PL218196B1 - Izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido) -2-oksoazetydyno-1-sulfonowych jako środki przeciwbakteryjne - Google Patents

Izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido) -2-oksoazetydyno-1-sulfonowych jako środki przeciwbakteryjne

Info

Publication number
PL218196B1
PL218196B1 PL360537A PL36053701A PL218196B1 PL 218196 B1 PL218196 B1 PL 218196B1 PL 360537 A PL360537 A PL 360537A PL 36053701 A PL36053701 A PL 36053701A PL 218196 B1 PL218196 B1 PL 218196B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
acid
acetamido
formula
pyridon
Prior art date
Application number
PL360537A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360537A1 (pl
Inventor
Ronald George Micetich
Samarendra Nath Maiti
Charles Fiakpui
George Thomas
Andhe V. Narender Reddy
Sameeh M. Salama
Rajeshwar Singh
Original Assignee
Basilea Pharmaceutica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basilea Pharmaceutica Ag filed Critical Basilea Pharmaceutica Ag
Publication of PL360537A1 publication Critical patent/PL360537A1/pl
Publication of PL218196B1 publication Critical patent/PL218196B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido)-2-okso-azetydyno-1-sulfonowych i ich zastosowania do leczenia zakażeń wywoływanych przez chorobotwórcze bakterie Gram-ujemne.
Bakterie są bardzo łatwo dostosowującymi się mikroorganizmami, które wykazują zdolność dostosowania się i przeżycia w niesprzyjających warunkach. Lekarze w szpitalach i klinikach na całym świecie przegrywają walkę z napadem zakażeń bakteryjnych opornych na nowy lek, w tym zakażeń wywoływanych przez Staphylococci, Streptococci, Enterococci i Pseudomonas.
Oporność bakterii na obecnie stosowane antybiotyki znacznie wzrosła w wyniku zmiany celu, zmiany charakterystyki przepuszczalności lub wskutek wypływu substancji czynnej i deaktywacji antybiotyku przed osiągnięciem aktywnego miejsca.
Antybiotyki β-laktamowe (penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy i karbapenemy), z uwagi na udowodnioną skuteczność kliniczną i ich doskonały profil bezpieczeństwa, należą do szeroko stosowanej grupy antybiotyków do leczenia wielu chorób zakaźnych. Oporność bakteryjna wobec antybiotyków β-Iaktamowych przeciw patogenom Gram-dodatnim występuje głównie wskutek zmiany białek wiążących penicylinę (PBP), wypływu substancji czynnej i deaktywacji substancji czynnej. Ponadto oporność bakteryjna wobec antybiotyków β-laktamowych przeciw patogenom Gram-ujemnym, oprócz oporności wobec takich antybiotyków przeciw patogenom Gram-dodatnim, występuje również wskutek zmian w modelu przepuszczalności błony zewnętrznej.
Dla przeciwdziałania zmianom w przepuszczalności błony zewnętrznej, w ostatnich latach doniesiono o wielu związkach β-laktamowych (cefem i monobaktam) zawierających chelatujące żelazo grupy katecholowe i dihydroksypirydonowe (29Th ICAAC, Houston Texas, 18 września 1989, abstrakt nr 355, 356; 30Th ICAAC, Atlanta, Georgia, 22 października 1990, abstrakt nr 458; Antimicrobial Agents and chemotherapy 1991, 35, 104 - 110). Silne działanie tych związków występuje w wyniku ich wykorzystania w układzie transportu żelaza zależnym od TonB do transportu przez bakteryjną błonę zewnętrzną (Antimicrobial Agents and chemotherapy 1995, 39, 613 - 619).
Monobaktamy stanowią grupę środków przeciwbakteryjnych i stosuje się je do leczenia zakażeń wywoływanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. Obecnie w leczeniu klinicznym stosuje się Aztreonam i Carumonam. W trakcie badań jest związek, w którym ugrupowanie chinoksaliny jest bezpośrednio przyłączone do oksymowego łańcucha bocznego pierścienia monobaktamu (Curr. Opin. Anti-infect. Drugs 1999, 1(1), 96 - 100; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997, 41, 1010 1016). Ponadto doniesiono o związku, w którym ugrupowanie dihydroksypirydyny jest przyłączone poprzez grupę metylenową do oksymowego łańcucha bocznego w orientacji anti, jako inhibitorze β-Iaktamazy (USP-5888998 (1999)).
W niniejszym wynalazku opisano grupę związków, w których ugrupowanie dihydroksypirydonu jest bezpośrednio lub poprzez odpowiedni mostek przyłączone do oksymowego łańcucha bocznego pierścienia monobaktamu oraz ich zastosowanie do leczenia zakażeń patogenami Gram-ujemnymi, zwłaszcza wywoływanych przez Pseudomonas. Pseudomonas aeruginosa jest ciągle bardzo częstym patogenem oportunistycznym, który może powodować wiele różnych zakażeń u pacjentów o obniżonej odporności. Zakażenia te są często związane ze znaczącą zachorowalnością i trudno je wyleczyć.
Przedmiotem wynalazku są nowych izomerów syn racematów i optycznych izomerów kwasów 3-(heteroaryloacetamido)-2-oksoazetydyno-1-sulfonowych o wzorze I, mających działanie przeciwbakteryjne przeciw patogennym bakteriom Gram-ujemnym, a zwłaszcza szczepom Pseudomonas.
PL 218 196 B1
Ponadto wynalazek dotyczy nowych środków farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Dodatkowo wynalazek dotyczy sposobu leczenia zakażeń bakteryjnych powodowanych przez chorobotwórcze bakterie Gram-ujemne, w tym Pseudomonas.
Przedmiotem wynalazku są izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido)-2-oksoazetydyno-1-sulfonowych o ogólnym wzorze I
w którym
M oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopuszczalny kation tworzący sól;
R oznacza CH3, CH2F lub CH2OCONH2;
R1 oznacza OH;
R2 oznacza atom wodoru, a
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru.
Korzystnym związkiem jest związek zdefiniowany powyżej w postaci racematu.
Korzystnym związkiem jest związek zdefiniowany powyżej, w postaci izomeru optycznego, który stanowi czysty pojedynczy diastereoizomer R i S.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny odpowiedni do leczenia zakażeń bakteryjnych u ssaków, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, zdefiniowanym powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystny jest środek farmaceutyczny zdefiniowany powyżej, który ma postać preparatu doustnego zawierającego 1 - 25% wag. związku zdefiniowanego powyżej.
Korzystny jest także środek farmaceutyczny zdefiniowany powyżej, który ma postać preparatu pozajelitowego zawierającego 0,1 - 5% wag. związku zdefiniowanego powyżej.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania izomerów syn o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych powyżej, który polega na tym, że (a) kwas 3-aminoazetydyn-2-onosulfonowy o wzorze (II)
PL 218 196 B1 poddaje się reakcji z kwasem heteroarylokarboksylowym o wzorze (III)
gdzie R1, R2, R3, R4 i R mają znaczenie podane powyżej, oraz (b) usuwa się grupę zabezpieczającą.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest związek o ogólnym wzorze I, zdefiniowany powyżej, do stosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o ogólnym wzorze I, zdefiniowanego powyżej, do wytwarzania leku do leczenia zakażeń bakteryjnych.
Stosowane w opisie określenie „C1-C3 alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1 - 3 atomach węgla, wybrany spośród metylu, etylu, propylu i izopropylu.
Stosowane w opisie określenie „C3-C6 cykloalkil” oznacza nasyconą grupę alifatyczną o 3 - 6 atomach węgla, wybraną spośród cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu i cykloheksylu.
Stosowane w opisie określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru lub bromu.
Stosowane w opisie określenie „podstawiony” odnosi się grupy podstawionej 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi spośród OH, NH2, grupy dimetyloaminowej, atomu chlorowca, OCH3, COOH, CONH2, NO2 i CN.
Stosowane w opisie określenie „racemat” oznacza mieszaninę diastereoizomerów związku o wzorze I, o skręcalności optycznej zero.
Stosowane w opisie określenie „izomery optyczne” oznacza czyste pojedyncze diastereoizomery R i S przy asymetrycznych atomach węgla obecnych w cząsteczce o wzorze I.
Stosowane w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny kation tworzący sól” oznacza kation metalu alkalicznego (np. sodowy, potasowy), metalu ziem alkalicznych (np. wapniowy, magnezowy), zasady organicznej (np. trietyloaminy, etanoloaminy, n-metylomorfoliny) lub zasadowych aminokwasów (np. lizyny, argininy, ornityny lub histydyny). Ponadto gdy M oznacza atom wodoru we wzorze I, to związek może tworzyć jony dwubiegunowe (sól wewnętrzna) w wyniku interakcji z zasadowym atomem azotu obecnym w cząsteczce o wzorze I.
Związki według wynalazku można stosować do leczenia zakażeń bakteryjnych powodowanych przez bakterie Gram-ujemne, w tym, ale nie wyłącznie, Pseudomonas E. eloaecae, C. freundii, M. Morganii, K. paeumoniae i E. Coli, ewentualnie w połączeniu z innymi lekami dla ssaków, w tym ludzi. Związki można podawać w farmaceutycznych postaciach dawkowanych, do których należą preparaty pozajelitowe, takie jak preparaty do iniekcji, czopki, aerozole i tym podobne, oraz preparaty doustne, takie jak tabletki, powlekane tabletki, proszki, granulaty, kapsułki, płyny i tym podobne. Powyższe preparaty formułuje się sposobami znanymi fachowcom.
W procesie formułowania stałych preparatów do podawania doustnego do związku według wynalazku dodaje się zaróbkę i, w razie potrzeby, środek wiążący, środek rozsadzający, środek poślizgowy, środek barwiący, środek korygujący smak leku, środek smakowo-zapachowy itp., a następnie znanym sposobem wytwarza się tabletki, powlekane tabletki, granulaty, proszki, kapsułki lub tym podobne preparaty.
W procesie formułowania preparatów do iniekcji, do substancji czynnej według wynalazku dodaje się środek nastawiający wartość pH, bufor, stabilizator, środek regulujący izotoniczność roztworu, środek do znieczulania miejscowego i tym podobne, i znanym sposobem można wytwarzać preparaty do iniekcji podskórnej, domięśniowej lub dożylnej.
PL 218 196 B1
W przypadku formułowania czopków do substancji czynnej według wynalazku dodaje się podłoże i, w razie potrzeby, środki powierzchniowo czynne i znanym sposobem wytwarza się czopki.
Zaróbkami użytecznymi do wytwarzania stałych preparatów do podawania doustnego są zwykle stosowane zaróbki, a użytecznymi przykładami są takie zaróbki jak laktoza, sacharoza, chlorek sodu, skrobie, węglan wapnia, kaolin, celuloza krystaliczna, metyloceluloza, gliceryna, alginian sodu, guma arabska i tym podobne, środki wiążące, takie jak polialkohol winylowy, polieter winylowy, poliwinylopirolidon, etyloceluloza, guma arabska, szelak, sacharoza, woda, etanol, propanol, karboksymetyloceluloza, fosforan potasu i tym podobne, środki poślizgowe, takie jak stearyniam magnezu, talk i tym podobne, a ponadto należą do nich dodatki, takie jak zwykłe, znane środki barwiące, środki rozsadzające i tym podobne. Przykładowymi podłożami użytecznymi do formułowania czopków są podłoża oleiste, takie jak masło kakaowe, poliglikol etylenowy, lanolina, triglicerydy kwasów tłuszczowych, Witepsol (znak towarowy. Dynamite Nobel Co. Ltd.) i tym podobne. Ciekłe preparaty mogą występować w postaci wodnej lub oleistej zawiesiny, roztworu, syropu, eliksiru i tym podobnych, które można wytwarzać znanym sposobem z użyciem dodatków.
Ilość związku według wynalazku o wzorze I wprowadzona do środka farmaceutycznego według wynalazku zmienia się w zależności od postaci dawkowanej, rozpuszczalności i właściwości chemicznych związku, drogi podawania, trybu podawania i tym podobnych czynników. Korzystnie ilość ta wynosi około 1 - 25% wag. W przypadku preparatów doustnych i około 0,1 - 5% wag. w przypadku preparatów do iniekcji, które są preparatami pozajelitowymi.
Dawkę związku według wynalazku o wzorze I odpowiednio określa się w zależności od poszczególnych przypadków, biorąc pod uwagę objawy, wiek i płeć osobnika i tym podobne czynniki. Zazwyczaj dawka w przypadku podawania doustnego wynosi około 50 - 1500 mg na dzień dla dorosłego w 2 - 4 dawkach podzielonych, a dawka w przypadku iniekcji, np. drogą podawania dożylnego wynosi 2 ml (około 1 - 100 mg) i jest podawana raz dziennie dorosłym, przy czym preparaty do iniekcji można, w razie potrzeby, rozcieńczać fizjologicznym roztworem soli lub roztworem glukozy do iniekcji i powoli podawać w ciągu co najmniej 5 minut. W przypadku czopków dawka wynosi około 1 - 1000 mg i jest podawana raz lub dwa razy dziennie z przerwą 6 - 12 godzinną, przy czym czopki podaje się przez wprowadzenie do odbytnicy.
Związki według wynalazku o wzorze I można wytwarzać drogą reakcji kwasu 3-aminoazetydyn-2-onosulfonowego o wzorze (II) z kwasem heteroarylokarboksylowym o wzorze III, a następnie usunięcia grupy zabezpieczającej.
PL 218 196 B1
Pewne pochodne o ogólnym wzorze IV wytwarza się w reakcji sprzęgania kwasu 3-aminoazetydyn-2-onosulfonowego (II) z (kwasem heteroarylokarboksylowym (III) w obecności dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) albo z chlorkiem kwasowym związku (III) w obecności zasady, albo z aktywowanym estrem związku (III), co jest znane fachowcom.
Alternatywnie, związki o wzorze I można również wytworzyć następującym sposobem;
Związek o wzorze II (R = CH3) można wytwarzać zgodnie z następującym schematem syntezy 2, jak opisano w J. Org. Chem. 1982, 47, 5160 - 5167.
R = trans CH3, pochodna treoniny R= cis CH3, pochodna allo-treoniny
PL 218 196 B1
Związek o wzorze II (R=CH2F, CH2OCONH2) można wytwarzać zgodnie z następującym schematem syntezy 3, ze znanego związku pośredniego o wzorze V, jak opisano w J. Antibiotics 1983, 36,
1201 - 1204 i J. Antibiotics 1985, 38, 346 - 357.
Znany związek pośredni V wytwarza się zgodnie z następującą drogą syntezy, jak przedstawiono na schemacie 4. Diastereoizomery związku VI rozdziela się sposobami rozdzielania izomerów optycznych (J. Antibiotics 1985, 38, 346).
oznacza izomery cis przy węglu 3 i 4
PL 218 196 B1
Związki o wzorze III wytwarza się w reakcji kwasu 2-heteroarylo-2-oksooctowego (VII) z O-heteroarylohydroksyloaminą (VIII) w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem wyłącznie izomeru syn. Związek o wzorze VIII wytwarza się jak przedstawiono na schemacie 5, z użyciem jako związku wyjściowego heteroarylometanolu (J. Antibiotics 1990, 43, 189 - 198).
DEAD= Dietyloazodikarboksylan
Zgodnie z powyższymi opisami syntezy (schematy 1 - 5), reagenty poddaje się reakcji razem z odpowiednim rozpuszczalnikiem w podwyższonej lub obniżonej temperaturze w czasie wystarczającym do zajścia reakcji do końca. Warunki reakcji będą zależały od charakteru i reaktywności reagentów. Gdy w jakiejkolwiek reakcji stosuje się zasadę, jest ona wybrana spośród trietyloaminy, tributyloaminy, trioktyloaminy, pirydyny, 4-dimetyloaminopirydyny, diizopropyloetyloaminy, 1,5-diazabicyklo-[4,3,0]non-5-enu, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, węglanu sodu, wodorowęglanu sodu, węglanu potasu, wodorowęglanu potasu i węglanu cezu.
Reakcję usuwania grup zabezpieczających prowadzi się albo drogą uwodorniania albo hydrolizy z użyciem odpowiednich kwasów, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas trifIuorooctowy lub kwas octowy w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol lub octan etylu. Reakcję uwodorniania zwykle prowadzi się w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak Pd, Pt lub Rh, pod ciśnieniem od ciśnienia normalnego do ciśnienia wysokiego.
W reakcjach stosuje się odpowiednie rozpuszczalniki wybrane, z uwzględnieniem stosowanych reagentów, spośród takich rozpuszczalników jak benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran, etanol, metanol, chloroform, octan etylu, chlorek metylenu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, triamid kwasu heksametylofosforowego lub tym podobnych. Można również stosować mieszaniny rozpuszczalników.
Reakcje zwykle prowadzi się w temperaturze od -70°C do 150°C. Korzystny stosunek molowy reagentów wynosi od 1:1 do 1:5. Czas reakcji mieści się w zakresie 0,5 - 72 godzin, w zależności od reagentów.
Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady nieograniczające jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Sól sodowa kwasu (3S)-trans-3-[(2-amino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowego
PL 218 196 B1
Etap 1: 1,5-Dibenzhydryloksy-2-(N-ftalimido)oksymetylo-4-pirydon
Roztwór 1,5-dibenzhydryloksy-2-hydroksymetylo-4-pirydonu (20,0 g, 0,041 mola) i N-hydroksyftalimidu (6,64 g, 0,048 mola) w mieszaninie THF (200 ml) i bezwodnego DMF (200 ml) zadano trifenylofosfenem w atmosferze azotu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono azodikarboksylan dietylu w ciągu 10 minut, mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod próżnią. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin EA:Heksan (gradient 1:2 do 1:0) i otrzymano czysty związek tytułowy.
Wydajność: 19,0 g, 73% 1HNMR (DMSO-d6) : δ 4,78 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,18-7,38 (m, 20H), 7,62 (s, 1H), 7,85 (s, 4H).
Etap 2: Kwas 2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-[1,5-dibenzhydryIoksy-4-pirydon-2-ylometoksy]iminooctowy
Roztwór 1,5-dibenzhydryloksy-2-(N-ftalimido)oksymetylo-4-pirydonu (10 g, 15,8 mola) w etanolu (98%, 100 ml) zadano hydrazyną (0,76 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Tak otrzymaną zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha i zadano chloroformem. Oddzieloną substancję stałą odsączono, roztwory macierzyste zatężono i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w etanolu (98%), a roztwór następnie zadano roztworem kwasu 2-okso-2-[(N-trityloamino)tiazol-5-ilo]octowego (6,38 g) w chloroformie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym odparowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i rozcieńczono heksanami. Oddzieloną substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano kwas 2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-[1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy]iminooctowy.
Wydajność: 11,2 g, 79% 1HNMR (DMSO-d6) : δ 4,62 (s, 2Η), 6,03 (S, 1Η), 6,28 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,18 -7,35 (m, 35H), 7,48 (s, 1H), 8, 64 (s, 1H).
Etap 3: Kwas (3S)-trans-3-[2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowy
PL 218 196 B1
Mieszaninę kwasu (3S)-trans-3-amino-4-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowego [7,30 g, 40,52 mmola, J. Org. Chem., 47, 5160, (1982)], kwasu 2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-[1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy]iminooctowego (z etapu 2, 36,50 g, 40,51 mmola), DCC (9,15 g, 44,34 mmola) i 1-hydroksybenzotriazolu (5,47 g, 40,5 mmola) w bezwodnym DMF (400 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i do tej mieszaniny dodano NaHCO3 (3,40 g, 40,52 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez noc, po czym przesączono. Roztwór macierzysty odparowano pod próżnią w celu usunięcia DMF, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i wodzie destylowanej i odczyn roztworu doprowadzono do pH około 3. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod próżnią. Tak otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie HP-20 z użyciem mieszanin woda:acetonitryl (gradient 1:0 do 1:9) i otrzymano związek tytułowy. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin octan etylu:metanol (gradient 1:0 do 9:1) otrzymano związek tytułowy.
Wydajność: 37,00 g, 85,9% 1HNMR (DMSO-d6) : δ 1,29 (d, 3H, J=6,0HZ), 3,54-3,61 (m, 1H), 4,30-4,35 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,29 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 35H), 7,51 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,39 (d, 1H, J=7,7Hz).
Etap 4: Kwas (3S)-trans-3-[(2-amino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowy
Zawiesinę kwasu (3S)-trans-3-[-2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)2-{(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)-imino}acetamido]-4-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowego (5,00 g, 4,703 mmola) w bezwodnym anizolu (14 ml) w -10°C, w atmosferze azotu, zadano kwasem trifIuorooctowym (25 ml) i całość mieszano w 0°C przez 2 godziny. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z mieszaniną eter-heksan i octan etylu (1:1:1). Tak otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto mieszaniną eter-heksan i octan etylu (1:1:1) i uzyskano substancję stałą. Tę substancję stałą oczyszczono następnie metodą chromatografii w kolumnie HP-20 z użyciem mieszanin wody destylowanej i acetonitrylu (gradient 1:0 do 9:1), odpowiednie frakcje zliofilizowano i otrzymano związek tytułowy.
Wydajność: 2,7 g, 92%; t.t.: rozkład w 200°C.
1HNMR (DMSO-d6) : δ 1,41 (d, 3H, J=6,2HZ), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H, J=2,4Hz i 5,2Hz), 5,30 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,35 (br, s, 2H), 8,17 (s, 1H), 9,50 (d, 1H, J=7,7Hz).
Etap 5: Sól sodowa kwasu (3S)-trans-3-[(2-amino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowego
Zawiesinę kwasu (3S)-trans-3-[(Z)-(2-amino)tiazol-4-ilo)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowego (1,30 g, 2,66 mmola) w wodzie
PL 218 196 B1 destylowanej (15 ml) ochłodzono do około 5 - 6°C i w trakcie mieszania dodano porcjami NaHCO3 (s, 0,223 g, 2,654 mmola). Tak otrzymany w ciągu 10 minut przejrzysty roztwór przesączono i zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól sodową kwasu (3S)-trans-3-[{(2-amino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-metylo-2-oksoazetydyno-1-sulfonowego.
Wydajność: 1,32 g, 97,13%.
1HNMR (DMSO-d6) : δ 1,42 (d, 3H, J=6,1Hz), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,48-4,53 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,24 (br, s, 2H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 1H, J=7,0Hz).
P r z y k ł a d 2
Sól sodowa kwasu 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowego
Etap 1: 3-[2-(2-Trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynon
Roztwór kwasu 2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-[1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy]iminooctowego (0,34 g, 0,377 mmola) w bezwodnym DMF (20 ml) zadano DCC (0,078 g, 0,377 mmola) i 1-hydroksybenzotriazolem (0,050 g, 0,0377 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 30 minut i do tej mieszaniny dodano NaHCO3 (0,032 g, 0,377 mmola) i 3-amino-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynon (0,06 g, 0,377 mmola) w DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i DMF usunięto pod próżnią. Tak otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin octanu etylu i metanolu (gradient 10:1 do 9,5:0,5) i otrzymano związek tytułowy.
Wydajność: 0,2 g, 97,13% 1HNMR (DMSO-d6) : δ 3,80-3,92 (m, 2H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,17-5,25 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,53 (br, s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,24-7,38 (m, 35H), 7,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,29 (d, 1H, J=9,0Hz).
Etap 2: Kwas 3-[{2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiIoksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowy
Roztwór 3-[{2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)}-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryIoksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynonu (0,25 g, 0,244 mmola) w pirydynie (2 ml) zadano kompleksem tritlenek siarki - pirydyna (0,153 g, 0,96 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zadano eterem dietylowym, a substancję stałą odsączono, przemyto wodą destylowaną, a następnie eterem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano kwas cis-3-[{2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)}-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowy.
Wydajność: 0,23 g, 85%
PL 218 196 B1
Etap 3: Sól sodowa kwasu 3-[2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryIoksy-4-pirydon-2-yIometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowego
Zawiesinę kwasu 3-[2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowego (0,390 g, 0,353 mmola) w wodzie destylowanej (10 ml) zadano NaHCO3 (stały, 0,050 g, 0,595 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym przejrzysty roztwór zliofilizowano. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie HP-20 z mieszanin podwójnie destylowanej wody i acetonitrylu (gradient 1:0 do 3:7) i odpowiednie frakcje zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól sodową kwasu 3-[2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowego.
Wydajność: 0,21 g, 52%
Etap 4: Kwas 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiIoksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowy
Zawiesinę soli sodowej kwasu 3-[2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowego (0,8 g, 0,874 mmola) w anizolu (5 ml) w atmosferze azotu ochłodzono do około 0°C i zadano kwasem trifluorooctowym (25 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze poniżej 10°C przez 2 godziny, po czym zadano eterem. Oddzieloną substancję stałą odsączono, przemyto acetonem i rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/podwójnie destylowana woda i roztwór zliofilizowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy.
Wydajność: 0,34 g, 89%; t.t.: rozkład w 190.
1HNMR (DMSO-d6) : δ 3,90-4,30 (m, 3H), 5,22-5,40 (m, 5H), 6,50 (br, s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,33 (br, s, 2H), 8,00 (s, 1H), 9,45 (d, 1H, J=7,5Hz).
PL 218 196 B1
Etap 5: Sól sodowa kwasu 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiIoksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowego
Do zawiesiny kwasu 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylo-metoksy)imino}acetamido]-4-karbamoiloksymetylo-2-azetydynono-1-sulfonowego (40 mg, 0,073 mmola) w destylowanej wodzie dodano NaHCO3 (stały, 6 mg, 0,073 mmola). Po mieszaniu przez 5 minut mieszaninę reakcyjną zliofilizowano i otrzymano związek tytułowy w postaci substancji stałej.
Wydajność: 30 mg, 71% 1HNMR (DMSO-d6) : δ 4,03-4,15 (m, 2H), 4,20-4,33 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5, 26-5,37 (m, 1H), 6,54 (br, s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,24 (br, s, 2H), 7,72 (s, 1H), 9,38 (d, 1H, J=7,5Hz).
P r z y k ł a d 3
Sól sodowa kwasu 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-fluorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowego
Etap 1: Kwas 3-[2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-fIuorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowy
Roztwór kwasu 3-(N-benzyloksykarbonylo)amino-4-fIuorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowego, soli tetrabutyloamoniowej (0,5 g, 0,89 mmola) w DMF (20 ml) zadano Pd-C (0,3 g) i zawiesinę podda2 wano uwodornianiu pod ciśnieniem 500 hPa (50 funtów/cal2) w ciągu 5 godzin. Zawiesinę przesączono przez ceIit i do przesączu dodano DCC (0,18 g, 0,89 mmola), 1-HBT (0,12 g, 0,89 mmola), a następnie kwas 2-{(2-trityloamino)tiazol-4-ilo}-(Z)-2-[1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy]iminooctowy (0,4 g, 0,89 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w acetonie, roztwór zadano nonafIuoroboranem potasu (0,6 g) w acetonie i mieszaninę mieszano przez kolejne 18 godzin. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość zadano mieszaniną octan etylu-eter-heksan (1:1:1). Oddzieloną substancję stałą odsączono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszanin octanu etylu i metanolu (gradient 10:1 do 9:1) i otrzymano związek tytułowy.
Wydajność: 0,22 g, 42,8% 1HNMR (DMSO-d6) : δ 4,00-4,20 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 1H), 4,67 (s, 2Η), 5,16-5,24 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,27-7,43 (m, 35H), 7,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,46 (d, 1H, J=9,0Hz).
PL 218 196 B1
Etap 2: Sól sodowa kwasu 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-]-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-fIuorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowego
Zawiesinę kwasu 3-[2-(2-trityloamino)tiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dibenzhydryloksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-fluorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowego (0,5 g, 0,46 mmola) w anizolu (2 ml), w atmosferze azotu w -10°C zadano kwasem trifIuorooctowym (20 ml) i mieszaninę mieszano w 5 - 10°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią, a pozostałość roztarto z mieszaniną eter:octan etylu:heksany (1:1:1). Oddzieloną substancję stałą odsączono, rozpuszczono w acetonitrylu, mieszaninie wody i roztwór zliofilizowano. Otrzymany surowy produkt następnie oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie HP-20 z użyciem mieszanin podwójnie destylowanej wody i acetonitrylu (gradient 1:0 do 9,4:0,6) i otrzymano kwas 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-fIuorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowy.
Wydajność: 80 mg, 34%; T.t.: rozkład w 200°C.
1HNMR (DMSO-d6) : δ 3,83-4,35 (m, 2H), 4,47-4,63 (m, 1H), 4,68-4,85 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,30 (br, s, 3H), 8,12 (s, 1H), 9,45 (d, 1H, J=8,1Hz).
Etap 3: Sól sodowa kwasu 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-fIuorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowego
Do zawiesiny kwasu 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-fluorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowego (80 mg, 0,158 mmola) w wodzie destylowanej dodano NaHCO3 (stały, 13 mg, 0,155 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut, po czym ją zliofilizowano i otrzymano sól sodową kwasu 3-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-{(1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-ylometoksy)imino}acetamido]-4-fluorometylo-2-azetydynono-1-sulfonowego.
Wydajność: 75 mg, 89% 1HNMR (DMSO-d6): δ 3,83-4,30 (m, 2H), 4,47-4,64 (m, 1H), 4,73-4,84 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,27 (br, s, 2H), 7,57 (s, 1H), 9,57 (br, s, 1H).
Test pod kątem aktywności przeciwbakteryjnej
Związki według wynalazku poddano badaniom dla określenia minimalnego stężenia hamującego (MIC) przeciw bakteriom wymienionym w tabeli 1, zgodnie z typowym sposobem rozcieńczenia mikropożywki, jak opisano w dokumencie NCCLS. Minimalne stężenie hamujące wyrażono w μg/ml.
PL 218 196 B1
T a b e l a 1
Aktywność przeciwbakteryjna związków o wzorze I
Organizmy Badane związki (MIC w μg/ml)
1 2 3 Aztreonam Carumonam
E. coli TEM-2 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06
K. pneumoniae K-1150 0,13 0,06 0,06 0,06 0,06
M Morganii K 1250 0,06 0,13 0,06 0,06 0,06
C freundii K 500 0,13 0,50 0,50 0,13 0,06
E. cloaacae S 480-2 0,06 0,25 2,0 0,13 0,06
P. aeruginosa CL 1267 0,06 0,06 0,06 32 8,0
P. aeruginosa S 1598 0,13 0,13 0,13 32 8
P. aeruginosa PD 2721 4,0 128 32 64 32
Zastrzeżenia patentowe

Claims (9)

1. Izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido)-2-oksoazetydyno-1-sulfonowych o ogólnym wzorze I w którym
M oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopuszczalny kation tworzący sól;
R oznacza CH3, CH2F lub CH2OCONH2;
R1 oznacza OH;
R2 oznacza atom wodoru, a
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, w postaci racematu.
3. Związek według zastrz. 1, w postaci izomeru optycznego, który stanowi czysty pojedynczy diastereoizomer R i S.
4. Środek farmaceutyczny odpowiedni do leczenia zakażeń bakteryjnych u ssaków, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że ma postać preparatu doustnego zawierającego 1 - 25% wag. związku zdefiniowanego w zastrz. 1.
6. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że ma postać preparatu pozajelitowego zawierającego 0,1 - 5% wag. związku zdefiniowanego w zastrz. 1.
PL 218 196 B1
7. Sposób wytwarzania izomerów syn o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) kwas 3-aminoazetydyn-2-onosulfonowy o wzorze (II) poddaje się reakcji z kwasem heteroarylokarboksylowym o wzorze (III) gdzie R1, R2, R3, R4 i R mają znaczenie podane w zastrz. 1, oraz b) usuwa się grupę zabezpieczającą.
8. Związek o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
9. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zakażeń bakteryjnych.
PL360537A 2000-09-14 2001-09-14 Izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido) -2-oksoazetydyno-1-sulfonowych jako środki przeciwbakteryjne PL218196B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23261700P 2000-09-14 2000-09-14
PCT/IB2001/002115 WO2002022613A1 (en) 2000-09-14 2001-09-14 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360537A1 PL360537A1 (pl) 2004-09-06
PL218196B1 true PL218196B1 (pl) 2014-10-31

Family

ID=22873854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360537A PL218196B1 (pl) 2000-09-14 2001-09-14 Izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido) -2-oksoazetydyno-1-sulfonowych jako środki przeciwbakteryjne

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6916803B2 (pl)
EP (1) EP1322648B1 (pl)
JP (1) JP2004509122A (pl)
KR (1) KR100854810B1 (pl)
CN (1) CN1189469C (pl)
AT (1) ATE298750T1 (pl)
AU (2) AU1261402A (pl)
BR (1) BR0113861A (pl)
CA (1) CA2422375C (pl)
CZ (1) CZ304586B6 (pl)
DE (1) DE60111757T2 (pl)
DK (1) DK1322648T3 (pl)
ES (1) ES2244666T3 (pl)
HU (1) HUP0301025A3 (pl)
IL (2) IL154593A0 (pl)
NO (1) NO324946B1 (pl)
NZ (1) NZ524292A (pl)
PL (1) PL218196B1 (pl)
PT (1) PT1322648E (pl)
SK (1) SK2462003A3 (pl)
WO (1) WO2002022613A1 (pl)
ZA (1) ZA200302085B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
CA2783572C (en) * 2005-12-07 2016-08-09 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
RU2488394C2 (ru) * 2007-03-23 2013-07-27 Базилеа Фармацойтика Аг Комбинированные лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций
US20110046101A1 (en) * 2008-03-17 2011-02-24 Dmitrienko Gary I Bate-lactamase inhibitors
RS60310B1 (sr) 2010-08-10 2020-07-31 Rempex Pharmaceuticals Inc Ciklični derivati estra boronske kiseline, postupak za pripremu injihove terapeutske upotrebe
US9012491B2 (en) 2011-08-31 2015-04-21 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN102757405B (zh) * 2012-07-25 2014-04-16 山东理工大学 含噻二唑的香兰素衍生物、其制备方法及其用途
KR20150103269A (ko) 2013-01-04 2015-09-09 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
KR20150103270A (ko) 2013-01-04 2015-09-09 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
SI3140310T1 (sl) 2014-05-05 2020-01-31 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Sinteza boronatnih soli in njihova uporaba
EP3139930B1 (en) 2014-05-05 2024-08-14 Melinta Therapeutics, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2015179308A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
EA201692301A1 (ru) 2014-07-01 2017-06-30 Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
EP3233869B1 (en) 2014-12-19 2019-09-25 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivatives
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
ES2894251T3 (es) 2016-06-30 2022-02-14 Qpex Biopharma Inc Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos
CN107641119B (zh) * 2016-07-21 2019-11-08 中国科学院上海药物研究所 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途
AU2017339587A1 (en) 2016-12-21 2019-07-04 Aicuris Gmbh & Co. Kg Combination therapy with amidine substituted ß-lactam compounds and ß-lactamase inhibitors for infections with antibiotic resistant bacterial strains
MX2020003495A (es) 2017-10-11 2020-09-18 Qpex Biopharma Inc Derivados de acido boronico y sintesis de los mismos.
WO2019144969A1 (zh) 2018-01-29 2019-08-01 南京明德新药研发股份有限公司 用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物
US12016868B2 (en) 2018-04-20 2024-06-25 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2020125670A1 (zh) 2018-12-18 2020-06-25 南京明德新药研发有限公司 单环β-内酰胺化合物在制药中的应用
SI25892A (sl) * 2019-09-05 2021-03-31 Gorenje Gospodinjski Aparati, D.O.O. Pralni stroj, ki se polni s sprednje strani, z električnim svetlobnim telesom
CN114423766B (zh) * 2019-09-11 2024-05-17 丹诺医药(苏州）有限公司 用于治疗细菌感染的青霉烷衍生物
EP4046998B1 (en) 2019-11-22 2024-02-28 Suzhou Erye Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylurea ring substituted monocyclic beta-lactam antibiotics
CN114828850B (zh) 2019-12-19 2024-08-13 深圳嘉科生物科技有限公司 化合物在制药中的应用
BR112022022367A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Qpex Biopharma Inc Derivados e síntese de ácido borônico, formas polimórficas e usos terapêuticos dos mesmos
CN113754651B (zh) * 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法
EP4685147A3 (en) 2021-03-31 2026-04-15 Fedora Pharmaceuticals Inc. Lactivicin compounds, their preparation and use as antibacterial agents
JP2024532211A (ja) * 2021-08-20 2024-09-05 ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック 単環式β－ラクタムとシデロフォア模倣体との結合体
CN115304594B (zh) 2022-10-12 2023-02-14 苏州二叶制药有限公司 磺酰脲环取代的化合物的盐型及其晶型

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4632985A (en) * 1985-06-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
GB8810396D0 (en) 1988-05-03 1988-06-08 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5112968A (en) * 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT1322648E (pt) 2005-11-30
US20040019203A1 (en) 2004-01-29
CN1189469C (zh) 2005-02-16
NO324946B1 (no) 2008-01-07
HUP0301025A2 (hu) 2004-04-28
KR20030039369A (ko) 2003-05-17
IL154593A0 (en) 2003-09-17
EP1322648A1 (en) 2003-07-02
CZ304586B6 (cs) 2014-07-23
KR100854810B1 (ko) 2008-08-27
CA2422375C (en) 2011-03-15
CZ2003606A3 (cs) 2003-08-13
IL154593A (en) 2008-06-05
CN1458932A (zh) 2003-11-26
EP1322648B1 (en) 2005-06-29
WO2002022613A1 (en) 2002-03-21
AU1261402A (en) 2002-03-26
CA2422375A1 (en) 2002-03-21
AU2002212614B2 (en) 2006-12-07
ZA200302085B (en) 2004-03-15
NO20031162D0 (no) 2003-03-13
PL360537A1 (pl) 2004-09-06
US6916803B2 (en) 2005-07-12
JP2004509122A (ja) 2004-03-25
NZ524292A (en) 2004-09-24
ES2244666T3 (es) 2005-12-16
HUP0301025A3 (en) 2009-03-30
ATE298750T1 (de) 2005-07-15
DE60111757T2 (de) 2006-04-27
NO20031162L (no) 2003-03-13
DK1322648T3 (da) 2005-10-31
BR0113861A (pt) 2004-01-27
SK2462003A3 (en) 2003-09-11
HK1054377A1 (en) 2003-11-28
DE60111757D1 (de) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218196B1 (pl) Izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido) -2-oksoazetydyno-1-sulfonowych jako środki przeciwbakteryjne
AU2002212614A1 (en) 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents
EP0893446B1 (en) Cephem compounds and drugs containing the compounds
RU2183212C2 (ru) Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
EP0266896B1 (en) 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
FI74972B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra.
JP3164390B2 (ja) 抗菌剤
OGINO et al. NEW AMINOTHIAZOLYLGLYCYLCEPHALOSPORINS WITH A 1, 5-DIHYDROXY-4-PYRIDONE-2-CARBONYL GROUP I. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF CEPHALOSPORIN DERIVATIVES LEADING TO MT0703
US6294527B1 (en) Cephem compounds
AU744164B2 (en) Cephem compounds
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
HK1054377B (en) 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents
KR100380323B1 (ko) Ｎ-메틸-ｎ-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물
US4201781A (en) Substituted 7[s-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine carboxamido acetamido]cephalosporins
KR100449775B1 (ko) 신규세팔로스포린유도체및그중간체
WO1998025935A1 (en) Novel cephem derivatives
KR20050099094A (ko) 새로운 세펨화합물과 그 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물
JPS6399077A (ja) 化合物
JPWO1999067256A1 (ja) セフェム化合物