1)⁺ 実施例７２ 化合物７３ａ、７３ｂおよび７３ｃの合成 １４１ｍｇ（０.２ミリモル）の化合物２７を用い、実施例６８および６９と 同一手順を繰り返して５６ｍｇ（６７％）の化合物７３ａ、３.０ｍｇ（２.４％ ）の化合物７３ｂおよび２７ｍｇ（２３％）の化合物７３ｃを得た。 化合物７３ａ FAB-MS(m/z);804(M+1)⁺ 化合物７３ｂFAB-MS(m/z);640(M+1)⁺ 化合物７３ｃ FAB-MS(m/z);584(M+1)⁺ 実施例７３ 化合物７４の合成 ３１ｍｇ（０.０５ミリモル）の化合物２２の３ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド中溶液に、１５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、引き続いて、水素雰囲気 中にて６０℃で５時間攪拌した。不溶性物質を濾過によって除去した後、濾液を 減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル ム）によって精製して１２ｍｇ（２０％）の化合物７４を得た。FAB-MS(m/z);612(M+1)⁺ 実施例７４ 化合物７５の合成 ５０ｍｇ（０.０６ミリモル）の化合物７０ａの３ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド中溶液に、０.５ｍｌのピペリジンを添加し、引き続いて、室温で一晩 攪拌した。水を反応混合物に添加し、引き続いて、クロロホルム／メタノール（ ９／１）で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製して１ ０ｍｇ（１５％）の化合物７５を得た。 FAB-MS(m/z);690(M+1)⁺ 実施例７５ 化合物７６の合成 ５０ｍｇ（０.０６ミリモル）の化合物７０ａおよび０.５ｍｌのモルホリンを 用い、実施例７４と同一手順を繰り返して２４ｍｇ（５９％）の化合物７６を得 た。FAB-MS(m/z);694(M+1)⁺ 実施例７６ 化合物７７の合成 ５０ｍｇ（０.０６ミリモル）の化合物７０ａおよび０.５ｍｌのジエチルアミ ンを用い、実施例７４と同一手順を繰り返して７.３ｍｇ（１８％）の化合物７ ７６を得た。 FAB-MS(m/z);666(M+1)⁺ 実施例７７ 化合物７８の合成 ５０ｍｇ（０.０６ミリモル）の化合物７０ａおよび１ｍｌのＮ−メチルエタ ノールアミンを用い、実施例７４と同一手順を繰り返して８.３ｍｇ（２１％） の化合物７８を得た。FAB-MS(m/z);670(M+1)⁺ 実施例７８ 化合物７９の合成 ５０ｍｇ（０.０６ミリモル）の化合物７０ａおよびメチルアミンのエタノー ル中１.０Ｎ溶液０.５ｍｌを用い、実施例７４と同一手順を繰り返して１２ｍｇ （３４％）の化合物７９を得た。 FAB-MS(m/z);582(M+1)⁺ 実施例７９ 化合物８０の合成 ７８ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物７０ａの３ｍｌの塩化メチレン中溶液に 、０.７８ｍｇ（6.０ミリモル）のｐ−メトキシベンジルアミンを添加し、引き 続いて、１日間還流した。水を反応混合物に添加し、引き続いて、クロロホルム ／メタノール（９／１）で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精 製して４７ｍｇ（５９％）の化合物８０を得た。FAB-MS(m/z);794(M+1)⁺ 実施例８０ 化合物８１の合成 ２０ｍｇ（０.０２６ミリモル）の化合物７０ａの３ｍｌのジメチルスルホキ シド中溶液に、９.８ｍｇ（０.１５ミリモル）のアジ化ナトリウムを添加し、引 き続いて、室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過によっ て除去した、濾液を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製して１４ｍｇ（８９％ )の化合物８１を得た。 FAB-MS(m/z);606(M+1)⁺ 実施例８１ 化合物８２の合成 ５０ｍｇ（０.０６ミリモル）の化合物７３ａおよび２.０ｍｌのピペリジンを 用い、実施例７４と同一手順を繰り返して１６ｍｇ（３６％）の化合物８２を得 た。FAB-MS(m/z);718(M+1)⁺ 実施例８２ 化合物８３の合成 ５０ｍｇ（０.０６ミリモル）の化合物７３ａおよび０.３０ｍｌのモルホリン を用い、実施例７４と同一手順を繰り返して１１ｍｇ（２６％）の化合物８３を 得た。 FAB-MS(m/z);722(M+1)⁺ 実施例８３ 化合物８４の合成 ５０ｍｇ（０.０６ミリモル）の化合物７３ａおよび０.５ｍｌのジエチルアミ ンを用い、実施例７４と同一手順を繰り返して７.９ｍｇ（１９％）の化合物８ ４を得た。FAB-MS(m/z);694(M+1)⁺ 実施例８４ 化合物８５の合成 工程Ａ １.０ｇ（１.２５ミリモル）の化合物７３ａの１０ｍｌのジメチルスルホキシ ド中溶液に、４８８ｍｇ（７.５ミリモル）のアジ化ナトリウムを添加し、引き 続 いて、室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過によって収 集した。３１０ｍｇ（約０．４３ミリモル）の得られた生成物の５．０ｍｌのク ロロホルム／メタノール（９／１）中溶液に、２.６ｇ（１０ミリモル）のトリ フェニルホスフィンを添加し、引き続いて、室温で一晩攪拌した。反応混合物に 水を添加し、引き続いて、クロロホルム／メタノール（９／１）で抽出した。抽 出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶 媒を減圧下で蒸発させて４９７ｍｇ（定量的）のジアミノ化合物を得た。 工程Ｂ ５８ｍｇ（０.１ミリモル）の該ジアミノ化合物の２.０ｍｌの塩化メチレン中 溶液に、０.０７５ｍｌ（０.５ミリモル）のイソシアン酸エチルを添加し、引き 続いて、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を添加し、引き続いて、クロロホ ルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して ２.０ｍｇ（２.７％）の化合物８５を得た。 FAB-MS(m/z);724(M+1)⁺ 実施例８５ 化合物８６の合成 実施例８４、工程Ａで得られた、５８ｍｇ（０.１ミリモル）のジアミノ化合 物の２.０ｍｌの塩化メチレン中溶液に、０.５ｍｌのピリジンおよび９１ｍｇ（ ０. ５ミリモル）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加し、引き続いて、室温で一晩攪拌し た。反応混合物に水を添加し、引き続いて、クロロホルム／メタノール（９／１ ）で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフイー(クロロホルム／メタノール＝１０／１)で精製して８.０ｍｇ(１０％ )の化合物８６を得た。 FAB-MS(m/z);782(M+1)⁺ 実施例８６ 化合物８７の合成 ４５ｍｇ（０.０７０ミリモル）の化合物４３を用い、実施例６８と同一手順 を繰り返して２０ｍｇ（４６％）の化合物８７を得た。 FAB-MS(m/z);616(M+1)⁺ 実施例８７ 化合物８８の合成 ８８６ｍｇ（１.３ミリモル）の化合物４４を用い、実施例６８と同一手順を 繰り返して７１０ｍｇ（８５％）の化合物８８を得た。 FAB-MS(m/z);644(M+1)⁺ 実施例８８ 化合物８９の合成 ７７ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物７０ａの２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド中溶液に、０.０２５ｍｌ（０.２４ミリモル）の２−メルカプト酢酸メチ ルおよび１３８ｍｇ（１.０ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、引き続いて、 室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、引き続いて、クロロホルム／ メタノール（９／１）で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製 して３７ｍｇ（５１％）の化合物８９を得た。 FAB-MS(m/z);732(M+1)⁺ 実施例８９ 化合物９０の合成 ７７ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物７０ａおよび０.０２７ｍｌ（０.２４ミ リモル）の３−メルカプトプロピオン酸エチルを用い、実施例８８と同一手順を 繰り返して４３ｍｇ（５５％）の化合物９０を得た。 FAB-MS(m/z);788(M+1)⁺ 実施例９０ 化合物９１の合成 ６５ｍｇ（０.０８１ミリモル）の化合物５０を用い、実施例６８と同一手順 を繰り返して４２ｍｇ（６７％）の化合物９１を得た。 FAB-MS(m/z);772(M+1)⁺ 実施例９１ 化合物９２の合成 ３８ｍｇ（０.０５ミリモル）の化合物５１を用い、実施例６８と同一手順を 繰り返して２２ｍｇ（５６％）の化合物９２を得た。 FAB-MS(m/z);756(M+1)⁺ 実施例９２ 化合物９３の合成 ３１ｍｇ（０.０５ミリモル）の化合物６９を用い、実施例４６と同一手順を 繰り返して１０ｍｇ（２６％）の化合物９３を得た。 FAB-MS(m/z);742(M+1)⁺ 実施例９３ 化合物９４の合成 ７７ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物７０ａを用い、実施例４７と同一手順を 繰り返して２１ｍｇ（２８％）の化合物８４を得た。 FAB-MS(m/z);742(M+1)⁺ 実施例９４ 化合物９５の合成 ６０ｍｇ（０.０８９ミリモル）の化合物５３を用い、実施例６８と同一手順 を繰り返して２０ｍｇ（３５％）の化合物９５を得た。 FAB-MS(m/z);644(M+1)⁺ 実施例９５ 化合物９６の合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物７３ａおよび３４ｍｇ（０.２０ミリモル ）の２−メルカプトベンゾチアゾールを用い、実施例８８と同一手順を繰り返し て３５ｍｇ（４０％）の化合物９６を得た。FAB-MS(m/z);882(M+1)⁺ 実施例９６ 化合物９７の合成 ３３５ｍｇ（１.５ミリモル）の酢酸パラジウム（ＩＩ）の５ｍｌのＮ,Ｎ−ジ メチルホルムアミド中溶液に、１.８２ｍｇ（６.０ミリモル）のビス（Ｏ−トリ ル）ホスフィンを添加し、引き続いて、アルゴン気流中にて室温で３０分間攪拌 した。混合物に、３.２９ｍｇ（５.０ミリモル）の化合物Ｂの３０ｍｌのＮ,Ｎ −ジメチルホルムアミド中溶液、０.６０ｍｌ（８０ミリモル）のトリエチルア ミンおよび０.２８ｍｌ（２.１ミリモル）の２−ビニルピリジンを添加し、引き 続いて、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製 して２.２４ｇ（６６％）の化合物９７を得た。 FAB-MS(m/z);683(M+1)⁺ 実施例９７ 化合物９８の合成 １.０ｇ（１.４ミリモル）の化合物９７を用い、実施例５７と同一手順を繰り 返して８７０ｍｇ（８７％）の化合物９８を得た。 FAB-MS(m/z);685(M+1)⁺ 実施例９８ 化合物９９の合成 １７４ｍｇ（０.２５ミリモル）の化合物９８を用い、実施例１、工程Ｂと同 一手順を繰り返して１５０ｍｇ（９８％）の化合物９９を得た。 FAB-MS(m/z);685(M+1)⁺ 実施例９９ 化合物１００の合成 １００ｍｇ（０.１５ミリモル）の化合物９８の５ｍｌの塩化メチレン中溶液 に、 ５４ｍｇ（０.３６ミリモル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、７５ｍｇ（０. ７５ミリモル）のイミダゾールおよび０.５ｍlのトリメチルアミンを添加し、引 き続いて、１時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、引き続いて、クロロホ ルムで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をヘキサンでトリチュレー トして１１０ｍｇ（９２％）の化合物１００を得た。 FAB-MS(m/z);799(M+1)⁺ 実施例１００ 化合物１０１の合成 ４０ｍｇ（０.２５ミリモル）の化合物１００を用い、実施例１、工程Ｂと同 一手順を繰り返して２７ｍｇ（６８％）の化合物１０１を得た。FAB-MS(m/z);715(M+1)⁺ 実施例１０１ 化合物１０２の合成 ９０ｍｇ（０.１５ミリモル）の化合物９９の３.０ｍｌのクロロホルム／メタ ノール（５／１）中溶液に、１０４ｍｇ（０.４５ミリモル）のショウノウスル ホン酸を添加し、引き続いて、室温で１日間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナ ト リウムの飽和水溶液に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノール（９／１） で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(クロロホルム／メタノール＝２０／１)によって精製して６４ｍｇ(５ ２％)の化合物１０２を得た。FAB-MS(m/z);615(M+1)⁺ 実施例１０２ 化合物１０３の合成 ６０ｍｇ(０.１０ミリモル)の化合物９９の３.０ｍｌの塩化メチレン／エタノー ル（２／１）中溶液および２５５ｍｇ（１.１ミリモル）のショウノウスルホン 酸を用い、実施例１０１と同一手順を繰り返して２３ｍｇ（４１％）の化合物１ ０３を得た。 FAB-MS(m/z);629(M+1)⁺ 実施例１０３ 化合物１０４の合成 １３７ｍｇ（０.２０ミリモル）の化合物９８の３.０ｍｌの塩化メチレン中溶 液に、０.１３ｍｌ（２.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミンおよ び５１０ｍｇ（２.２ミリモル）のショウノウスルホン酸を添加し、引き続いて 、１日間還流した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、引き続い て、クロロホルム／メタノール（９／１）で抽出した。抽出物を塩化ナトリウム の飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ てジアセチル化化合物１０４を得た。得られたジアセチル化化合物を用い、実施 例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して２１ｍｇ（１６％）の化合物１０４を得た 。 FAB-MS(m/z);672(M+1)⁺ 実施例１０４ 化合物１０５の合成 ６０ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物９９の２ｍｌの塩化メチレン中溶液に 、 ０.０４２ｍｌ（０.３ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸を添加し、引き続いて 、２０分間攪拌した。混合物に０.０２２ｍｌ（０.３ミリモル）のエタンチオー ルを添加し、引き続いて、一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽 和水溶液に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を 塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減 圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル ム／メタノール＝２０／１）によって精製して２６ｍｇ（２５％）の化合物１０ ５を得た。FAB-MS(m/z);645(M+1)⁺ 実施例１０５ 化合物１０６の合成 １３７ｍｇ（０.２０ミリモル）の化合物９８の３.０ｍｌの塩化メチレン中溶 液、１１３ｍｇ（０.８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルエタンチオール塩酸塩およ び５１０ｍｇ（２.２ミリモル）のショウノウスルホン酸を用い、実施例１０３ と同一手順を繰り返して６.１ｍｇ（４.３％）の化合物１０６を得た。 FAB-MS(m/z);688(M+1)⁺ 実施例１０６ 化合物１０７の合成 １３７ｍｇ（０.２０ミリモル）の化合物９８の３.０ｍｌの塩化メチレン中溶 液、１１１ｍｇ(１.０ミリモル)の２−メルカプトピリジンおよび５１０ｍｇ(２ .２ミリモル)のショウノウスルホン酸を用い、実施例１０３と同一手順を繰り返 して３３ｍｇ（２４％）の化合物１０７を得た。 FAB-MS(m/z);694(M+1)⁺ 実施例１０７ 化合物１０８の合成 ６８ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物９８の３.０ｍｌの塩化メチレン中溶液 、 １５０ｍｇ（１.０ミリモル）の２−メルカプトベンゾイミダゾールおよび５１ ０ｍｇ（２.２ミリモル）のショウノウスルホン酸を用い、実施例１０３と同一 手順を繰り返して２２ｍｇ（３０％）の化合物１０８を得た。 FAB-MS(m/z);733(M+1)⁺ 実施例１０８ 化合物１０９の合成 ６８ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物９７の３.０ｍｌの塩化メチレン中懸濁 液に、０.０１６ｍｌ（０.２２ミリモル）のエタンチオールおよび０.０１８ｍ ｌ（０.１５ミリモル）の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、引き続いて、 室温で１時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、 引き続いて、クロロホルムで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）に よって精製して２１ｍｇ（２７％）の化合物１０９を得た。 FAB-MS(m/z);789(M+1)⁺ 実施例１０９ 化合物１１０の合成 ２１ｍｇ（０.２５ミリモル）の化合物１０９を用い、実施例１、工程Ｂと同 一 手順を繰り返して１５ｍｇ（８８％）の化合物１１０を得た。 FAB-MS(m/z);705(M+1)⁺ 実施例１１０ 化合物１１１の合成 １.５ｇ（２.１ミリモル）の化合物Ｊを用い、実施例９６と同一手順を繰り返 して８９３ｍｇ（６２％）の化合物１１１を得た。FAB-MS(m/z);683(M+1)⁺ 実施例１１１ 化合物１１２の合成 ７５０ｍｇ（１.１ミリモル）の化合物１１１を用い、実施例５７と同一手順 を繰り返して６２０ｍｇ（８２％）の化合物１１２を得た。 FAB-MS(m/z);685(M+1)⁺ 実施例１１２ 化合物１１３の合成 ６２０ｍｇ（０.９１ミリモル）の化合物１１２を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して４５０ｍｇ（８３％）の化合物１１３を得た。 FAB-MS(m/z);601(M+1)⁺ 実施例１１３ 化合物１１４の合成 ８２ｍｇ（０.１２ミリモル）の化合物１０９を用い、実施例９９と同一手順 を繰り返して１１０ｍｇ（７２％）の化合物１１４を得た。 FAB-MS(m/z);798(M+1)⁺ 実施例１１４ 化合物１１５の合成 ３０ｍｇ（０.０３８ミリモル）の化合物１１４を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して１２ｍｇ（４４％）の化合物１１５を得た。 FAB-MS(m/z);715(M+1)⁺ 実施例１１５ 化合物１１６の合成 ６０ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物１１３を用い、実施例１、工程Ｂと同 一手順を繰り返して３７ｍｇ（４０％）の化合物１１６を得た。 FAB-MS(m/z);615(M+1)⁺ 実施例１１６ 化合物１１７の合成 ６０ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物１１３を用い、実施例１０２と同一手 順を繰り返して３２ｍｇ（５１％）の化合物１１７を得た。 FAB-MS(m/z);629(M+1)⁺ 実施例１１７ 化合物１１８の合成 ６０ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物１１３を用い、実施例１０４と同一手 順を繰り返して３０ｍｇ（４６％）の化合物１１８を得た。 FAB-MS(m/z);645(M+1)⁺ 実施例１１８ 化合物１１９の合成 ６０ｍｇ（０.１０ミリモル）の化合物１１３を用い、実施例１０６と同一手 順を繰り返して２８ｍｇ（４０％）の化合物１１９を得た。FAB-MS(m/z);694(M+1)⁺ 実施例１１９ 化合物１２０の合成 ９０ｍｇ（０.１５ミリモル）の化合物１１３の３.０ｍｌの塩化メチレン中溶 液に、２２５ｍｇ（１.０ミリモル）の２−メルカプトベンゾイミダゾールおよ び６９５ｍｇ（３.０ミリモル）のショウノウスルホン酸を添加し、引き続いて 、１日間還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、引き 続いて、クロロホルム／メタノール（９／１）で抽出した。抽出物を塩化ナトリ ウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発 させて２６ｍｇ（２４％）の化合物１２０を得た。 FAB-MS(m/z);733(M+1)⁺ 実施例１２０ 化合物１２１の合成 １４６ｍｇ（０.２０ミリモル）の化合物６７を用い、実施例９６と同一手順 を繰り返して５７ｍｇ（Ｅ体およびＺ体の混合物、４０％）の化合物１２１を得 た。 FAB-MS(m/z);709(M+1)⁺ 実施例１２１ 化合物１２２の合成 ５７ｍｇ（０.０８０ミリモル）の化合物１２１を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して３２ｍｇ（６４％）の化合物１２２を得た。 FAB-MS(m/z);625(M+1)⁺ 実施例１２２ 化合物１２３の合成 ６８ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１００を用い、実施例９６と同一手順を 繰り返して３４ｍｇ（５０％）の化合物１２３を得た。 FAB-MS(m/z);802(M+1)⁺ 実施例１２３ 化合物１２４の合成 ４０ｍｇ（０.０５０ミリモル）の化合物１２３を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して１１ｍｇ（３１％）の化合物１２４を得た。 FAB-MS(m/z);716(M+1)⁺ 実施例１２４ 化合物１２５ａおよび１２５ｂの合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１２３の６ｍｌのクロロホルム／メタノ ール（５／１）中溶液に、１０４ｍｇ（０.４５ミリモル）のショウノウスルホ ン酸を添加し、引き続いて、４０℃で１日間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナ トリウムの飽和水溶液に注ぎ、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出し た。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し た。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー （クロロホルム／メタノール＝２０／１）によって精製して１２ｍｇ（１７％） の化合物１２５ａおよび３８ｍｇ（５８％）の化合物１２５ｂを得た。 化合物１２５ａ FAB-MS(m/z);701(M+1)⁺ 化合物１２５ｂ FAB-MS(m/z);659(M+1)⁺ 実施例１２５ 化合物１２６の合成 ３８ｍｇ（０.０５７ミリモル）の化合物１２５ｂを用い、実施例１、工程Ｂ と同一手順を繰り返して２１ｍｇ（６０％）の化合物１２６を得た。 FAB-MS(m/z);617(M+1)⁺ 実施例１２６ 化合物１２７ａおよび１２７ｂの合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１２３を用い、実施例１０２と同一手順 を繰り返してジアセチル化化合物１２７ａおよび１２７ｂを得た。ジアセチル化 化合物１２７ａおよび１２７ｂを用い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返し て１４．６ｍｇ（２３％）の化合物１２７ａおよび１１.０ｍｇ（１８％）の化 合物１２７ｂを得た。 化合物１２７ａ FAB-MS(m/z); 631(M+1)⁺ 化合物１２７ｂ FAB-MS(m/z); 603(M+1)⁺ 実施例１２７ 化合物１２８の合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１２３を用い、実施例１０６と同一手順 を繰り返して４２ｍｇ（５４％）の化合物１２８を得た。 FAB-MS(m/z); 780(M＋1)⁺ 実施例１２８ 化合物１２９の合成 ４２ｍｇ（０.０５７ミリモル）の化合物１２８を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して１３ｍｇ（３３％）の化合物１２９を得た。FAB-MS(m/z); 679(M＋1)⁺ 実施例１２９ 化合物１３０の合成 ６００ｍｇ（０.０５７ミリモル）の化合物１１４を用い、実施例６２と同一 手順を繰り返して４２３ｍｇ（７１％）の化合物１３０を得た。 FAB-MS(m/z); 801(M＋1)⁺ 実施例１３０ 化合物１３１の合成 ３０ｍｇ（０.０３７ミリモル）の化合物１３０を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して９.０ｍｇ（３４％）の化合物１３１を得た。 FAB-MS(m/z); 717(M+1)⁺ 実施例１３１ 化合物１３２の合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１３０を用い、実施例１０１と同一手順 を繰り返してジアセチル化化合物１３２を得た。ジアセチル化化合物１３２を用 い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して３６.５ｍｇ（５９％）の化合物 １３２を得た。 FAB-MS(m/z); 617(M+1)⁺ 実施例１３２ 化合物１３３の合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１３０を用い、実施例１０２と同一手順 を繰り返してジアセチル化化合物１３３を得た。ジアセチル化化合物１３３を用 い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して４.９ｍｇ（７.８％）の化合物１ ３３を得た。 FAB-MS(m/z); 631(M+1)⁺ 実施例１３３ 化合物１３４の合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１３０を用い、実施例１０４と同一手順 を繰り返してジアセチル化化合物１３４を得た。ジアセチル化化合物１３４を用 い、実施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して１６ｍｇ（２３％）の化合物１３ ４を得た。FAB-MS(m/z); 647(M+1)⁺ 実施例１３４ 化合物１３５の合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１３０を用い、実施例１０５と同一手順 を繰り返して１６ｍｇ（２３％）の化合物１３５を得た。 FAB-MS(m/z); 690(M+1)⁺ 実施例１３５ 化合物１３６の合成 ８０ｍｇ（０.１ミリモル）の化合物１３０を用い、実施例１０６と同一手順 を繰り返して４５ｍｇ（５８％）の化合物１３６を得た。 FAB-MS(m/z); 780(M+1)⁺ 実施例１３６ 化合物１３７の合成 ４５ｍｇ（０.０５８ミリモル）の化合物１３６を用い、実施例１、工程Ｂと 同一手順を繰り返して２４ｍｇ（５９％）の化合物１３７を得た。 FAB-MS(m/z); 696(M+1)⁺ 実施例１３７ 化合物１３８の合成 ２９０ｍｇ（０.４０ミリモル）の化合物Ｇの３ｍｌのメタノール／塩化メチ レン（１／１）中溶液に、４.５ｍｇ（０.１２ミリモル）の水素化ホウ素ナトリ ウムを添加し、引き続いて、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ 、引き続いて、クロロホルム／メタノールで抽出した。抽出物を塩化ナトリウム の飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によって精 製して１２０ｍｇ（７５％）のヒドロキシメチル化合物を得た。 ２１０ｍｇ（０.２９ミリモル）の得られたヒドロキシメチル化合物を用い、 実施例２１と同一手順を繰り返して６０ｍｇ（３９％）の化合物１３８を得た。 FAB-MS(m/z); 576(M+1)⁺ 実施例１３８ 化合物１３９の合成 ４８.２ｍｇ（０.０６３０ミリモル）の化合物１を用い、実施例９と同一手順 を繰り返して２９.０ｍｇ（６０％）の化合物１３９を得た。 FAB-MS(m/z); 640(M+1)⁺ 実施例１３９ 化合物１４０の合成 ４１.８ｍｇ（０.０９６２ミリモル）の化合物３を用い、実施例９と同一手順 を繰り返して２７.０ｍｇ（６４％）の化合物１４０を得た。 FAB-MS(m/z); 668(M+1)⁺ 実施例１４０ 化合物１４１の合成 ３ｍｇ（０.５３６ミリモル）の臭化２−ピリジルメチルトリフェニルホスホ ニウムおよび８２.８ｍｇ（０.１２６ミリモル）の化合物Ｂを用い、実施例５と 同一手順を繰り返して６２.０ｍｇ（Ｅ／Ｚ＝９／１、６７％）の化合物１４１ を得た。 FAB-MS(m/z); 733(M+1)⁺，735(M+1)⁺ 実施例１４１ 化合物１４２の合成 ６２.０ｍｇ（０.０８４６ミリモル）の化合物１４１を用い、実施例１、工程 Ｂと同一手順を繰り返して３６.６ｍｇ（Ｅ／Ｚ＝９／１、６７％）の化合物１ ４２を得た。 FAB-MS(m/z); 649(M+1)⁺，651(M+1)⁺ 実施例１４２ 化合物１４３の合成 ２８.１ｍｇ（０.０４３３ミリモル）の化合物１４２の０.５ｍｌのＮ,Ｎ−ジ メチルホルムアミド中溶液に、２.６ｍｇの酸化白金を添加し、引き続いて、水 素雰囲気中にて室温で２日間攪拌した。反応混合物中の不溶性物質を濾過によっ て除去し、濾液を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(クロロホルム／メタノール＝９５／５)によって精製して１０.６ｍｇ(３ ８％)の化合物１４３を得た。 FAB-MS(m/z); 651 (M+1)⁺，653(M+1)⁺ 実施例１４３ 化合物１４４の合成 ５４７ｍｇ（１８.２ミリモル）の塩化４−ピリジルメチルトリフェニルホス ホニウムおよび１０４ｍｇ（０.１７１ミリモル）の化合物ａを用い、実施例５ と同 一手順を繰り返して４２.２ｍｇ（３３％）の化合物１４４を得た。 FAB-MS(m/z); 758(M+1)⁺ 実施例１４４ 化合物１４５の合成 ４０.０ｍｇ（０.０５２８ミリモル）の化合物１４４を用い、実施例１、工程 Ｂと同一手順を繰り返して１６.１ｍｇ（４５％）の化合物１４５を得た。 FAB-MS(m/z); 674(M+1)⁺ 実施例１４５ 化合物１４６の合成 ２１.３ｍｇ（０.０３１６ミリモル）の化合物１４５を用い、実施例９と同一 手順を繰り返して６.７ｍｇ（３１％）の化合物１４６を得た。 FAB-MS(m/z); 678(M+1)⁺ 実施例１４６ 化合物１４７の合成 ５１.３ｍｇ（０.０８８３ミリモル）の化合物ｅおよび４４.１ｍｇ（０.１２ ８ミリモル）のトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩を用いて実施例６４と同一 手順を繰り返すことによって得られた７０.０ｍｇ（０.０８２４ミリモル）の粗 ホスホニウム塩の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、１１.６ｍｇ（０.０８３９ミ リモル）の炭酸カリウムおよび０.９ｍｇ（０.００３４ミリモル）の1８−クラ ウン−６を添加し、引き続いて、室温で５分間攪拌した。混合物に１０.２ｍｇ( ０.１０６ミリモル)の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドを添加し、引き続 いて、室温で４日間攪拌した。反応混合物中の不溶性物質を濾過によって除去し た後、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム／メタノール＝９５／５)によって精製して３４.２ｍｇ（６９％ ）の化合物１４７を得た。 FAB-MS(m/z); 644(M+1)⁺ 実施例１４７ 化合物１４８の合成 ３４.２ｍｇ（０.０５３２ミリモル）の化合物１４７を用い、実施例１、工程 Ｂと同一手順を繰り返して２２．３ｍｇ（Ｅ／Ｚ＝１／３、７５％）の化合物１ ４８を得た。 FAB-MS(m/z); 560(M+1)⁺ 実施例１４８ 化合物１４９の合成 １０.１ｍｇ（０.０１８１ミリモル）の化合物１４８を用い、実施例９と同一 手順を繰り返して６.９ｍｇ（６９％）の化合物１４９を得た。 FAB-MS(m/z); 562(M+1)⁺ 実施例１４９ 化合物１５０の合成 ７５.４ｍｇ（０.１２４ミリモル）の化合物ａの３ｍｌのクロロホルム中溶液 に、０.１５ｍｌ（１.３１ミリモル）のマロン酸ジメチルおよび０.０１５ｍｌ のピペリジンを添加し、引き続いて、還流下で１２時間攪拌した。冷却後、反応 混合物を４Ｎ塩酸に注ぎ、引き続いて、クロロホルムで抽出した。有機層を塩化 ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下 で蒸発させた後、残渣をメタノールでトリチュレートすることによって精製して ８８.９ｍｇ（８６％）の化合物１５０を得た。 FAB-MS(m/z); 836(M+1)⁺ 実施例１５０ 化合物１５１の合成 ８１.７ｍｇ（０.０９７８ミリモル）の化合物１５０を用い、実施例９と同一 手順を繰り返して６５.９ｍｇ（８０％）の化合物１５１を得た。 FAB-MS(m/z); 840(M+1)⁺ 実施例１５１ 化合物１５２の合成 ５６.５ｍｇ（０.０６７３ミリモル）の化合物１５１の塩化メチレン（３ｍｌ ）／メタノール（０.６ｍｌ）中混合溶液に、３２.８ｍｇの炭酸カリウムを添加 し、引き続いて、室温で６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、引き続いて、 クロロホルムで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて３３.４ｍｇ（６６％）の 化合物１５２を得た。 FAB-MS(m/z); 756(M+1)⁺ 実施例１５２ 化合物１５３の合成 １０ｍｇ（０.０１６ミリモル）の化合物１２２の３ｍｌのメタノール中溶液 に、１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、引き続いて、水素雰囲気中にて１日間 還流した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によって精製して２. ７ｍｇ（２７％）の化合物１５３を得た。 FAB-MS(m/z); 629(M+1)⁺ 実施例１５３ 化合物１５４の合成 ６７.９ｍｇ（０.１１７ミリモル）の化合物ｅの３ｍｌのジクロロメタン中溶 液に、０.０２ｍｌ（０.２６ミリモル）のクロロメチルメチルエーテルおよび０ .０２ｍｌ（０.１２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し 、混合物を室温で８時間攪拌した。水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を添加した後 、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液 で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタ ノールでトリチュレートして５３.８ｍｇ（７４％）のジアセチル化化合物１５ ４を得た。FAB-MS(m/z); 625(M)⁺ ５１.２ｍｇ（０.０８１９ミリモル）のジアセチル化化合物１５４を用い、実 施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して３９.２ｍｇ（８８％）の化合物１５４ を得た。 FAB-MS(m/z); 541(M)⁺ 実施例１５４ 化合物１５５の合成 ４９.１ｍｇ（０.０８０４ミリモル）の化合物ｆを用い、実施例１５３の手順 を繰り返して２４.８ｍｇ（４４％）のジアセチル化化合物１５５を得た。 FAB-MS(m/z); 699(M)⁺ ２４.８ｍｇ（０.０３５５ミリモル）のジアセチル化化合物１５５を用い、実 施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して１９.９ｍｇ（７１％）の化合物１５５ を得た。 FAB-MS(m/z); 615(M)⁺ 実施例１５５ 化合物１５６の合成 ４６.０ｍｇ（０.０７５３ミリモル）の化合物ｆおよ０.０２ｍｌ（0.２２ミ リモル）のクロロメチルエチルエーテルを用い、実施例１５３の手順を繰り返し て５０.９ｍｇ（９４％）のジアセチル化化合物１５６を得た。 FAB-MS(m/z); 727(M)⁺ ５０.９ｍｇ（０.０７００ミリモル）のジアセチル化化合物１５６を用い、実 施例１、工程Ｂと同一手順を繰り返して２３.１ｍｇ（５１％）の化合物１５６ を得た。FAB-MS(m/z); 643(M)⁺ 実施例１５６ 化合物１５７の合成 ４５.０ｍｇ（０.０８５４ミリモル）の化合物ｈの２ｍｌのジクロロメタン中 溶液に、０.１ｍｌ（１.３ミリモル）の２−メトキシエタノールおよび３６.２ ｍｇ（０.１５６ミリモル）の（±）１０−ショウノウスルホン酸を添加し、混 合物を室温で２日間攪拌した。二炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した後、反 応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取用Ｔ ＬＣ（クロロホルム／メタノール＝９５／５）によって精製して１９.９ｍｇ（ ３６％）の化合物１５７を得た。 FAB-MS(m/z); 643(M)⁺ 参考例１ 化合物Ａの合成 ５.００ｇ（９.０７ミリモル）の化合物ｃ［特開昭６３−２９５５８８号］の １００ｍｌの１０％メタノール／クロロホルム混合溶液中溶液に、１.６２ｇ(９ .１０ミリモル)のＮ−ブロモスクシンイミドを氷冷下で添加し、引き続いて、室 温で８.５時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過によって分離し、乾燥して３.５９ ｇ（６３％）の化合物Ａを得た。 FAB-MS(m/z); 630(M)⁺，632(M+2)⁺ 参考例２ 化合物Ｂの合成 ５０１ｍｇ（０.７９４ミリモル）の化合物Ａおよび１１１ｍｇ（０.７９２ミ リモル）のヘキサメチレンテトラミンの５ｍｌのトリフルオロ酢酸中溶液を還流 下で４時間攪拌し、引き続いて、水を添加した。得られた不溶性物質を濾過によ って収集し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール ＝９９／１)によって精製し、次いで、メタノールでトリチュレートすることに よって精製して２９６ｍｇ（５７％）の化合物Ｂを得た。 FAB-MS(m/z); 658(M)⁺，660(M+2)⁺ 参考例３ 化合物Ｃの合成 化合物Ｂ（２３７ｍｇ、０．３６０ミリモル）、６４.２ｍｇ(０.０５５６ミ リモル)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび４４.６ｍｇ( ０.４５４ミリモル)の酢酸カリウムを２ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに 溶解し、溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、引き続い て、クロロホルムで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）によって精 製して７１.２ｍｇ（３４％）の化合物Ｃを得た。 FAB-MS(m/z); 580(M+1)⁺ 参考例４ 化合物Ｄの合成 １.０２ｇの化合物ｃ［特開昭６３−２９５５８８号］の５０ｍｌの１,２−ジ クロロエタン中溶液に、０．１７ｍｌの発煙硝酸を滴下し、混合物を室温で１０ 分間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を反応混合物に添加し、引き続 いて、クロロホルムで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し 、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシ リ カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝９９／１)によっ て精製して５３７ｍｇ（４９％）の化合物Ｄを得た。 FAB-MS(m/z); 597(M+1)⁺ 参考例５ 化合物Ｅの合成 ５０.０ｍｇ（０.０８３９ミリモル）の化合物Ｄおよび１７５ｍｇ（１.２５ ミリモル）のヘキサメチレンテトラミンの１ｍｌのトリフルオロ酢酸中溶液を還 流下で２時間攪拌した。水を添加した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽 和水溶液で中和し、引き続いて、クロロホルムで抽出した。抽出物を塩化ナトリ ウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で 蒸発させて化合物Ｅを得た。 FAB-MS(m/z); 625(M+1)⁺ 参考例６ 化合物Ｆの合成 メタノール（３ｍｌ）を１.４ｇ（６０〜６５％、約２.６ミリモル）の硝酸水 銀（ＩＩ）一水和物に添加し、引き続いて、室温で５分間攪拌した。混合物に５ ５１ｍｇ（１.０ミリモル）の化合物ｃ［特開昭６３−２９５５８８号］の１２ ｍｌのクロロホルム中溶液および６６０ｍｇ（２.６ミリモル）のヨウ素を順次 添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１５０ｍｌ（１ Ｎ）のチオ硫酸ナトリウムの水溶液に注ぎ、引き続いて、クロロホルムで抽出し た。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸 発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によ って精製して７５０ｍｇ（９３％）の化合物Ｆを得た。 FAB-MS(m/z); 804(M+1)⁺ 参考例７ 化合物Ｇの合成 ２３.４ｍｇ（０.０５ミリモル）のＫ−２５２ａを用い、参考例６と同一手順を 繰り返して１１ｍｇ（８６％）の化合物Ｇを得た。 FAB-MS(m/z); 720(M+1) ⁺ 実施例１５７ 脊髄ＣｈＡＴ活性検定 米国特許第５,４６１,１４６号、第２６および２７欄、実施例６および７に記 載された手法を用い、ラット胎児から調製した分離脊髄培養中にて、選択した環 置換Ｋ−２５２ａ誘導体のＣｈＡＴ活性に対する効果を検定した。ＣｈＡＴは、 神経伝達物質アセチルコリンの合成を触媒する酵素であり、それはコリン作動性 ニューロンに対する特異的生化学マーカーである。脊髄において、コリン作動性 ニューロンの大部分は、運動ニューロンである。この酵素の検定は、かくしてコ リン作動性ニューロンの生存性および／またはこの酵素の調節に対する因子また は複数の因子の効果の指標として使用することができる。 化合物を３０ｎＭおよび３００ｎＭにて試験し、データを表３にまとめる。Ｃ ｈＡＴ活性を対照活性の少なくとも１２０％に増大させた化合物は、活性である とみなされる。 表３ 脊髄ＣｈＡＴ活性 実施例１５８ 基底前脳ＣｈＡＴ活性検定 基底前脳培養において、生存性を増強し、ＣｈＡＴ活性を増大させる能力につ き、本発明の化合物を評価した。これらの培養におけるＣｈＡＴ活性はコリン作 動性ニューロン（培養中細胞の５％未満）に対する生化学マーカーであって、海 馬形成、嗅覚神経核、大脳脚間神経核、大脳皮質、小脳扁桃および視床の部分へ の主要なコリン作動性入力を表している。本発明の代表的な化合物は、ＣｈＡＴ 活性を増大させただけではなく、さらに、基底前脳培養においてニューロンの一 般的な生存性も増大させた。 基底前脳を１７または１８胚日のラット胚から切開し、細胞をＤｉｓｐａｓｅ^TM （中性プロテアーゼ、コラボラティブ・リサーチ(Collaborative Research)） でバラバラにした。予めポリ−１−オルニチンおよびラミニンでコートした９６ ウェルプレート中、ニューロンを５×１０⁴細胞／ウェル（１.５×１０⁵細胞／ ｃｍ²）にて、平板培養した。０.０５％の牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有す る無血清のＮ₂培地［ボッテンシュタイン（Bottenstein）ら、前掲］中、３７℃ で５％ＣＯ₂／９５％空気の加湿された雰囲気中にて細胞を培養した。ＣｈＡ Ｔ活性は、第６日目に、マクマナマン（McManaman）ら［前掲］およびグリック スマン(Glicksman)ら[ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J.eurochem.)6 1:210-221，1993]に準じたFonnum法の変形を用いてin vitroで測定した。 該化合物は１０ｎＭおよび５００ｎＭの間の濃度にて試験し、データを表４に まとめる。ＣｈＡＴ活性を対照活性の少なくとも１２０％に増大させた化合物は 、活性であるとみなされる。 表４ 基底前脳ＣｈＡＴ活性 当業者であれば、多数の変形および修飾を本発明の好ましい具体例に対してな すことができ、かかる変形および修飾は本発明の精神を逸脱することなくなすこ とができるのを正しく理解するであろう。従って、添付した請求の範囲は、本発 明の真の精神および範囲にある全ての同等の変形を包含させることを意図する。 本出願の開示を通じて引用された文書は、ここに、出典明示して本明細書の一部 とみなす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｆ 25/08 ６２６Ｂ 43/00 ６４３Ｃ Ａ６１Ｋ 31/553 31/55 ６０４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 マラモ，ジョン・ピー アメリカ合衆国19343ペンシルベニア州グ レン・ムーア、フォント・ロード616番 (72)発明者 濱野 麻佐美 神奈川県座間市相模が丘５―16―21 (72)発明者 田中 理恵子 東京都目黒区自由が丘３―14―12 (72)発明者 村形 力 静岡県駿東郡長泉町上土狩343―４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(Ｉ)： ｛式中、Ｒ¹およびＲ²のうち一方は： ａ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_jＲ⁴[ここにｊは１〜６であって、Ｒ⁴は １）水素およびハロゲン； ２）-ＮＲ⁵Ｒ⁶(ここにＲ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、置換低級アルキル、 非置換低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非 置換ヘテロアリール、置換アラルキル、非置換アラルキル、低級アルキルアミノ カルボニル、もしくは低級アルコキシカルボニルであるか；またはＲ⁵およびＲ⁶ は窒素原子と結合して複素環基を形成する)； ３）Ｎ₃； ４）-ＳＲ²⁷(ここにＲ²⁷は： i）水素； ii）置換低級アルキル； iii)非置換低級アルキル； iv)置換アリール； v)非置換アリール； vi)置換ヘテロアリール； vii)非置換ヘテロアリール； viii)置換アラルキル； ix)非置換アラルキル； x)チアゾリニル； xi)-（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ²⁸(ここにａは１または２であって、Ｒ²⁸は水素お よび低級アルキルよりなる群から選択される)；および xii)-(ＣＨ₂)_aＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ よりなる群から選択される)；ならびに ５)ＯＲ²⁹(ここにＲ²⁹は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、ま たはＣＯＲ³⁰(ここにＲ³⁰は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリー ル、置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロアリールである)である)； よりなる群から選択される] ｂ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)_bＲ^4A(ここにｂは１〜６であって、Ｒ^4Aは水素または Ｒ⁴の定義と同じである)； ｃ）-（ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯ₂Ｒ³²(ここにｄは０〜５であり、Ｒ³¹は水素、- ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、または−ＣＯ₂Ｒ³³(ここにＲ³³は水素または低級アルキルである )であって、Ｒ³²は水素または低級アルキルである)； ｄ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶； ｅ）-(ＣＨ₂)_kＲ⁷[ここにｋは２〜６であって、Ｒ⁷はハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁸(こ こにＲ⁸は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロア リール、または非置換ヘテロアリールである)、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、置換アリール、 非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、ＯＲ⁹(ここにＲ⁹ は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、アシル、置換アリール、ま たは非置換アリールである)、ＳＲ^27B(ここにＲ^27BはＲ²⁷の定義と同じである) 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(ここにＲ¹⁰およびＲＨ¹¹はＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである)また はＮ₃である]； ｆ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²[ここにｍは０〜４であって、Ｒ¹²は水素、低級 アルキル、ＣＯ₂Ｒ^8A(ここにＲ^8AはＲ⁸の定義と同じである)、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、 ＯＲ^9A(ここにＲ^9AはＲ⁹の定義と同じである)、またはＮＲ^10AＲ^11A(ここにＲ^{10 A} およびＲ^11AはＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである)である]； ｇ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂(ここにＲ^33AはＲ³³の定義と同じである)； ｈ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³(ここにｎは０〜４であって、Ｒ¹³はＲ¹²の定義と同 じである)；ならびに ｉ）-ＣＨ₂ＯＲ⁴⁴(ここにＲ⁴⁴は置換低級アルキルである) よりなる群から選択され； Ｒ¹およびＲ²のうち他方は： ｊ）水素、低級アルキル、ハロゲン、アシル、ニトロ、またはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵(こ こにＲ¹⁴およびＲ¹⁵のうち一方は水素または低級アルキルであって、他方は水素 、低級アルキル、アシル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、置換 アリールアミノカルボニル、または非置換アリールアミノカルボニルである)； ｋ）-ＣＨ(ＳＲ³⁴)₂(ここにＲ³⁴は低級アルキルまたはアルキレンである)； １）-ＣＨ₂Ｒ³⁵[ここにＲ³⁵はＯＲ³⁶(ここにＲ³⁶は３個の低級アルキル基が同 一もしくは異なるトリ-低級アルキルシリルであるか、またはＲ²⁹の定義と同じ である)、またはＳＲ³⁷(ここにＲ³⁷はＲ²⁷の定義と同じである)である]； ｍ)-ＣＯ(ＣＨ₂)_qＲ¹⁶(ここにｑは１〜６であって、Ｒ¹⁶はＲ⁴の定義と同じで ある)； ｎ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)_eＲ³⁸(ここにｅは１〜６であって、Ｒ³⁸は^4Aの定義と 同じである)； ｏ）-(ＣＨ₂)_fＣＨＲ³⁹ＣＯ₂Ｒ⁴⁰(ここにｆは０〜５であり、Ｒ³⁹はＲ³¹の定 義と同じであって、Ｒ⁴⁰はＲ³²の定義と同じである)； ｐ）-(ＣＨ₂)_rＲ¹⁷(ここにｒは２〜６であって、Ｒ¹⁷はＲ⁷の定義と同じであ る)； ｑ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_tＲ¹⁸(ここにｔは０〜４であって、Ｒ¹⁸はＲ¹²の定義 と同じである)； ｒ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^38B)₂(ここにＲ^33BはＲ³³の定義と同じである)；ならび に ｓ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_uＲ¹⁹(ここにｕは０〜４であって、Ｒ¹⁹はＲ¹³の定義と同 じである) よりなる群から選択され； Ｒ³は水素、アシル、または低級アルキルであり； Ｘは： ａ）水素； ｂ）ホルミル； ｃ）低級アルコキシカルボニル； ｄ）-ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹[ここにＲ²⁰およびＲ²¹は独立して： 水素； 低級アルキル； -ＣＨ₂Ｒ²²(ここにＲ²²はヒドロキシである)；または -ＮＲ²³Ｒ²⁴(ここにＲ²³およびＲ²⁴のうち一方は水素もしくは低級アルキ ルであって、他方は水素、低級アルキル、もしくはカルボキシル基のヒドロキシ 基が除かれたα-アミノ酸の残基であるか、またはＲ²³およびＲ²⁴は窒素原子と 結合して複素環基を形成する)である]；および ｅ）-ＣＨ=Ｎ-Ｒ²⁵(ここにＲ²⁵はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、グ アニジノ、またはイミダゾリルアミノである) よりなる群から選択され； Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、またはアシルオキシで あり；あるいは ＸおよびＹは一緒になって、-Ｘ-Ｙ-、=Ｏ、-ＣＨ₂Ｏ(Ｃ=Ｏ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＣ (=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＮＲ²⁶Ｃ(=Ｏ)-(ここにＲ²⁶は水素または低級アルキルである) 、-ＣＨ₂ＮＨＣ(=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＳ(=Ｏ)Ｏ-、または-ＣＨ₂ＯＣ(ＣＨ₃)₂Ｏ- を表し；ならびに Ｗ¹およびＷ²は水素であるか、あるいはＷ¹およびＷ²は一緒になって酸素を表 す｝によって定義される化合物、またはその医薬上許容される塩。 ２．ａ）Ｒ¹およびＲ²のうち一方が、-(ＣＨ₂)_kＲ⁷、 -ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²、−Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³、-ＣＯ(ＣＨ₂)_jＳＲ²⁷、およ び-ＣＨ₂ＯＲ⁴⁴（ここにＲ⁴⁴はメトキシメチル、エトキシメチル、またはメトキ シエチルである）よりなる群から選択され； Ｒ¹およびＲ²のうち他方が、-(ＣＨ₂)_rＲ¹⁷、-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_tＲ¹⁸、-Ｃ≡ Ｃ(ＣＨ₂)_uＲ¹⁹、ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、水素、ハロゲン、ニトロ、-ＣＨ₂Ｏ-、置換低級 アルキル、非置換低級アルキル、-ＣＯ（ＣＨ₂）_qＳＲ²⁷、-ＣＨ₂Ｒ³⁵(ここにＲ³⁵ はＯＲ³⁶である)、および-ＣＨ₂ＳＲ³⁷（ここにＲ³⁷は低級アルキル、ピリジ ルおよびベンゾイミダゾールよりなる群から選択される）よりなる群から選択さ れ； ｂ）ｋおよびｒが、各々、２、３または４であり； ｃ）ｊおよびｑが、各々、１または２であり； ｄ）Ｒ⁷およびＲ¹⁷が： １）フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリル よりなる群から選択されるか；あるいは ２） i）-ＣＯ₂Ｒ⁸およびＣＯ₂Ｒ^8A(ここにＲ⁸およびＲ^8Aは独立して、水素、 メチル、エチル、またはフェニルである)； ii）-ＯＲ⁹および-ＯＲ^9A(ここにＲ⁹およびＲ^9Aは独立して、水素、メチ ル、エチル、フェニル、またはアシルである)； iii）-ＳＲ^27B(ここにＲ^27Bは非置換低級アルキル、２-チアゾリン、およ びピリジルよりなる群から選択される)；および iv）-ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹および-ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（ここにＲ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴、およびＲ¹⁵ は独立して、水素、メチル、エチル、フェニル、カルバモイル、および低級ア ルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される） よりなる群から対として選択され； ｅ）Ｒ²⁷が、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、置換フエニル、非置換 フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾール、およびテトラゾールよりなる 群から選択され； ｆ）Ｒ³⁶が、メトキシメチル、エトキシメチル、およびメトキシエチルよりな る群から選択され； ｇ）ｍ、ｎ、ｔおよびｕが、各々、０または１であって； ｈ）Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹が、独立して、水素、メチル、エチル、フ ェニル、ピリジル、イミダゾール、チアゾール、テトラゾール、-ＣＯ₂Ｒ⁸、-Ｏ Ｒ⁹、およびＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、各々、水素、メチル、 エチル、またはフェニルである）よりなる群から選択される請求項１記載の化合 物。 ３．Ｒ³が水素またはアセチルであり、Ｘがヒドロキシメチルまたは低級アル コキシカルボニルであり、Ｙがヒドロキシまたはアセチルオキシであって、Ｗ¹ およびＷ²が水素である請求項２記載の化合物。 ４．Ｘがメトキシカルボニルであり、Ｙがヒドロキシであって、Ｒ³が水素で ある請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ¹およびＲ²のうち一方が、メトキシカルボニルビニル、エトキシカルボ ニルビニル、スチリル、２-ピリジルビニル、４-ピリジルビニル、２-ピリジル エチル、４-ピリジルエチル、フェニルエチル、メトキシプロピニル、ヒドロキ シプロピニル、-ＣＯＣＨ₂ＳＥｔ、-Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＭｅＢｎ、-ＣＨ=ＣＨＥｔ、 -(ＣＨ₂)₂ＳＭｅ、-(ＣＨ₂)₂Ｓ-２-チアゾリン、-(ＣＨ₂)₃ＳＭｅ、-ＣＨ=ＣＨ Ｅｔ、-ＣＨ=ＣＨ-２-イミダゾール、(ＣＨ₂)₂ＯＣ(=Ｏ)Ｈ、メトキシメトキシ メチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、および２-ヒドロ キシエチルよりなる群から選択され； Ｒ¹およびＲ²のうち他方が、水素、ハロゲン、メトキシカルボニルビニル、エ トキシカルボニルビニル、スチリル、２-ピリジルビニル、４-ピリジルビニル、 ２-ピリジルエチル、４-ピリジルエチル、フェニルエチル、ニトロ、アミノ、Ｎ -エチル尿素、メトキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、-ＣＯＣＨ₂ＳＥｔ 、-Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＭｅＢｎ、-ＣＨ=ＣＨＥｔ、-（ＣＨ₂）₂ＳＭｅ、 -（ＣＨ₂）₂Ｓ-２-チアゾリン、-(ＣＨ₂)₃ＳＭｅ、-ＣＨ₂ＯＭｅ、-ＣＨ₂ＯＥｔ 、-ＣＨ₂ＳＥｔ、ピリジルチオメチル、-ＣＨ₂Ｓ-２-ベンゾイミダゾール、-Ｃ Ｈ=ＣＨＥｔ、-ＣＨ=ＣＨ-２-イミダゾール、-(ＣＨ₂)₂ＯＣ(=Ｏ)Ｈ、メトキシ メトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、および２ -ヒドロキシエチルよりなる群から選択される請求項３記載の化合物。 ６．栄養因子応答性細胞と、一般式(Ｉ)： ｛式中、Ｒ¹およびＲ²のうち一方は： ａ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_jＲ⁴[ここにｊは１〜６であって、Ｒ⁴は １）水素およびハロゲン； ２）-ＮＲ⁵Ｒ⁶(ここにＲ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、置換低級アルキル、 非置換低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非 置換ヘテロアリール、置換アラルキル、非置換アラルキル、低級アルキルアミノ カルボニル、もしくは低級アルコキシカルボニルであるか；またはＲ⁵およびＲ⁶ は窒素原子と結合して複素環基を形成する)； ３）Ｎ₃； ４）-ＳＲ²⁷(ここにＲ²⁷は： i）水素； ii）置換低級アルキル； iii)非置換低級アルキル； iv)置換アリール； v)非置換アリール； vi)置換ヘテロアリール； vii)非置換ヘテロアリール； viii)置換アラルキル； ix)非置換アラルキル； x)チアゾリニル； xi)-(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｒ²⁸(ここにａは１または２であって、Ｒ²⁸は水素およ び低級アルキルよりなる群から選択される)；および xii)-(ＣＨ₂)_aＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ よりなる群から選択される)；ならびに ５）ＯＲ²⁹(ここにＲ²⁹は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、 またはＣＯＲ³⁰(ここにＲ³⁰は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリ ール、置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロアリールである)である)； よりなる群から選択される] ｂ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)_bＲ^4A(ここにｂは１〜６であって、Ｒ^4Aは水素または Ｒ⁴の定義と同じである)； ｃ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯ₂Ｒ³²(ここにｄは０〜５であり、Ｒ³¹は水素、-Ｃ ＯＮＲ⁵Ｒ⁶、または-ＣＯ₂Ｒ³³(ここにＲ³³は水素または低級アルキルである)で あって、Ｒ³²は水素または低級アルキルである)； ｄ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶； ｅ）-(ＣＨ₂)_kＲ⁷[ここにｋは２〜６であって、Ｒ⁷はハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁸(こ こにＲ⁸は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロア リール、または非置換ヘテロアリールである)、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、置換アリール、 非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、ＯＲ⁹(ここにＲ⁹ は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、アシル、置換アリール、ま たは非置換アリールである)、ＳＲ^27B(ここにＲ^27BはＲ²⁷の定義と同じである) 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹はＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである) またはＮ₃である]： ｆ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²[ここにｍは０〜４であって、Ｒ¹²は水素、低級 アルキル、ＣＯ₂Ｒ^8A(ここにＲ^8AはＲ⁸の定義と同じである)、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、 ＯＲ^9A(ここにＲ^9AはＲ⁹の定義と同じである)、またはＮＲ^10AＲ^11A(ここにＲ^{10 A} およびＲ^11AはＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである)である]； ｇ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂(ここにＲ^33AはＲ³³の定義と同じである)； ｈ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³(ここにｎは０〜４であって、Ｒ¹³はＲ¹²の定義と同 じである)；ならびに i）-ＣＨ₂ＯＲ⁴⁴(ここにＲ⁴⁴は置換低級アルキルである) よりなる群から選択され； Ｒ¹およびＲ²のうち他方は： ｊ）水素、低級アルキル、ハロゲン、アシル、ニトロ、またはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵(こ こにＲ¹⁴およびＲ¹⁵のうち一方は水素または低級アルキルであって、他方は水素 、低級アルキル、アシル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、置換 アリールアミノカルボニル、または非置換アリールアミノカルボニルである)； ｋ）-ＣＨ(ＳＲ³⁴)₂（ここにＲ³⁴は低級アルキルまたはアルキレンである)； ｌ)-ＣＨ₂Ｒ³⁵[ここにＲ³⁵はＯＲ³⁶ここにＲ³⁶は３個の低級アルキル基が同一 もしくは異なるトリ-低級アルキルシリルであるか、またはＲ²⁹の定義と同じで ある)、またはＳＲ³⁷(ここにＲ³⁷はＲ²⁷の定義と同じである)である]； ｍ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_qＲ¹⁶(ここにｑは１〜６であって、Ｒ¹⁶はＲ⁴の定義と同じ である)； ｎ）-ＣＨ(ＯＨ)（ＣＨ₂）_eＲ³⁸(ここにｅは１〜６であって、Ｒ³⁸はＲ^4Aの定 義と同じである)； ｏ）-(ＣＨ₂)_fＣＨＲ³⁹ＣＯ₂Ｒ⁴⁰(ここにｆは０〜５であり、Ｒ³⁹はＲ³¹の定 義と同じであって、Ｒ⁴⁰はＲ³²の定義と同じである)； ｐ）-(ＣＨ₂)Ｒ¹⁷(ここにｒは２〜６であって、Ｒ¹⁷はＲ⁷と同一である)； ｑ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_tＲ¹⁸(ここにｔは０〜４であって、Ｒ¹⁸はＲ¹²の定義 と同じである)； ｒ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33B)₂(ここにＲ^33BはＲ³³の定義と同じである)；ならび に ｓ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_uＲ¹⁹(ここにｕは０〜４であって、Ｒ¹⁹はＲ¹³の定義と同 じである) よりなる群から選択され； Ｒ³は水素、アシル、または低級アルキルであり； Ｘは： ａ）水素； ｂ）ホルミル； ｃ）低級アルコキシカルボニル； ｄ）-ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹[ここにＲ²⁰およびＲ²¹は独立して： 水素； 低級アルキル； -ＣＨ₂Ｒ²²(ここにＲ²²はヒドロキシである)；または -ＮＲ²³Ｒ²⁴(ここにＲ²³およびＲ²⁴のうち一方は水素または低級アルキル であって、他方は水素、低級アルキル、またはカルボキシル基のヒドロキシ基が 除かれたα-アミノ酸の残基であるか、あるいはＲ²³およびＲ²⁴は窒素原子と結 合して複素環基を形成する)である]；および ｅ）-ＣＨ=Ｎ-Ｒ²⁵(ここにＲ²⁵はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、グ アニジノ、またはイミダゾリルアミノである) よりなる群から選択され； Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、またはアシルオキシで あり；あるいは ＸおよびＹは一緒になって、-Ｘ-Ｙ-、=Ｏ、-ＣＨ₂Ｏ(Ｃ=Ｏ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＣ (=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＮＲ²⁶Ｃ(=Ｏ)-(ここにＲ²⁶は水素または低級アルキル)、-Ｃ Ｈ₂ＮＨＣ(=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＳ(=Ｏ)Ｏ-、または -ＣＨ₂ＯＣ(ＣＨ₃)₂Ｏ-を表し；ならびに Ｗ¹およびＷ²は水素であるか、あるいはＷ¹およびＷ²は一緒になって酸素を表 す｝によって定義される化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させる 工程を含むことを特徴とする、該栄養因子応答性細胞の機能を増強させる方法。 ７．栄養因子応答性細胞と少なくとも１種の請求項２記載の化合物とを接触さ せる工程を含むことを特徴とする、該栄養因子応答性細胞の機能を増強させる方 法。 ８．栄養因子応答性細胞と少なくとも１種の請求項５記載の化合物とを接触さ せる工程を含むことを特徴とする、該栄養因子応答性細胞の機能を増強させる方 法。 ９．栄養因子応答性細胞が哺乳動物中に存在する請求項６記載の方法。 １０．栄養因子応答性細胞がニューロンである請求項６記載の方法。 １１．ニューロンがコリン作動性ニューロンおよび知覚ニューロンよりなる群 から選択される請求項１０記載の方法。 １２．栄養因子応答性細胞と、一般式(Ｉ)： ｛式中、Ｒ¹およびＲ²のうち一方は： ａ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_jＲ⁴[ここにｊは１〜６であって、Ｒ⁴は １）水素およびハロゲン； ２）-ＮＲ⁵Ｒ⁶(ここにＲ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、置換低級アルキル、 非置換低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非 置換ヘテロアリール、置換アラルキル、非置換アラルキル、低級アルキルアミノ カルボニル、もしくは低級アルコキシカルボニルであるか；またはＲ⁵およびＲ⁶ は窒素原子と結合して複素環基を形成する)； ３）Ｎ₃； ４）-ＳＲ²⁷(ここにＲ²⁷は： i）水素； ii）置換低級アルキル； iii)非置換低級アルキル； iv)置換アリール； v)非置換アリール； vi)置換ヘテロアリール； vii)非置換ヘテロアリール； viii)置換アラルキル； ix)非置換アラルキル； x)チアゾリニル； xi)-(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｒ²⁸(ここにａは１または２であって、Ｒ²⁸は水素およ び低級アルキルよりなる群から選択される)；および xii)-(ＣＨ₂)_aＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ よりなる群から選択される)；ならびに ５）ＯＲ²⁹(ここにＲ²⁹は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、 またはＣＯＲ³⁰(ここにＲ³⁰は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリ ール、置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロアリールである)である)； よりなる群から選択される] ｂ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂）_bＲ^4A(ここにｂは１〜６であって、Ｒ^4Aは水素また はＲ⁴の定義と同じである)； ｃ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯ₂Ｒ³²(ここにｄは０〜５であり、Ｒ³¹は水素、-Ｃ ＯＮＲ⁵Ｒ⁶、または-ＣＯ₂Ｒ³³(ここにＲ³³は水素または低級アルキルであ る)であって、Ｒ³²は水素または低級アルキルである)； ｄ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶； ｅ）-(ＣＨ₂)_kＲ⁷[ここにｋは２〜６であって、Ｒ⁷はハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁸(こ こにＲ⁸は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロア リール、または非置換ヘテロアリールである)、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、置換アリール、 非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、ＯＲ⁹(ここにＲ⁹ は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、アシル、置換アリール、ま たは非置換アリールである)、ＳＲ^27B(ここにＲ^27BはＲ²⁷の定義と同じである) 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹はＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである)または Ｎ₃である]； ｆ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²[ここにｍは０〜４であって、Ｒ¹²は水素、低級 アルキル、ＣＯ₂Ｒ^8A(ここにＲ^8AはＲ⁸の定義と同じである)、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、 ＯＲ^9A(ここにＲ^9AはＲ⁹の定義と同じである)、またはＮＲ^10AＲ^11A(ここにＲ^{10 A} およびＲ^11AはＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである)である]； ｇ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂(ここにＲ^33AはＲ³³の定義と同じである)； ｈ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³(ここにｎは０〜４であって、Ｒ¹³はＲ¹²の定義と同 じである)；ならびに ｉ）-ＣＨ₂ＯＲ⁴⁴(ここにＲ⁴⁴は置換低級アルキルである) よりなる群から選択され； Ｒ¹およびＲ²のうち他方は： ｊ）水素、低級アルキル、ハロゲン、アシル、ニトロ、またはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（こ こにＲ¹⁴およびＲ¹⁵のうち一方は水素または低級アルキルであって、他方は水素 、低級アルキル、アシル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、置換 アリールアミノカルボニル、または非置換アリールアミノカルボニルである）； ｋ）-ＣＨ(ＳＲ³⁴)₂(ここにＲ³⁴は低級アルキルまたはアルキレンである)； ｌ）-ＣＨ₂Ｒ₃₅[ここにＲ³⁵はＯＲ³⁶(ここにＲ³⁶は３個の低級アルキル基が 同一もしくは異なるトリ-低級アルキルシリルであるか、またはＲ²⁹の定義と同 じである)、またはＳＲ³⁷(ここにＲ³⁷はＲ²⁷の定義と同じである)である]； ｍ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_qＲ¹⁶(ここにｑは１〜６であって、Ｒ¹⁶はＲ⁴の定義と同じ である)； ｎ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)_eＲ³⁸(ここにｅは１〜６であって、Ｒ³⁸はＲ^4Aの定義 と同じである)； ｏ）-(ＣＨ₂)_fＣＨＲ³⁹ＣＯ₂Ｒ⁴⁰(ここにｆは０〜５であり、Ｒ³⁹はＲ³¹の定 義と同じであって、Ｒ⁴⁰はＲ³²の定義と同じである)； ｐ）-(ＣＨ₂)_rＲ¹⁷(ここにｒは２〜６であって、Ｒ¹⁷はＲ⁷の定義と同じであ る)； ｑ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_tＲ¹⁸(ここにｔは０〜４であって、Ｒ¹⁸はＲ¹²の定義 と同じである)； ｒ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33B)₂(ここにＲ^33BはＲ³³の定義と同じである)；ならび に ｓ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_uＲ¹⁹(ここにｕは０〜４であって、Ｒ¹⁹はＲ¹³の定義と同 じである) よりなる群から選択され； Ｒ³は水素、アシル、または低級アルキルであり； Ｘは： ａ）水素； ｂ）ホルミル； ｃ）低級アルコキシカルボニル； ｄ）-ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹[ここにＲ²⁰およびＲ²¹は独立して： 水素； 低級アルキル； -ＣＨ₂Ｒ²²(ここにＲ²²はヒドロキシである)；または -ＮＲ²³Ｒ²⁴(ここにＲ²³およびＲ²⁴のうち一方は水素または低級アルキル であって、他方は水素、低級アルキル、またはカルボキシル基のヒドロキシ基 が除かれたα-アミノ酸の残基であるか、あるいはＲ²³およびＲ²⁴は窒素原子と 結合して複素環基を形成する)である]；および ｅ）-ＣＨ=Ｎ-Ｒ²⁵(ここにＲ²⁵はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、グ アニジノ、またはイミダゾリルアミノである) よりなる群から選択され； Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、またはアシルオキシで あり；あるいは ＸおよびＹは一緒になって、-Ｘ-Ｙ-、=Ｏ、-ＣＨ₂Ｏ(Ｃ=Ｏ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＣ (=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＮＲ²⁶Ｃ(=Ｏ)-(ここにＲ²⁶は水素または低級アルキル)、-Ｃ Ｈ₂ＮＨＣ(=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＳ(=Ｏ)Ｏ-、または-ＣＨ₂ＯＣ(ＣＨ₃)₂Ｏ-を表し ；ならびに Ｗ¹およびＷ²は水素であるか、あるいはＷ¹およびＷ²は一緒になって酸素を表 す｝によって定義される化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させる 工程を含むことを特徴とする、該栄養因子応答性細胞の生存性を増強させる方法 。 １３．栄養因子応答性細胞と請求項２記載の化合物とを接触させる工程を含む ことを特徴とする、該栄養因子応答性細胞の生存性を増強させる方法。 １４．栄養因子応答性細胞と請求項５記載の化合物とを接触させる工程を含む ことを特徴とする、該栄養因子応答性細胞の生存性を増強させる方法。 １５．栄養因子応答性細胞がニューロンである請求項１２記載の方法。 １６．ニューロンがコリン作動性ニューロンである請求項１５記載の方法。 １７．死滅する危険性にある細胞と、一般式(Ｉ)： ｛式中、Ｒ¹およびＲ²のうち一方は： ａ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_jＲ⁴[ここにｊは１〜６であって、Ｒ⁴は １）水素およびハロゲン； ２）-ＮＲ⁵Ｒ⁶(ここにＲ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、置換低級アルキル、 非置換低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非 置換ヘテロアリール、置換アラルキル、非置換アラルキル、低級アルキルアミノ カルボニル、もしくは低級アルコキシカルボニルであるか；またはＲ⁵およびＲ⁶ は窒素原子と結合して複素環基を形成する)； ３）Ｎ₃； ４）-ＳＲ²⁷(ここにＲ²⁷は： i）水素； ii）置換低級アルキル； iii)非置換低級アルキル； iv)置換アリール； v)非置換アリール； vi)置換ヘテロアリール； vii)非置換ヘテロアリール； viii)置換アラルキル； ix)非置換アラルキル； x)チアゾリニル； xi)-(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｒ²⁸(ここにａは１または２であって、Ｒ²⁸は水素およ び低級アルキルよりなる群から選択される)；および xii)-(ＣＨ₂)_aＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ よりなる群から選択される)；ならびに ５）ＯＲ²⁹(ここにＲ²⁹は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、 またはＣＯＲ³⁰(ここにＲ³⁰は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリ ール、置換ヘテロアリール、または非置換ヘテロアリールである)である)； よりなる群から選択される］ ｂ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ₂)_bＲ^4A(ここにｂは１〜６であって、Ｒ^4Aは水素または Ｒ⁴の定義と同じである)； ｃ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯ₂Ｒ³²(ここにｄは０〜５であり、Ｒ³¹は水素、-Ｃ ＯＮＲ⁵Ｒ⁶、または-ＣＯ₂Ｒ³³(ここにＲ³³は水素または低級アルキルである)で あって、Ｒ³²は水素または低級アルキルである)； ｄ）-(ＣＨ₂)_dＣＨＲ³¹ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶； ｅ）-(ＣＨ₂)_kＲ⁷[ここにｋは２〜６であって、Ｒ⁷はハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁸(こ こにＲ⁸は水素、低級アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロア リール、または非置換ヘテロアリールである)、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、置換アリール、 非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、ＯＲ⁹(ここにＲ⁹ は水素、置換低級アルキル、非置換低級アルキル、アシル、置換アリール、ま たは非置換アリールである)、ＳＲ^27B(ここにＲ^27BはＲ²⁷の定義と同じである) 、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹はＲ⁵およびＲ⁶の定義と同じである)または Ｎ³である]； ｆ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_mＲ¹²[ここにｍは０〜４であって、Ｒ¹²は水素、低級 アルキル、ＣＯ₂Ｒ^8A(ここにＲ^8AはＲ⁸の定義と同じである)、-ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、 ＯＲ^9A(ここにＲ^9AはＲ⁹の定義と同じである)、またはＮＲ^10AＲ^11A(ここにＲ^{10 A} およびＲ^11AはＲ⁵およびＲ⁶と同一である)である]； ｇ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33A)₂(ここにＲ^33AはＲ³³の定義と同じである)； ｈ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_nＲ¹³(ここにｎは０〜４であって、Ｒ¹³はＲ¹²の定義と同 じである)；ならびに ｉ）-ＣＨ₂ＯＲ⁴⁴(ここにＲ⁴⁴は置換低級アルキルである) よりなる群から選択され； Ｒ¹およびＲ²のうち他方は： ｊ）水素、低級アルキル、ハロゲン、アシル、ニトロ、またはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵(こ こにＲ¹⁴およびＲ¹⁵のうち一方は水素または低級アルキルであって、他方は水素 、低級アルキル、アシル、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、 置換アリールアミノカルボニル、または非置換アリールアミノカルボニルである )； ｋ）-ＣＨ(ＳＲ³⁴)₂(ここにＲ³⁴は低級アルキルまたはアルキレンである)； ｌ）-ＣＨ₂Ｒ³⁵[ここにＲ³⁵はＯＲ³⁶(ここにＲ³⁶は３個の低級アルキル基が同 一もしくは異なるトリ-低級アルキルシリルであるか、またはＲ²⁹の定義と同じ である)、またはＳＲ³⁷(ここにＲ³⁷はＲ²⁷の定義と同じである)である]； ｍ）-ＣＯ(ＣＨ₂)_qＲ¹⁶(ここにｑは１〜６であって、Ｒ¹⁶はＲ⁴の定義と同じ である)； ｎ）-ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ²)_eＲ³⁸(ここにｅは１〜６であって、Ｒ³⁸はＲ^4Aの定義 と同じである)； ｏ）-(ＣＨ₂)_fＣＨＲ³⁹ＣＯ₂Ｒ⁴⁰(ここにｆは０〜５であり、Ｒ³⁹はＲ³¹の定 義と同じであって、Ｒ⁴⁰はＲ³²の定義と同じである)； ｐ）-(ＣＨ₂)_rＲ¹⁷(ここにｒは２〜６であって、Ｒ¹⁷はＲ⁷の定義と同じであ る)； ｑ）-ＣＨ=ＣＨ(ＣＨ₂)_tＲ¹⁸(ここにｔは０〜４であって、Ｒ¹⁸はＲ¹²の定義 と同じである)； ｒ）-ＣＨ=Ｃ(ＣＯ₂Ｒ^33B)₂(ここにＲ^33BはＲ³³の定義と同じである)；ならび に ｓ）-Ｃ≡Ｃ(ＣＨ₂)_uＲ¹⁹(ここにｕは０〜４であって、Ｒ¹⁹はＲ¹³の定義と同 じである) よりなる群から選択され； Ｒ³は水素、アシル、または低級アルキルであり； Ｘは： ａ）水素； ｂ）ホルミル； ｃ）低級アルコキシカルボニル； ｄ）-ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹[ここにＲ²⁰およびＲ²¹は独立して： 水素； 低級アルキル； -ＣＨ₂Ｒ²²(ここにＲ²²はヒドロキシである)；または -ＮＲ²³Ｒ²⁴(ここにＲ²³およびＲ²⁴のうち一方は水素または低級アルキル であって、他方は水素、低級アルキル、またはカルボキシル基のヒドロキシ基が 除かれたα-アミノ酸の残基であるか、あるいはＲ²³およびＲ²⁴は窒素原子と結 合して複素環基を形成する)である];および ｅ）-ＣＨ=Ｎ-Ｒ²⁵(ここにＲ²⁵はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、グ アニジノ、またはイミダゾリルアミノである) よりなる群から選択され； Ｙはヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、またはアシルオキシで あり；あるいは ＸおよびＹは一緒になって、-Ｘ-Ｙ-、=Ｏ、-ＣＨ₂Ｏ(Ｃ=Ｏ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＣ (=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＮＲ²⁶Ｃ(=Ｏ)-(ここにＲ²⁶は水素または低級アルキル)、-Ｃ Ｈ₂ＮＨＣ(=Ｓ)Ｏ-、-ＣＨ₂ＯＳ(=Ｏ)Ｏ-、または-ＣＨ₂ＯＣ(ＣＨ₃)₂Ｏ-を表し ；ならびに Ｗ¹およびＷ²は水素であるか、あるいはＷ¹およびＷ²は一緒になって酸素を表 す｝によって定義される化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させる 工程を含むことを特徴とする、該死滅する危険性にある細胞の生存性を増強させ る方法。 １８．死滅する危険性にある細胞と請求項２記載の化合物とを接触させること を特徴とする、該死滅する危険性にある細胞の生存性を増強させる方法。 １９．死滅する危険性にある細胞と請求項５記載の化合物とを接触させること を特徴とする、該死滅する危険性にある細胞の生存性を増強させる方法。 ２０．細胞が、老化、外傷、および疾病よりなる群から選択されるプロセスに 起因して死滅する危険性にある請求項１７記載の方法。 ２１．細胞がニューロンである請求項２０記載の方法。 ２２．ハンチントン舞踏病の治療に用いる請求項１６記載の方法。