JP2012506254A5

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Publication number: JP2012506254A5
Application number: JP2011533279A
Authority: JP
Filing date: 2009-10-20
Publication date: 2012-12-06
Anticipated expiration: 2029-10-20

Claims

トランスチレチン（ＴＴＲ）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、前記ｄｓＲＮＡは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、トランスチレチン（ＴＴＲ）をコードするｍＲＮＡの一部に相補的である領域を含み、前記相補性の領域は、３０ヌクレオチド長未満であり、そして、前記アンチセンス鎖は、配列番号１７０の１５個以上の連続するヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）。
（ａ）前記センス鎖は、配列番号４４９からなり、前記アンチセンス鎖は、配列番号４５０からなり；
（ｂ）前記センス鎖は、配列番号７２９からなり、前記アンチセンス鎖は、配列番号７３０からなり；または
（ｃ）前記センス鎖は、配列番号１００９からなり、前記アンチセンス鎖は、配列番号１０１０からなる、
請求項１に記載のｄｓＲＮＡ。
前記相補性の領域が配列番号１７０からなる、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡのそれぞれの鎖が、１９、２０、２１、２２、２３、または２４ヌクレオチド長である、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ。
請求項１〜３のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡであって、
（ａ）配列番号１３３１の６３７位のアデニンヌクレオチドと配列番号１３３１の６３８位のグアニンヌクレオチドとの間で、ＴＴＲのｍＲＮＡを切断しない；
（ｂ）配列番号１３３１の６３６位のグアニンヌクレオチドと配列番号１３３１の６３７位のアデニンヌクレオチドとの間で、ＴＴＲのｍＲＮＡを切断する；および／または
（ｃ）配列番号１３３１の６２８位のグアニンヌクレオチドと配列番号１３３１の６４６位のウラシルヌクレオチドとの間で、ＴＴＲのｍＲＮＡにアニール化される、
ｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡは、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ。
前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１個は、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、コレステリル誘導体基またはドデカン酸ビスデシルアミド基に結合される終端ヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’−アミノ−修飾ヌクレオチド、２’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミデート、およびヌクレオチドを含む非天然塩基の群から選択される、請求項６に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡは、リガンドに共役される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ。
前記ｄｓＲＮＡは、脂質製剤に製剤化される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ。
トランスチレチン（ＴＴＲ）の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、前記ｄｓＲＮＡは、配列番号１３３１のヌクレオチド６１８〜６４８のうちの１５〜３０ヌクレオチドに相補的な領域を含む、アンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号１３３１の６２８位でグアニンと塩基対形成する、二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡの少なくとも１本の鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、ベクター。
（ａ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡを含有する；または
（ｂ）請求項１１に記載のベクターを含む
細胞であって、ヒト内で形質転換された宿主細胞ではない、細胞。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ、および薬剤として許容される担体を含む、ＴＴＲ遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
細胞内のＴＴＲ発現を阻害する方法であって、
（ａ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡと前記細胞を接触させることと、
（ｂ）ＴＴＲ遺伝子のｍＲＮＡ転写物の分解を得るために十分な時間、ステップ（ａ）において産生された前記細胞を維持し、それによって前記細胞内の前記ＴＴＲ遺伝子の発現を阻害することと、を含むが、但し、ヒトまたは動物体の治療によるいかなる方法も除かれる、方法。
ＴＴＲ発現によって媒介された障害の治療における使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ。
請求項１５の使用のためのｄｓＲＮＡであって、約０．０１、０．１、０．５、１．０、２．５、または５．０ｍｇ／ｋｇで前記ヒトに投与される、ｄｓＲＮＡ。
（ａ）前記ヒトは、トランスチレチンアミロイドーシスに罹患する；
（ｂ）前記ヒトは、肝臓疾患に罹患する；および／または
（ｃ）前記ヒトは、肝臓移植をさらに提供される、
請求項１５または１６の使用のためのｄｓＲＮＡ。
前記脂質製剤がＭＣ３を含む、請求項９に記載のｄｓＲＮＡ。
前記脂質製剤がＬＮＰ１１である、請求項９または１８に記載のｄｓＲＮＡ。
約０．１〜１ｍｇ／ｋｇで前記ヒトに投与される、請求項１５の使用のためのｄｓＲＮＡ。
約０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇで前記ヒトに投与される、請求項１５の使用のためのｄｓＲＮＡ。
実施例および／または図の１以上に特に関連して以上に実質的に記載された、請求項１または１０に記載のトランスチレチンの発現を阻害するためのｄｓＲＮＡ。
実施例および／または図の１以上に特に関連して以上に実質的に記載された、請求項１１に記載のベクター。
実施例および／または図の１以上に特に関連して以上に実質的に記載された、請求項１２に記載の細胞であって、ヒト内で形質転換された宿主細胞ではない、細胞。
実施例および／または図の１以上に特に関連して以上に実質的に記載された、請求項１３に記載のＴＴＲ遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。