JPH0559913B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0559913B2 JPH0559913B2 JP59175891A JP17589184A JPH0559913B2 JP H0559913 B2 JPH0559913 B2 JP H0559913B2 JP 59175891 A JP59175891 A JP 59175891A JP 17589184 A JP17589184 A JP 17589184A JP H0559913 B2 JPH0559913 B2 JP H0559913B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- amino
- substituted
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は家きん及び人間を含む動物の疾病、特
にグラム陽性菌及びグラム陰性菌による感染性疾
病の治療剤として価値ある新規なβ−ラクタム化
合物及びその製法に関する。 従来の技術 従来、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−置換アミノアセトアミド基を７位に有する
β−ラクタム化合物は多く知られている。それら
の中で、置換基として−CONHRA（式中、RAは
水素原子またはアルキル基である）を有するキサ
セフエム化合物が持続性の高血中濃度を示し、ペ
ニシリン、セフアロスポリン耐性菌にも活性を示
す旨の報告がある（特開昭59−104389）。しかし、
置換基として
にグラム陽性菌及びグラム陰性菌による感染性疾
病の治療剤として価値ある新規なβ−ラクタム化
合物及びその製法に関する。 従来の技術 従来、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−置換アミノアセトアミド基を７位に有する
β−ラクタム化合物は多く知られている。それら
の中で、置換基として−CONHRA（式中、RAは
水素原子またはアルキル基である）を有するキサ
セフエム化合物が持続性の高血中濃度を示し、ペ
ニシリン、セフアロスポリン耐性菌にも活性を示
す旨の報告がある（特開昭59−104389）。しかし、
置換基として
【式】基を有するβ−ラクタ
ム化合物は知られていない。
発明が解決しようとうる問題点
本発明は各種グラム陽・陰性菌、特にシユード
モナス・エルギノーサ、セラチア・マルセツスン
ス等に広範に強い抗菌活性を有するβ−ラクタム
化合物を提供する。 問題点を解決するための手段 本発明は式（） ｛式中、ＸはCH2、ＳまたはＯを、R1は水素原
子、ハロゲン原子、メトキシ基、またはCH2R′1
で表される基〔式中、R′1は水素原子、炭素数２
〜６のアルカノイルオキシ基、非置換もしくは置
換のピリジニウム−Ｎ−イル基、Ｎ−低級アルキ
ル置換ピリジニウム−イル−チオ基、または非置
換もしくは置換の複素環チオ基、（但し、複素環
とは１〜４個のＯ、Ｓ、Ｎの複素原子を有する５
または６員環複素環を表わす）を表わす〕を、
R2は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金
属または有機アンモニウム基を、R3は水素原子、
低級アルキル基またはアリール基を表わす。ただ
し、上記でR′1が非置換もしくはＮ−低級アルキ
ル置換のピリジニウムイル基である場合およびＮ
−低級アルキル置換ピリジニウム−イル−チオ基
である場合は−CO2R2は−CO2 -を表わすものと
する｝で表わされるβ−ラクタム化合物〔以下、
化合物（）という。他の式番号の化合物につい
ても同様〕に関する。 次に本発明をさらに詳しく説明する。 化合物（）のR1中のハロゲン原子は塩素、
臭素等を包含する。R′1中の炭素崇２〜６のアル
カノイルオキシ基は直鎖、分岐いずれもよく、ア
セチルオキイ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリ
ルオキシ等を包含する。置換のピリジニウム−Ｎ
−イル基の置換基はカルバモイル基、カルボキシ
基、シアノ基等を包含する。Ｎ−低級アルキル置
換ピリジニウム−イル−チオ基の低級アルキルは
炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基（メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル等）を包含し、又「イ
ル」は「４−イル」が薬理活性面から特に好適で
ある。複素環チオ基の複素環としてはＮ、Ｏ、Ｓ
原子を１〜４個含んだ５又は６員環複素環であれ
ばいずれのものでもよいが、望ましいものとして
テトラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリ
ル基、トリアジニル基などが例示される。又、複
素環チオ基の置換基としては炭素数１〜５の直鎖
又は分岐アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル等）、水酸基、オキソ基、アミノ基、ニトロ
基、（CH2）nCO2H、（CH2）nSO3H、（CH2）ｎ
−Ｎ（低級アルキル基）2などが例示される。但し、
ｎは１〜３の整数を、低級アルキル基は炭素数１
〜４の直鎖又は分岐アルキル基（メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル等）を表わす。R2基中のアル
カリ金属、アルカリ土類金属とは、カルボキシレ
ートアニオン（COO-）の対カチオンを形成する
金属で、前者としてはナトリウム、カリウムなど
が、後者としてはマグネシウム、カルシウム、バ
リウムなどが例示される。対カチオンは又塩基性
アミノ酸などの有機アミンのアンモニウム基も包
含する。R3基中、低級アルキル基は炭素数１〜
４の直鎖・分岐アルキル基を表わし、メチル、エ
チル等を、アーリル基はフエニル基、ナフチル基
等を包含する。 化合物（）は以下の種々の製造法により製造
することができる。 製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ （上記各式中、R4は水素原子又はアミノ基の保
護基を、Ｙはハロゲン原子を、R5は水素原子又
はカルボキシル基の保護基を、R6はアセトキシ
基又はハロゲン原子を、R8は炭素数１〜５の直
鎖又は分岐アルキル基を表わす。R7は前記R′1中
の非置換もしくは置換の複素環チオ基と同意義
を、Ｘ、R1、R2、R3は前記と同意義を表わす。） 以下、各製造法について説明する。 製造法１ 化合物（）に二硫化炭素及び化合物（）を
作用させ、必要に応じ保護基を除去することによ
り化合物（）を合成する。 本反応は、含水または非水性溶媒中で必要によ
り塩基その他の酸捕捉剤の存在下−50〜100℃の
範囲で行うことができる。溶媒としては塩化メチ
レンなどのハロゲン化炭化水素、、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエス
テル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メ
タノールなどのアルコール類、アセトニトリル、
アセトン又は水が単独又は混合して使用され得
る。 塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリンなどの有機第三級アミン、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、その他の酸
捕捉剤としてエチレンオキシド、プロピレンオキ
シドなどのオキシラン化合物が用いられる。 化合物（）のR4中、アミノ基の保護基とし
てはペプチド化学に使用される脱離容易なアミノ
基保護基であればいずれでもよいが特にトリチル
基、ホルミル基、クロロアセチル基、ブロモアセ
チル基、２，２，２−トリクロロアセチル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基などが例示される。化合物（）中、
Ｙは塩素、臭素等を包含する。 又、アミノ基の保護基の脱離方法としてはそれ
ぞれの保護基に相応しい方法が適用さえるが例え
ばトリチル基についてはH.E.Applegate et.al.、
J.Org.Chem.、44、811（1979）に、ホルミル基に
ついてはG.Losse and D.Nadolski、J.Prakt.
Chem.、24、118（1964）に記載の方法が例示され
る。 化合物（）のうちＸがＳの化合物は、J.
Antibiotics、35、1022（1980）に記載の方法で、
又ＸがＯのオキサセフアロスポリン類はJ.Med.
Chem.、20、551（1977）．同22、757（1979）．J.
Am.Chem.Soc.、101、4403（1979）などに記載の
方法に準じて製造することができる。ＸがCH2で
あるカルバセフエム類については骨格がdl−体の
場合は特開昭55−82839号明細書中にその製造法
が記載されており、光学活性骨格については特開
昭58−74680号明細書中にその製造法が記載され
ている。 製造法２ 化号物（）又はその反応性誘導体と化合物
（）とを反応させ、必要に応じ保護基を除去す
ることにより化合物（）を合成する。本反応は
−50〜100℃の範囲内で行うことができ、必要に
より塩基その他の酸捕捉剤の存在下で行われる。
溶媒及び塩基その他の酸捕捉剤としては製造法１
におけると同様のものが使用できる。 化合物（）の反応性誘導体としては例えば、
ペンタクロロフエニルエステル、混合酸無水物
（例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、
無水酢酸、オキシ塩化リン等との混合酸無水物）、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（HBT）で形成され
る活性エステル、酸ハロゲン化合物及び酸アジド
が含まれる。又、場合により化合物（）そのも
のもジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮
合の存在下に化合物（）と縮合し得る。 化合物（）のR5中のカルボキシル基の保護
基としてはペプチド化学に使用される脱離容易な
保護基であればいずれでもよいが、特にｔ−ブチ
ル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基又はトリメチルシリル
基などが例示される。 又、カルボキシル基の保護基の脱離方法として
はそれぞれの保護基に相応しい方法が適用される
が例えばｔ−ブチル基についてはS.
Chandrasekaran、A.F.Kluge、and J.A.
Edwards、J.Org.Chem.、42、3972（1977）に、
ベンズヒドリル基についてはG.C.Stelakatos、A.
Paganou、and L.Zervas、J.Chem.Soc.C、1911
（1966）．に記載の方法が例示される。 本製造法において原料に供される化合物（）
はそれ自体新規な化合物であつて、特開昭58−
74680号明細書中に示されている式（XI） （式中R2及びR4は前記と同意義を表わす）で表
わされる化合物に、化合物（）及び（）を作
用させるかあるいは二硫化炭素及び（XII） （式中R3、R5及びＹは前記と同意義を表わす）
で表わされる化合物を作用させることによつて製
造される。 化合物（）のＹとしては塩素、臭素等、好ま
しくは塩素が用いられる。 化合物（）を得るためにはまず化合物（）
と（）とを反応させ式（） （式中Ｙ、R3及びR5は前記と同意義を表わす）
で表わされる化合物を製造する。化合物（）
を製造する反応は−50〜50℃の範囲内で行うこと
ができ、必要により塩基その他の酸捕捉剤の存在
下で行われる。溶媒としては塩化メチレンなどの
ハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランの様な
エーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類、アセトニトリ
ル、アセトンが単独又は混合して使用され得る。 塩基その他の酸捕捉剤としては製造法１で使用
したと同様のものが使用しうる。 化合物（XI）と（）から化合物（）を製
造する反応は−50〜100℃の範囲内で行うことが
でき、必要により塩基その他の酸捕捉剤の存在下
で行われる。溶媒及び塩基その他の酸捕捉剤とし
ては製造法１におけると同様のものを用いうる。 又、化合物（）は別法として、化合物（XI）
に二硫化炭素及び化合物（XII）を作用させること
によつても製造されるが、本反応は−50〜100℃
の範囲内で行うことができ、必要により塩基その
他の酸捕捉剤の存在下で行われる。溶媒及び塩基
その他の酸捕捉剤としては製造法１におけると同
様のものを使用しうる。 なお、化合物（）の側鎖アミノ基の結合炭素
における光学活性体及び化合物（XIの光学活性体
については、特開昭58−74680号明細書中にその
製造法が記載されており、これらの光学活性体を
原料として用いることにより、相当する光学活性
な目的物を得ることができる。 製造法３ 化合物（）に、化合物（）及び（）を作
用させ、必要に応じ保護基を除去することにより
製造しうる。化合物（）、（）及び（）から
化合物（）を製造する方法は製造法２において
化合物（XI）、（）及び（）から化合物（）
を製造する方法と類似しており、まず製造法２の
方法と同様にして化合物（）と（）とを反応
させて化合物（）を得、このものを単離精製
後もしくは反応液のまま化合物（）と反応させ
ることにより実施される。化合物（）と化合
物（）から化合物（）を製造する縮合反応は
−50〜100℃の範囲内で行うことができ、必要に
より塩基その他の酸捕捉剤の存在下で行われる。
溶媒及び塩基その他の酸捕捉剤としては製造法１
におけると同様のものを使用しうる。 製造法４ 化合物（）は又、化合物（）と化合物
（）又は（）、あるいは非置換もしくは置換の
ピリジンとを反応させ、必要ならばR4で示され
た保護基を除去することにより製造される。化合
物（）は化合物（）中に包含される物であ
り、製造法１、２又は３により製造され得る。 化合物（）から（）を得る反応は、交換部
分のR6結合部位（セフエム系化合物では３位）
に限つて見れば、３位アシルオキシ基の求核置換
反応として先行各種文献及び特許（例えばC.F.マ
ーフイ・アンド・J.A.ウエバー「セフアロスポリ
ン・アンド・ペニシリンズ；ケミストリー・アン
ド・バイオロジー」E.H.フリン編、アカデミツ
ク・プレス、ニユーヨーク、N.Y.、1972、第４
章；特公昭39−17936号；特公昭39−26972号；特
公昭43−11283号）に開示されているものと本質
を同じくするものであり、従つてこれらに同じあ
るいは準じる手順によつても実施され得る。 本反応は化合物（）と、化合物（）又は
（）、あるいは非置換もしくは置換のピリジンと
を溶媒中５〜100℃で混合し、必要により塩基そ
の他の酸捕捉剤の存在下に実施される。 化合物（）のR6中、ハロゲン原子は塩素、
臭素等を包含する。 溶媒及び塩基その他の酸捕捉剤としては製造法
１で用いるのと同様のものを使用しうる。 化合物（）はグラム陽性菌、グラム陰性菌に
対し強い抗菌活性を有し各種感染症の治療に殺菌
剤としてまた消毒薬の成分として有用なものであ
り、一般のセフアロスポリン剤と同様な各種担体
材料、賦形剤、希釈剤などで製剤化され、それら
の剤形に応じて注射薬、経口薬、坐薬として投与
される。 次に、本発明を実施例で具体的に示す。 実施例 １ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−ソジウムオキ
シカルボニメチル）−ジチオカルボキシアミノ〕
−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセト
アミド｝−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
２−エン−８−オン−２−カルボン酸ナトリウ
ムの製造： （6R，7S）−７−〔(S)−２−アミノ−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オン−２−カルボン酸ナトリウム743mgを水５ml
とメタノール２mlの混合溶媒に溶解し、室温下撹
拌しつつトリエチルアミン1.25ml及び二硫化炭素
0.18mlを加え、さらに室温下2.5時間撹拌を続け
た。別にモノクロロ酢酸280.5mg及び重炭酸ソー
ダ252mgを水２mlに溶解し、ここに上記の反応液
を滴下した。室温下さら１時間撹拌し、減圧濃縮
した後50mlのダイヤイオンHP−10レジンに通塔
し、水100mlでカラムを洗浄後、水−メタノール
（10：１）で溶出された目的物を含む分画を集め、
減圧濃縮し、230mgの目的物を粉末として得た。
（21.9％）） この物の物性値は以下のとおりである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1750、1670、1625、1540、1200 NMR（DMSO−d6）δppm：1.25−2.15｛2H、
ｍ）、2.15−2.65（2H、ｍ）、4.05（2H、ｓ）、
5.20−5.50（1H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、6.20−6.35（1H、ｍ）、6.55（1H、ｓ）、
9.35（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.85−10.85（3H、
ｍ） 実施例 ２ (S)−２−｛Ｓ−〔（ジフエニルメチル）オキシカ
ルボニルメチル〕−ジチオカルボキシアミノ｝−
２−（２−アミノ−４−チアゾル）−酢酸の製
造： (S)−２−アミノ−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−酢酸1.73ｇをテトラヒドロフラン30ml
と水30mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン
を用いてこの溶液のPHを7.2±0.2に調節しつつ、
氷冷下、以下に得られた溶液Ａを加え、氷冷下さ
らに５時間撹拌を続ける。〔（溶液Ａの調製法）チ
オグリコール酸のベンズヒドリルエステル5.2ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン40mlに溶解し冷却下チ
オホスゲン1.56mlを加え次いでトリエチルアミン
2.9mlを加え、氷冷下10分撹拌する〕得られた反
応液を３規定塩酸によりPH３とし、析出した沈澱
をろ過乾燥し、3.4ｇの目的物を得た。（72.0％） この物の物性値は以下のとおりである。 IRνcm-1 nax（KBr）：3100、1665、1625、1530、1200 NMR（DMSO−d6）δppm：4.60（2H、ｓ）、6.20
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.32（1H、ｓ）、6.75
（1H、ｓ）、7.73（5H、ｓ） 実施例 ３ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−〔（１−メチル−５−テト
ラゾリル）−チオメチル〕−１−チオ−５−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン−８−オ
ン−４−カルボン酸ナトリウムの製造： 実施例２において製造した(S)−２−｛Ｓ−〔（ジ
フエニルメチル）オキシカルボニルメチル〕−ジ
チオカルボキシアミノ｝−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−酢酸0.56ｇをテトラヒドロフラン
20mlに溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.16ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.25ｇを加えさらに１時間撹拌を続けた。別
に７−アミノ−３−〔（１−メチル−５−テトラゾ
リル）−チオメチル〕−１−チオ−５−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−３−エン−８−オン−４−
カルボン酸0.33ｇを水20mlとテトラヒドロフラン
10mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミンを加
えてPH７とした。この溶液に氷冷化、トリエチル
アミンによりPH７−7.5を保ちつつ、先に調合し
たテトラヒドロフラン溶液を加え、氷冷下さらに
２時間撹拌を続けた。この反応液に水30mlを加え
PH７において50mlの酢酸エチルで２回洗浄し、次
にこの水層を３規定の塩酸でPH３とし析出した沈
澱をろ過乾燥し、0.62ｇの粉末を得た。 この粉末を塩化メチレン10mlとトリフルオロ酢
酸５mlの混合溶媒に溶解し室温で30分撹拌した
後、減圧濃縮し５mlの水に溶解した後１規定の水
酸化ナトリウム水溶液でPH７とした。50mlのダイ
ヤイオンHP−10レジンに通塔し水で溶出された
目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、0.18ｇの
目的物を粉末として得た。（27.2％） この物の物性値は以下のとおりである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1600、1515、1400 NMR（D2O）δppm：3.10−3.95（6H、ｍ）、4.10
（3H、ｓ）、4.55−5.10（1H、ｍ）、5.50（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.15（1H、ｓ）、6.6（1H、ｓ） 実施例 ４ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−アセトキシメチル−１−
チオ−５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３
−エン−８−オン−４−カルボン酸ナトリウム
の製造： （6R，7S）−７−〔(S)−２−アミノ−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−１−チオ−５−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−３−エン−８−オン−４−カル
ボン酸599mgをテトラヒドロフラン20mlと水20ml
の混合溶媒に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
を加えPH7.5とした。別に、チオグリコール酸の
ベンズヒドリルエステル２ｇから実施例２に示し
たものと同様の方法で溶液Ａを調合し、前記溶液
に氷冷下PH7.1−7.4に調整しつつ滴下した。氷冷
下、３時間撹拌後、酢酸エチル50mlと水50mlを添
加し、３規定塩酸でPH３に調整し有機層を分液し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した
後、エチルエーテル60mlを加えて結晶化し、ろ別
乾燥して560mgの固体を得た。この物を塩化メチ
レン／６mlに溶解し室温下トリフルオロ酢酸８ml
を加えて30分撹拌した後、ジイソプロピルエーテ
ル50mlを加えて析出した沈澱をろ過乾燥し目的物
のカルボン酸フリー体414mgを得た。このフリー
体をメタノール20mlに溶解し、氷冷下ナトリウム
メチラートの2.8％メタノール溶液により中和し、
酢酸エチル18.5mlとジイソプロピルエーテル57ml
を加え析出した沈澱をろ過乾燥し、目的物324mg
を得た。（39.1％） この物の物性値は以下のとおりである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1600、1510、1380、1230 NMR（D2O）δppm：2.1（3H、ｓ）、3.10−3.90
（6H、ｍ）、4.6−5.10（1H、ｍ）、5.46（1H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、6.1（1H、ｓ）、6.54（1H、ｓ） 実施例 ５ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−〔Ｓ−（Ｎ−メチルピリジ
ニウム−４−イル）−チオメチル〕−１−チオ−
５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン
−８−オン−４−カルボキシレートの製造： （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシアミ
ノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセ
トアミド｝−３−アセトキシメチル−１−チオ−
５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン−
８−オン−４−カルボン酸ナトリウム２ｇを70℃
の水200mlに添加し次いでＮ−メチルピリド−４
−チオン700mgを加え、90分間反応させ反応液を
減圧濃縮し、200mlのダイヤイオンHP−10レジ
ンに通塔し水で溶出された目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮し得られた粉末をメタノール50mlと
アセトン50mlの混合溶媒中リスラリーし、ろ過乾
燥して目的別530mgを得た。（24.2％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1630、1600、1520、1360、
1220、1110 NMR（D2O）δppm：3.4−3.5（2H、ｍ）、3.84
（2H、ｓ）、4.16（3H、ｓ）、4.98−5.12（1H、
ｍ）、5.57（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.90（1H、
ｓ）、6.70（1H、ｓ）、7.74（2H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、8.34（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 実施例 ６ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−〔Ｓ−（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル〕−１−チオ−
５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン
−８−オン−４−カルボン酸ナトリウムの製
造： （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシアミ
ノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセ
トアミド｝−３−アセトキシメチル−１−チオ−
５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン−
８−オン−４−カルボン酸ナトリウム２ｇを70℃
の水200mlに添加し次いで１−メチルテトラゾー
ル−５−チオール750mgを加え２時間反応させ、
反応液を減圧濃縮し200mlのダイヤイオンHP−
10レジンに通塔し、水で溶出された目的物を含む
分画を集めて減圧濃縮し250mgの目的物を粉末と
して得た。（11.6％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1600、1515、1400 NMR（D2O）δppm：3.10−3.95（6H、ｍ）、4.10
（3H、ｓ）、4.55−5.10（1H、ｍ）、5.50（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.15（1H、ｓ）、6.60（1H、ｓ） 実施例 ７ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−２−エン−８−オン−２−カルボン酸ナ
トリウムの製造： （6R，7S）−７−〔(S)−２−アミノ−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オン−２−カルボン酸ナトリウム１ｇをテトラヒ
ドロフラン30mlと水30mlの混合溶媒に溶解し、ト
リエチルアミンを用いてこの溶液のPHを7.2±0.2
に調節した。別に、チオグリコール酸のベンズヒ
ドリルエステル３ｇから実施例２に示したものと
同様の方法で溶液Ａを調合し、前記溶液に氷冷下
PH7.2±0.2に調節しつつ滴下した。氷冷下さらに
５時間撹拌し、得られた反応液に水50mlを加え３
規定塩酸によりPH３とし50mlの酢酸エチルで３回
抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥した後減圧濃縮し、得られた固体にジイソプ
ロピルエーテル10mlと酢酸エチル５mlを加えてリ
スラリーしろ過乾燥して670mgの（6R，7S）−７
−｛(S)−２−〔Ｓ−（（ジフエニルメチル）−オキシ
カルボニメチル）−ジチオカルボキシアミノ〕−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミ
ド〕−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エ
ン−８−オン−２−カルボン酸が得られた。
（35.5％） 次に上記に得られたベンズヒドリルエステル
670mgを室温下塩化メチレン25mlとトリフルオロ
酢酸10mlの混合液に溶解し、15分間撹拌後ジイソ
プロピルエーテル75ml中に滴下、撹拌し析出した
固体をろ過乾燥した。この物を30mlのメタノール
に溶解し、氷冷下ナトリウムメチラートの2.8％
メタノール溶液で中和し、こにジイソプロピルエ
ーテル120mlを加え、析出した固体をろ過乾燥す
ると459mgの目的物を得た。（91.9％） この物の物性値は実施例１に示したものと一致
した。 実施例 ８ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルエチル−１−イル）−ジチオカ
ルボキシアミノ〕−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−アセトアミド｝−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オン−２−カ
ルボン酸ナトリウムの製造： （6R，7S）−７−〔(S)Ｓ）−２−アミノ−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸ナトリウム１ｇをテ
トラヒドロフラン30mlと水30mlの混合溶媒に溶解
し、トリエチルアミンを用いてこの溶液のPHを
7.2±0.2に調節しつつ、氷冷下、以下に得られた
溶液Ｂを加え、さらに５時間撹拌を続けた。〔（溶
液Ｂの調製法）プロピオン酸−２−チオールのベ
ンズヒドリルエステル３ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン40mlに溶解し、氷冷下チオホスゲン0.9mlを
加え次いでトリエチルアミン1.68mlを加えさらに
10分間撹拌した〕以下実施例７と同様の後処理に
より530mgの（6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−
（（ジフエニルメチル）−オキシカルボニルエチル
−１−イル）−ジチオカルボキシアミノ〕−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド｝
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸を得た。（27.4％） さらにこの物を実施例７と同様に脱ベンズヒド
リルしナトリウム塩化する事により300mgの目的
物を得た。（75.4％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1750、1670、1625、1540、1200 NMR（DMSO−d6）δppm：1.25−2.20（2H、
ｍ）、1.50（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、2.20−2.65
（2H、ｍ）、4.10（1H、ｑ、Ｊ＝５Hz）、5.20−
5.50（1H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
6.20−6.35（1H、ｍ）、6.55（1H、ｓ）、9.35
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.90−10.90（3H、ｍ） 実施例 ９ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−クロロ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オン−２
−カルボン酸ナトリウムの製造： 実施例２において製造した(S)−２−｛Ｓ−〔（ジ
フエニルメチル）−オキシカルボニルメチル〕−ジ
チオカルボキシアミノ｝−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−酢酸0.56ｇをテトラヒドロフラン
20mlに溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.16ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.25ｇを加えさらに１時間撹拌を続けた。 別に（6R，7S）−７−アミノ−３−クロロ−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８
−オン−２−カルボン酸0.22ｇを水20mlとテトラ
ヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、トリエチ
ルアミンを加えてPH７とした。 この溶液に氷冷下、トリエチルアミンによりPH
７−7.5を保ちつつ先に調製したテトヒドロフラ
ン溶液を加えさらに２時間撹拌を続けた。この反
応液に水25mlを加えPH７において50mlの酢酸エチ
ルで２回洗浄し、次にこの水層を３規定の塩酸で
PH３とし析出した沈澱をろ過乾燥し、430mgの粉
末を得た。この粉末を塩化メチレン10mlとトリフ
ルオロ酢酸５mlの混合溶媒に溶解し室温で30分撹
拌した後、減圧濃縮しこれを３mlの水に溶解した
後１規定の水酸化ナトリウム溶液でPH７とした。
30mlのダイヤイオンHP−10レジンに通塔し水で
溶出された目的物を含む分画を集め、減圧濃縮
し、130mgの目的物を粉末として得た。（25.3％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1590、1520、1400 NMR（DMSO−d6）δppm：1.25−2.15（2H、
ｍ）、2.15−2.85（2H、ｍ）、4.05（2H、ｓ）、
5.20−5.50（1H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、6.55（1H、ｓ）、9.35（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、9.85−10.85（3H、ｍ） 実施例 10 （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルフエニルメチル）−ジチオカル
ボキシアミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−アセトアミド｝−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オン−２−カ
ルボン酸ナトリウムの製造： （6R，7S）−７−〔(S)−２−アミノ−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オン−２−カルボン酸ナトリウム746mgを水５ml
とメタノール２mlの混合溶媒に溶解し、室温下撹
拌しつつトリエチルアミン1.25ml及び二硫化炭素
0.18mlを加え、さらに2.5時間撹拌を続けた。別
に２−クロロフエニル酢酸500mg及び重炭酸ソー
ダ252mgを水２mlに溶解し、ここに上記の反応液
を滴下した。室温下さらに１時間撹拌し減圧濃縮
した後、50mlのダイヤイオンHP−10レジンに通
塔し、水100mlでカラムを洗浄後、水−メタノー
ル（10：１）で溶出された目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮し、200mgの目的物を粉末として得
た。（15.3％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1750、1670、1625、1540、1200 NMR（DMSO−d6）δppm：1.25−2.20（2H、
ｍ）、2.20−2.65（2H、ｍ）、4.60（1H、ｓ）、
5.20−5.50（1H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、6.20−6.35（1H、ｍ）、6.55（1H、ｓ）、
7.25（5H、ｓ）、9.35（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
9.90−10.90（3H、ｍ） 実施例 11 本発明化合物の内、実施例１、４、５の化合物
につきミユラーヒントンアガー上稀釈法による抗
菌活性（MICμｇ／ml）を次表に示す。
モナス・エルギノーサ、セラチア・マルセツスン
ス等に広範に強い抗菌活性を有するβ−ラクタム
化合物を提供する。 問題点を解決するための手段 本発明は式（） ｛式中、ＸはCH2、ＳまたはＯを、R1は水素原
子、ハロゲン原子、メトキシ基、またはCH2R′1
で表される基〔式中、R′1は水素原子、炭素数２
〜６のアルカノイルオキシ基、非置換もしくは置
換のピリジニウム−Ｎ−イル基、Ｎ−低級アルキ
ル置換ピリジニウム−イル−チオ基、または非置
換もしくは置換の複素環チオ基、（但し、複素環
とは１〜４個のＯ、Ｓ、Ｎの複素原子を有する５
または６員環複素環を表わす）を表わす〕を、
R2は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金
属または有機アンモニウム基を、R3は水素原子、
低級アルキル基またはアリール基を表わす。ただ
し、上記でR′1が非置換もしくはＮ−低級アルキ
ル置換のピリジニウムイル基である場合およびＮ
−低級アルキル置換ピリジニウム−イル−チオ基
である場合は−CO2R2は−CO2 -を表わすものと
する｝で表わされるβ−ラクタム化合物〔以下、
化合物（）という。他の式番号の化合物につい
ても同様〕に関する。 次に本発明をさらに詳しく説明する。 化合物（）のR1中のハロゲン原子は塩素、
臭素等を包含する。R′1中の炭素崇２〜６のアル
カノイルオキシ基は直鎖、分岐いずれもよく、ア
セチルオキイ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリ
ルオキシ等を包含する。置換のピリジニウム−Ｎ
−イル基の置換基はカルバモイル基、カルボキシ
基、シアノ基等を包含する。Ｎ−低級アルキル置
換ピリジニウム−イル−チオ基の低級アルキルは
炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル基（メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル等）を包含し、又「イ
ル」は「４−イル」が薬理活性面から特に好適で
ある。複素環チオ基の複素環としてはＮ、Ｏ、Ｓ
原子を１〜４個含んだ５又は６員環複素環であれ
ばいずれのものでもよいが、望ましいものとして
テトラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリ
ル基、トリアジニル基などが例示される。又、複
素環チオ基の置換基としては炭素数１〜５の直鎖
又は分岐アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル等）、水酸基、オキソ基、アミノ基、ニトロ
基、（CH2）nCO2H、（CH2）nSO3H、（CH2）ｎ
−Ｎ（低級アルキル基）2などが例示される。但し、
ｎは１〜３の整数を、低級アルキル基は炭素数１
〜４の直鎖又は分岐アルキル基（メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル等）を表わす。R2基中のアル
カリ金属、アルカリ土類金属とは、カルボキシレ
ートアニオン（COO-）の対カチオンを形成する
金属で、前者としてはナトリウム、カリウムなど
が、後者としてはマグネシウム、カルシウム、バ
リウムなどが例示される。対カチオンは又塩基性
アミノ酸などの有機アミンのアンモニウム基も包
含する。R3基中、低級アルキル基は炭素数１〜
４の直鎖・分岐アルキル基を表わし、メチル、エ
チル等を、アーリル基はフエニル基、ナフチル基
等を包含する。 化合物（）は以下の種々の製造法により製造
することができる。 製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ （上記各式中、R4は水素原子又はアミノ基の保
護基を、Ｙはハロゲン原子を、R5は水素原子又
はカルボキシル基の保護基を、R6はアセトキシ
基又はハロゲン原子を、R8は炭素数１〜５の直
鎖又は分岐アルキル基を表わす。R7は前記R′1中
の非置換もしくは置換の複素環チオ基と同意義
を、Ｘ、R1、R2、R3は前記と同意義を表わす。） 以下、各製造法について説明する。 製造法１ 化合物（）に二硫化炭素及び化合物（）を
作用させ、必要に応じ保護基を除去することによ
り化合物（）を合成する。 本反応は、含水または非水性溶媒中で必要によ
り塩基その他の酸捕捉剤の存在下−50〜100℃の
範囲で行うことができる。溶媒としては塩化メチ
レンなどのハロゲン化炭化水素、、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエス
テル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メ
タノールなどのアルコール類、アセトニトリル、
アセトン又は水が単独又は混合して使用され得
る。 塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリンなどの有機第三級アミン、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、その他の酸
捕捉剤としてエチレンオキシド、プロピレンオキ
シドなどのオキシラン化合物が用いられる。 化合物（）のR4中、アミノ基の保護基とし
てはペプチド化学に使用される脱離容易なアミノ
基保護基であればいずれでもよいが特にトリチル
基、ホルミル基、クロロアセチル基、ブロモアセ
チル基、２，２，２−トリクロロアセチル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基などが例示される。化合物（）中、
Ｙは塩素、臭素等を包含する。 又、アミノ基の保護基の脱離方法としてはそれ
ぞれの保護基に相応しい方法が適用さえるが例え
ばトリチル基についてはH.E.Applegate et.al.、
J.Org.Chem.、44、811（1979）に、ホルミル基に
ついてはG.Losse and D.Nadolski、J.Prakt.
Chem.、24、118（1964）に記載の方法が例示され
る。 化合物（）のうちＸがＳの化合物は、J.
Antibiotics、35、1022（1980）に記載の方法で、
又ＸがＯのオキサセフアロスポリン類はJ.Med.
Chem.、20、551（1977）．同22、757（1979）．J.
Am.Chem.Soc.、101、4403（1979）などに記載の
方法に準じて製造することができる。ＸがCH2で
あるカルバセフエム類については骨格がdl−体の
場合は特開昭55−82839号明細書中にその製造法
が記載されており、光学活性骨格については特開
昭58−74680号明細書中にその製造法が記載され
ている。 製造法２ 化号物（）又はその反応性誘導体と化合物
（）とを反応させ、必要に応じ保護基を除去す
ることにより化合物（）を合成する。本反応は
−50〜100℃の範囲内で行うことができ、必要に
より塩基その他の酸捕捉剤の存在下で行われる。
溶媒及び塩基その他の酸捕捉剤としては製造法１
におけると同様のものが使用できる。 化合物（）の反応性誘導体としては例えば、
ペンタクロロフエニルエステル、混合酸無水物
（例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、
無水酢酸、オキシ塩化リン等との混合酸無水物）、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（HBT）で形成され
る活性エステル、酸ハロゲン化合物及び酸アジド
が含まれる。又、場合により化合物（）そのも
のもジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮
合の存在下に化合物（）と縮合し得る。 化合物（）のR5中のカルボキシル基の保護
基としてはペプチド化学に使用される脱離容易な
保護基であればいずれでもよいが、特にｔ−ブチ
ル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基又はトリメチルシリル
基などが例示される。 又、カルボキシル基の保護基の脱離方法として
はそれぞれの保護基に相応しい方法が適用される
が例えばｔ−ブチル基についてはS.
Chandrasekaran、A.F.Kluge、and J.A.
Edwards、J.Org.Chem.、42、3972（1977）に、
ベンズヒドリル基についてはG.C.Stelakatos、A.
Paganou、and L.Zervas、J.Chem.Soc.C、1911
（1966）．に記載の方法が例示される。 本製造法において原料に供される化合物（）
はそれ自体新規な化合物であつて、特開昭58−
74680号明細書中に示されている式（XI） （式中R2及びR4は前記と同意義を表わす）で表
わされる化合物に、化合物（）及び（）を作
用させるかあるいは二硫化炭素及び（XII） （式中R3、R5及びＹは前記と同意義を表わす）
で表わされる化合物を作用させることによつて製
造される。 化合物（）のＹとしては塩素、臭素等、好ま
しくは塩素が用いられる。 化合物（）を得るためにはまず化合物（）
と（）とを反応させ式（） （式中Ｙ、R3及びR5は前記と同意義を表わす）
で表わされる化合物を製造する。化合物（）
を製造する反応は−50〜50℃の範囲内で行うこと
ができ、必要により塩基その他の酸捕捉剤の存在
下で行われる。溶媒としては塩化メチレンなどの
ハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランの様な
エーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類、アセトニトリ
ル、アセトンが単独又は混合して使用され得る。 塩基その他の酸捕捉剤としては製造法１で使用
したと同様のものが使用しうる。 化合物（XI）と（）から化合物（）を製
造する反応は−50〜100℃の範囲内で行うことが
でき、必要により塩基その他の酸捕捉剤の存在下
で行われる。溶媒及び塩基その他の酸捕捉剤とし
ては製造法１におけると同様のものを用いうる。 又、化合物（）は別法として、化合物（XI）
に二硫化炭素及び化合物（XII）を作用させること
によつても製造されるが、本反応は−50〜100℃
の範囲内で行うことができ、必要により塩基その
他の酸捕捉剤の存在下で行われる。溶媒及び塩基
その他の酸捕捉剤としては製造法１におけると同
様のものを使用しうる。 なお、化合物（）の側鎖アミノ基の結合炭素
における光学活性体及び化合物（XIの光学活性体
については、特開昭58−74680号明細書中にその
製造法が記載されており、これらの光学活性体を
原料として用いることにより、相当する光学活性
な目的物を得ることができる。 製造法３ 化合物（）に、化合物（）及び（）を作
用させ、必要に応じ保護基を除去することにより
製造しうる。化合物（）、（）及び（）から
化合物（）を製造する方法は製造法２において
化合物（XI）、（）及び（）から化合物（）
を製造する方法と類似しており、まず製造法２の
方法と同様にして化合物（）と（）とを反応
させて化合物（）を得、このものを単離精製
後もしくは反応液のまま化合物（）と反応させ
ることにより実施される。化合物（）と化合
物（）から化合物（）を製造する縮合反応は
−50〜100℃の範囲内で行うことができ、必要に
より塩基その他の酸捕捉剤の存在下で行われる。
溶媒及び塩基その他の酸捕捉剤としては製造法１
におけると同様のものを使用しうる。 製造法４ 化合物（）は又、化合物（）と化合物
（）又は（）、あるいは非置換もしくは置換の
ピリジンとを反応させ、必要ならばR4で示され
た保護基を除去することにより製造される。化合
物（）は化合物（）中に包含される物であ
り、製造法１、２又は３により製造され得る。 化合物（）から（）を得る反応は、交換部
分のR6結合部位（セフエム系化合物では３位）
に限つて見れば、３位アシルオキシ基の求核置換
反応として先行各種文献及び特許（例えばC.F.マ
ーフイ・アンド・J.A.ウエバー「セフアロスポリ
ン・アンド・ペニシリンズ；ケミストリー・アン
ド・バイオロジー」E.H.フリン編、アカデミツ
ク・プレス、ニユーヨーク、N.Y.、1972、第４
章；特公昭39−17936号；特公昭39−26972号；特
公昭43−11283号）に開示されているものと本質
を同じくするものであり、従つてこれらに同じあ
るいは準じる手順によつても実施され得る。 本反応は化合物（）と、化合物（）又は
（）、あるいは非置換もしくは置換のピリジンと
を溶媒中５〜100℃で混合し、必要により塩基そ
の他の酸捕捉剤の存在下に実施される。 化合物（）のR6中、ハロゲン原子は塩素、
臭素等を包含する。 溶媒及び塩基その他の酸捕捉剤としては製造法
１で用いるのと同様のものを使用しうる。 化合物（）はグラム陽性菌、グラム陰性菌に
対し強い抗菌活性を有し各種感染症の治療に殺菌
剤としてまた消毒薬の成分として有用なものであ
り、一般のセフアロスポリン剤と同様な各種担体
材料、賦形剤、希釈剤などで製剤化され、それら
の剤形に応じて注射薬、経口薬、坐薬として投与
される。 次に、本発明を実施例で具体的に示す。 実施例 １ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−ソジウムオキ
シカルボニメチル）−ジチオカルボキシアミノ〕
−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセト
アミド｝−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
２−エン−８−オン−２−カルボン酸ナトリウ
ムの製造： （6R，7S）−７−〔(S)−２−アミノ−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オン−２−カルボン酸ナトリウム743mgを水５ml
とメタノール２mlの混合溶媒に溶解し、室温下撹
拌しつつトリエチルアミン1.25ml及び二硫化炭素
0.18mlを加え、さらに室温下2.5時間撹拌を続け
た。別にモノクロロ酢酸280.5mg及び重炭酸ソー
ダ252mgを水２mlに溶解し、ここに上記の反応液
を滴下した。室温下さら１時間撹拌し、減圧濃縮
した後50mlのダイヤイオンHP−10レジンに通塔
し、水100mlでカラムを洗浄後、水−メタノール
（10：１）で溶出された目的物を含む分画を集め、
減圧濃縮し、230mgの目的物を粉末として得た。
（21.9％）） この物の物性値は以下のとおりである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1750、1670、1625、1540、1200 NMR（DMSO−d6）δppm：1.25−2.15｛2H、
ｍ）、2.15−2.65（2H、ｍ）、4.05（2H、ｓ）、
5.20−5.50（1H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、6.20−6.35（1H、ｍ）、6.55（1H、ｓ）、
9.35（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.85−10.85（3H、
ｍ） 実施例 ２ (S)−２−｛Ｓ−〔（ジフエニルメチル）オキシカ
ルボニルメチル〕−ジチオカルボキシアミノ｝−
２−（２−アミノ−４−チアゾル）−酢酸の製
造： (S)−２−アミノ−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−酢酸1.73ｇをテトラヒドロフラン30ml
と水30mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン
を用いてこの溶液のPHを7.2±0.2に調節しつつ、
氷冷下、以下に得られた溶液Ａを加え、氷冷下さ
らに５時間撹拌を続ける。〔（溶液Ａの調製法）チ
オグリコール酸のベンズヒドリルエステル5.2ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン40mlに溶解し冷却下チ
オホスゲン1.56mlを加え次いでトリエチルアミン
2.9mlを加え、氷冷下10分撹拌する〕得られた反
応液を３規定塩酸によりPH３とし、析出した沈澱
をろ過乾燥し、3.4ｇの目的物を得た。（72.0％） この物の物性値は以下のとおりである。 IRνcm-1 nax（KBr）：3100、1665、1625、1530、1200 NMR（DMSO−d6）δppm：4.60（2H、ｓ）、6.20
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、6.32（1H、ｓ）、6.75
（1H、ｓ）、7.73（5H、ｓ） 実施例 ３ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−〔（１−メチル−５−テト
ラゾリル）−チオメチル〕−１−チオ−５−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン−８−オ
ン−４−カルボン酸ナトリウムの製造： 実施例２において製造した(S)−２−｛Ｓ−〔（ジ
フエニルメチル）オキシカルボニルメチル〕−ジ
チオカルボキシアミノ｝−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−酢酸0.56ｇをテトラヒドロフラン
20mlに溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.16ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.25ｇを加えさらに１時間撹拌を続けた。別
に７−アミノ−３−〔（１−メチル−５−テトラゾ
リル）−チオメチル〕−１−チオ−５−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−３−エン−８−オン−４−
カルボン酸0.33ｇを水20mlとテトラヒドロフラン
10mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミンを加
えてPH７とした。この溶液に氷冷化、トリエチル
アミンによりPH７−7.5を保ちつつ、先に調合し
たテトラヒドロフラン溶液を加え、氷冷下さらに
２時間撹拌を続けた。この反応液に水30mlを加え
PH７において50mlの酢酸エチルで２回洗浄し、次
にこの水層を３規定の塩酸でPH３とし析出した沈
澱をろ過乾燥し、0.62ｇの粉末を得た。 この粉末を塩化メチレン10mlとトリフルオロ酢
酸５mlの混合溶媒に溶解し室温で30分撹拌した
後、減圧濃縮し５mlの水に溶解した後１規定の水
酸化ナトリウム水溶液でPH７とした。50mlのダイ
ヤイオンHP−10レジンに通塔し水で溶出された
目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、0.18ｇの
目的物を粉末として得た。（27.2％） この物の物性値は以下のとおりである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1600、1515、1400 NMR（D2O）δppm：3.10−3.95（6H、ｍ）、4.10
（3H、ｓ）、4.55−5.10（1H、ｍ）、5.50（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.15（1H、ｓ）、6.6（1H、ｓ） 実施例 ４ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−アセトキシメチル−１−
チオ−５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３
−エン−８−オン−４−カルボン酸ナトリウム
の製造： （6R，7S）−７−〔(S)−２−アミノ−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−１−チオ−５−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−３−エン−８−オン−４−カル
ボン酸599mgをテトラヒドロフラン20mlと水20ml
の混合溶媒に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
を加えPH7.5とした。別に、チオグリコール酸の
ベンズヒドリルエステル２ｇから実施例２に示し
たものと同様の方法で溶液Ａを調合し、前記溶液
に氷冷下PH7.1−7.4に調整しつつ滴下した。氷冷
下、３時間撹拌後、酢酸エチル50mlと水50mlを添
加し、３規定塩酸でPH３に調整し有機層を分液し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した
後、エチルエーテル60mlを加えて結晶化し、ろ別
乾燥して560mgの固体を得た。この物を塩化メチ
レン／６mlに溶解し室温下トリフルオロ酢酸８ml
を加えて30分撹拌した後、ジイソプロピルエーテ
ル50mlを加えて析出した沈澱をろ過乾燥し目的物
のカルボン酸フリー体414mgを得た。このフリー
体をメタノール20mlに溶解し、氷冷下ナトリウム
メチラートの2.8％メタノール溶液により中和し、
酢酸エチル18.5mlとジイソプロピルエーテル57ml
を加え析出した沈澱をろ過乾燥し、目的物324mg
を得た。（39.1％） この物の物性値は以下のとおりである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1600、1510、1380、1230 NMR（D2O）δppm：2.1（3H、ｓ）、3.10−3.90
（6H、ｍ）、4.6−5.10（1H、ｍ）、5.46（1H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）、6.1（1H、ｓ）、6.54（1H、ｓ） 実施例 ５ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−〔Ｓ−（Ｎ−メチルピリジ
ニウム−４−イル）−チオメチル〕−１−チオ−
５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン
−８−オン−４−カルボキシレートの製造： （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシアミ
ノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセ
トアミド｝−３−アセトキシメチル−１−チオ−
５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン−
８−オン−４−カルボン酸ナトリウム２ｇを70℃
の水200mlに添加し次いでＮ−メチルピリド−４
−チオン700mgを加え、90分間反応させ反応液を
減圧濃縮し、200mlのダイヤイオンHP−10レジ
ンに通塔し水で溶出された目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮し得られた粉末をメタノール50mlと
アセトン50mlの混合溶媒中リスラリーし、ろ過乾
燥して目的別530mgを得た。（24.2％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1630、1600、1520、1360、
1220、1110 NMR（D2O）δppm：3.4−3.5（2H、ｍ）、3.84
（2H、ｓ）、4.16（3H、ｓ）、4.98−5.12（1H、
ｍ）、5.57（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.90（1H、
ｓ）、6.70（1H、ｓ）、7.74（2H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、8.34（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 実施例 ６ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−〔Ｓ−（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル〕−１−チオ−
５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン
−８−オン−４−カルボン酸ナトリウムの製
造： （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシアミ
ノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセ
トアミド｝−３−アセトキシメチル−１−チオ−
５−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−３−エン−
８−オン−４−カルボン酸ナトリウム２ｇを70℃
の水200mlに添加し次いで１−メチルテトラゾー
ル−５−チオール750mgを加え２時間反応させ、
反応液を減圧濃縮し200mlのダイヤイオンHP−
10レジンに通塔し、水で溶出された目的物を含む
分画を集めて減圧濃縮し250mgの目的物を粉末と
して得た。（11.6％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1600、1515、1400 NMR（D2O）δppm：3.10−3.95（6H、ｍ）、4.10
（3H、ｓ）、4.55−5.10（1H、ｍ）、5.50（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.15（1H、ｓ）、6.60（1H、ｓ） 実施例 ７ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−２−エン−８−オン−２−カルボン酸ナ
トリウムの製造： （6R，7S）−７−〔(S)−２−アミノ−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オン−２−カルボン酸ナトリウム１ｇをテトラヒ
ドロフラン30mlと水30mlの混合溶媒に溶解し、ト
リエチルアミンを用いてこの溶液のPHを7.2±0.2
に調節した。別に、チオグリコール酸のベンズヒ
ドリルエステル３ｇから実施例２に示したものと
同様の方法で溶液Ａを調合し、前記溶液に氷冷下
PH7.2±0.2に調節しつつ滴下した。氷冷下さらに
５時間撹拌し、得られた反応液に水50mlを加え３
規定塩酸によりPH３とし50mlの酢酸エチルで３回
抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥した後減圧濃縮し、得られた固体にジイソプ
ロピルエーテル10mlと酢酸エチル５mlを加えてリ
スラリーしろ過乾燥して670mgの（6R，7S）−７
−｛(S)−２−〔Ｓ−（（ジフエニルメチル）−オキシ
カルボニメチル）−ジチオカルボキシアミノ〕−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミ
ド〕−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エ
ン−８−オン−２−カルボン酸が得られた。
（35.5％） 次に上記に得られたベンズヒドリルエステル
670mgを室温下塩化メチレン25mlとトリフルオロ
酢酸10mlの混合液に溶解し、15分間撹拌後ジイソ
プロピルエーテル75ml中に滴下、撹拌し析出した
固体をろ過乾燥した。この物を30mlのメタノール
に溶解し、氷冷下ナトリウムメチラートの2.8％
メタノール溶液で中和し、こにジイソプロピルエ
ーテル120mlを加え、析出した固体をろ過乾燥す
ると459mgの目的物を得た。（91.9％） この物の物性値は実施例１に示したものと一致
した。 実施例 ８ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルエチル−１−イル）−ジチオカ
ルボキシアミノ〕−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−アセトアミド｝−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オン−２−カ
ルボン酸ナトリウムの製造： （6R，7S）−７−〔(S)Ｓ）−２−アミノ−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸ナトリウム１ｇをテ
トラヒドロフラン30mlと水30mlの混合溶媒に溶解
し、トリエチルアミンを用いてこの溶液のPHを
7.2±0.2に調節しつつ、氷冷下、以下に得られた
溶液Ｂを加え、さらに５時間撹拌を続けた。〔（溶
液Ｂの調製法）プロピオン酸−２−チオールのベ
ンズヒドリルエステル３ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン40mlに溶解し、氷冷下チオホスゲン0.9mlを
加え次いでトリエチルアミン1.68mlを加えさらに
10分間撹拌した〕以下実施例７と同様の後処理に
より530mgの（6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−
（（ジフエニルメチル）−オキシカルボニルエチル
−１−イル）−ジチオカルボキシアミノ〕−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド｝
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸を得た。（27.4％） さらにこの物を実施例７と同様に脱ベンズヒド
リルしナトリウム塩化する事により300mgの目的
物を得た。（75.4％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1750、1670、1625、1540、1200 NMR（DMSO−d6）δppm：1.25−2.20（2H、
ｍ）、1.50（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、2.20−2.65
（2H、ｍ）、4.10（1H、ｑ、Ｊ＝５Hz）、5.20−
5.50（1H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、
6.20−6.35（1H、ｍ）、6.55（1H、ｓ）、9.35
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、9.90−10.90（3H、ｍ） 実施例 ９ （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルメチル）−ジチオカルボキシア
ミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
アセトアミド｝−３−クロロ−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オン−２
−カルボン酸ナトリウムの製造： 実施例２において製造した(S)−２−｛Ｓ−〔（ジ
フエニルメチル）−オキシカルボニルメチル〕−ジ
チオカルボキシアミノ｝−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−酢酸0.56ｇをテトラヒドロフラン
20mlに溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.16ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.25ｇを加えさらに１時間撹拌を続けた。 別に（6R，7S）−７−アミノ−３−クロロ−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８
−オン−２−カルボン酸0.22ｇを水20mlとテトラ
ヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、トリエチ
ルアミンを加えてPH７とした。 この溶液に氷冷下、トリエチルアミンによりPH
７−7.5を保ちつつ先に調製したテトヒドロフラ
ン溶液を加えさらに２時間撹拌を続けた。この反
応液に水25mlを加えPH７において50mlの酢酸エチ
ルで２回洗浄し、次にこの水層を３規定の塩酸で
PH３とし析出した沈澱をろ過乾燥し、430mgの粉
末を得た。この粉末を塩化メチレン10mlとトリフ
ルオロ酢酸５mlの混合溶媒に溶解し室温で30分撹
拌した後、減圧濃縮しこれを３mlの水に溶解した
後１規定の水酸化ナトリウム溶液でPH７とした。
30mlのダイヤイオンHP−10レジンに通塔し水で
溶出された目的物を含む分画を集め、減圧濃縮
し、130mgの目的物を粉末として得た。（25.3％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1760、1590、1520、1400 NMR（DMSO−d6）δppm：1.25−2.15（2H、
ｍ）、2.15−2.85（2H、ｍ）、4.05（2H、ｓ）、
5.20−5.50（1H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、6.55（1H、ｓ）、9.35（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、9.85−10.85（3H、ｍ） 実施例 10 （6R，7S）−７−｛(S)−２−〔Ｓ−（ソジウムオ
キシカルボニルフエニルメチル）−ジチオカル
ボキシアミノ〕−２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−アセトアミド｝−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−オン−２−カ
ルボン酸ナトリウムの製造： （6R，7S）−７−〔(S)−２−アミノ−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−アセトアミド〕−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−８−
オン−２−カルボン酸ナトリウム746mgを水５ml
とメタノール２mlの混合溶媒に溶解し、室温下撹
拌しつつトリエチルアミン1.25ml及び二硫化炭素
0.18mlを加え、さらに2.5時間撹拌を続けた。別
に２−クロロフエニル酢酸500mg及び重炭酸ソー
ダ252mgを水２mlに溶解し、ここに上記の反応液
を滴下した。室温下さらに１時間撹拌し減圧濃縮
した後、50mlのダイヤイオンHP−10レジンに通
塔し、水100mlでカラムを洗浄後、水−メタノー
ル（10：１）で溶出された目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮し、200mgの目的物を粉末として得
た。（15.3％） この物の物性値は以下の通りである。 IRνcm-1 nax（KBr）：1750、1670、1625、1540、1200 NMR（DMSO−d6）δppm：1.25−2.20（2H、
ｍ）、2.20−2.65（2H、ｍ）、4.60（1H、ｓ）、
5.20−5.50（1H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）、6.20−6.35（1H、ｍ）、6.55（1H、ｓ）、
7.25（5H、ｓ）、9.35（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
9.90−10.90（3H、ｍ） 実施例 11 本発明化合物の内、実施例１、４、５の化合物
につきミユラーヒントンアガー上稀釈法による抗
菌活性（MICμｇ／ml）を次表に示す。
【表】
(a) スタフイロコツカス・アウレウス209−Ｐ
(b) エツシエリヒア・コリNIHJJC−２
(c) クレブシエラ・ニユーモニアエ8045
(d) セラチア・マルセツスンスＴ−26
(e) プロテウス・ブルガリス6897
(f) プロテウス・モルガニイ4298
(g) プロテウス・レツトゲリ4289
(h) エンテロバクター・エロゲネスＦ−1948
(i) シユードモナス・エルギノーザ145
(j) シユードモナス・セパチアＦ−2251
(k) シユードモナス・マルトフイリアＦ−3438
表に示した様に、本発明の化合物は市販の抗菌
剤セフアトリジンと比べはるかに勝れた抗菌力を
有している。 発明の効果 化合物（）は各種グラム陰・陽性菌、特にシ
ユードモナス・エルギノーザ、セラチア・マルセ
ツスンス等に強い抗菌活性を有する。
剤セフアトリジンと比べはるかに勝れた抗菌力を
有している。 発明の効果 化合物（）は各種グラム陰・陽性菌、特にシ
ユードモナス・エルギノーザ、セラチア・マルセ
ツスンス等に強い抗菌活性を有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中、ＸはCH2またはＳを、R1は水素原子、
ハロゲン原子、メトキシ基またはCH2R′1で表さ
れる基〔式中、R′1は水素原子、炭素数２〜６の
アルカノイルオキシ基、非置換もしくは置換のピ
リジニウム−Ｎ−イル基、Ｎ−低級アルキル置換
ピリジニウム−イル−チオ基、または非置換もし
くは置換の複素環チオ基（但し、複素環とは１〜
４個のＮの複素原子を有する５または６員環複素
環を表わす）を表わす〕を、R2は水素原子、ア
ルカリ金属、アルカリ土類金属または有機アンモ
ニウム基を、R3は水素原子、低級アルキル基ま
たはアリール基を表わす。ただし、上記でR′1が
非置換もしくはＮ−低級アルキル置換のピリジニ
ウムイル基である場合およびＮ−低級アルキル置
換ピリジニウム−イル−チオ基である場合は−
CH2R2は−CO2 -を表わすものとする｝ で表わされるβ−ラクタム化合物。 ２ 非置換もしくは置換の複素環チオ基が非置換
もしくは低級アルキル置換のトリアゾリルチオも
しくはテトラゾリルチオ基である特許請求の範囲
第１項記載のβ−ラクタム化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59175891A JPS6153285A (ja) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | β−ラクタム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59175891A JPS6153285A (ja) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | β−ラクタム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6153285A JPS6153285A (ja) | 1986-03-17 |
| JPH0559913B2 true JPH0559913B2 (ja) | 1993-09-01 |
Family
ID=16004029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59175891A Granted JPS6153285A (ja) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | β−ラクタム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6153285A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2658200A1 (en) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Mgi Gp, Inc. | Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
-
1984
- 1984-08-24 JP JP59175891A patent/JPS6153285A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6153285A (ja) | 1986-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2091724A (en) | Sulpho-oxoazetidines | |
| JP2004509122A (ja) | 抗菌剤としての、３−（ヘテロアリールアセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸誘導体 | |
| HU182052B (en) | Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-syn-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| HU194876B (en) | Process for production of new derivatives of 1-sulpha-2-azetidinon and medical preparatives containing these compounds | |
| JP3467418B2 (ja) | ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途 | |
| EP0154253B1 (en) | 3-substituted carbacephem compound and a pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH0653739B2 (ja) | ３位置換カルバセフエム化合物 | |
| SU1005664A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами | |
| US5112967A (en) | Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds | |
| JP2552818B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 | |
| EP0289002B1 (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| US4604387A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation | |
| EP0269087A2 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties | |
| JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| JPH0559913B2 (ja) | ||
| CA1150726A (en) | Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| EP0349340A2 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
| EP0481441B1 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| JPS59152385A (ja) | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 | |
| US4238608A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| JP3005273B2 (ja) | チアゾリルアセトアミド―３―セフェム系誘導体 |