JP2000514824A - ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体およびそれを含有するｐｇｄ▲下２▼拮抗剤 - Google Patents

ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体およびそれを含有するｐｇｄ▲下２▼拮抗剤

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Abstract

(57)【要約】 ＰＧＤ2拮抗作用、好酸球浸潤抑制作用、例えば、肥満細胞機能不全が関与する疾患、全身性肥満細胞症及び全身性肥満細胞活性化障害の治療剤、さらには抗気管収縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー性鼻炎剤、抗アレルギー性結膜炎剤、抗蕁麻疹剤、虚血再灌流傷害治療薬、抗炎症剤、アトピー性皮膚炎治療薬を有する以下の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供する。式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体およびそれを含有するＰＧＤ2拮抗剤 技術分野 本発明は、ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体、その中間体、それを含 有する医薬組成物、ＰＧＤ2（プロスタグランジンＤ2）拮抗剤および鼻閉治療剤 に関する。 背景技術 本発明化合物に類似するビシクロ環アミド誘導体の一部のものはトロンボキサ ンＡ2（ＴＸＡ2）拮抗剤として有用であることが記載されている（特公平３−５ ３２９５号明細書）。しかしながら、特公平３−５３２９５号に記載された化合 物については、いずれもＴＸＡ2拮抗剤としての有用性が開示されているにすぎ ず、本発明で明らかにされたＰＧＤ2拮抗剤としての用途については、何ら示唆 されていない。また、ビシクロ環スルホンアミド誘導体の中間体として、ビシク ロ環アミド誘導体が記載されている（特公平５−７９０６０号明細書、特公平６ −２３１７０号明細書およびChem．Pharm．Bull．Vol.37，No.6 1524-1533(1989 )）が、本発明化合物とはアミドに結合する置換基が異なっている。また、ＷＯ ９７／００８５３に、本発明化合物に類似する化合物の一部のものはＰＧＤ2 拮抗剤として有用であることが記載されている。しかし、ＷＯ ９７／００８５ ３に開示されている化合物が好酸球浸潤に対する阻害活性を有することは示唆さ れていない。 ＴＸＡ2は、その作用として血小板凝集作用、血栓形成作用等があるため、Ｔ ＸＡ2拮抗剤は、ＴＸＡ2に拮抗することで、抗血栓剤、心筋梗塞、喘息の治療剤 として有用であると考えられている。 一方、本発明のＰＧＤ2拮抗剤は、ＰＧＤ2の生産過多に起因する症状の改善、 詳しくは、肥満細胞機能不全が関与する疾患、例えば全身性肥満細胞症及び全身 性肥満細胞活性化障害の治療剤、さらには抗気管収縮剤、抗喘息剤、抗アレルギ ー性鼻炎剤、抗アレルギー性結膜炎剤、抗蕁麻疹剤、虚血再灌流傷害治療薬、抗 炎症剤、アトピー性皮膚炎として有用である。 ＰＧＤ2は肥満細胞から産生遊離される最も主要なプロスタノイドであり、免 疫学的あるいは非免疫学的刺激により活性化されたシクロオキシゲナーゼ(cyclo oxygenase）により、アラキドン酸（arachidonic acid）からＰＧＧ2、ＰＧＨ2 を経て産生される。ＰＧＤ2は種々の強力な生理的、病的な作用を有する。例え ば、強い気管収縮を起こし気管支喘息の病態を形づくり、さらに全身性アレルギ ー状態においては末梢血管を拡張しアナフィラキシーショックの原因となる。と りわけＰＧＤ2をアレルギー性鼻炎の鼻閉症状の発現の原因物質の一つであると する考えが注目を集めている。そのため、鼻閉症状の軽減を目的とする薬物とし てＰＧＤ2の生合成阻害剤、あるいは受容体拮抗剤の開発が考えられている。Ｐ ＧＤ2の生合成阻害剤は他の生体内でのプロスタグランジン類の合成に大きな影 響を及ぼす可能性があることから、ＰＧＤ2受容体に特異的なＰＧＤ2受容体拮抗 剤（遮断薬）の開発が望まれている。 発明の開示 本発明者らは、ＰＧＤ2受容体に特異的なＰＧＤ2受容体拮抗剤（遮断薬）を開 発するために鋭意、研究した結果、下記一般式（Ｉ）で示される化合物もしくは その塩またはそれらの水和物がＰＧＤ2受容体拮抗剤として強力な作用を有し、 かつ好酸球浸潤抑制作用を有し、鼻閉治療剤として有用であることを見い出し、 本発明を完成するに至った。なお、ＰＧＤ2拮抗作用を有する本発明化合物は、 公知のＴＸＡ2拮抗作用を有する化合物と比べてその作用点、機序が異なると共 に、適応も異なり、全く異なる性質のものである。 即ち、本発明は式（Ｉ）： （式中、 は を表わし、 Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは 置換されていてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアル キルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。ただし、式： （式中、Ｒ1aは水素、アルキルまたはアルコキシを表し、Ｘは前記と同意義であ り、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。）で示される化合物を除く 。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を 提供する。 本明細書において、式（Ｉ）中、基： （式中、Ｘは前記と同意義である） が結合した鎖をα鎖といい、基： （式中、Ｒは前記と同意義である） が結合した鎖をω鎖という。 また、α鎖の二重結合Ｅ配置またはＺ配置を表わす。 図面の簡単な説明 図１は抗原誘発による鼻腔内好酸球浸潤に対する化合物（ＩＡ−ａ−５）の作 用を示す図である。図中、白いカラムは卵白アルブミンの代わりに生理食塩水を 点鼻した群、黒いカラムは抗原を点鼻し、炎症反応を惹起し、本発明化合物（Ｉ Ａ−ａ−５）を投与しなかった群、灰色のカラムは抗原を点鼻し、炎症作用を惹 起し、本発明化合物（ＩＡ−ａ−５）を投与した群である。また、**はビークル 群に対してｐ＜０．０１であることを示す。 発明を実施するための最良の形態 具体的には、式（ＩＡ）： （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。ただし、式： （式中、Ｒ1aは水素、アルキルまたはアルコキシを表し、Ｘは前記と同意義であ り、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。）で示される化合物を除く 。） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物が挙げ られる。 同様にして、式（ＩＢ）： （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物が挙げられる。 さらに詳しくは、式（ＩＡ）で示される化合物の具体例として、 （式中、Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよ いアリールスルホニルオキシを表し、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の 二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。）で示される化合物が挙げられる。 好ましくは、式（ＩＡ−ａ）、（ＩＡ−ｂ）、（ＩＡ−ｃ）、（ＩＡ−ｄ）ま たは（ＩＡ−ｂ'）で示される化合物が挙げられる。特に、好ましくは、式（Ｉ Ａ −ａ）で示される化合物が挙げられる。 同様に式（ＩＢ）で示される化合物の具体例として、（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される化合物が挙げられる。 また、好ましくは、（ＩＢ−ａ’）または（ＩＢ−ｂ’）で示される化合物が 挙げられる。 さらに別の態様として、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＡ−ａ）、（Ｉ Ａ−ｂ）、（ＩＡ−ｃ）、（ＩＡ−ｄ）、（ＩＡ−ｂ’）、（ＩＢ−ａ’）また は（ＩＢ−ｂ’）において、α鎖の二重結合がＥ配置である化合物が挙げられる 。 同様にして、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＡ−ａ）、（ＩＡ−ｂ）、 （ＩＡ−ｃ）、（ＩＡ−ｄ）、（ＩＡ−ｂ’）、（ＩＢ−ａ’）または（ＩＢ− ｂ’）において、α鎖の二重結合がＺ配置である化合物が挙げられる。 同様にして、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＡ−ａ）、（ＩＡ−ｂ）、 （ＩＡ−ｃ）、（ＩＡ−ｄ）、（ＩＡ−ｂ’）、（ＩＢ−ａ’）または（ＩＢ− ｂ’）において、Ｒが臭素、フッ素、ヒドロキシ、アセトキシまたはフェニルス ルホニルオキシであり、Ｘが水素である化合物が挙げられる。 同様にして、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＡ−ａ）、（ＩＡ−ｂ）、 （ＩＡ−ｃ）、（ＩＡ−ｄ）、（ＩＡ−ｂ’）、（ＩＢ−ａ’）または（ＩＢ− ｂ’）において、Ｒが水素、メチルまたはメトキシであり、Ｘが水素である化合 物が挙げられる。 また中間体として、式（Ｖ）： （式中、Ｙ環およびＲは前記と同意義である）で示される化合物が挙げられる。 さらに別の中間体として、式（ＶＩ）： （式中、Ｙ環およびＲは前記と同意義である）で示される化合物が挙げられる。 さらに別の中間体として、式（ＩＩＩａ）： （式中、Ｒ2はアシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオ キシを表し、Ｒ3はヒドロキシまたはハロゲンを表す。）で示される化合物が挙 げられる。 好ましくは、式（ＩＩＩｂ）： （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。）または、式（ＩＩＩｃ）： （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。）で示される化合物が挙げられる 。 特に好ましくは、Ｒ3がヒドロキシ、Ｒ2がフェニルスルホニルオキシまたはア セチルオキシである式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）および式（ＩＩＩｃ）で示 される化合物が挙げられる。 さらに別の態様として、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物、Ｐ ＧＤ2拮抗剤が挙げられ、特に鼻閉治療剤として有用である。本発明のＰＧＤ2拮 抗剤は、炎症性細胞の組織への浸潤をも抑制する。「炎症性細胞」とは、全ての リンパ球、好酸球、好中球およびマクロファージを含み、好ましくは好酸球であ る。 本発明の化合物（Ｉ）はＰＧＤ2受容体と結合することによるＰＧＤ2拮抗作用 を示し、ＰＧＤ2の生産過多に起因する肥満細胞機能不全と関連した疾患の治療 剤として有用である。例えば全身性肥満細胞症や全身性肥満細胞活性化障害の治 療剤、抗気管収縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー性鼻炎剤、抗アレルギー性結膜炎 剤、抗蕁麻疹剤、虚血再灌流傷害治療薬、抗炎症剤、アトピー性皮膚炎として用 いることができる。また、本発明化合物（Ｉ）は、炎症性細胞の浸潤抑制作用を 示す。特に、本発明化合物（Ｉ）は鼻閉症の治療剤として有用である。 本明細書において用いる各種語句の定義は、以下の通りである。 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。 「アシルオキシ」における「アシル」とは、脂肪族カルボン酸由来のＣ１〜Ｃ ９のアシルを意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、 バレリル等が挙げられる。「アシルオキシ」とは、前記の「アシル」から誘導さ れるアシルオキシを意味し、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ ルオキシ、バレリルオキシ等が挙げられる。 「アリール」とは、Ｃ６〜Ｃ１４の単環または縮合環を意味し、例えば、フェ ニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル）、アンスリル（例えば 、１−アンスリル、２−アンスリル、９−アンスリル）等が挙げられる。アリー ルの置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ等が挙げら れる。 「アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルキルを意味し、例 えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル 、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ− ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。 「アルコキシ」とは、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、 エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ等が挙げられる。 一般式(Ｉ)の化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナ トリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、（例えば、カルシウ ム塩等）、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルア ミン、２−アミノブタン、t−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、n− ブチルメチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イ ソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチル ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−ク ロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチルメチルアミン 、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１− アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ −メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、またはアミノ酸塩（例えば、リ ジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げることができる。 一般式(Ｉ)の化合物の水和物は、本発明化合物（Ｉ）と任意の割合で配位して いてもい。 本発明化合物は、一般式（Ｉ）で示され、可能な立体配置を表わし、α鎖中の 二重結合はＥ配置またはＺ配置であることを表わし、ビシクロ環に結合する結合 手はＲ配置またはＳ配置であることを表わし、その全ての立体異性体(ジアステ レオマー、エピマー、エナンチオマーなど)、ラセミ体又はそれらの混合物を含 む。 本発明化合物の一般的調製法を以下に示す。尚、障害となる置換基を有する基 である場合には、予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すれば良い。製造法１ （式中、Ｙ環、ＸおよびＲは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置また はＺ配置を表わす） 一般式(Ｉ)で示される化合物は、上記反応式で示されるごとく、一般式（ＩＩ ）で示されるアミノ化合物に一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸またはその 反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。 本反応法における原料化合物（ＩＩ）中、 が である化合物は、特公平６−２３１７０号明細書に記載されている。また、 が である化合物は、特開昭６１−４９号明細書および特開平２−１８０８６２号明 細書に記載されている。 一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸とは、４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフ ェン−３−カルボン酸、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、 ６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、７−ブロモベンゾ［ｂ］ チオフェン−３−カルボン酸、５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カル ボン酸、６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、４−ヒドロキ シベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオ フェン−３−カルボン酸、６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボ ン酸、７−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、５−アセトキ シベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カ ルボン酸、５−ベンゾスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン 酸、５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−カルボン酸、６−メチルベンゾ[ｂ] チオフェン−３−カルボン酸、５−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−３−カルボ ン酸、６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−３−カルボン酸である。これらのカ ルボン酸は、それぞれ前記定義の置換基を有することができる。 これらのカルボン酸は、日本化学雑誌88巻、７号、758-763(1967)、日本化学 雑誌86巻、10号、1067-1072(1965)、J．Chem．Soc（c）1899-1905(1967)、J.Het erocycle．Chem．10巻、679-681(1973)、J.Heterocycle．Chem．19巻、1131-113 6(1982)、J.Med．Chem．29巻、1637-1643(1986)記載の方法に準じて合成できる ものである。 一般式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸の反応性誘導体とは、対応する酸ハロ ゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、沃化物）、酸無水物（例えば、ぎ酸もしく は酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例えば、スクシンイミドエステル） などを意味し、通常アミノ基のアシル化に使用するアシル化剤を包含する。例え ば、酸ハロゲン化物とするときは、ハロゲン化チオニル(例えば、塩化チオニル) 、ハロゲン化リン(例えば、三塩化リン、五塩化リン)、ハロゲン化オギザリル( 例えば、塩化オギザリル)等と公知の方法（例えば、新実験化学講座１４巻１７ ８７頁（１９７８）；Synthesis ８５２-８５４(1986)；新実験化学講座２２巻 １１５頁（１９９２））に従って反応させればよい。 反応は通常のアミノ基のアシル化反応の条件に従って行えばよく、例えば、酸 ハロゲン化物による縮合反応の場合、溶媒としてエーテル系溶媒（例えば、ジエ チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ベンゼン系溶媒（例えば、 ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロ ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、その他、酢酸エチル、ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびそれらの含水溶媒な どを使用し、要すれば塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、あるいは水酸化 ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基）の存在下、冷却下 ないし室温あるいは加熱下、好ましくは−２０℃ないし氷冷下あるいは室温ない し反応系の加熱還流温度で、数分ないし数１０時間、好ましくは０．５時間ない し２４時間、より好ましくは１時間ないし１２時間実施すればよい。また、カル ボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、アミンとカル ボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド （ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−メチルアミノプロピル）カルボジイミド、 Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下に反応させる。 また、本発明化合物（Ｉ）は以下の方法でも製造することができる。製造法２ （式中、Ｙ環、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置また はＺ配置を表わす。） （第１工程） 本工程は、一般式（ＩＶ）で示されるアミノ化合物に一般式（ＩＩＩ）で示さ れるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させ、一般式（Ｖ）で示される化 合物にする工程であり、製造法１と同様にして製造することができる。尚、一般 式（ＩＶ）で示されるアミノ化合物の一部については、その製造方法がChem.Pha rm.Bull.Vol.37,No.6 1524-1533(1989)に記載されている。 （第２工程） 本工程は、一般式（Ｖ）で示される化合物を酸化し、一般式（ＶＩ）で示され るアルデヒド化合物にする工程である。本工程は、酸化剤として、クロム酸系の 酸化剤、例えばジョーンズ試薬、コリンズ試薬、ピリジニウム・クロロクロメー ト、ピリジニウム・ジクロメート等を用い、塩素化炭素水素系のクロロホルム、 ジクロロメタン、エーテル系のエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはアセ トン、ベンゼン等の溶媒中、冷却下または室温で数時間実施すればよい。この工 程は、適当な活性化剤とジメチルスルホキシドの組合せを用いることにより達成 される。活性化剤としては、例えばトリフロロ酢酸無水物、塩化オキサリル等を 用いればよい。必要に応じてトリエチルアミン、ジエチルアミンのような有機塩 基を加えてもよい。 （第３工程） 本工程は、一般式（ＶＩ）で示されるアルデヒド化合物のα鎖を構築し、一般 式（Ｉ）で示される化合物にする工程である。本工程は、一般式（ＶＩ）で示さ れるアルデヒド化合物にα鎖の残余部分に対応するイリド化合物をウィッティッ ヒ（Wittig）反応の条件に従って反応させ製造すればよい。また、α鎖の残余部 分に対応するイリド化合物は、対応するハロゲン化アルカン酸もしくはそのエス テル誘導体、エーテル誘導体、アミド誘導体とトリフェニルホスフィンとを塩基 の存在下、公知の方法に従い反応させ合成することができる。 他の反応性誘導体あるいは遊離の酸とアミン（ＩＩ）または（ＩＶ）との反応 においても、各反応性誘導体あるいは遊離酸の性質に応じて、公知の方法に従い 、反応条件を定めればよい。反応生成物は通常の精製法、例えば、溶媒抽出、ク ロマトグラフィー、再結晶法などにより、精製することができる。 本発明目的化合物（Ｉ）において、所望により、対応するエステル誘導体とす ることもできる。例えば、エステル誘導体はカルボン酸を公知の方法に従いエス テル化することにより製造することができる。また、所望により、反応条件によ って、Ｅ体、Ｚ体またはそれらの混合物が生成する。 本発明の化合物（Ｉ）を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製 剤として製剤化する。本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物は、経口及び 非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤 、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下 注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟 膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口製剤とすることもできる。 これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造 することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は 成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例、 トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊 剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）又は滑沢剤（例、ステアリン酸マグネ シウム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ 剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロ ース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶 液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁 安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入 器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤とし て用いる。特に鼻閉症治療のための点鼻薬として用いる場合、通常の製剤化の方 法に従って、液剤、懸濁化剤として用いるか、あるいは粉末化剤（例、ヒドロキ シプロピルセルロース、カーボポール）等を加え、粉末剤として鼻孔に加える。 あるいは、低沸点の溶媒とともに特殊な容器に充填し、噴射剤として用いること ができる。 化合物（Ｉ）の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるい は併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に 委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０．０１〜１００mg、好 ましくは０．０１〜１０mg、より好ましくは０．０１〜１mg、非経口投与の場合 、体重１kgあたり、１日０．００１〜１００mg、好ましくは０．００１〜１mg、 より好ましくは０．００１〜０．１mgを投与する。これを１〜４回に分割して投 与すればよい。 以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり 本発明はこれらに限定されるものではない。 本実施例中における略語の意味を示す。 Ｍｅ メチル Ａｃ アセチル Ｐｈ フェニル参考例１ ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリ ド （３）の製造 ５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン-3-カルボン酸（１）（M.Martin-Smit hetal.J.Chem.Soc（C）,1899-1905（1967）8．６３ｇ（４４．４mmol））を８０ ％含水テトラヒドロフラン（１６０ml）と1N水酸化ナトリウム（４４ml）に溶解 し、氷冷攪拌下に0.56N水酸化ナトリウム（８７ml）とベンゼンスルホニルクロ リド（６．２ml，４８．４mmol）をpH１１−１２に保ち同時に滴下した。反応終 了後、水で希釈、アルカリ性にしてトルエン洗浄した。水層を攪拌下に濃塩酸を 加え弱酸性とし析出結晶を濾過、水洗、乾燥し５−ベンゼンスルホニルオキシベ ンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸（２）を１４．３３ｇ得た。 ｍｐ ２０２−２０３℃IR(Nujol):3102,2925,2854,2744,2640,2577,1672,1599,1558,1500,1460,1451 cm-1 元素分析（Ｃ15Ｈ10Ｏ5Ｓ2として） 計算値（％）：C,53.88;H,3.01:S,19.18 実測値（％）：C,53.83;H,3.03;S,19.04 前記で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カル ボン酸（２）（５．５８２ｇ，１６．７mmol）はジメチルホルムアミド（１滴） 、 塩化チオニル（３．５７ml，５０mmol）、トルエン（２２ml）と１．５時間還流 後、溶媒を減圧で濃縮し目的化合物（３）を５．８９ｇ得た。参考例２ ５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（５）の製造 前記で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カル ボン酸（２）（１００ｍｇ，０．３mmol）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１． ２ｍｌ）に溶解し、４０℃で８時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液（１．２ｍｌ）を 加え、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェ ン−３−カルボン酸（１）を５８ｍｇ得た。収率９６．６％。 ｍｐ２６２−２６３℃。 前記で得た５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１）（ １，１４０ｍｇ）を無水酢酸（２ｍｌ）、ピリジン（４ｍｌ）に溶解し、３時間 後水を加え氷中冷却下１．５時間撹拌を続けた。析出した結晶を濾過、水洗、乾 燥し５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４）を１，３４ ９ｍｇ得た。収率９７．３％。 ｍｐ２３９−２４０℃。 前記で得た５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４）（ １，３４９ｍｇ）はジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（１．２２ｍ ｌ，１７．１３ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍｌ）と１．５時間還流後、溶媒を 減圧 で濃縮し目的化合物（５）を１，４５４ｍｇ得た。参考例３ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［ ３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール（ＩＶＡ−ｂ−１）および（１Ｒ， ２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１． １］ヘプト−３−イル）エタノール（ＩＶＡ−ｃ−１）の製造 化合物（６）（Chem.Pharm.Bull.Vol.37,No.6 1524-1533(1989)に記載）を前 記文献記載の方法に従ってナトリウム還元後、化合物（ＩＶＡ−ａ−１）を安息 香酸塩として除いた母液７９ｇを酢酸エチル（１５０ml）に懸濁１Ｎ−塩酸（２ ６０ml）を加え攪拌した。その２層を分液し、水層を４Ｎ−水酸化ナトリウム（ ６５ml）で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた油状物（３０ｇ）の内６ ．７ｇを９０％メタノール（４０ml）に溶解し、イオン交換樹脂Amberlite CG-5 0(NH4 +)typeＩ（５００ml）に吸着、水（２．２Ｌ）、１Ｎ−アンモニア水（２ ．２Ｌ）を用いグラジエント法で溶出した。一画分（３００ml）。薄層クロマト グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝９０：１ ０：１）で各画分を追跡した。画分３−８を集め、減圧で溶媒を留去し残留物を ヘキサンから結晶化後、再結晶するとｍｐ１１７−１１８℃の針状結晶が５３８ mg得られた。 IR(Nujol):339l,3293,3108,2989,2923,2869,2784,2722,2521,160l,1489,1466cm- 1 [α]D 23-2.5°(c=1.02,CH3OH) 元素分析（Ｃ11Ｈ21ＮＯとして） 計算値（％）:C,72.08;H,11.55;N,7.64 実測値（％）:C,72.04;H,11.58;N,7.58 エックス線結晶解析から構造式は（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ア ミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール （ＩＶＡ−ｃ−１）と決定された。 ヘキサン再結晶した母液（２．９ｇ）を酢酸エチル（１５ml）に溶解し、安息 香酸（１．９３ｇ）を含む酢酸エチルに溶液（３０ｍｌ）を加えた。析出結晶を ろ過によって集め、化合物（ＩＶＡ−ａ−１）の安息香酸塩が２．９３ｇ得られ た。ｍｐ１８２−１８３℃ 画分１０−１７を集め、減圧で溶媒を留去し残留物（２．６６ｇ）を酢酸エチ ル（１５ml）に溶解し、安息香酸（１．７７ｇ）を含む酢酸エチルに溶液（１１ ml）を加えた。析出結晶をろ過によって集め、針状結晶が４．０８ｇ得られた。 ｍｐ １６０−１６１℃IR(Nujol):3320,2922,2854,2140,1628,1589,1739,1459,1389cm-1 [α]D 23-31.8°(c=1.01,CH3OH) 元素分析（Ｃ18Ｈ27ＮＯ3として） 計算値（％）:C,70.79;H,8.91;N,4.59 実測値（％）:C,70.63;H,8.86;N,4.58 エックス線結晶解析から構造式は（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ア ミノ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール （ＩＶＡ−ｂ−１）と決定された。実施例１ （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−イル−カルボニルアミノ）−６，６−ジメチルビシクロ［ ３．１．１］ヘプト−３−イル｝−５−ヘプテン酸ナトリウム（ＩＡ−ａ−６） の製造 （第１工程） 特公平６−２３１７０号明細書記載の化合物（ＩＩＡ−ａ−１）(１，４５０ ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(２５ｍｌ)に溶解し、トリエチル アミン（２．６ｍｌ，１８．７ｍｍｏｌ）と参考例１で得た５−アセトキシベン ゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（３）（１，４５４ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応混合物は水で希釈し、トルエン抽出 した。有機層を希塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃 縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル ９：１ ） で精製して化合物（ＩＡ−ａ−１０）を２，４８１ｍｇ得た。収率９６．１％。 [α]D23+48.0°(c=1.01%，CH3OH) 元素分析（Ｃ28Ｈ35ＮＯ5Ｓ・０．１Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,67.34;Ｈ,7.10;Ｎ,2.80;Ｓ,6.42 実測値（％）：Ｃ,67.23;Ｈ,7.12;Ｎ,2.86;Ｓ,6.59 （第２工程） 前記で得た化合物（ＩＡ−ａ−１０）(２，３５７ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ)を メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−水酸化ナトリウム（４．１ｍｌ，１６ ．４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌後、１Ｎ−塩酸（１７ｍｌ）で中和し水で 希釈、酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶しプリズム状結 晶（ＩＡ−ａ−５）を１，８５９ｍｇ得た。収率８６．５％。 ｍｐ １４２−１４３℃ [α]D23+47.6°(c=1.01%，CH3OH) 元素分析（Ｃ25Ｈ31ＮＯ4Ｓとして） 計算値（％）：Ｃ,68.00;Ｈ,7.08;Ｎ,3.17:Ｓ,7.26 実測値（％）：Ｃ,67.93;Ｈ,7.08;Ｎ,3.19;Ｓ,7.24 （第３工程） 前記で得た化合物（ＩＡ−ａ−５）（２０３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をメタ ノール（３ｍｌ）に溶解し１Ｎ−水酸化ナトリウム（０．４２ｍｌ，０．４２ｍ ｍｏｌ）を加え溶媒を減圧で濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルに溶かしn-ヘキ サンで希釈した。不溶物をメタノールに溶かし減圧乾固して目的化合物（ＩＡ− ａ−６）を２１０ｍｇ得た。 収率９８．５％ [α]D25+38.9°(c=1.00%，CH3OH) 元素分析（Ｃ25Ｈ30ＮＯ4ＳＮａ・０．５Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ,63.54;Ｈ,6.61;Ｎ,2.96;Ｓ,6.78;Ｎａ,4.86 実測値（％）：Ｃ,63.40;Ｈ,6.69;Ｎ,3.13;Ｓ,6.73;Ｎａ,4.68実施例２ （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−カルボニルアミノ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１ ．１］ヘプト−３−イル］−５−ヘプテン酸（ＩＡ−ｂ−１）の製造 （第１工程） （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６，６−ジメチルビシクロ ［３．１．１］ヘプト−３−イル）エタノール（ＩＶＡ−ｂ−１）の安息香酸塩 （９１６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）に懸濁し１Ｎ塩酸（３．１ｍｌ）を 加え析出した安息香酸は酢酸エチルで抽出した。水層を無水炭酸ナトリウム（７ ００ｍｇ）を加えpH１０．５とし５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チ オフェン−３−カルボニルクロリド（３）(1.06g,3mmol)のテトラヒドロフラン 溶液（６ｍｌ）を滴下した。１．５時間後、反応溶液を水で希釈、トルエン抽出 した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。 得られた残留物（１．５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エ チル１：１）で精製して化合物（ＶＡ−ｂ−１）を１．４９７ｇ得た。収率９９ ．８％ [α]D 23-31.1°(c=1.00,CH3OH) 元素分析(C26H29NO5S2・0.2H2Oとして) 計算値（％）:C,62.05;H,5.89;N,2.78:S,12.74 実測値（％）:C,62.03;H,5.93;N,2.79:S,12.72 （第２工程） ジメチルスルホキシド（０．６１ｍｌ，８．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキ シエタン（９．７ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却、オキサリルクロリド（０．３７ ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、前記で得た化合物（ＶＡ−ｂ− １）（１．４２７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１１ｍｌ ）溶液を同温度で加えた。３０分攪拌後、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加 え更に３０分攪拌し、徐々に室温に戻した。反応溶液を水で希釈、トルエン抽出 した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル６：４） で精製して化合物（ＶＩＡ−ｂ−１）を１．３３８ｇ得た。収率９４．１％ [α]D 24-29.1°(c=1.01,CH3OH) 元素分析(C26H27NO5S2・0.4H2Oとして) 計算値（％）:C,61.85;H,5.55;N,2.77:S,12.70 実測値（％）:C,61.92;H,5.60;N,2.79;S,12.88 （第３工程） ４−カルボキシトリフェニルホスホニウム ブロミド（１．７２ｇ，３．９ｍ ｍｏｌ）とカリウムt-ブトキシド（１．０１６ｇ，９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ フラン（９ｍｌ）に懸濁し氷冷下、１時間攪拌した。その反応混合物へ前記で得 た化合物（ＶＩＡ−ｂ−１）（１．２８８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン溶液（４ｍｌ）を６分で加え同温度で２時間攪拌を続けた。反応物を水（ １５ｍｌ）で希釈、１Ｎ塩酸でpH１０．５としトルエン（１５ｍｌ）で２回洗浄 した。水層は１Ｎ塩酸でpH８．０に調整した後、無水塩化カルシウム（１．１ ５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機 層を水（１６ｍｌ）で希釈、水層を１Ｎ塩酸でpH２−３に調整し酢酸エチルで抽 出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し化 合物（ＩＡ−ｂ−１’）を１．４４ｇ得た。収率９５．５％精製することなしに 次の反応にそのまま使用した。 （第４工程） 前記で得た化合物（ＩＡ−ｂ−１’）（１．４４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジメ チルスルホキシド（２．８ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−水酸化ナトリウム（３．９ｍ ｌ）を加え５５℃で３時間加温攪拌した。反応物を水で希釈、トルエン（１５ｍ ｌ）で２回洗浄した。水層は１Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。 有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し目的化合物 （ＩＡ−ｂ−１）を1.097g得た。収率95.9％ [α]D 25-43.0°(c=1.01,CH3OH) 元素分析(C25H31NO4S−0.2H2Oとして) 計算値（％）:C,67.45;H,7.11;N,3.15;S,7.20 実測値（％）:C,67.51;H,7.15;N,3.38;S,6.96実施例３ （５Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−イル−カルボニルアミノ）−６，６−ジメチルビシクロ［ ３．１．１］ヘプト−３−イル］−５−ヘプテン酸（ＩＡ−ａ−１７）の製造 （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ ［ｂ］チオフェン−３−イル−カルボニルアミノ）−６，６−ジメチルビシクロ ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５−ヘプテン酸（ＩＡ−ａ−５）（１１． ０４ｇ，２５mmol）、１−メチルテトラゾール−5−イルジスルフィド（M.Naris ada，Y,Terui，M,Yamakawa，F,Watanabe，M.Ohtani，and H.Miyazaki,J.Org.Che m.，50 2794-2796（1985）記載の化合物４．３２ｇ，１８．８mmol）、２，２’ −アゾビス（イソブチロニトリル）（２．８４ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）をベンゼ ン（１．１Ｌ）と８時間還流攪拌した。反応混合物を０．４Ｎ水酸化ナトリウム （４００ml）で２回抽出、水層を塩酸で酸性として析出沈殿物を濾過した。得ら れた沈殿物（１１．０８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム：メ タノール １０：１）で精製した。得られた化合物（６．９３ｇ）をジメトキシ エタン（６９ml）に溶解４−メトキシベンジルアミン（２．１５ｇ）を加え引き 続きエーテル（１２０ml）で希釈し水冷下攪拌した。析出物を濾取し結晶性沈殿 物を７．４５ｇ得た。これを更にイソプロピルアルコール/酢酸エチル/エーテル （２／１０／５）で再結晶して精製した。 ｍｐ １０８−１１１℃ [α]D 23+18.9°(c=1.00,CH3OH) 得られた４−メトキシベンジルアミン塩の異性体の純度をHPLCにより分析した 結果（Ｅ体）：（Ｚ体）＝９８．４：１．６であった。 ［HPLC条件］カラム：YMC-pack AM-303-10(10μｍ.120A.ODS)(4.6mmΦX250mm)； 流量：1ml/min；検出：UV 254nm；移動相：酢酸/水/アセトニトリル=0.1/52/48 ；保持時間：（Ｅ−体）21分、（Ｚ体）23分 精製して得られた４−メトキシベンジルアミン塩（１．６ｇ）を水（２５ml） に懸濁、１Ｎ塩酸（２５ml）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して目的化合物（ＩＡ−ａ −１７）を１．２１ｇ得た。 [α]D 24+14.4°(c＝1.01,CH3OH) 元素分析（Ｃ25Ｈ31ＮＯ4Ｓ・０．１Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）:C,67.72;H,7.09;N,3.16;S,7.23 実測値（％）:C,67.59;H,7.26;N,3.35;S,7.39 上記実施例と同様にして製造した化合物および物性値を以下の表１〜１４に示 す。 表１ 表２表３表４表５表６表７表８表９表10表11表12表13表14 上記実施例で得た化合物につき、以下の実験例に示す方法で、インビボ及びイ ンビトロ活性を試験した。実験例１ ＰＧＤ2受容体の結合実験 試験材料及び試験方法 （１）ヒト血小板膜画分の調製 健常人（成人男性及び女性）の静脈より３.８％クエン酸ナトリウムの入った プラスチック製シリンジにて採血した血液をプラスチック製試験管に入れ、軽く 転倒混和した後、室温で、1800rpm、１０分間遠心分離し、上清の多血小板血漿[ PRP(Platelet rich plasma)]を採取した。このPRPをさらに室温、2300rpm、２２ 分間の遠心分離に付し、血小板を得た。得られた血小板はhomogenizer（Ultra-T urrax）を用いてホモジナイズした後、４℃、20000rpm、１０分間遠心分離を３ 回行い、血小板膜画分を得た。膜画分は蛋白定量後、２mg/mlとし、結合実験に 供するまで−８０℃で冷凍保存した。 （２）ＰＧＤ2受容体の結合実験 結合反応液（５０ｍＭ Tris/HCl，ｐＨ７.４，５ｍＭ ＭｇＣ12）０.２mlに、 ヒト血小板膜画分(０.１mg)及び５ｎＭ［3Ｈ］ＰＧＤ2（１１５Ｃｉ/mmol）を加 え、４℃で９０分間反応させた。反応後ガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理 食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。特異的結合量は全結合 量から非特異的結合量（１０μＭ ＰＧＤ2存在下で、同様にして求めた放射活性 量）を差し引いた値とした。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での結 合量を１００％とし、各化合物存在下での結合量（％）を求めて置換曲線を作成 することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ50値）を算出した。結果を表１５に示す 。 表15 実験例２ ヒト血小板を使ったＰＧＤ2受容体の拮抗活性 あらかじめ１／９量のクエン酸−デキストロース液を添加したシリンジで健常 人から末梢血を採取し、１８０ｇで１０分間遠心した後、上清（ＰＲＰ:platele t rich plasma）を採取する。得られたＰＲＰを洗浄バッファーで３回遠心洗浄 した後、血小板数をミクロセルカウンターでカウントする。最終濃度５×１０8 個／mlとなるように調製した血小板浮遊液を３７℃に加温後、３−イソブチル− １−メチルキサンチン（０．５mM）で５分間前処置し、種々の濃度に希釈した化 合物を添加し、その１０分後に０．１μＭのＰＧＤ2を添加して反応を惹起した 。その２分後に塩酸を加えて反応を停止し、超音波ホモジナイザーにて血小板を 破壊し、遠心後その上清中のcAMPを放射アッセイにて定量する。薬物のＰＧＤ2 受容体拮抗活性はＰＧＤ2添加によって増加するcAMP量に対する抑制率を各濃度 で求め、５０％の阻害を示す薬物濃度を算出して評価した。結果を表１６に示す 。 表16 実験例３ 鼻閉モデルによる実験 モルモットを用いる鼻腔抵抗の測定及び抗鼻閉作用の評価の方法を以下に示す 。１％卵白アルブミン（ＯＶＡ）溶液を超音波ネブライザーでエアロゾル化し、 これをハートレイ（Hartley）系雄性モルモットに１週間隔で２回、各１０分間 吸入させて感作し、その７日後に抗原を暴露して反応を惹起した。ペントバルビ タール（３０mg／kg，i.p.）麻酔下にモルモットの気管を切開して鼻腔側と肺側 にそれぞれカニューレを装着し、肺側には毎分６０回、１回４mlの空気を送気す る人工呼吸器を接続した。ガラミン(２mg／kg，i.v.)でモルモットの自発呼吸を 停止させた後、鼻腔側のカニューレより人工呼吸器を用いて毎分７０回、１回４ mlの空気を送り、この送気に必要な空気圧を側枝に装着したトランスデューサー を介して測定し、鼻腔抵抗の指標とした。抗原の暴露は３％ＯＶＡ溶液のエアロ ゾルを鼻腔内に３分間暴露することにより行った。被検薬物（１０mg／kg）は抗 原暴露の６０分前に経口投与した。成績は抗原暴露直後から３０分後までの鼻腔 抵抗を連続的に測定し、その３０分間のＡＵＣ（縦軸に鼻腔抵抗（cm Ｈ2Ｏ）、 横軸に時間（０〜３０分間））を指標に、ビークルに対する抑制率として表示し た。結果を表１７に示す。 表17 実験例４ 抗原誘発による鼻腔内好酸球浸潤に対する作用 ハートレイ系雄性モルモットにサイクロフォスファミド（３０ｍｇ／ｋｇ）を 腹腔内注射し、２日後に卵白アルブミン（ＯＶＡ）１ｍｇと水酸化アルミニウム １００ｍｇを含む懸濁液１ｍｌを腹腔内注射した。その３週間後に追加免疫とし てＯＶＡ １０μｇと水酸化アルミニウム１００ｍｇを含む懸濁液１ｍｌを腹腔 内注射して全身的に感作した。その３週間後から局所感作として１％ ＯＶＡを １０μｌずつ両鼻腔に２−４日間隔で４回点鼻し、最終点鼻感作５−７日後に抗 原誘発を行った。抗原誘発の５時間後、無麻酔下で点鼻し、モルモットを放血致 死させ、鼻腔内を１０ｍｌの生理食塩水で洗浄して液を回収した。回収した洗浄 液を遠心し、細胞を１００μｌの生理食塩水に再懸濁後、チュルク染色して総細 胞数をカウントした。その後、塗抹標本を作製し、メイグリュンワルド-ギムザ 染色を施した後細胞分類を行い、好酸球の割合を調べ総細胞数を掛けて細胞数を 求めた。尚、被験薬物（ＩＡ−ａ−５）は０．５％メチルセルロースに溶解し、 それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇとなるように、抗原誘発 の１時間前に経口投与した。結果を添付の図１に示す。 上記実験例１および２より、本発明化合物は強いＰＧＤ2拮抗作用を有し、実 験例４より、本発明化合物は好酸球の浸潤を有意に抑制し、実験例３より本発明 化合物は鼻閉に有用であることがわかる。 産業上の利用可能性 本発明は、ＰＧＤ2拮抗剤、好酸球浸潤抑制剤、肥満細胞機能不全が関与する疾 患、全身性肥満細胞症及び全身性肥満細胞活性化障害の治療剤、さらには抗気管 収縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー性鼻炎剤、抗アレルギー性結膜炎剤、抗蕁麻疹 剤、虚血再灌流傷害治療薬、抗炎症剤、アトピー性皮膚炎として有用である化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供する。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月１日（１９９８．１２．１） 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ）： （式中、 は を表わし、 Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは 置換されていてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアル キルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。ただし、式： （式中、Ｒ1aは水素、アルキルまたはアルコキシを表し、Ｘは前記と同意義であ り、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。）で示される化合物を除く 。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 ２．（補正後）が である請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水 和物。 ３．（補正後） が である請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水 和物。 ４．（補正後） が であり、Ｒ1がハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよ いアリールスルホニルオキシである請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許 容される塩またはそれらの水和物。 ５．（補正後）が である請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水 和物。 ６．（補正後） が である請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水 和物。 ７．（補正後） が である請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水 和物。 ８．（補正後） が である請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水 和物。 ９．（補正後） が である請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水 和物。 １０．（補正後） が である請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水 和物。 １１． α鎖の二重結合がＥ配置である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 １２． α鎖の二重結合がＺ配置である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 １３． Ｒが臭素、フッ素、ヒドロキシ、アセトキシまたはフェニルスルホニル オキシであり、Ｘが水素である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 １４． Ｒが水素、メチルまたはメトキシであり、Ｘが水素である請求項１〜３ または５〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの水和物。 １５． 式（Ｖ）：（式中、Ｙ環およびＲは前記と同意義である。）で示される化合物。 １６． 式（ＶＩ）： （式中、Ｙ環およびＲは前記と同意義である。）で示される化合物。 １７． 式（ＩＩＩａ）： （式中、Ｒ2はアシルオキシまたは置換されてもよいアリールスルホニルオキ シを表わし、Ｒ3はヒドロキシまたはハロゲンを表わす。）で示される化合物。 １８．（補正後）式（ＩＩＩｂ）： （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。）で示される請求項１７記載の化 合物。 １９．（補正後）式（ＩＩＩｃ）： （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。）で示される請求項１７記載の化 合物。 ２０． Ｒ3がヒドロキシである請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。 ２１． Ｒ2がフェニルスルホニルオキシまたはアセチルオキシである請求項１ ７〜２０のいずれかに記載の化合物。 ２２． 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。 ２３． 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの水和物を含有するＰＧＤ2拮抗剤。 ２４． 炎症性細胞の浸潤を抑制する、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有するＰＧＤ2拮 抗剤。 ２５． 炎症性細胞が好酸球である請求項２４記載のＰＧＤ2拮抗剤。 ２６． 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの水和物を含有する鼻閉治療剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 43/00 １１２ 43/00 １１２ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： （式中、 は を表わし、 Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは 置換されていてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアル キルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。ただし、式： （式中、Ｒ1aは水素、アルキルまたはアルコキシを表し、Ｘは前記と同意義であ り、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。）で示される化合物を除く 。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 ２． 式（ＩＡ）：（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。ただし、式： （式中、Ｒ1aは水素、アルキルまたはアルコキシを表し、Ｘは前記と同意義であ り、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。）で示される化合物を除く 。）で示される請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの水和物。 ３． 式（ＩＢ）： （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される 塩またはそれらの水和物。 ４． 式（ＩＡ−ａ）： （式中、Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよ いアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは前記と同意義であり、α鎖の二重結 合はＥ配置またはＺ配置を表わす。）で示される化合物もしくはその製薬上許容 される塩またはそれらの水和物。 ５． 式（ＩＡ−ｂ）： （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物。 ６． 式（ＩＡ−ｃ）： （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物。 ７． 式（ＩＡ−ｄ）： （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物。 ８． 式（ＩＡ−ｂ'）：（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物。 ９． 式（ＩＢ−ａ'）： （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物。 １０． 式（ＩＢ−ｂ'）： （式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配 置を表わす。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の水和物。 １１． α鎖の二重結合がＥ配置である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 １２． α鎖の二重結合がＺ配置である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 １３． Ｒが臭素、フッ素、ヒドロキシ、アセトキシまたはフェニルスルホニル オキシであり、Ｘが水素である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 １４． Ｒが水素、メチルまたはメトキシであり、Ｘが水素である請求項１〜３ または５〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの水和物。 １５． 式（Ｖ）： （式中、Ｙ環およびＲは前記と同意義である。）で示される化合物。 １６． 式（ＶＩ）： （式中、Ｙ環およびＲは前記と同意義である。）で示される化合物。 １７． 式（ＩＩＩａ）： （式中、Ｒ2はアシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオ キシを表わし、Ｒ3はヒドロキシまたはハロゲンを表わす。）で示される化合物 。 １８． 式（ＩＩＩｂ）： （式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。）で示される化合物。 １９． 式（ＩＩＩｃ）：（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。）で示される化合物。 ２０． Ｒ3がヒドロキシである請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。 ２１． Ｒ2がフェニルスルホニルオキシまたはアセチルオキシである請求項１ ７〜２０のいずれかに記載の化合物。 ２２． 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。 ２３． 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの水和物を含有するＰＧＤ2拮抗剤。 ２４． 炎症性細胞の浸潤を抑制する、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合 物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有するＰＧＤ2拮 抗剤。 ２５． 炎症性細胞が好酸球である請求項２４記載のＰＧＤ2拮抗剤。 ２６． 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの水和物を含有する鼻閉治療剤。
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