JP2000514818A

JP2000514818A - ブラジキニン拮抗剤としてのｎ−ベンゼンスルホニル−ｌ−プロリン誘導体

Info

Publication number: JP2000514818A
Application number: JP10506663A
Authority: JP
Inventors: ドデー，ピエール; ボンドゥー，ミッシェル; ウジオー，パトリック; バルト，マルチーヌ; ウ，カン
Original assignee: フルニエ・アンデュストリ・エ・サンテ
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2000-11-07
Also published as: AU3853697A; EP0925295B1; FR2751650B1; US6071917A; FR2751650A1; DE69707141T2; CA2261743A1; PL186396B1; PL331347A1; WO1998003503A1; EP0925295A1; PT925295E; ATE206419T1; DK0925295T3; TR199900096T2; DE69707141D1; ES2167768T3

Abstract

(57)【要約】式(I) （但し、式中、X₁およびX₂はそれぞれ同一または異なってハロゲンまたはC_1-3アルコキシ基であり、R₁はH、CF₃またはC_1-3アルキル基であり、R₂は水素原子またはOH基であり、Aは基(ａ)、(ｂ)または(ｃ)であり、Bは単結合、-CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、−CO-CH=CH-または−SO₂-であり、ｍは２または３であり、Nは0、1、2または3であり、R₃は水素原子またはメチル基であり、そしてWはCHまたはNであり、アミジン基C(=NR₂)NH₂は芳香環上の2、3または4位に存在する）で示される化合物およびその付加塩から成る郡より選択される化合物を開示している。前記化合物の製造法、およびその治療的使用、特に、ブラジキニンが関与する疾患の治療用途についても開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ブラジキニンB₂拮抗剤としてのN-ベンゼンスルホニル-L-プロリン誘導体発明の分野本発明はN-ベンゼンスルホニル-L-プロリンから誘導される新規化合物、その製造法、および治療用途に関する。これら新規化合物はブラジキニンに対し阻害作用を有し、治療上、特に、疼痛および炎症の治療、とりわけ、喘息、脳外傷性ショック、およびアレルギー性鼻炎の治療に有用である。従来の技術疼痛性および/または炎症性疾患(喘息、鼻炎、敗血症性ショック、歯痛など) におけるある種の病的症状の治療可能な方法の一つはブラジキニンまたはカリジンなど、ある種のホルモン作用を阻害すればよいということが知られている。これらのペプチドホルモンは事実多くの生理過程に関与しており、その幾つかがこれらの病的症状と密接に関わっている。ブラジキニン受容体に拮抗する作用様式の製品は未だ市販されていないが、その拮抗作用化合物を創製する多くの研究が進行している。ブラジキニンは９個のアミノ酸(Arg-Pro-pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)から成るペプチドホルモンであり、カリジンはブラジキニンと比べてさらに一個多いアミノ酸(Lys)を含むペプチドホルモン(Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)である。初期の研究でブラジキニン受容体と相互作用するペプチドを得ることが可能となったが、その幾つかはブラジコール(bradycor)(コルテック、CP.0127)、イカチバント(ic atibant)(ヘキスト、HOE140)[ブラジコールおよびイカチバントは国際一般名称( INN)]またはNPC17761(サイオスーノバ)であり、ブラジキニンがそのB₂受容体に結合するのを阻害する作用を有することが知られている。さらに最近、ブラジキニンのB₂受容体結合に対するアンタゴニストとして非ペプチド性化合物が、特に、EP-A-0596406およびEP-A-0622361に提案されている。上記二つの特許出願に引用された化合物にその構造が関連しているある種の化合物は、抗血栓性を有する可能性がある旨、特にDE-A-3617183およびEP-A-0261539 にすでに開示されていることも知られている。発明の目的哺乳動物および特にヒトでは疼痛および炎症を軽減させる、あるいは排除する必要がある。この必要性に合わせて、炎症および疼痛の治療に有効な、その由来に関わらない新しい技術的解決法が、とりわけ、炎症現象に伴う疼痛の治療について探索されている。本発明による提案は、ブラジキニンのB₂受容体において、(i)ブラジキニンおよび関連するもしくは類似のホルモンと(ii)アンタゴニストとの間の競合結合に関与し、上述の既知物質とは構造的に異なるベンゼンスルホンアミド化合物を利用して、ブラジキニンおよび類似のホルモンが前記ブラジキニンB₂受容体に結合するのを制限もしくは実質的に阻害する新しい技術的解決法を提供する。この新しい技術的解決法が提案するのは、本発明の第一の観点に従い、新規工業製品としてのN-ベンゼンスルホニル-L-プロリンから誘導される化合物を提供すること、本発明の第二の観点に従い、これら化合物の製造法を提供すること、また、本発明の第三の観点に従い、これら化合物の用途、特に治療法において鎮痛剤および/または抗炎症剤としての用途を提供することである。発明の対象本発明の新しい技術的解決法によれば、N-ベンゼンスルホニル-L-プロリンから誘導される化合物が新規工業製品として推奨されるが、この化合物は以下の化合物から成る群より選択されることを特徴とする。（ｉ）式(Ｉ) （但し、式中 X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲン原子またはC₁-C₃アルコキシ基、 R₁は水素原子、C₁-C₃トリフルオロアルキル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、 R₂は水素原子またはOH基、 Aはで示される基、 Bは単結合、−CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、−CO-CH=CH-または−SO₂-、mは2 または3、 nは0、1、2または3、 R₃は水素原子またはメチル基、 WはCH(芳香環はフェニル基)またはN(芳香環はピリジル基)、およびアミジン基C( =NR₂)NH₂は芳香環上の2、3または4位に存在し得る）で示される化合物および（ii）その付加塩。本発明によれば、式(Ｉ)で示される化合物およびその付加塩の製造法もまた推奨される。ブラジキニンおよび類似ホルモンの受容体に拮抗する物質の使用もまた推奨されるが、その使用は式(Ｉ)の化合物およびその非毒性付加塩から選択されるブラジキニンB₂受容体拮抗剤をブラジキニンまたはその類似体の関与する病的状態に対抗する治療薬の使用、特に、疼痛の除去、とりわけ、炎症症状または疼痛状態に関連する病的症状の治療または予防を意図する医薬の取得に用いることにより特徴づけられる。発明の詳細な説明本発明化合物の一般式(Ｉ)において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子を意味するものと解釈し、好ましくは塩素原子である。直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基は、本明細書においてはメチル、エチル、プロピルまたは1-メチルエチル基を意味するものと解釈される。式(Ｉ)の化合物において、ピロリジン構造の窒素複素環は１個の不斉炭素原子を含む。本発明によれば、この炭素はS-配位であり、L-プロリンの配位に相当する。「付加塩」は、式(Ｉ)の化合物を鉱酸または有機酸と反応させることにより得られる酸付加塩を意味するものと解釈される。式(Ｉ)の塩基性化合物を塩形成するための好ましい鉱酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸である。式(Ｉ) の塩基性化合物と塩を形成するための好ましい有機酸は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、およびトリフルオロ酢酸である。本発明により推奨される式(Ｉ)の化合物の製造法において、第一の方法Aは以下の工程より成る。 (1⁰)下記式(II)（但し、式中、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、および X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲンまたはC₁-C₃アルコキシ基を示す）で示される酸と式(III) （但し、式中、R₃は水素原子またはメチル基、ｎは0、1、2または3、およびWはC HまたはNを示す）で示されるアミンとを、溶媒、例えば、ジクロロメタン中、ペプチド型結合を生成するのに通常用いる活性化剤、例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAT)などの存在下、室温付近の温度(すなわち、約0℃と約40℃との間の温度、好ましくは10℃と35℃との間の温度)で2〜50時間反応させることにより、式(I V) （但し、式中、R₁、R₃、X₁、X₂、ｎおよびWは前記と同意義である）で示される化合物とし、 (2⁰)得られた式(IV)の化合物と過剰の硫化水素とを、ピリジン型の無水溶媒中、トリエチルアミンの存在下、0℃と40℃との間の温度で2〜40時間反応させることにより、式(Ｖ) （但し、式中、R₁、R₃、X₁，X₂、ｎおよびWは前記と同意義である）で示される化合物とし、 (3⁰)得られた式(Ｖ)の化合物と過剰のメチル化剤、好ましくはヨウ化メチルとを、溶媒、例えば、アセトン中、反応媒体の沸点付近の温度で、大気圧以上の任意の圧力下、1〜5時間反応させることにより、式(VI) （但し、式中、R₁、R₃、X₁、X₂、ｎおよびWは前記と同意義である）で示される化合物またはその付加塩の一種とし、 (4⁰)得られた式(VI)の化合物とアンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムとを、溶媒、例えば、エタノール中、室温ないし100℃の間の温度で、1〜10時間反応させることにより、式(Ｉ) （但し、式中、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、 X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲン原子またはC₁-C₃アルコキシ基、 Aは−N(R₃)−(CH₂)_n−で示される基、 Bは単結合、 WはCHまたはN、 R₂は水素原子、 R₃はHまたはCH₃、および nは0、1、2または3をそれぞれ示す）で示される化合物とし、次いで、 (5⁰)所望により、遊離塩基の形態にある該式(Ｉ)の化合物と鉱酸または有機酸とを反応させることにより対応する酸付加塩を生成させる。第二の方法Bは以下の工程より成る。 (1⁰)式(VII)［但し、式中、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、 X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲン原子またはメトキシ基、および Aは (但し、式中、ｎは0、1、2または3、およびｍは2または3を表す)で示される基をそれぞれ示す)］で示される化合物と式(VIII) （但し、式中、Bは−CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、または−CO-CH=CH-を示す）で示される化合物とを、上記方法Aの工程(1⁰)と同様の条件下に反応させることにより、式(Ｉ)（但し、式中、R₁、X₁およびX₂は前記と同意義であり、 Aは式で示される基、 Bは−CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、または−CO-CH=CH-、 mは2または3、 nは0、1、2または3、 WはCH、および R₂は水素原子をそれぞれ示す）で示される化合物とし、次いで、 (2⁰)所望により、得られた式(Ｉ)の化合物と酸とを反応させることにより対応する酸付加塩を生成させる。または、第三の方法Cは以下の工程より成る。 (1⁰)式(VII)（但し、式中、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、 X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲンまたはメトキシ基、および Aは (但し、式中、ｍは2または3、およびｎは0、1、2または3を表す)で示される基をそれぞれ示す）で示される化合物と式(IX) （但し、式中、Bは−CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、または−CO-CH=CH-、およひWはCHまたはNをそれぞれ示す）で示される化合物とを、上記方法Aの第一工程で実施したのと同様の条件下で反応させることにより、式(X)（但し、式中、R₁、X₁、X₂、A、BおよびWは出発化合物での定義と同意義である）で示される化合物とし、 (2⁰)得られた式(Ｘ)の化合物とヒドロキシルアミンとを、溶媒、例えば、DMSO中、室温で1〜12時間反応させることにより、式(XI) （但し、式中、R₁、X₁、X₂、A、BおよびWは出発化合物での定義と同意義である）で示される化合物とし、 (3⁰)得られた式(XI)の化合物と無水酢酸とを、好ましくは溶媒、例えば、ジクロロメタン中、室温で1〜8時間反応させることにより、式(XII)（但し、式中、R₁、X₁、X₂、A、BおよびWは出発化合物での定義と同意義である）で示される化合物とし、 (4⁰)得られた式(XII)の化合物を、触媒、例えば、リンドラー触媒の存在下、溶媒、例えば、メタノール中、約10⁵〜10⁶パスカルの水素圧下、室温で接触還元することにより、式(Ｉ) （但し、式中、R₁、X₁、X₂、A、BおよびWは出発化合物での定義と同意義であり、R₂は水素原子を示す）で示される化合物とし、次いで、 (5⁰)所望により、適当な酸との反応により、得られた式(Ｉ)の化合物の付加塩を得ることから成る。以下に示す本発明による製造実施例および化合物について得られる薬理実験の結果から、本発明はより明確に理解される。その構造中に不斉炭素を有する化合物の場合、特定の指示あるいは(R,S)の表示のない限り、これらの化合物はラセミ化合物であることを意味する。キラリティーを有する化合物の場合、この不斉炭素を有する置換基の番号位置の直後にそのことを示す。(Ｒ)または(Ｓ)の記号はカーン−インゴールド−プレローグ(Cahn-Ingold-Prelog)法にしたがって使用される。実施例において使用した命名法はケミカルアブストラクトの推奨する方法による。従って、酸基とアミンとの反応後のある種L-プロリン誘導体は2(Ｓ )-ピロリジンカルボキサミド誘導体ということになる。実験の部において、「製造例」とは中間体に関係し、「実施例」とは本発明による生成物に関係する。下記の融点(m.p.)は通常コッフラーベンチを使用して測定したが、補正はしておらず、従って、瞬間融点を表す。核磁気共鳴(NMR)シグナルのスペクトル特性はプロトン(¹H)または炭素の13同位元素(¹³C)により示す。化学シフトはテトラメチルシランの相対シグナルとして示し、それに続く括弧内にシグナルの形状(Ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｓは幅広いシグナルを意味する）およびシグナルに対応するプロトン数を示す。¹H NMRと表示した場合は30 0 MHzで測定した。製法Ｉ 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[(3-シアノフェニル)メチル]-2(Ｓ)-ピロリジンカルボキサアミド N-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル ]スルホニル]-L-プロリン4ｇ(7.85．10^-3モル)のジクロロメタン40ml溶液を調製し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)1.5ｇ (7.85．10^-3モル)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAT)1.07ｇ(7.85 ．10^-3モル)および3-(アミノメチル)ベンゾニトリル1.14ｇ(8.63．10^-3モル)を加える。反応混合物を室温(15〜25℃)で2時間かき混ぜる。1N-水酸化ナトリウム溶液10mlを加え、その後、有機相を傾斜して採取する。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合し、洗液が中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下に濃縮する。粗成物を、ジクロロメタン/メタノール混合物(98 /2、容量比)を溶出溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、目的物２.６ｇを白色固形物として得る(収率=55%)。 m.p.=94-98℃ [α]_D ²³=-51°(c＝0.32、クロロフォルム) 製造法II 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[3-(アミノチオキソメチル)フェニルメチル]-2(Ｓ)-ピロリジンカルボキサアミド製造例Ｉに従って得た化合物2.1ｇ（3.36．10^-3モル)のピリジン30mlとトリエチルアミン3ml溶液を調製し、この溶液に硫化水素を室温で0.5時間導通し、その混合物を室温で24時間反応させる。次いで、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。粗成物を、ジクロロメタン/酢酸エチル混合物(1/1、容量比)を溶出溶媒として用いるシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製すると、目的物0.8ｇを黄色固形物として得る(収率=35%)。 m.p．=116-118℃ [α]_D ²⁸=-51°(c＝0.3、クロロフォルム）製造法III 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[3-[(イミノ)(メチルチオ)メチル]フェニルメチル]-2(Ｓ)-ピロリジンカルボキサアミドヨウ化水素酸塩製造例IIに従い得た化合物0.6ｇ(0.9．10^-3モル)のアセトン20ml溶液を調製し、これにヨウ化メチル1.94ｇ(13.6．10^-3モル)を加える。反応混合物を2時間穏やかに還流し、次いで、減圧下に濃縮し、目的物0.72ｇを黄色固形物として得る (収率=100%)。 m.p．=146-148℃ [α]_D ²⁸=-10°(c=0.3、メタノール) 実施例１ 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[3-(アミノイミノメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド製造例IIIに依って得られた化合物0.72ｇ(0.9.10^-3モル)および酢酸アンモニウム0.21ｇ(2.7.10^-3モル)のエタノール20ml溶液を2時間還流した。減圧下に溶媒を除いた後に、N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えて、混合物をジクロロメタンで抽出した。合併した有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後に減圧濃縮した。得られた生成物をNH_2-型シリカゲルクロマトグラフィー(メルク社、リクロ液として精製して、目的物0.19g(収率30％)を白色固形物として得た。実施例２ 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[3-(アミノイミノメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩実施例1で得た化合物0.19ｇ(0.28.10^-3モル)を、1N塩酸1ml中に溶解し、次いで凍結乾燥し、目的物0.2gを淡黄色固形物として得た。 m.p.=194-196℃ [α]_D ²³＝22°(c=0.34；メタノール) 製造例IV 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-メチル-N-(4-シアノフェニルメチル)-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は黄色固形物として、製造例Iと同様な方法に依って、4-[(N-メチル)アミノメチル]ベンゾニトリルより得た(収率=80％)。 m.p.=64℃ [α]_D ²³=-39°(c=0.55；メタノール) 製造例Ｖ 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-メチル-N-[4-(アミノチオキソメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例IIと同様な方法に依って、製造例IVに従って得た化合物より得た(収率=60％)。 m.p.=50℃ [α]_D ²³=-44°(c=0.36；メタノール) 製造例VI 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-メチル-N-[4-[(イミノ)(メチルチオ)メチル]フェニルメチル]-2( S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例IIIと同様な方法に依って、製造例Vに従って得た化合物より得た(収率=97%)。 m.p.=53℃ [α]_D ²³=-7°(c＝0.34；メタノール) 実施例３ 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-メチル-N-[4-(アミノイミノメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例1と同様な方法に依って白色固形物として、製造例VIに従って得た化合物より得た(収率=50%)。 m.p.=100℃ [α]_D ²³=-42°(c=0.31；メタノール) 実施例４ 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-メチル-N-[4-(アミノイミノメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例2と同様な方法に依って淡黄色固形物として、実施例3に従って得た化合物より得た(収率=70%)。 m.p.=205℃ [α]_D ²³=16°(c=0.30；メタノール) 製造例 VII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-(4-シアノフェニルメチル)-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例Iと同様な方法に依って、4-(アミノメチル)ベンゾニトリルより得た(収率=65％)。 m.p.=96-98℃ [α]_D ²⁹=-56°(c＝0.32；クロロフォルム）製造例 VIII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[4-(アミノチオキソメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例IIと同様な方法に依って、製造例VIIに依って得られた化合物より得た(収率=35％)。 m.p.=106-110℃ [α]_D ²⁹=+21°(c=0.28；クロロフォルム）製造例 IX 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[4-[(イミノ)(メチルチオ)メチル]フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例IIIと同様な方法に依って、製造例VIIIに依って得られた化合物より得た(収率=95％)。 m.p.=150-152℃ [α]_D ²³=-10°(c＝0.30；メタノール) 実施例５ 1-[[3-[(2.4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[4-(アミノイミノメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は白色固形物として実施例1と同様な方法に依って、製造例IXに依って得られた化合物より得た(収率=57％)。 m.p.=115-118℃ [α]_D ²⁵=-42°(c＝0.29；メタノール) 実施例６ 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[4-(アミノイミノメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミドビス(メタンスルフォン酸)塩実施例5に依って得られた化合物160mg(0.2510^-3モル)をエタノール5mlに溶解させ、メタンスルフォン酸50.4mg(0.525.10^-3モル)のエタノール2ml溶液を加えた。反応混合物は室温で0.5時間かき混ぜ、次いでエチルエーテル50ml中に徐々に注いだ。形成した沈殿物を約0.5時間後に濾取した。固形物はエーテルで洗浄後、再度蒸留水20mlに溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して目的物210mgを白色固体として得た(収率=86％)。 m.p.=180℃ [α]_D ²⁵=-25°(c＝0.32；メタノール) 製造例Ｘ 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-(4-シアノフェニルメチル)-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例VIIと同様な方法に依って、N-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル )オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-L-プロリンより得た(収率= 76％)。 m.p.=86-90℃ [α]_D ³¹=-46°(c=0.31；メタノール) 製造例 XI 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2.4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[4-(アミノチオキソメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例IIと同様な方法に依って、製造例Xに依って得られた化合物より得た(収率=47％)。 m.p.=130-132℃ [α]_D ³¹=＋24°(c=0.30；クロロフォルム）製造例 XII 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[4-[(イミノ)(メチルチオ)メチル]フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例IIIと同様な方法に依って、製造例XIに依って得られた化合物より得た(収率=99％)。 m.p.=160-162℃ [α]_D ³¹=-20°(c=0.30；メタノール) 実施例７ 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2.4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[4-(アミノイミノメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例1と同様な方法に依って、製造例XIIに依って得られた化合物より白色固形物として得た(収率=35％)。実施例８ 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[4-(アミノイミノメチル)フェニルメチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例2と同様な方法に依って淡黄色固形物として、実施例7に依って得られた化合物より得た(収率=98％)。 m.p.=178-180℃ [α]_D ²²=-35°(c=0.35；メタノール) 製造例 XIII 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-(3-シアノフェニル)-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例Xと同様な方法に依って、3-アミノベンゾニトリルより得た(収率=75％)。 m.p.=112-114℃ [α]_D ²¹=-53°(c=0.33；メタノール) 製造例 XIV 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[3-(アミノチオキソメチル)フェニル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例IIと同様な方法に依って、製造例XIIIに依って得られた化合物より得た(収率=50％)。 m.p.=134-136℃ [α]_D ²²=-130°(c=0.32；クロロフォルム）製造例 XV 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2.4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[3-[(イミノ)(メチルチオ)メチル]フェニル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は製造例IIIと同様な方法に依って、製造例XIVに依って得られた化合物より得た(収率=95％)。 m.p.=160-164℃ [α]_D ²²=-42°(c=0.32；メタノール)実施例９ 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[3-(アミノイミノメチル)フェニル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例1と同様な方法に依って白色固形物として、製造例XVに依って得られた化合物より得た(収率=11％)。実施例 10 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[3-(アミノイミノメチル)フェニル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド 2塩酸塩目的物は実施例2と同様な方法に依って淡黄色固形物として、実施例9に依って得られた化合物より得た(収率=99％)。 m.p.=192-195℃ [α]_D ²²=-37°(c=0.31；メタノール) 製造例 XVI 1-[[3-[(2-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロリジン本化合物はそのトリフロロ酢酸付加塩より、水酸化ナトリウム水溶液との反応、酢酸エチルに依る抽出、および減圧下の溶媒除去に依って得た。 m.p.=169℃ [α]_D ²⁵=-2.7°(c=0.44；クロロフォルム) 実施例 11 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル ]カルボニル]ピロリジン 4-(アミノイミノメチル)安息香酸塩酸塩0.261ｇ(1.3.10^-3モル)のジメチルフォルムアミド10ml懸濁液を調製して、EDCI 0.182ｇ(0.95.10^-3モル)およびHOBT 0.13ｇ(0.95.10^-3モル)を加えた。混合物は室温で15分間かき混ぜ、次いで製造例XVIに依って得られた化合物0.5ｇ(0.86.10^-3モル)を加えた。反応混合物を室温で4時間かき混ぜ、次いで氷水中に注いだ。1N水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えてpH8とし、混合物をジクロロメタンで数回抽出した。合併した有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗成物はNH₂-型シリカゲルクロマトグラフィ量比)を溶出液として精製して、目的物0.4g(収率6％)を白色固形物として得た。 m.p.=139℃ [α]_D ²²=-31°(c=0.33；メタノール) 実施例 12 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル ]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩実施例11に依って得られた化合物0.35ｇ(0.48.10^-3モル)の酢酸エチル8mlおよびエタノール2ml溶液を調製した。飽和塩化水素エチルエーテル溶液0.5mlを加えた。形成した結晶を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、、再度蒸留水20mlに溶解した。この溶液の凍結乾燥で目的物0.35gを淡黄色固形物として得た(収率90％) 。 m.p.=211℃ [α]_D ²²=-11°(c=0.34；メタノール) 実施例 13 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル] ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例11と同様な方法に依ってベージュ色固形物として、4-(アミノイミノメチル)フェニル酢酸塩酸塩より得た(収率=74％)。 m.p.=126℃ [α]_D ²⁷=-32°(c=0.32；メタノール) 実施例 14 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル] ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って無晶系白色固形物として、実施例13の方法に依って得た化合物より得た(収率=88％)。 m.p.=200℃ [α]_D ²⁷=+20°(c＝0.35；メタノール) 実施例 15 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例11と同様な方法に依ってベージュ色固形物として、4-(アミノイミノメチル)フェノキシ酢酸塩酸塩より得た(収率=77％)。 m.p.=128℃ [α]_D ²⁷=-32°(c=0.35；メタノール) 実施例 16 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依ってクリーム色固形物として、実施例15に依って得られた化合物より得た(収率=95％)。 m.p.=213℃ [α]_D ²⁷=+22°(c＝0.37；メタノール) 実施例 17 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル] ピロリジン目的物は実施例11と同様な方法に依って白色固形物として、1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]ピロリジンより得た(収率=52％)。 m.p.=152℃ [α]_D ²⁸=-37°(c=0.32；メタノール) 実施例 18 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン-]-イル]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依ってクリーム様白色固形物として、実施例 17の製法に依って得られた化合物より得た(収率=95％)。 m.p.=208℃ [α]_D ²⁸=+10°(c=0.37；メタノール) 実施例 19 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例17と同様な方法に依って白色固形物として、4-(アミノイミノメチル)フェニル酢酸塩酸塩より得た(収率=86％)。 m.p.=155℃ [α]_D ²⁸=+0.6°(c=0.35；DMSO) 実施例 20 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って無晶系クリーム色固形物として、実施例19に依って得られた化合物より得た(収率=90％)。 m.p.=188℃ [α]_D ³⁰=+12°(c=0.36；メタノール) 実施例 21 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例17と同様な方法に依って白色固形物として、4-(アミノイミノメチル)フェノキシ酢酸塩酸塩より得た(収率=60％)。 m.p.=130℃ [α]_D ³⁰=-32.5°(c=0.36；DMSO) 実施例 22 1-[[3-[(2-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル] ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って明ベージュ色固形物として、実施例21 に依って得られた化合物より得た(収率=86％)。 m.p.=215℃ [α]_D ²⁸=+11°(c=0.4；メタノール) 実施例 23 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[1-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]-2(S)- ピロリジンカルボキサミド 4-(アミノイミノメチル)安息香酸0.48ｇ(2.39.10^-3モル)のジメチルフォルムアミド40ml溶液を調製し、EDCI 0.5ｇ(2.63.10^-3モル)およびHOAT 0.36ｇ(2.63. 10^-3モル) を加えた。本混合物を室温で1時間かき混ぜた後に、1-[[3-[(2-メチルキノリン- 8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩1.5ｇ(2.3.10^-3モル)およびN-メチルモルフォリン0.5ｇ(5.5.10^-3モル)を加えて、反応混合物を1時間かき混ぜた。次いで、減圧下に濃縮し、3N水酸化ナトリウム200ml溶液に溶解させて、ジクロロメタンで抽出した。有機相は水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。粗成物クロロメタン/メタノール混合液(95/5；容量比)を溶出液として精製して、目的物0.33g(収率19％)を白色結晶として得た。実施例 24 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[1-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]-2(S)- ピロリジンカルボキサミドビス(メタンスルフォン酸)塩目的物は実施例6と同様な方法に依って白色粉末として、実施例23に依って得られた化合物より得た(収率=66％)。 m.p.=184-188℃ [α]_D ²⁵=-6.7°(c=0.67；メタノール) 製造例 XVII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は上記の1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成と同様な方法に依って、8-ヒドロキシ-2-メチルキノリンに代えて8-ヒドロキシ-2,4-ジメチルキノリンを用いて得た。 m.p.=184-186℃ [α]_D ²⁵=-14.2°(c＝0.56；メタノール) 製造例 XVIII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2 塩酸塩本化合物は製造例XVIIと同様な方法に依って、しかし4-アミノピペリジン保護誘導体に代えて4-(アミノメチル)ピペリジンの保護誘導体を用いて得た。 m.p.=195℃ [α]_D ²⁴=-32.2°(c=1；メタノール) 実施例 25 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[1-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]-2( S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例23と同様な方法に依って、製造例XVIIに依って得られた化合物より得た(収率=36％)。実施例 26 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[1-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]-2( S)-ピロリジンカルボキサミドビス(メタンスルフォン酸)塩目的物は実施例6と同様な方法に依って、白色結晶として得た(収率=78％)。 m.p.=186-188℃ [α]_D ²⁵=-9°(c=0.79；メタノール) 実施例 27 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例23と同様な方法に依って、製造例XVIIに依って得られた化合物と4-(アミノイミノメチル)フェノキシ酢酸とを反応させて得た(収率=47％)。実施例 28 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジタロロフェニル] スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルホキサミドビス(メタンスルフォン酸) 塩目的物は実施例6と同様な方法に依って、白色結晶として得た(収率=72％)。 m.p.=170℃ [α]_D ²¹=-4.2°(c＝0.93；メタノール) 実施例 29 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル] ピペリジン-4-イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例27と同様な方法に依って、製造例XVIIIに依って得られた化合物から白色結晶として得た(収率=42％)。実施例 30 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル] ピペリジン-4-イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミドビス(メタンスルフォン酸)塩目的物は実施例6と同様な方法に依って白色結晶として、実施例29に依って得られた化合物より得た(収率=70％)。 m.p.=17O℃ [α]_D ²¹=-19°(c=0.91；メタノール) 実施例 31 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロェニル]スルホニル]-N-[[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例23と同様な方法に依って淡黄色結晶として、製造例XVIIIに依って得た化合物と4-(アミノイミノメチル)フェニル酢酸塩酸塩とより得た(収率= 44％)。 m.p.=130-132℃ [α]_D ²⁰=-28°(c=0.90；メタノール) 実施例 32 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペリジン-4- イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って白色結晶として、実施例31に依って得られた化合物から得た(収率=77％)。 m.p.=210-214℃ [α]_D ²⁴=-17.5°(C=0.75；メタノール) 実施例 33 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル1-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル] メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例31と同様な方法に依って淡灰色固形物として、4-(アミノイミノメチル)安息香酸塩酸塩より得た(収率=59％)。実施例 34 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル] メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って白色結晶として、実施例33に依って得た化合物より得た(収率=77％)。 m.p.=186-190℃ [α]_D ²⁵=-19°(c=1.05；メタノール) 実施例 35 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[[1-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル]メチル ]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例23と同様な方法に依って4-(アミノイミノメチル)安息香酸塩酸塩および1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩より、RP18-結合シリカゲルの逆相クロマトグラフィーで、水/アセトニトリル/ 塩酸混合物(容量比63/32/1)を溶出液として、精製して白色固体粉末として得た( 収率=39％)。 m.p.=210℃ [α]_D ²⁶=-28°(c＝0.98；メタノール) 実施例 36 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]メチル］+2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例23と同様な方法に依って4-(アミノイミノメチル)安息香酸塩酸塩および1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド塩酸塩より黄色結晶として得た(収率=36％)。 m.p.=120-126℃ [α]_D ²⁶=-33°(c＝0.95；メタノール) 実施例 37 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って、白色結晶として実施例36に依って得た化合物より得た(収率=77％)。 m.p.=186-190℃ [α]_D ²⁶=-19°(c=1.05；メタノール) 実施例 38 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペリジン-4- イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例31と同様な方法に依って黄色結晶として、4-(アミノイミノメチル)フェノキシ酢酸塩酸塩より得た(収率=73％)。 m.p.=134-138℃ [α]_D ²⁵=-29°(c=1.05；エタノール) 実施例 39 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って明黄色結晶として、実施例38で得た化合物より得た(収率=79％)。 m.p.=197-200℃ [α]_D ²⁴=-22°(c=0.95；メタノール) 実施例 40 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例31と同様な方法に依って淡黄色結晶として、製造例XVIIで得た化合物より得た(収率=50％)。実施例 41 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って白色結晶として、実施例40で得た化合物より得た(収率=82％)。 m.p.=205℃ [α]_D ²¹=-7.7°(c=1.10；メタノール) 実施例 42 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例23と同様な方法に依って黄色結晶として、4-(アミノイミノメチル)フェニル酢酸塩酸塩より得た(収率=52％)。 m.p.=114-120℃ [α]_D ²⁶=-29°(c=0.95；メタノール) 実施例 43 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って白色結晶として、実施例42で得た化合物より得た(収率=77％)。 m.p.=189-191℃ [α]_D ²⁶=-10°(c=0.95；メタノール) 実施例 44 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド目的物は実施例42と同様な方法に依って黄色結晶として、4-(アミノイミノメチル)フェノキシ酢酸塩酸塩より得た(収率=59％)。 m.p.=134-138℃ [α]_D ²⁴=-27°(c=0.95；メタノール) 実施例 45 1-[[3-[(2-メチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-N-[1-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェノキシ]-1-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って白色結晶として、実施例44で得た化合物より得た(収率=78％)。 m.p.=195-200℃ [α]_D ²⁴=-9°(c=1.00；メタノール) 製造例 XIX 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2.4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-(3-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例11と同様な方法に依って白色粉末固形物として、3-シアノ安息香酸より得た(収率=86％)。 m.p.=131℃ [α]_D ²³=-13°(c=0.45；クロロフォルム) 実施例 46 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[3-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン製造例XIXで得た化合物1.02ｇ(1.44.10^-3モル)のジメチルスルフォキシド16m l溶液を調製し、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.16ｇ(2.3.10^-3モル)、次いでトリエチルアミン0.48ｇ(4.76.10^-3モル)を加えた。本混合物を室温で4時間かき混ぜた後に、同量のヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンを加えて、更に12時間かき混ぜた。反応混合物を水200ml中に注いだ。得られた沈殿物を濾取して、真空下に乾燥して微細白色固形物の目的物0.7gを得た(収率66％)。 m.p.=160℃ [α]_D ²³=-4°(c=0.50；クロロフォルム) 製造例 XX 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[3-[(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例46で得られた化合物0.62g(0.84.10^-3モル)のテトラヒドロフラン6ml溶液に、無水酢酸90mg(0.88.10^-3モル)を加え、反応混合物を室温で30分間かき混ぜ、ジクロロメタン50mlを加えて、有機相は洗液が中性となる迄水洗した。有機相は硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して目的物0.65gを白色固形物として得た。 m.p.=130℃ [α]_D ²³=-8°(c=0.25；クロロフォルム) 実施例 47 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル ]カルボニル]ピロリジン製造例XXで得た化合物0.6g(0.76.10^-3モル)のメタノール10ml溶液を調製し、( パラジウム5％を含む)リンドラー触媒30mgを加えて、この混合物を水素気流中、大気圧下および室温で6時間かき混ぜた。触媒を濾別した後に、溶液を減圧下に濃縮した。得られた粗成物をNH₂-型シリカゲル上クロマトグラフィー(メルク社、リして精製して、目的物0.47gを淡黄色固形物として得た(収率85％)。 m.p.=158℃ [α]_D ²²=＋10°(c=0.50；クロロフォルム) 実施例 48 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル ]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩実施例47で得た化合物380mg(0.52.10^-3モル)のジクロロメタン4ml溶液を調製し、塩化水素エーテル飽和溶液1mlを加えた。この混合物を30分間かき混ぜた後、得られた沈殿物を濾取して少量のエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、生成物を水6mlに再溶解し、溶液を濾過し、凍結乾燥して、目的物389mgを白色固形物として得た。 m.p.=210℃ [α]_D ²⁰=+22°(c=、0.65；メタノール) 実施例 49 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[3-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]プロピル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル ]スルホニル]-L-プロリン１ｇ(1.96.10^-3モル)のDMF 10ml溶液を調製し、EDCI 0 .41g(2.16.10^-3モル)およびHOAT 0.29g(2.16.10^-3モル)を加えた。室温で30分間かき混ぜた後に、反応媒体に3-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]プロパンアミン2塩酸塩0.54g(2.16.10^-3モル)のDMF7ml溶液およびN-メチルモルフォリン0.22g (2.16.10^-3モル)を加えた。室温で14時間かき混ぜた後に、反応混合物を氷水150 mlおよび1N水酸化ナトリウム溶液10ml中に注いだ。沈殿した生成物を濾取して、ジクロロメタンに再溶解した。溶液は水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。粗成物はNH₂-型シリカゲル上のクロマトグラフィーで、ジクロロメタン/エタノール混合液(96/4；容量比)を溶出液として精製して、結晶性白色固形物として目的物500mg(収率39％)を得た。 m.p.=130-134℃ [α]_D ²⁴=-42°(c=0.33；クロロフォルム) 実施例 50 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[3-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]プロピル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩実施例49で得た化合物230mg(0.34.10^-3モル)のメタノール5ml溶液を調製し、4 N塩化水素エチルエーテル溶液0.5mlを加えた。この混合物を15分間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮して、残留物を水に再度溶解し、この溶液を凍結乾燥して、目的物250mgを明黄色結晶として得た(収率=98％)。 m.p.=188-190℃ [α]_D ²⁵=-37°(c=0.31；メタノール) 実施例 51 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]エチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド2塩酸塩目的物は実施例49および50と同様な方法に依って白色結晶として、2-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]エタンアミン2塩酸塩より得た(収率=30％)。 m.p.=190-194℃ [α]_D ²⁴=-22°(c=0.36；メタノール) 製造例 XXI 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は製造例Iと同様な方法に依って白色固形物として、1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(またはN-Boc-ホモピペラジン) より得た(収率=79％)。 m.p.=60℃ [α]_D ²⁵=-17°(c=0.34；メタノール) 製造例 XXII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[(ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)カルボニル]ピロリジン製造例XXIで得た化合物2.05ｇ(2.96.10^-3モル)のジクロロメタン20ml溶液を調製した。このものを0℃に冷却し、アニソール0.32g(2.96.10^-3モル)およびトリフルオロ酢酸5mlを加えた。この反応混合物を0℃および室温で各1時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物を水に溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液をpH12となる迄充分に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して目的物1.68gを白色固形物として得た( 収率=95％)。 m.p.=65℃ [α]_D ²⁵=-27°(c=0.34；メタノール) 実施例 52 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ヘキサヒドロ-1,4- ジアゼピン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例11と同様な方法に依って灰白色固形物として、製造例XXIIに依って得た化合物から得た(収率=32％)。 m.p.=180℃ [α]_D ²⁴=-35°(c=0.30；メタノール) 実施例 53 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ヘキサヒドロ-1,4- ジアゼピン-1-イル]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩目的物は実施例12と同様な方法に依って白色固形物として、実施例51に依って得た化合物から得た(収率=78％)。 m.p.=200℃ [α]_D ²⁶=-5.5°(c=0.31；メタノール) 製造例 XXIII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[3-(4-シアノフェニル)-1-オキソ-2(E)-プロペニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例11と同様な方法に依って白色結晶として、(本合成ではHOATをH OBTの代わりに用いて)4-シアノ桂皮酸から得た(収率=79％)。 m.p.=118℃ [α]_D ²⁶=-12°(c=0.50；クロロフォルム) 実施例 54 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[3-[4-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル]-1 -オキソ-2(E)-プロペニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例46と同様な方法に依って白色固形物として、製造例XXIIIに依って得た化合物から得た(収率=94％)。 m.p.=186℃ [α]_D ²⁵=+17.5°(c=0.39；メタノール) 製造例 XXIV 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル ]スルホニル]-2(S)-[[4-[3-[4-[(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]フェニル]- 1-オキソ-2(E)-プロペニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は製造例XXと同様な方法に依って白色結晶として、実施例54に依って得られた化合物から得た(収率=87％)。 m.p.=134℃ [α]_D ²⁵=-16°(c=0.32；クロロフォルム) 実施例 55 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[3-[4-(アミノイミノメチル)フェニル]-1-オキソ-2(E)- プロペニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は実施例47と同様な方法に依って白色結晶として、製造例XXIVに依って得た化合物から得た(収率=96％)。 m.p.=155℃ [α]_D ²⁵=-13°(c=0.50；メタノール)製造例 XXV 3-アミノ-6-クロロ-2-メトキシトルエン塩酸塩 6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロトルエン32.57ｇ(0.16モル)の酢酸エチル230ml およびエタノール25ml混液の溶液を調製し、塩化第一錫(2水和物)182.25g(0.8モル)を、室温でかき混ぜながら徐々に加えた。反応混合物を2時間還流し、冷却した後に、水に注いだ。1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH13とし、混合物はジクロロメタンで抽出した。有機相は水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。ゴム様残留物をエチルエーテルに溶解し、1N塩化水素エチルエーテル溶液167mlを加えた。沈殿した塩を濾取し、エチルエーテルで洗浄、乾燥して紫色結晶の目的物24.5gを得た(収率=78％)。 m.p.=162-168℃ 製造例 XXVI 4-クロロ-2-メトキシ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド製造例XXVに依って得た化合物10.46ｇ(0.05モル)の濃塩酸21mlおよび酢酸6.5m lとの混合物を調製した。本調製物を-10℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム3.76ｇ(0 .054モル)の水5.5ml溶液を徐々に加えた。このジアゾニウム塩溶液を、10℃に維持し、二酸化硫黄を飽和した酢酸74mlおよび塩化第一銅1.62gの混合物に徐々に加えた。反応混合物を10〜15℃で30分間かき混ぜた後に、水に加えて酢酸エチルで2回抽出した。合併した有機相は炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィーで、シクロヘキサン/酢酸エチル混液(容量比95/ 5)を溶出液として精製して黄色結晶の目的物3.6gを得た(収率=62％)。 m.p.=88℃-92℃ 製造例 XXVII 3-ブロモメチル-4-クロロ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド製造例XXVIに依って得た化合物4.4ｇ(0.017モル)の1,1,2,2-テトラクロロエタン20ml溶液を調製し、N-ブロモスクシンイミド9.21ｇ(0.052モル)および過安息香酸0.209g(0.8.10^-3モル)を加えた。反応混合物を135℃で３時間かき混ぜながら加熱し、次いで冷却し、水250ml中に注いだ。本品をジクロロメタンで抽出し、有機相は水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた粗成物はシリカゲルクロマトグラフィーで、シクロヘキサン/酢酸エチル混液(容量比95/5)を溶出液として精製して、黄色結晶の目的物3.6gを得た(収率=62％)。 m.p.=88-92℃ 製造例 XXVIII 1-[(3-ブロモメチル-4-クロロ-2-メトキシフェニル)スルホニル]-L-プロリンメチルエステル L-プロリンメチルエステル塩酸塩1.7ｇ(0.01モル)および炭酸水素カリウム1 .6gを水5mlに溶解させて、かき混ぜながら、徐々に製造例XXVIIに依って得られた化合物3.5ｇ(0.01モル)のアセトニトリル20ml溶液に加えた。更に水5mlに溶解した炭酸水素カリウム1.6gを加えた。室温で1時間かき混ぜた後に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相は水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、橙黄色ゴム状の目的物4.13gを得た。 [α]_D ²⁵=-33.5°(c=0.75；クロロフォルム) 製造例 XXIX 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-4-クロロ-2-メトキシフェニル]スルホニル]-L-プロリンメチルエステル 2,4-ジメチル-8-ヒドロキシキノリン1.62g(9.4.10^-3モル)のDMF 10ml溶液を調製し、(80％油中分散)水素化ナトリウム0.281ｇ(9.4.10^-3モル)を加えた。この混合物を室温で1時間かき混ぜた後に、製造例XXVIIIに依って得た化合物4g(9.4. 10^-3モル)のDMF 30ml溶液を滴下した。反応混合物を室温で5時間かき混ぜた後に、冷水400ml中に注いだ。形成した沈殿物を濾取して、濾紙上で水洗し、減圧下に乾燥して灰色結晶の目的物3.8gを得た(収率=78％)。 m.p.=66-70℃ [α]_D ²⁵=-8.5°(c=0.95；クロロフォルム) 製造例 XXX 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-4-クロロ-2-メトキシフェニル]スルホニル]-L-プロリン製造例XXIXに依って得た化合物3.76g(7.2.10^-3モル)のメタノール35mlおよび水35mlの溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液8mlを徐々に加えた。反応混合物を室温で一夜かき混ぜた後に、水200ml中に注いで、1N塩酸で酸性とした。混合物はジクロロメタンで抽出し、有機相は水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗成物はシリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル/エタノール混液(容量比9/1)を溶出液として精製してベージュ色結晶の目的物1.73gを得た(収率=47％)。 m.p.=134-138℃ [α]_D ²⁶=+83°(c=0.98；クロロフォルム) 製造例 XXXI 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-4-クロロ-2-メトキシフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は白色結晶として、実施例49と同様な方法で、製造例XXXに依って得た化合物および1-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン塩酸塩より得た(収率=96％)。 m.p.=139-141℃ [α]_D ²⁶=-4.6°(c=0.98；クロロフォルム) 実施例 56 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-4-クロロ-2-メトキシフェニル]スルホニル]-2(S)-(S)-[[4-[4-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は黄色結晶として、実施例46と同様な方法で、製造例XXXIに依って得た化合物より得た(収率=86％)。 m.p.=152-154℃ [α]_D ²⁶=-2.7°(c=1.00；DMSO) 製造例 XXXII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-4-クロロ-2-メトキシフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-[(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は白色結晶として、製造例XXと同様な方法で、実施例56に依って得た化合物より得た(収率=98％)。 m.p.=110-112℃ [α]_D ²⁶=-4.7°(c=1.00；クロロフォルム) 実施例 57 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-4-クロロ-2-メトキシフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン -1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は黄色結晶として、実施例47と同様な方法で、製造例XXXIIに依って得た化合物より得た(収率=71％)。 m.p.=147-150℃ [α]_D ²⁶=-3.7°(c=0.75；クロロフォルム) 実施例 58 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-4-クロロ-2-メトキシフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン -1-イル]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩目的物は白色結晶として、実施例12と同様な方法で、実施例57に依って得た化合物より得た(収率=89％)。 m.p.=196-198℃ [α]_D ²³=-21°(c=0.85；メタノール) 製造例 XXXII 4-(2-メトキシフェニルイミノ)-2-オキソ-1,1,1-トリフルオロペンタン o-アニシジン28.4ｇ(0.23モル)および1,1,1-トリフルオロ-2,4-ペンタジオン4 3.18g(0.28モル)との混合物を、100〜105℃に1時間加熱し、次いで冷却し、反応媒体はエチルエーテルに溶解させて、1N塩酸10mlを加えた。この混合物より不溶物を濾別し、濾液は減圧下に濃縮して、目的物をベージュ色固形物として得た (収率=98％)。 m.p.=40-45℃ 製造例 XXXIII 8-メトキシ-2-メチル-4-トリフルオロメチルキノリンポリリン酸400gおよびトルエン140mlとの混合物を調製し、製造例XXXIIに依って得た化合物33.03g(0.127モル)のトルエン180ml溶液を滴下した。反応混合物は 17時間かき混ぜながら穏やかに還流した。このものを冷却し、氷水を加えた。この混合物を傾斜し、トルエンで数回抽出した。合併した有機相は水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して目的物の白色結晶14.7gを得た(収率=48 ％)。 m.p.=112-113℃ 製造例 XXXIV 8-ヒドロキシ-2-メチル-4-トリフルオロメチルキノリン 8-メトキシ-2-メチル-4-トリフルオロメチルキノリン11g(45.6.10^-3モル)のジクロロメタン360ml溶液を-60℃に冷却し、1M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液228mlを滴下した。反応媒体を次いで室温で1時間かき混ぜ、メタノール250ml を徐々に加えて、更に2時間かき混ぜた。ジクロロメタン250mlを加えて、炭酸水素ナトリウム溶液を加えてアルカリ性とした。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、目的物8.25gを褐色結晶として得た(収率=79.5％)。 m.p.=60-61℃ 製造例 XXXV 1-[[3-[(2-メチル-3-トリフルオロメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4- ジクロロフェニル]スルホニル]-L-プロリンメチルエステル製造例XXIXと同様な方法で、製造例XXXIVに依って得られた化合物より、目的物をベージュ色結晶としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製後に得た(収率=88％)。 m.p.=165-167℃ 製造例 XXXVI 1-[[3-[(2-メチル-3-トリフルオロメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4- ジクロロフェニル]スルホニル]-L-プロリン製造例XXXと同様な方法で、製造例XXXVに依って得られた化合物より、目的物を(有機抽出相の濃縮後に)得た(収率＝98％)。 m.p.=120-125℃ 製造例 XXXVII 1-[[3-[(2-メチル-4-リフルオロメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン目的物は製造例XXXIと同様な方法で、製造例XXXVIに依って得られた化合物より得た(収率=55％)。 m.p.=170-172℃ 実施例 59 1-[[3-[(2-メチル-4-トリフルオロメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4- ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例46と同様な方法で、製造例XXXVIIに依って得られた化合物より、目的物をクリーム様白色粉末として得た(収率=79％)。 m.p.=228-230℃ [α]_D ²⁵=+2.5°(c=0.75；DMSO) 製造例 XXXVIII 1-[[3-[(2-メチル-4-トリフルオロメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4- ジクロロフェニル]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-[(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン製造例XXと同様な方法で、実施例59に依って得られた化合物より、目的物を白色結晶として得た(収率=97％)。 m.p.=244-246℃ [α]_D ²⁵=+5°(c=1.05；DMSO) 実施例 60 1-[[3-(2-メチル-4-トリフルオロメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル]スルホニル1-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例47と同様な方法で、製造例XXXVIIIに依って得られた化合物より、目的物をクリーム様白色固形物として得た(収率=68％)。 m.p.=150-155℃（分解） [α]_D ²⁵=-0.1°(c=0.85；ジクロロメタン) 実施例 61 1-[[3-[(2-メチル-4-トリフルオロメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4- ジクロロフェニル]スルホニル1-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル] ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジンビス(メタンスルフォン酸)塩実施例6と同様な方法で、実施例60に依って得られた化合物より、目的物を白色固形物として得た(収率=92％)。 m.p.=132-135℃ [α]_D ²²=+19°(c=1.00；メタノール) 製造例 XXXIX 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[(4-シアノフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン製造例XVIIに依って得られた化合物4g(6.08.10^-3モル)のジクロロメタン50ml の懸濁液を調製し、トリエチルアミン2.46g(24.3.10^-3モル)を加えて、０℃に冷却した。次いで、4-シアノベンゼンスルホニルクロリド1.47g(7.3.10^-3モル)をかき混ぜながら滴下し、反応媒体を室温で1時間かき混ぜた。ジクロロメタン100 mlを加えて反応媒体を水に注いだ。傾斜後に、有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン/エタノール混合物(容量比95/5)を溶出液として精製して、目的物2.9gをベージュ色固形物として得た(収率=64％)。 m.p.=156-158℃ [α]_D ²⁴=-10.5°(c=0.6；クロロフォルム) 実施例 62 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[[4-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル]スルホニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例46と同様な方法で(トリエチルアミンをカリウム t-ブトキシドに代えて )、製造例XXXIXに依って得られた化合物より、目的物を白色固形物として得た( 収率=52％)。 m.p.=154-156℃ [α]_D ²⁶=+46.5°(c=1.10；クロロフォルム) 製造例 XL 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[[4-[(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]フェニル]スルホニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン製造例XXと同様な方法で、実施例62に依って得られた化合物より、目的物をベージュ色結晶として得た(収率=98％)。 m.p.=134-136℃ [α]_D ²⁶=+40°(c=0.85；クロロフォルム) 実施例 63 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[[4-(アミノイミノメチル)フェニル]スルホニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例47と同様な方法で、製造例XLに依って得られた化合物より、目的物を白色結晶として得た(収率=49％)。 m.p.=146-150℃ [α]_D ²⁶=+26°(c=0.85；クロロフォルム) 実施例 64 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[[4-(アミノイミノメチル)フェニル]スルホニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン2塩酸塩実施例12と同様な方法で、実施例63に依って得られた化合物より、目的物を微細白色固形物として得た(収率=90％)。 m.p.=152-155℃ [α]_D ²⁷=+28.5°(c=0.85；エタノール) 製造例XLI N-[[3-シアノピリジン-2-イル]メチル]イミノジカルボン酸ビス(1,1-ジメチルエチル)エステルイミノジカルボン酸ジ-t-ブチルエステル3.8g(17.5.10^-3モル)のTHF25ml溶液を調製し、(80％油中分散物として)水素化ナトリウム0.525g(17.5.^10-3モル) を加えた。室温で15分間かき混ぜた後に、6-ブロモメチル-3-シアノピリジン3.4 5g(17.5.^10-3モル)のTHF50ml溶液を滴下した。室温で30分間かき混ぜた後に、混合物は減圧下に濃縮し、残留物はシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタンを溶出液として精製し、目的物4gを白色結晶として得た(収率=68.5％)。 m.p.=65-70℃ 製造例XLII N-[[3-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル]メチル]イミノジカルボン酸ビス(1.1-ジメチルエチル)エステル実施例62と同様な方法で、製造例XLIに依って得られた化合物より、目的物を白色結晶として得た(収率=54％)。 m.p.=178-180℃製造例XLIII 2-アミノメチル-5-(アミノイミノメチル)ピリジン3塩酸塩製造例XLIIに依って得られた化合物1.7g(4.6.10^-3モル)の酢酸12mlおよび無水酢酸0.87mlとの溶液を調製した。10％パラジウム炭245mgを加えて、混合物を水素気流中、大気圧下、室温で2時間かき混ぜた。触媒を濾別した後に、5N塩酸18.6m lを加えて、混合物を12時間かき混ぜた。2-プロパノール100mlおよびエチルエーテル200mlを加えた。生成した沈殿を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して目的物の淡灰色結晶720mgを得た(収率=60％)。 m.p.=275-280℃ 実施例 65 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-N-[[5-(アミノイミノメチル)ピリジン-2-イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルボキサミド実施例49と同様な方法で、製造例XLIIIに依って得られた化合物より、目的物を白色結晶として得た(収率=26％)。 m.p.=128-130℃ [α]_D ²¹=-36°(c=1.00；クロロフォルム) 実施例 66 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルボニル]-N-[[5-（アミノイミノメチル）ピリジン-2-イル]メチル]-2(S)-ピロリジンカルホキサミド2塩酸塩実施例12と同様な方法で、実施例65に依って得られた化合物より、目的物を微細白色結晶として得た(収率=76％)。 m.p.=202-204℃（分解） [α]_D ²³=-49°(c=1.00；エタノール) 製造例 XLIV 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[(5-シアノピリジン-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1- イル]カルボニル]ピロリジン製造例XXIIIと同様な方法で、5-シアノピコリン酸塩酸塩より、目的物を淡黄色固形物として得た(収率=44％)。 m.p.=125-128℃ [α]_D ²¹=-12.5°(c=1.00；クロロフォルム) 実施例 67 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[[5-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル]カルボニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例62と同様な方法で、製造例XLIVに依って得た化合物より、目的物をベージュ色固形物として得た(収率=45％)。 m.p.=148-150℃ [α]_D ²⁵=+4.5°(c=1.05；クロロフォルム）製造例 XLV 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[[5-[(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]ピリジン-2-イル]カボニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン製造例XXと同様な方法で、実施例67に依って得た化合物より、目的物を明黄色固形物として得た(収率=92％)。 m.p.=145-147℃ [α]_D ²¹=-4.4°(c=1.05；クロロフォルム) 実施例 68 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[[5-(アミノイミノメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル] ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例47と同様な方法で、製造例XLVに依って得た化合物より、目的物を明黄色固形物として得た(収率=58％)。 m.p.=150-155℃ [α]_D ²⁰=-40.5°(c＝0.95；メタノール) 実施例 69 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[[5-(アミノイミノメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル] ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジンメタンスルフォン酸塩実施例6と同様な方法で、実施例68に依って得た化合物より、目的物を淡黄色固形物として得た(収率=91％)。 m.p.=176-180℃ [α]_D ²²=-32°(c=0.95；メタノール) 製造例 XLVI 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン製造例XXIIIと同様な方法で、4-シアノ安息香酸より、目的物を無色油状物として得た(収率=83％)。実施例 70 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジクロロフェニル] スルホニル]-2(S)-[[4-[4-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例62と同様な方法で、製造例XLVIに依って得た化合物より、目的物を白色結晶として得た(収率=34％)。 m.p.=161℃ [α]_D ²⁴=-15°(c＝0.55；クロロフォルム) 製造例 XLVII 2.4-ジメトキシ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド 2,6-ジメトキシトルエン15.22g(0.1モル)のジクロロメタン50ml溶液を調製し、クロロスルホン酸20ml(0.3モル)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間かき混ぜた後、氷水300ml中に注いだ。生成物はジイソプロピルエーテルで抽出し、有機相は水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、目的物15 .2gを結晶性明黄色固形物として得た(収率=61％)。 m.p.=60℃ 製造例 XLVIII 2,4-ジメトキシ-3-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド製造例XXVIIと同様な方法で、製造例XLVIIに依って得られた化合物から、目的物を明褐色固形物として得た(収率=44％)。 m.p.=82℃ 製造例 IL 1-[(3-ブロモメチル-2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-L-プロリンメチルエステル製造例XXVIIIと同様な方法で、製造例XLVIIIに依って得られた化合物から、目的物を黄色油状物として得た(収率=69％)。製造例 L 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジメトキシフェニル )スルホニル]-L-プロリンメチルエステル製造例XXIXと同様な方法で、製造例ILに依って得られた化合物から、目的物を白色粉末として得た(収率=78％)。 m.p.=186℃製造例 LI 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジメトキシフェニル )スルホニル]-L-プロリン製造例XXXと同様な方法で、製造例Lに依って得られた化合物から、目的物をクリーム状白色固形物として得た(収率=97％)。 m.p.=130℃ 製造例 LII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジメトキシフェニル )スルホニル]-2(S)-[[4-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル]カルボニル] ピロリジン製造例XXXIと同様な方法で、製造例LIに依って得られた化合物から、目的物を白色結晶として得た(収率=71％)。 m.p.=118-122℃ 実施例 71 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジメトキシフェニル ]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-[(アミノ)(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例56と同様な方法で、製造例LIIに依って得られた化合物から、目的物を白色結晶として得た(収率=79％)。 m.p.=160-164℃ 製造例 LIII 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジメトキシフェニル )スルホニル]-2(S)-[[4-[4-[(アセトキシイミノ)(アミノ)メチル]ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン製造例XXXIIと同様な方法で、実施例71に依って得られた化合物から、目的物を白色結晶として得た(収率=88％)。 m.p.=152℃ 実施例 72 1-[[3-[(2,4-ジメチルキノリン-8-イル)オキシメチル]-2,4-ジメトキシフェニル ]スルホニル]-2(S)-[[4-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン実施例57と同様な方法で、製造例LIIIに依って得られた化合物から、目的物をベージュ色結晶として得た(収率=42％)。 m.p.=136℃ 本発明に依る生成物の活性をブラジキニン(bradykinin)受容体と結合する能力に就いて評価した。ブラジキニンが代表するキニン類(kinins)は、実際に小型のペプチド群を形成し、炎症反応に重要な寄与をし、従って炎症性疾患の病態生理学に関与するようである。更に、ブラジキニンは既知の最も強力な鎮痛剤の一つである。キニン類はB₁およびB₂と呼ばれる受容体の2型を活性化する。B₂受容体は大きな受容体群に属して、G蛋白質類に結合する7種の膜透過性ドメインを有する。本発明に於いて、本発明者らはB₂受容体に結合し、従ってブラジキニンの結合を遮断する化合物を述べる。以下の薬理学的試験を用いた：ダンキン-ハートレイ(Dunkin-Hartley)系の雄性モルモット[イッファクレド、アーブレスル(Iffa Credo.L'Arbreslc)、フランス]から回腸切片を単離し、以下のTES緩衝液中で磨砕した：TES25mM、1.10-フェナントロリン1mM(pH6.8)、バシトラシン(bacitracin)140μｇ/ml、BSA1g/L。膜は(18,000rpm、20分間4℃で)遠心分離した。結合研究はこのTES緩衝液中で行われ、[³H]-ブラジキニン（120pM）および試験毎に膜蛋白質50μｇを用いて(最終容量500μｌとし)、平衡時間は20℃で90分間とした。[³H]-ブラジキニンの結合阻害率は、本発明に依る試験化合物の一つの10^-6M濃度の存在下で測定した。 (“活性”として示した)これらの試験で得た結果は、説明の項の実施例に関連させて第I表に列挙した。本発明の化合物は[³H]-ブラジキニンのモルモットB₂受容体への結合を阻害し( 第 I表参照)、更にCHO細胞(Chinese Hamster Ovary cells)中に安定した形でクローンし、トランスフェクトされたヒトB₂受容体にも結合する。従って、本試験では、若干の化合物は、10μＭ濃度で[³H]-ブラジキニンのB₂受容体への結合を少なくとも95％阻害する。本発明の化合物は疼痛、特にブラジキニンまたはその同族体が関与する多数の病理学的状態の治療に有用である。これらの病理学的状態には敗血症性および出血性ショック、アナフィラキシー反応、関節症、多発性慢性関節リウマチ、鼻炎、喘息、(例えば大腸炎、直腸炎、クローン病の様な)胃腸管の炎症性疾患、膵炎、ある種の腫瘍、遺伝性血管浮腫、片頭痛、脳脊髄炎、髄膜炎、(特に脳外傷ショックが原因である)脳血管合併症、ある種の神経学的障害、(例えばアテローム性硬化症および下肢の動脈炎である)血管炎症性状態、(例えば頭痛、歯痛、月経痛の様な)疼痛状態、早期子宮収縮、膀胱炎および火傷が含まれる。本発明の化合物は抗ウイルス剤の強化にも有用である。本発明の化合物は遊離塩基またはそれらの非毒性酸付加塩の形態で、生理学的に受容される医薬品添加物と共に用いられ、通常ヒトの治療に約1〜1,000mg/日の用量で、経口、静注、筋注または皮下注、経皮投与の形態で、エアゾルまたは坐剤の方法で処方される。これらの化合物は例えばゲルまたは軟膏の形態で、局所投与も可能である。本発明の化合物は薬理学的試剤、特にホルモン受容体相互作用の研究にも有用である。薬理学的試剤としての使用は、例えばブラジキンB₂受容体への親和性を発揮することが出来る新規化合物の評価の為に、ブラジキンB₂受容体の立体配座研究、または受容体のこの型を含む結合試験を意図した放射性リガンドを得る為に、(例えばトリチウム[³H]または硫黄[³⁵S]の形態で)、本発明の化合物の一つの放射標識誘導体を必要とする。

【手続補正書】【提出日】平成１１年５月２０日（１９９９．５．２０）【補正内容】発明の名称を『ブラジキニン拮抗剤としてのＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリン誘導体』と補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者バルト，マルチーヌフランス、78490 モンフォール―ラモリー、リュドゥシャントレーヌ、６レジドンス“レゾランジェ" (72)発明者ウ，カンフランス、21121 オートヴィル―レ―ディジョン、リュドゥメッシニー、25Ａ

Claims

【特許請求の範囲】１．（ｉ）式(Ｉ) （但し、式中 X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲン原子またはC₁-C₃アルコキシ基、 R₁は水素原子、C₁-C₃トリフルオロアルキル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、 R₂は水素原子またはOH基、 Aはで示される基、 Bは単結合、−CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、−CO-CH=CH-または−SO₂-、mは2 または3、 nは0、1、2または3、 R₃は水素原子またはメチル基、および WはCHまたはNであり、アミジン基C(=NR₂)NH₂は芳香環上の2-、3-または4-位に存在する）で示される化合物および（ii）その付加塩から成る群から選択されることを特徴とするN-ベンゼンスルホニル-(Ｌ)-プロリンから誘導される化合物。２．式(Ｉ)におけるX₁およびX₂がそれぞれ塩素原子であることを特徴とする請求項１記載の化合物。３．下記工程、 (1⁰)下記式(II) （但し、式中、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、および X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲンまたはC₁-C₃アルコキシ基を示す）で示される酸と式(III) （但し、式中、R₃は水素原子またはメチル基、ｎは0、1、2または3、およびWはC HまたはNをそれぞれ示す）で示されるアミンとを、溶媒中、ペプチド型結合を生成するのに通常用いる活性化剤の存在下、室温付近の温度で2〜50時間反応させることにより、式(IV)（但し、式中、R₁、R₃、X₁，X₂、ｎおよびWは前記と同意義である）で示される化合物とする工程、（2⁰）該式(IV)の化合物と過剰の硫化水素とを、無水溶媒中、トリエチルアミンの存在下、0℃と40℃との間の温度で、2〜40時間反応させることにより、式(Ｖ) （但し、式中、R₁、R₃、X₁、X₂、ｎおよびWは前記と同意義である）で示される化合物とする工程、（3⁰）得られた式(Ｖ)の化合物と過剰のメチル化剤とを、溶媒中、反応媒体の沸点付近の温度で、大気圧以上の任意の圧力下、1〜5時間反応させることにより、式（VI）（但し、式中、R₁、R₃、X₁、X₂、ｎおよびWは前記と同意義である）で示される化合物またはその付加塩の一種とする工程、（4⁰）得られた式(VI)の化合物とアンモニウム塩とを、溶媒中、室温と100℃の間の温度で、1〜10時間反応させることにより、式(Ｉ) （但し、式中、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、 X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲン原子またはC₁-C₃アルコキシ基、 Aは−N(R₃)−(CH₂)_n−で示される基、 Bは単結合、 WはCHまたはN、 R₂は水素原子、 R₃はHまたはCH₃、および nは0、1、2または3をそれぞれ示す）で示される化合物とする工程、および（5⁰）所望により、遊離塩基の形態にある得られた式(Ｉ)の化合物と鉱酸または有機酸とを反応させることにより対応する酸付加塩を生成させる工程、から成ることを特徴とする化合物(Ｉ)の製造法。４．下記工程（Ｉ⁰）式(VII) （但し、式中、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、 X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲン原子またはメトキシ基、および Aは (但し、式中、ｎは0、1、2または3、およびｍは2または3を表す)で示される基をそれぞれ示す）で示される化合物と式(VIII)（但し、式中、Bは−CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、または−CO-CH=CH-を示す）で示される化合物とを、請求項３の工程(1⁰)と同様の条件下に反応させることにより、式(Ｉ) （但し、式中、R₁、X₁およびX₂は前記と同意義であり、 Aは式で示される基、 Bは−CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、または−CO-CH=CH-、 mは2または3、 nは0、1、2または3、 WはCH、および R₂は水素原子を示す）で示される化合物とする工程、および (2⁰)所望により、得られた式(Ｉ)の化合物と酸とを反応させることにより対応する酸付加塩を生成させる工程、から成ることを特徴とするの化合物(Ｉ)の製造法。５．下記工程（1⁰）式(VII) （但し、式中、 R₁は水素原子、トリフルオロメチル基、または直鎖状もしくは分岐状炭化水素鎖を有するC₁-C₃アルキル基、 X₁およびX₂はそれぞれ独立にハロゲンまたはメトキシ基、および Aは (但し、式中、ｍは2または3、およびｎは0、1、2または3を表す)で示される基をそれぞれ示す）で示される化合物と式(IX) （但し、式中、Bは−CO-、−CO-CH₂-、−CO-CH₂-O-、または−CO-CH=CH-、およびWはCHまたはNを示す）で示される化合物とを、請求項３の第一工程(1⁰)を実施するために記載したのと同様の条件下で反応させることにより、式(Ｘ) （但し、式中、R₁、X₁、X₂、A、BおよびWは出発化合物での定義と同意義である）で示される化合物とする工程、 (2⁰)得られた式(Ｘ)の化合物とヒドロキシルアミンとを、溶媒中、室温で1〜12 時間反応させることにより、式(XI) （但し、式中、R₁、X₁、X₂、A、BおよびWは出発化合物での定義と同意義である）で示される化合物とする工程、 (3⁰)得られた式(XI)の化合物と無水酢酸とを、好ましくは溶媒中、室温で1〜8時間反応させることにより、式(XII)（但し、式中、R₁、X₁、X₂、A、BおよびWは出発化合物での定義と同意義である）で示される化合物とする工程、 (4⁰)該式(XII)の化合物を、触媒の存在下、溶媒中、約10⁵〜10⁶パスカルの水素圧下、室温で接触還元することにより、式(Ｉ) （但し、式中、R₁、X₁、X₂、A、BおよびWは出発化合物での定義と同意義であり、R₂は水素原子を示す）で示される化合物とする工程、および (5⁰)所望により、適当な酸との反応により、得られた式(Ｉ)の化合物の付加塩を得る工程、から成ることを特徴とする化合物(Ｉ)の製造法。６．請求項1記載の式(Ｉ)で示される化合物およびその非毒性付加塩から成る群から選択される少なくとも１種の化合物を生理学的に受け入れ可能な賦形剤と共に含有することを特徴とする治療用組成物。７．ブラジキニンおよび類似ホルモン受容体の拮抗剤の用途であって、詰求項 1記載の式(Ｉ)で示される化合物およびその非毒性付加塩から成る群から選択されるブラジキニンB₂受容体拮抗剤を、ブラジキニンまたはその同族体が関与する病的状態に対抗するための治療において使用することを意図した医薬を得るために採用することを特徴とする用途。８．疼痛状態の処理治療法に使用することを意図した医薬を得るための、請求項1記載の式(Ｉ)で示される化合物およびその非毒性付加塩から成る群から選択される物質についての請求項７記載の用途。９．炎症状態の処理治療法に使用することを意図した医薬を得るための、請求項 1記載の式(Ｉ)で示される化合物およびその非毒性付加塩から成る群から選択される物質についての請求項７記載の用途。 10．請求項1記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその付加塩の1種を薬理学的試薬として使用する用途。