JP2000516256A

JP2000516256A - サイクロスポリンａを含む無油医薬組成物

Info

Publication number: JP2000516256A
Application number: JP10532524A
Authority: JP
Inventors: マインツァー，アルミン; ヘベルリン，バルバラ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2000-12-05
Also published as: CY2548B1; IL130797A; CN1679917A; TR199901686T2; RU2211047C2; US20040161458A1; HUP0001013A2; WO1998033512A1; ATE275963T1; SK285019B6; ID26696A; JP2005225897A; GB2355195A; GB0024188D0; EP0988046B1; KR20050084502A; NZ336900A; DE69826272D1; EP0988046A1; IL130797A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤との混合物のサイクロスポリンＡを含み、実質的に油を含まず、親水相が存在するとき、親水相はポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールであるが、存在する低級アルカノールは硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の１２％より少ないものである医薬組成物を含む、硬ゼラチンカプセルを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】サイクロスポリンＡを含む無油医薬組成物本発明は、シクロスポリン(ciclosporine)としても知られるサイクロスポリン (cyclosporin)Ａを活性剤(以後、サイクロスポリンと呼ぶ)として含む新規医薬組成物に関する。今日まで、サイクロスポリンを含む医薬組成物は、ヒトでの商業的使用にほとんど認可されていない。実際、米国ではSANDIMMUNEおよびNEORAL(マイクロエマルジョン用サイクロスポリン)のみが認可されている。これらの製剤は、飲用溶液または軟ゼラチンカプセルの形で利用可能である。このような軟ゼラチンカプセルは特別な製造法を必要とする。本発明の組成物は、米国または他の地域での認可の用件を満たし、硬ゼラチンカプセルとして投与可能な形で製造できる、シクロスポリンを含む組成物である。このようなカプセルは当業者に既知であり、慣用法で製造し、充填し得る。本発明の一つの態様において、(ｉ)少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤および所望により(ii)増粘剤および／または(iii)親水相との混合物のサイクロスポリンＡを含み、親水相はポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールであるが、存在する低級アルカノールは本組成物の総重量の１２％より少ない、好ましくは１０または８％より少なく、本組成物は、硬ゼラチンカプセルへの充填に、および中心充填剤(centre-fill)としての作用に適し、実質的に付加的油を含まない経口医薬組成物が提供される。本組成物は、非常に少ない成分、例えば、界面活性剤(通常その製造に起因する関連副産物を含む)、所望により増粘剤(濃化剤)および、所望によりポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールから選択され、該低級アルカノールは組成物の重量の１２％より少ない量、例えば、８％で存在するものである、付加的親水相(界面活性剤中に存在するものに加えて)の使用に基づく。以前に提案されているサイクロスポリン組成物は、硬ゼラチンカプセル内で、例えば、２から３年にわたり安定ではないという欠点を有し、SANDIMMUNEまたは NEORALと同様の生物学的利用能または変化性を有する。本発明の組成物は非常に安定である。カプセルは脆弱にならない。好ましくは、本組成物は他の賦形剤をほとんど含まない。これはかさの減少に利点を有する。実際、好ましくは、５％より少ない、好ましくは２％または１％より少ない、界面活性剤に存在するものを除いた親油性部分(油)、または親水部分、例えば、エタノールまたはプロピレングリコールのようなアルカノールが存在する。本組成物はポリエチレングリコールを含み得る。これは、例えば、ポリエトキシル化により製造されるか、別に添加された場合、界面活性剤の一部であり得る。これは、例えば、製剤の１から４０％存在し得る。好ましくは、ポリエチレングリコールは３７℃で液体であり、例えば、２００から６００ダルトンのM.W.を有する。サイクロスポリンは、サイクロスポリン製剤に関して通常の投与量、例えば、投与形当たり２５mg；５０mg；１００mgで存在し得る。投与形は、例えば、当分野で既知の硬ゼラチンカプセルである。本発明により、サイクロスポリン治療に適合するか、または今日まで当分野で遭遇していた困難を実質的に減少させる新規サイクロスポリンガレヌス製剤が提供される。特に、本発明の組成物は、慣用の経口投与を可能にする十分に高濃度のサイクロスポリンを含み、同時に、例えば、生物学的利用能の点から改善された効果が達成される、固体、半固体および液体組成物の製剤を可能にする。より具体的に、本発明に従った組成物は、吸収／生物学的利用能レベルの促進ならびに、サイクロスポリン治療を受けている個々の患者内および個体間の両方の吸収／生物学的利用能における変化性の減少を伴う有効なサイクロスポリン投薬を可能にする。本発明の教示の適用により、個々の患者内での、ならびに個体／個々の患者グループ間での投薬で達成されたサイクロスポリン血液／血清濃度の減少した変化性を提供する、サイクロスポリン投与形が得られる。本発明は、従って、有効な治療を達成するのに必要なサイクロスポリン投薬濃度の減少を可能にする。加えて、より精密な標準化およびサイクロスポリン治療を受けている個々の患者および同様の治療を受けている患者のグループで進行中の毎日の投与量要求の最適化を可能にする。個々の患者での投与量と血液／血清レベル反応、および患者グループでの投与量と反応パラメーターのより精密な標準化により、追跡の必要性を減少し得、従って治療費を実質的に減少する。必要なサイクロスポリン投与量の減少／達成される生物学的利用能特性の標準化により、本発明はまた、シクロスポリン治療を受けている患者での望ましくない副作用、特に腎毒性反応の発生の減少を可能にする手段も提供する。本組成物は、少量であるが、安定であり、それにより患者のコンプライアンスを増加させる。界面活性剤は、好ましくはＦＤＡにより認可されているもの、例えば、GRAS界面活性剤、例えば、１.１ポリエチルオキシル化ヒマシ油、例えば、天然または水素化植物油とエチレングリコールの反応産物、即ち、ポリオキシエチレングリコール化天然または水素化植物油、例えば、ポリオキシエチレングリコール化天然または水素化ヒマシ油である。このような産物は既知の方法で、例えば、天然または水素化ヒマシ油またはそのフラクションと酸化エチレンの、例えば、約１：３５から１：６０のモル比の反応により、所望により生産物から遊離ポリエチレングリコール成分を除去し、例えば、German Auslegeschr iften 1,182,388および1,518,819に記載の方法に従って得ることができる。特に好ましいのは、商品名Cremophorのとして入手可能な種々の界面活性剤(tenside)である。特に適当なのは、鹸化価約５０−６０、酸価＝＜１、ヨウ素価＝＜１、水分含量(Fischer)＝＜２％、ｎ_D ⁶⁰＝約１,４５３ −１,４５７およびＨＬＢ＝約１４−１６を有するCremophor RH 40；鹸化価約４０−５０、酸価＝＜１、ヨウ素価＝＜１、水分含量(Fischer)＝４. ５−５.５％、ｎ_D ²⁵＝約１.４５３−１,４５７およびＨＬＢ＝約１５−１７を有するCremophor RH 40；分子量(蒸気浸透圧測定)＝約１６３０、鹸化価約６５−７０、酸価＝約２、ヨウ素価＝約２８−３２およびｎ_D ²⁵＝約１.４７１を有するCremophor EL製品である(Fiedler、上記、pp．326-3 27参照)。このカテゴリーでの使用にまた適当なのは商品名Nikkol 、例えば、Nikkol HCO-60で入手可能な界面活性剤である。該製品Nikkol HCO-60は、水素化ヒマシ油と酸化エチレンの反応産物であり、下記の特性を有する：酸価＝約０.３；鹸化価＝約４７.４；ヒドロキシ価＝約４２.５；ｐＨ（５％）＝約４.６；Color APHA＝約４０；m.p.＝約３６.０℃；凝固点＝約３２.４℃；Ｈ₂Ｏ含量(％、ＫＦ)＝約０．０３；このような製品は約７０から９０％のグリセロールポリエチレングリセロールの脂肪酸エステルの“親水性部分”ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールとグリセロール Year 3，Issue 2，p．37-45参照。好ましくは、本界面活性剤はポリエトキシル化水素化ヒマシ油Cremophr RHである。１.２例えば、酸化エチレンとソルビトールの脂肪酸エステルおよび、例えば、モノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルの無水物を共重合化して製造した、例えば、Tween 20[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート] 40[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート] 60[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート] 80[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート] 65[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート] 85[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート] 21[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート] 61[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノステアレート]および 81[ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート] 製品を含む商品名Tween(Fiedler、上記、pp．1300-1304参照)として既知であり、商品として入手可能なタイプのポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート)。本発明の組成物に使用するためのこのクラスの特に好ましい製品は、上記製品Tween 40およびTween 80である。１.３例えば、脂肪酸と酸化エチレンの反応により製造するポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシル４０ステアレート、例えば、商品名Myrj(Fiedler、上記、pp．834参照)として既知であり、商品として入手可能なタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル、および商品名 Cetiol HE(Fiedler、上記、pp．284参照)として既知であり、商品として入手可能なポリオキシエチレン脂肪酸エステル；本発明の組成物に使用するためのこのクラスの特に好ましい製品は、Ｄ²⁵＝約１．１、m.p.＝約４０−４４℃、ＨＬＢ＝約１６.９、酸価＝０−１および鹸化価＝約２５− ３５を有する製品Myrj 52である；１.４例えば、商品名Tagat 0またはLとして入手可能な、例えば、ラウリル酸、ステアリン酸、オレイル酸またはイソステアリン酸のポリエトキシル化グリセリル脂肪酸モノエステル。１.５飽和Ｃ₁₀からＣ₂₂、例えばＣ₁₈置換、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル;例えば、約６００−９００、例えば６６０ダルトン鼎のPEGの、１２ヒドロキシステアリンPEG酸、例えば、BASF，Ludw igshagen，GermanyのSOLUTOL H515。１.６商品名PluronicおよびEmkalyx(Fiedler、上記、pp．956-958参照)で既知であり、商品として入手可能なタイプのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポロキサマー。本発明の組成物に使用するためのこのクラスの特に好ましい製品は、Pluronic F68(ポロキサマー188)である。１.７プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールステアレートなどのプロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル(Fiedler、上記、pp．1013 以下参照)。特に好ましいのは商品名Miglyol 840(Fiedler、上記、pp．80 9参照)として既知であり、商品として入手可能なプロピレングリコールカプリリック−カプリル酸ジエステルである。Miglyol 840は脂肪酸含量＝Ｃ₆最大約３％、Ｃ₈約６５−８０％、Ｃ₁₀約１５−３０％、Ｃ₁₂最大３％を有する。酸価＝最大０.１、ヨウ素価＝約３２０−３４０、ヨウ素価＝最大１。イオン性界面活性剤の例は：２.１コハク酸ジオクチル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジ−[２− エチルヘキシル]−スクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウム。２.２リン脂質、特にレシチン(Fiedler、上記、pp．731-733参照)。本発明の組成物での使用に適当なレシチンは、特にダイズレシチンを含む。２.３胆汁酸塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、タウロコール酸ナトリウムを含む。界面活性剤成分として使用するための更なる親油性界面活性剤の例は、例えば：２.１天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換産物。このようなエステル交換産物は当分野で既知であり、例えば、米国特許第３,２８８,８２４号に記載の一般法に従って得ることができる。それらは種々の天然(例えば、非水素化)植物油、例えば、トウモロコシ油、カーネル油(kernel oil)、アーモンド油、ピーナツ油、オリーブ油およびパーム油およびこれらの混合物と、ポリエチレングリコール、特に２００から８００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエステル置換産物を含む。好ましくは、天然植物油トリグリセリド２モル部とポリエチレングリコール(例えば、２００から８００の平均分子量を有するもの)１モル部のエステル置換により得られる産物である。定義されたクラスの種々の形のエステル置換産物が、商品名Labrafilとして既知であり、商品として入手可能である[Fiedler、上記、pp．707参照]。本発明の組成物の成分として特に有用なのは、製品：酸価＝約２、鹸化価約１４５−１７５およびヨウ素価＝約６０−９０を有するカーネル油とポリエチレングリコールのエステル置換産物であるLabrafil M 1944 CS；および融点＝約３５−４０℃、酸価＝＜２、鹸化価＝約１８５−２００およびヨウ素価＝＜３を有するＣ₁₂−からＣ₁₈−グリセリドとポリエチレングリコールのエステル置換産物であるLabrafil M 2130 CSである；２.２モノ−、ジ−およびモノ／ジ−グリセリド、特にカプリル酸またはカプリン酸とグリセロールのエステル化産物。このクラスの好ましい産物は、商品名Imwitor(Fiedler、上記、pp．645参照)として商品として入手可能な例えば、主にまたは本質的にカプリル／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリドを含む、またはこれらから成るものである。本発明の組成物に使用するのに特に適当なこのクラスの製品は、約６０p.p.w.カプリル酸および約４０p.p.w.カプリン酸とグリセロールの混合物のエステル化産物である製品Imwitor 742である。Imwitor 742は典型的に黄色がかった結晶塊であり、２６℃で液体；酸価＝最大２；ヨウ素価＝最大１；鹸化価＝約２３５ −２７５：％モノグリセリド＝約４０−５０％；遊離グリセロール＝最大２％；m.p.＝約２４−２６℃；非鹸化可能＝０.３％最大；過酸化物価＝最大１；２.３例えば、ソルビタン−モノラウリル、−モノパルミチル、−モノステアリル、−トリステアリル、−モノオレイルおよび−トリオレイルエステル(F iedler、上記、pp．1139-1140参照)を含む、例えば、商品名Spanとして既知であり、商品として入手可能なタイプのソルビタン脂肪酸エステル；２.４ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル、例えば、−ペンタエリスライト−−ジオレエート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテルおよび−モノステアレートおよびペンタエリスライト−脂肪酸エステル(Fiedler、上記、pp． 923-924参照)；２.５モノグリセリド、例えば、商品名Myvatex、 MyvaplexおよびMyverol(Fied ler、上記、pp．836参照)として既知であり、商品として入手可能な、例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアレート、および例えば、商品名Myvace t(Fiedler、上記、pp．835参照)として既知であり、商品として入手可能な、アセチル化、例えば、モノ−およびジ−アセチル化モノグリセリド；２.６グリセロールトリアセテートまたは(１，２，３)−トリアセチン(Fiedler 、上記、pp．952参照)；および２.７ステロールおよびその誘導体、例えば、コレステロールおよびその誘導体、例えばフィトステロール、例えば、システロール、カンペステロールまたはスティグマステロールを含む産物およびその酸化エチレン付加物、例えば、商品名Generol(Fiedler、上記、pp．554および555参照)、特に製品 Generol 122、122 E5、122 E10および122 E25として既知のダイズステロールおよびその誘導体。界面活性剤は副産物を含み得るか、または例えば、ポリオキシエチル化により製造したその製造に関与する未反応出発産物は、他の副産物、例えばポリエチレングリコールを含み得る。本発明の組成物はまた濃化剤(増粘剤とも呼ばれる)も含み得る。適当な濃化剤は、例えば、薬学的に許容される重合物質および容易に充填でき、漏出に耐性とすることが可能な無機濃化剤、例えば、揺変性剤を含む、当分野で既知であり、用いられるものであり得る。これらはまた胃液でまたは水でまたはｐＨ１から２ですばやく(例えば、５分以内に)溶解する特性を有するべきであり、以下のタイプである：３.１例えば、重合数約１０００の、例えば、Estman Fine Chemicals Kingspor t，Texas，USAから入手可能な、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル(ＴＰＧＳ)。３.２アルキルセルロール、例えば、メチル−、エチル−およびプロピルセルロース；ヒドロキシアルキル−セルロール、例えばヒドロキシプロピル−セルロースおよび、例えば、ヒドロキシプロピル−メチル−セルロースのようなヒドロキシプロピルアルキル−セルロース水溶性セルロースおよびセルロース誘導体；アシル化セルロース、例えば、セルロースーアセテート、セルロース−アセテートフタレート、セルロース−アセテートスクシネートおよびヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；およびナトリウム−カルボキシメチル−セルロースのようなこれらの塩：を含む水溶性セルロースおよびセルロース誘導体。本発明に従った使用に適したこのような産物の例は、例えば、商品名KlucesおよびMethocel(F iedler、上記、pp．688および790参照)として既知であり、商品として入手可能なものである、３.３例えば、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーのようなビニルピロリドンコポリマー水溶性ポリビニルピロリドンを含む、特に低分子量の水溶性ポリビニルピロリドン。本発明に従った使用に適したこのような化合物の例は、例えば、商品名Kollid on(または米国ではPovidone)(Fiedler、上記、pp．694-696参照)、特に製品Kollidon 30および90として既知であり、商品として入手可能なものである；３.４アタパルガイト、ベントナイトおよびケイ酸のような低分子量の無機濃化剤は、商品名Aerosil[Handbook of Pharmaceutical Excipient、上記、pp ．253-256参照]、特に製品Aerosil 130、200、300、380、Ｏ、OX50、TT60 0、MOX80、MOX170、LK84およびメチル化Aerosil R 972として既知であり、商品として入手可能な親水性二酸化シリコン産物、例えば、アルキル化 (例えばメチル化)シリカゲル、特にコロイド状二酸化シリコン産物を含む。本組成物はまた、例えば、０.１から５％の量で、１個またはそれ以上の更なる成分、特に抗酸化剤[例えば、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロール類、例えばトコフェロール(ビタミンＥ)]、香味剤等を含む。抗酸化剤、特にトコフェロールの使用は特に有利である。本発明の組成物中の成分の相対的比率は、もちろん、関与する組成物の具体的なタイプにかなり依存して変化する。任意の特定な場合の実行可能な比率の決定は、一般に当業者の能力の範囲内である。下記の全ての示される比率および相対的重量範囲は、従って、好ましいまたは個々の発明の教示を示すものであり、本発明をその最も広い態様に限定するものではない。ａ）シクロスポリンは、一般に、硬ゼラチンカプセルを含まない組成物の総重量を基本にして、５から３０重量％、適当には約１０から約２５重量％存在する。ｂ）存在する場合、ポリエチレングリコールは、一般に、硬ゼラチンカプセルを含まない組成物の総重量を基本にして、約１５から約３０重量％存在する。ｃ）界面活性剤とは別の、濃化剤としての更なる賦形剤は、好ましくは、硬ゼラチンカプセルを含まない組成物の総重量を基本にして、０．１から５重量％存在する。上記の組成物は、先に示したように濃化剤を更に含み得、これは少ないほど好ましい。存在する濃化剤の量は、例えば、最終産物の必要な粘稠度、例えば、カプセルに充填するための、例えば、濃縮流動可能形でなければならないかどうかに依存して、変化し得る。量はもちろんまた選択した濃化剤の性質にも依存する。一般に、濃化剤成分(４)は、存在するとき、組成物の総重量を基本にして約２５重量％まで、より適当には、組成物の総重量を基本にして約１５または２０重量％、例えば、０.５または５から１５または２０重量％までで存在する。本組成物はまた、例えば、前記のように、更なる添加剤または成分も含み得る。特に、それらは、例えば、組成物の総重量を基本にして約０.５または１重量％の抗酸化剤、および例えば、組成物の総重量を基本にして約２.５または５重量％の甘味剤または香味剤を含み得る。好ましくは、他の賦形剤は存在しない。従って、容量を少なく保ち得、本組成物をカプセルサイズ１、２または３に充填し得る。本組成物は、経口で投与したときに特に有利な特性、例えば、ヒトまたは、例えばビーグル犬のような標準試験で定義されるような高くかつ一定した生物学的利用能を示すことが判明した。特に、そして、例えば、当分野で既知の他のガレヌスシステムとは対照的に、このような組成物は、胃腸管に存在する界面活性剤材料、例えば、胆汁酸塩と適合性であることが判明した。即ち、それらはこのような天然界面活性剤を含む水性系で十分分散し、従って安定で沈殿をしないその場でのマイクロエマルジョンシステム、または他の微粒子構造の分散を提供できる。経口投与におけるこのような機能は、特定の実感または投与された個体での胆汁酸塩の相対的な存在または不在に無関係でおよび／またはこれらにより損なわれないで残る。このような組成物は従って本発明の特に好ましい態様を示す。生物学的利用能特性は、標準臨床試験またはイヌで、サイクロスポリンの標準放射免疫検定を使用して観察し得る。好ましいカプセルは短いＴmaxを有する。好ましくは、組成物は、水との希釈で、例えば、１０から１５０nmの直径の水滴を検出し得る、ミセル溶液を形成する。本組成物は、好ましくは、単位容量形態の経口投与可能硬ゼラチンカプセル殼に混合する。組成物が単位投与形であるとき、各単位投与形は約５または１０から約２００mgの間のサイクロスポリン、より適当には約１５または２５から約１５０mgの間、例えば、２５、５０または１００mgのサイクロスポリンを含む。従って、一日１回、２回または３回から５回までの投与(例えば、治療の具体的な目的、治療の相などに依存して)に適している、本発明に従った単位投与形は適当にや約２５mg、約５０mgまたは約１００mgのサイクロスポリンを単位投与量当たりに含む。賦形剤の更なる詳細はFiedlerに記載されている。以下の非限定的実施例は本発明を説明する。実施例１：硬ゼラチンカプセルサイクロスポリンＡ１００mg 界面活性剤(Cremophor ３００mg RHまたはTween) 実施例２：実施例１と同じであるが、更にＴＰＧＳ１０mgを含む。各組成物はヒトおよびイヌでNEORALと同じ生物学的利用能を、例えば、AUC、ＴmaxおよびＣmaxの点で示す。硬ゼラチンカプセルは、少なくとも２年安定であり、優れた状態を保つ。実施例３：硬ゼラチンカプセルサイクロスポリンＡ５０mg 界面活性剤(Cremophor ３００mg RHまたはTween) 1,2-プロピレングコール全組成物の８重量％またはエタノール実施例４：硬ゼラチンカプセルサイクロスポリンＡ５０mg 界面活性剤(Cremophor ３００mg RHまたはTween) ＰＥＧ３００全組成物の３０重量％

【手続補正書】【提出日】平成１２年１月１８日（２０００．１．１８）【補正内容】（１）明細書１頁１１行に「用件」とあるを「要件」と訂正する。（２）請求の範囲別紙の通り。 (別紙) 請求の範囲１．少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤との混合物のサイクロスポリンＡを含み、実質的に油を含まず、親水相が存在するとき、親水相はポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールであるが、存在する低級アルカノールは硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の１２％より少ないものである医薬組成物を含む、硬ゼラチンカプセル。２．低級アルカノールが硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の８％より少ない量で存在する、請求項１記載の硬ゼラチンカプセル。３．界面活性剤が天然または水素化植物油とエチレングリコールの反応産物を含む、請求項１または２のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。４．界面活性剤がポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルを含む、請求項１または２のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。５．界面活性剤がアルファートコフェリル−ポリエチレングリコール1000−スクシネート(ＴＰＧＳ)を含む、請求項１または２のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。６．界面活性剤がポリソルベート；天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換産物；モノ−、ジ−およびモノ／ジ−グリセリド；ペンタエリスリトール脂肪酸エステルまたはポリアルキレングリコールエーテル；モノグリセリド；ステロール；またはグリセロールトリアセテートを含む、請求項１または２のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。７．胃液または水で溶解できる濃化剤を更に含む、請求項１から６のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。８．硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の１０から２５重量％の量でサイクロスポリンが存在する、請求項１から７のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。９．界面活性剤とは別に、濃化剤成分として、更なる賦形剤を硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の０.１から５重量％までの量で含む、請求項１から８のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。１０．親水相が存在する、請求項１から９のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。１１．親水相がポリエチレングリコールを含む、請求項１０記載の硬ゼラチンカプセル。１２．親水相がプロピレングリコールを含む、請求項１０記載の硬ゼラチンカプセル。１３．親水相がエタノールを含む、請求項１０記載の硬ゼラチンカプセル。１４．請求項１記載のポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールを含み、ポリエチレングリコールが存在するとき、本ポリエチレングリコールは３７℃に加温したとき液体であり、界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリエチルオキシル化ヒマシ油またはポリオキシエチレン脂肪酸エステルである、請求項１記載の硬ゼラチンカプセル。１５．医薬組成物が、サイクロスポリンが溶解している半固体または液体である、請求項１４記載の硬ゼラチンカプセル。１６．医薬組成物が水ミセル溶液の希釈の形である、請求項１から１５のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。１７．ミセル溶液が１０から１５０nmのサイズの滴を含む、請求項１６記載の硬ゼラチンカプセル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤との混合物のサイクロスポリンＡを含み、実質的に油を含まず、親水相が存在するとき、親水相はポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールであるが、存在する低級アルカノールは硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の１２％より少ないものである医薬組成物を含む、硬ゼラチンカプセル。２．低級アルカノールが硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の８％より少ない量で存在する、請求項１記載の硬ゼラチンカプセル。３．界面活性剤がポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルである、請求項１または２のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。４．胃液または水で溶解できる濃化剤を更に含む、請求項１から３のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。５．硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の１０から２５重量％の量でサイクロスポリンが存在する、請求項１から４のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。６．界面活性剤とは別に、濃化剤成分として、更なる賦形剤を硬ゼラチンカプセルを含まない本組成物の総重量の０.５から５重量％までの量で含む、請求項１から５のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。７．親水相が存在する、請求項１から６のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。８．親水相がポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールである、請求項７記載の硬ゼラチンカプセル。９．親水相がポリエチレングリコールおよび／またはエタノールである、請求項７記載の硬ゼラチンカプセル。１０．請求項１記載のポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールを含み、ポリエチレングリコールが存在するとき、本ポリエチレングリコールは３７℃に加温したとき液体である親水相を含み、界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリエチルオキシル化ヒマシ油またはポリオキシエチレン脂肪酸エステルである、請求項１記載の硬ゼラチンカプセル。１１．医薬組成物が、サイクロスポリンが溶解している半固体または液体である、請求項１０記載の硬ゼラチンカプセル。