JP2017538705A - インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方 - Google Patents

インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方 Download PDF

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Abstract

本発明は、（ａ）リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに（ｂ）インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物に言及し、ここで化合物（ｂ）及び化合物（ａ）は固定比で存在する。

Description

説明
本発明の主題は、(a) リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに(b) インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物であり、ここで化合物(b)及び化合物(a)は、化合物(a)１μｇあたり約2.6〜約3.4Uの比で存在する。
健常なヒトにおいて、膵臓によるインスリンの放出は、血中グルコース濃度に厳密に連結している。食後に現れるような血中グルコースの増加したレベルは、インスリン分泌の個別の増加により急速に釣り合いが取られる。空腹状態において、血漿インスリンレベルは、インスリン感受性の器官及び組織への継続的なグルコース供給を確実にし、かつ夜間に肝臓グルコース産生を低レベルに維持するために十分な基礎値まで低下する。
１型糖尿病と対照的に、２型糖尿病では一般的にインスリンの欠乏はないが、多くの場合、特に進行性の症例において、経口投与される抗糖尿病薬との組み合わせが必要とされる場合、インスリンを用いた処置が最も適した治療であるとみなされる。
初期症状を伴わない数年にわたり増加した血中グルコースレベルは、有意な健康上の危険性を示す。血中グルコースの慢性的に増加したレベルは、糖尿病合併症の発症の主な原因であるということは、米国における大規模DCCT研究(非特許文献１)により明らかに示された。糖尿病合併症の例は、網膜症、腎症、又はニューロパチーで現れる可能性があり、そして失明、腎不全及び四肢喪失に至り、そして心血管疾患の増加した危険性を伴う大血管及び小血管損傷である。従って、糖尿病の改善された治療は、血中グルコースを可能な限り生理的範囲に近く維持することを主に目指さなければならない。
２型糖尿病に罹患した過体重の患者、例えば、ボディ・マス・インデックス(BMI)≧30 kg/m2の患者には特定の危険性が存在する。これらの患者において、糖尿病の危険性は、例えば、正常体重の２型糖尿病患者と比較して心血管疾患の増加をもたらす過体重の危険性と重なる。従って、これらの患者において過体重を減らしながら糖尿病を処置することが特に必要である。
メトホルミンは、食事改善に応答しないインスリン非依存性糖尿病(２型糖尿病)の処置において使用されるビグアナイド血糖降下薬である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善し、そしてグルコースの腸管吸収を減少させることにより血糖管理を改善する。メトホルミンは、通常は経口投与される。しかし、肥満患者におけるメトホルミンによる２型糖尿病管理は、不十分かもしれない。従って、これらの患者において、２型糖尿病を管理するためのさらなる尺度が必要とされるかもしれない。
化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010、リキシセナチド)は、エキセンディン-4（Exendin-4）の誘導体である。リキシセナチドは特許文献１において配列番号93として開示される:
配列番号1 ：リキシセナチド (44アミノ酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
配列番号2：エキセンディン-4 (39アミノ酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
エキセンディン類は、血中グルコース濃度を低下させることができる一群のペプチドである。エキセンディンアナログのリキシセナチドは、天然エキセンディン-4配列のC末端短縮を特徴とする。リキシセナチドは、エキセンディン-4には存在しない６つのC末端リジン残基を含む。
本発明の状況において、リキシセナチドはその薬学的に許容しうる塩を含む。当業者は、リキシセナチドの薬学的に許容しうる塩を知っている。本発明において使用されるリキシセナチドの好ましい薬学的に許容しうる塩は酢酸塩である。
インスリングラルギンは、位置A21のアスパラギンがグリシンでさらに置換されたヒトインスリンのアナログの31B-32B-Di-Argヒトインスリンである。インスリングラルギンはまたGly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-ヒトインスリンとも呼ばれる。本発明において、インスリングラルギンはその薬学的に許容しうる塩を含む。
インスリングラルギンは特許文献２に開示される。
Lantus（R）は、単回用量皮下注射後に２４時間基礎インスリンを提供するインスリングラルギンを含有するインスリン製品である。
100U インスリングラルギンの用量は、1mL Lantus（R） U100の注射を必要とし、各１mL Lantus（R） U100は100U インスリングラルギンを含有する。100U インスリングラルギンは3.6378mg インスリングラルギンに相当する。
特許文献３は、固定濃度のインスリングラルギン及び可変濃度のリキシセナチドを含む現場（on-site）混合物を開示する。この文書はまた、100U/mL インスリングラルギン及び66,67μg/mL(又は800/300＊25μg/mL)リキシセナチド、60.6μg/mL(又は800/330＊25μg/mL)リキシセナチド、55.56μg/mL(又は800/360＊25μg/mL)リキシセナチド、51.28μg/mLリキシセナチド(又は800/390＊25μg/mL リキシセナチド)、47.62μg/mL(又は800/420＊25μg/mL)リキシセナチド、44.44μg/mL(又は800/450＊25μg/mL)リキシセナチド、41.67μg/mL(又は800/480＊25μg/mL)リキシセナチド、39.22μg/mL(又は800/510＊25μg/mL)リキシセナチド、37.04μg/mL又は(800/540＊25μg/mL)リキシセナチド、35.09μg/mL(又は800/570＊25μg/mL)リキシセナチド、又は33.33μg/mL(又は800/600＊25μg/mL)リキシセナチドを含有する例となる現場混合製剤を開示する。
WO 01/04156 US 5 656 722 WO 201 1/147980
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329、977-986
実施例１は、T2DMにおいてメトホルミンを用いるか又は用いないインスリングラルギンに対して、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの有効性及び安全性を比較する、無作為化30週実薬対照非盲検2処置アーム並行群多施設研究を記載する。この研究において、(I)100U/ml インスリングラルギン及び50μg/mL リキシセナチドを含む医薬組成物、並びに(II)100U/ml インスリングラルギン及び33μg/mL リキシセナチドを含む医薬組成物が使用される。さらに、(I)及び(II)の組み合わせが使用される。
実施例2は、２型糖尿病患者において、インスリングラルギン単独に対して、及びメトホルミンに加えてリキシセナチドに対して、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの有効性及び安全性を比較する、無作為化3処置アーム臨床試験を記載する。
実施例２は、HbA1c変化に対するインスリングラルギンと比較した固定比組み合わせの統計的有意性、さらにはリキシセナチドを上回る固定比組み合わせの統計的有意性を実証する(実施例２の表9)。
実施例２は、インスリングラルギン又はリキシセナチドと投与された患者と比較して、固定比組み合わせて処置された有意により多い患者がHbA1c＜7%及びHbA1c≦6.5%に達したことを実証する(実施例２の表10)。
実施例２は、固定比処方を用いた処置が食後血糖管理を有意に改善したということを実証する。２時間グルコース変動幅は、インスリングラルギンでの処置と比較して有意に改善された(実施例２の表１１)。固定用量比処方による改善は、リキシセナチド及びインスリングラルギンと比較して食事２時間後血漿グルコース(PPG)についても観察された(表12)。
体重は、固定比組み合わせ及びリキシセナチド群において減少し、そしてインスリングラルギン群において増加した。体重変化における統計的に有意な差異が、固定比組み合わせ群とインスリングラルギン群との間で見られた(表13)。
空腹時血漿グルコース(FPG)の減少は、固定比組み合わせ及びインスリングラルギン群において同様であり、そしてこれはリキシセナチド群におけるよりも有意に低かった(表14)。
固定比組み合わせで処置された患者は、インスリングラルギンで処置された患者及びリキシセナチドで処置された患者とそれぞれ比較して、平均７ポイントSMPGプロフィールにおいて統計的に有意なより大きな減少を有していた(表15)。
実施例２に記載される臨床試験において、インスリングラルギン群及びリキシセナチド群と比較して、固定比組み合わせ群においてより高い比率の患者が、体重増加なくHbA1c＜7.0%の複合評価項目に達した(表16)。インスリングラルギン群及びリキシセナチド群とそれぞれ比較して、固定用量割当量（ration）組成物群においてより多くの患者が、研究の間に体重増加なく、かつ記録された(血漿グルコース濃度≦70 mg/dL[3.9mmol/L])症候性低血糖がなくHbA1c＜7.0%の三重複合評価項目に達した(表17)。
要約すれば、第二の経口抗糖尿病薬(OAD)を用いるか又は用いずにメトホルミンで十分に管理されない患者についてメトホルミンに加えた固定比組み合わせは、インスリングラルギンと比較してHbA1cを有意に改善し、かつ2時間グルコース変動幅及び２時間PPG、平均7ポイントSMPG及び体重を減少させた。組み合わせはまた、リキシセナチドと比較してHbA1c、FPG、及び平均7ポイントSMPGも有意に改善した。
従って、経口抗糖尿病薬で十分に管理されない患者において各成分単独で開始することと比較して、固定比組み合わせで開始することの利点は、インスリングラルギンに対してHbA1c及び体重について、並びにリキシセナチドと比較してHbA1c、FPG及び胃腸耐性について実証された利点に基いて証明される。
実施例3は、２型糖尿病患者において、メトホルミンを用いるか又は用いないインスリングラルギンに対して、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの有効性及び安全性を比較する無作為化2処置アーム臨床試験を記載する。
経口抗糖尿病薬の有無にかかわらず基礎インスリンで適切に管理されない患者についてメトホルミンを用いるか又は用いない固定比組み合わせは、インスリングラルギンと比較して、HbA1cを有意に改善し(実施例３の表8)、より多くの患者が、HbA1c処置目標に達し(表9)、２時間グルコース変動幅(表10)並びに２時間PPG(表１１)、平均7ポイントSMPG(表13)及び体重(表12)を減少させることを可能にした。
本発明の第一の局面は、
(a) リキシセナチド (desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2)又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
(b) インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含み、ここで化合物(b)及び化合物(a)は化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約2.6〜約3.4Uの比で存在する、医薬組成物である。
化合物(b)及び化合物(a)はまた、化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約2.8〜約3.2Uの比で存在し得る。化合物(b)及び化合物(a)はまた、化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約2.9〜約3.1Uの比で存在し得る。化合物(b)及び化合物(a)は、化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約3Uの比で存在し得る。
本明細書で記載される医薬組成物中の化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は固定比である。
本発明におて、化合物(a)及び化合物(b)は、所定の固定比で単一の組成物で提供される。また、２つの別個の組成物、本明細書において定義される固定比で、第一の組成物が化合物(a)を含み、そして第二の組成物が化合物(b)を含む、本明細書において定義されるそれを必要とする患者に投与するための、２つの別個の組成物もまた本発明の範囲内である。
本発明の組成物において、化合物(a)の濃度は、好ましくは、66,67μg/mL 60.6μg/mL、55.56μg/mL、51.28μg/mL、47.62μg/mL、44.44μg/mL、41.67μg/mL、39.22μg/mL、37.04μg/mL、及び35.09μg/mLから選択される濃度ではない。
本発明の組成物において、化合物(a)の濃度は、好ましくは、800/300＊25μg/mL、800/330＊25μg/mL、800/360＊25μg/mL、800/390＊25μg/mL、800/420＊25μg/mL、800/450＊25μg/mL、800/480＊25μg/mL、800/510＊25μg/mL、800/540＊25μg/mL及び800/570＊25μg/mLから選択される濃度ではない。
本発明の組成物において、化合物(a)の濃度は、25〜40μg/mLの範囲であり得る。化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は、2.6〜3.4U/μg、2.8〜3.2U/μg、2.9〜3.1U/μg又は約3U/μgの範囲であり得る。
本発明の組成物において、化合物(b)の濃度は、65〜136U/ml、70〜128U/ml、72.5〜124U/ml又は75〜120U/mlの範囲であり得る。
本発明の組成物において、化合物(a)の濃度は25〜40μg/mLの範囲であり得、そして化合物(b)の濃度は65〜136U/ml、70-128U/ml、72.5-124U/ml又は75〜120U/mlの範囲であり得る。
本発明の組成物において、化合物(a)の濃度は25〜38μg/mLの範囲であり得る。化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は、2.6〜3.4 U/μg、2.8〜3.2 Uμg 、2.9〜3.1U/μg又は約3U/μgの範囲であり得る。
本発明の組成物において、化合物(b)の濃度は、65〜129.2U/ml、70〜121.6U/ml、72.5〜117.8U/ml又は75〜114U/mlの範囲であり得る。
本発明の組成物において、化合物(a)の濃度は25〜38μg/mLの範囲であり得、そして化合物(b)の濃度は65〜129.2U/ml、70〜121.6U/ml、72.5〜117.8U/ml又は75〜114U/mlの範囲であり得る。
本発明の組成物において、化合物(a)の濃度は30〜35μg/mLの範囲であり得る。化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は、2.6〜3.4U/μg、2.8〜3.2U/μg、2.9〜3.1U/μg又は約3U/μgの範囲である。
本発明の組成物において、化合物(b)の濃度は、78〜119U/ml、84〜112U/ml、87〜108.5U/ml、又は90〜105U/mlの範囲であり得る。
本発明の組成物において、化合物(a)の濃度は30〜35μg/mLの範囲であり、かつ化合物(b)の濃度は、78〜119U/ml、84〜112U/ml、87〜108.5U/ml、又は90〜105U/mlの範囲であり得る。
医薬組成物において、化合物(a)の濃度はまた、約33μg/mL又は約33.3μg/mLであり得る。化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は、2.6〜3.4 U/μg、2.8〜3.2 U/μg、2.9〜3.1 U/μgの範囲、又は約3U/μgであり得る。化合物(b)の濃度は、85.8〜112.2U/ml、92.4〜105.6U/ml、95.7〜102.3U/mlの範囲、又は約100U/mlであり得る。
特に、化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は、約3U/μgである。より詳細には、化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比約3U/μgを有する組成物において、化合物(a)濃度は、約33μg/mL又は約33.3μg/mLであり、かつ化合物(b)の濃度は約100U/mlである。
本明細書に記載される医薬組成物が25〜40μg/mLの濃度範囲の化合物(a)を含む場合、化合物(a)の濃度は、好ましくは、39.22μg/mL、37.04μg/mL及び35.09μg/mLから選択される濃度ではない。25〜40μg/mLの濃度範囲において、化合物(a)の濃度は、好ましくは、800/510＊25μg/mL、800/540＊25μg/mL、800/570＊25μg/mLから選択される濃度ではない。
本明細書に記載される医薬組成物が25〜38μg/mLの濃度範囲の化合物(a)を含む場合、化合物(a)の濃度は、好ましくは、37.04μg/mL及び35.09μg/mLから選択される濃度ではない。25〜38μg/mLの濃度範囲において、化合物(a)の濃度は、好ましくは800/540＊25μg/mL、800/570＊25μg/mLから選択される濃度ではない。
本発明のさらに別の局面は、
(I)
(a) リキシセナチド (desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2)又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
(b) インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含み、ここで化合物(b)及び化合物(a)は、化合物(a)1μｇあたり化合物(b)約1.6〜約2.4Uの比で存在する、医薬組成物、並びに
(II)
(a) リキシセナチド (desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2)又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
(b) インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を含み、ここで化合物(b)及び化合物(a)は、化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約2.6〜約3.4Uの比で存在する、医薬組成物
を含む組み合わせである。
組み合わせにおいて、組成物(II)は、本明細書に記載される化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約2.6〜約3.4Uの比の範囲に及ぶ組成物であり得る。
本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるいずれかの疾患又は状態の処置において使用され得る。
組成物(I)において、化合物(b)及び化合物(a)はまた、化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約1.8〜約2.2Uの比で存在し得る。化合物(b)及び化合物(a)はまた、化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約1.9〜約2.1Uの比で存在し得る。化合物(b)及び化合物(a)はまた、化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約２Uの比で存在し得る。
組成物(I)において、化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は固定比である。
組成物(I)において、化合物(a)の濃度は40〜60μg/mLの範囲であり得る。化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は、1.6〜2.4U/μg、1.8〜2.2U/μg、1.9〜2.1U/μgの範囲又は約2U/μgであり得る。
組成物(I)において、化合物(b)の濃度は、64〜144U/ml、72〜132U/ml、76〜126U/ml又は80〜120U/mlの範囲であり得る。
組成物(I)において、化合物(a)の濃度は40〜60μg/mLの範囲であり得、そして化合物(b)の濃度は64〜144U/ml、72〜132U/ml、76〜126U/ml又は80〜120U/mlの範囲であり得る。
組成物(I)において、化合物(a)の濃度は45〜55μg/mLの範囲であり得る。化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は、1.6〜2.4U/μg、1.8〜2.2U/μg、1.9〜2.1 U/μgの範囲又は約2U/μgであり得る。
組成物(I)において、化合物(b)の濃度は、72〜132U/ml、81〜121U/ml、85.5〜115.5U/ml、又は90〜110U/mlの範囲であり得る。
組成物(I)において、化合物(a)の濃度は45〜55μg/mLの範囲であり得、そして化合物(b)の濃度は72〜132U/ml、81〜121U/ml、85.5〜115.5U/ml、又は90〜110U/mlの範囲であり得る。
組成物(I)において、化合物(a)の濃度は約50μg/mLでもよい。化合物(a)に対する化合物(b)の濃度比は、1.6〜2.4 U/μg、1.8〜2.2 U/μg、1.9〜2.1 U/μgの範囲又は約2 U/μgであり得る。化合物(b)の濃度は、80〜120U/ml、90〜110U/ml、95〜105U/mlの範囲であり得、又は約100U/mlであり得る。
特に、組成物(I)において、化合物(a)の濃度は約50μg/mLであり、そして化合物(b)の濃度は約100U/mlである。
医薬組成物(I)が40〜60μg/mLの濃度範囲の化合物(a)を含む場合、化合物(a)の濃度は、好ましくは、55.56μg/mL、51.28μg/mL、47.62μg/mL、44.44μg/mL、及び41,67μg/mLから選択される濃度ではない。40〜60μg/mLの濃度範囲において、化合物(a)の濃度は、好ましくは、800/360＊25μg/mL、800/390＊25μg/mL、800/420＊25μg/mL、800/450＊25μg/mL、及び800/480＊25μg/mLから選択される濃度ではない。
医薬組成物(I)が45〜55μg/mLの濃度範囲の化合物(a)を含む場合、化合物(a)の濃度は、好ましくは、51.28μg/mL及び47.62μg/mLから選択される濃度ではない。45〜55μg/mLの濃度範囲において、化合物(a)の濃度は、好ましくは、800/390＊25μg/mL及び800/420＊25μg/mLから選択される濃度ではない。
本明細書に記載される医薬組成物は、好ましくは、現場混合される（on-site mixed）組成物または製剤ではない。現場混合組成物又は製剤は、「現場で」、例えば投与の直前に(例えば、10分未満、20分未満又は30分未満)又は／かつ処置しようとする患者の目前で調製される。この状況において、現場混合組成物または製剤は、それぞれがリキシセナチド及びインスリングラルギンのうちの少なくとも１つを含む少なくとも２つの別個の組成物から製造される組成物又は製剤であり得る。特に、現場混合製剤又は組成物は、２つの別個の組成物から製造される組成物であり、第一の組成物はリキシセナチド及びインスリングラルギンを含み、そして第二の組成物はインスリングラルギンを含む。より詳細には、この状況において、現場混合製剤又は組成物は、800μg/mL リキシセナチド及び100U/ml インスリングラルギンを含有する第一の組成物、並びに100U/ml インスリングラルギンを含有する第二の組成物から製造される。この状況において、現場混合組成物又は製剤は、固定体積の第一の組成物及び可変体積の第二の組成物を含み得る。
特に、本明細書に記載されるような、リキシセナチド１μｇあたり2U インスリングラルギンを含む医薬組成物（I）、又は(II) リキシセナチド１μｇあたり3U インスリングラルギンは、現場混合組成物ではない。
本発明の組成物又は組み合わせは、１型若しくは／及び２型糖尿病患者の処置のため、又は／かつ糖尿病型１型若しくは／及び２型に関連する状態の処置ために使用され得る。
特に、本発明の組成物又は組み合わせは、２型糖尿病の処置のため、又は／かつ糖尿病型２型糖尿病に関連する状態の処置のために使用され得る。このような状態としては、例えば、２型糖尿病に罹患していないか又は正常血糖のヒトと比較して、耐糖能の減少、増加した食後血漿グルコース濃度、空腹時血漿グルコース濃度の増加、又は／及び増加したHbA1c値が挙げられる。
本発明の組成物又は組み合わせは、２型糖尿病患者における血糖管理において使用され得る。本発明において、「血糖管理の改善」又は「血糖管理」は、特に、耐糖能の改善、食後血漿グルコース濃度の改善、空腹時血漿グルコース濃度の改善、又は／及びHbA1c値の改善を指す。
特に、耐糖能の改善は、食後血漿グルコース濃度の改善、食後血漿グルコース変動幅の改善又は／及び空腹時血漿グルコース濃度の改善を含む。より詳細には、耐糖能の改善は、食後血漿グルコース濃度の改善を含む。
特に、食後血漿グルコース濃度の改善は、食後血漿グルコース濃度の減少である。減少は、特に、血漿グルコース濃度が正常血糖値に達するか、又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
特に、食後血漿グルコーズ変動幅の改善は、食後血漿グルコース変動幅の減少である。減少は、特に、血漿グルコース変動幅が、正常血糖値又はに達するか又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
特に、空腹時血漿グルコース濃度の改善は、空腹時血漿グルコース濃度の減少である。減少は、特に、血漿グルコース濃度が正常血糖値に達するか又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
特に、HbA1c値の改善はHbA1c値の減少である。HbA1c値の減少は特に、HbA1c値が、例えば処置の後少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月又は少なくとも１年間、6.5%又は7%未満に減少することを意味する。
本明細書に記載される医薬組成物又は組み合わせは、メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて、特にメトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩での処置への追加として投与され得る。メトホルミンは、1,1-ジメチルビグアニド(CAS番号657-24-9)の国際一般名である。本発明において、用語「メトホルミン」は、その薬学的に許容しうる塩を含む。
本発明において、メトホルミンは経口投与され得る。当業者は、経口投与による２型糖尿病の処置に適したメトホルミンの処方がわかる。メトホルミンは、それを必要とする患者に、治療効果を誘導するために十分な量で投与され得る。メトホルミンは、少なくとも1.0g/日又は少なくとも1.5g/日の用量で投与され得る。経口投与には、メトホルミンは錠剤又は丸剤のような固形投薬形態で製剤化され得る。メトホルミンは、適切な薬学的に許容しうる担体、アジュバント、又は／及び補助物質を用いて製剤化され得る。
本発明において、用語「追加（add-on）」、「追加処置」、「追加治療」及び「〜に加えて」は、本明細書に記載されるように、メトホルミン及び本発明の組成物を用いた２型糖尿病の処置に関連する。本発明の組成物及びメトホルミンは、異なる投与経路により投与され得る。メトホルミンは経口投与され得、そして本発明の組成物は非経口投与され得る。
本発明の組成物により処置しようとする患者は、２型糖尿病に罹患している患者であり得る。
本発明の組成物により処置しようとする２型糖尿病に罹患している患者は、２型糖尿病が、メトホルミン単独での処置、例えば少なくとも２又は３ヶ月間のメトホルミンを用いた、例えば、少なくとも1.0g/日又は少なくとも1.5g/日の用量のメトホルミンを用いた処置により適切に管理されない、２型糖尿病に罹患している患者であり得る。特に、２型糖尿病は、本発明の組成物又は組み合わせを用いた処置の開始時にメトホルミン単独により適切に管理されない。
本発明の組成物により処置しようとする２型糖尿病に罹患している患者は、２型糖尿病が、インスリングラルギン単独での処置、例えば少なくとも２又は少なくとも３ヶ月間のインスリングラルギンでの処置により適切に管理されない２型糖尿病に罹患している患者であり得る。特に、２型糖尿病は、本発明の組成物又は組み合わせでの処置の開始時にインスリングラルギン単独での処置により適切に管理されない。
本発明の組成物により処置しようとする２型糖尿病に罹患している患者は、リキシセナチド単独での処置、例えば、少なくとも２又は少なくとも３ヶ月のリキシセナチドでの処置により適切に管理されない２型糖尿病に罹患している患者であり得る。特に、２型糖尿病は、本発明の組成物又は組み合わせを用いた処置の開始時にリキシセナチド単独での処置により適切に管理されない。
本発明の組成物により処置しようとする２型糖尿病に罹患している患者は、２型糖尿病が少なくとも１つの経口抗糖尿病約及びインスリングラルギン単独、例えばメトホルミン及びインスリングラルギン単独で、又は少なくとも１つの経口抗糖尿病約及びリキシセナチド単独、例えばメトホルミン及びリキシセナチド単独での処置により、例えば少なくとも２又は少なくとも３ヶ月間の処置により適切に管理されない、２型糖尿病に罹患している患者であり得る。特に、２型糖尿病は、本発明の組成物又は組み合わせを用いた処置の開始時に、少なくとも１つの経口抗糖尿病薬及びインスリングラルギン単独、例えばメトホルミン及びインスリングラルギン単独で、又は少なくとも１つの経口抗糖尿病薬及びリキシセナチド単独で、例えばメトホルミン及びリキシセナチド単独での処置により適切に管理されない。経口抗糖尿病薬は、メトホルミン、スルホニル尿素類、DPP-4阻害剤、SGLT-2阻害剤(ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害剤)及びグリニド類、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。好ましい組み合わせは、これらの経口抗糖尿病薬のうちの２つ、例えばメトホルミン及びスルホニル尿素、メトホルミン及びDPP-4阻害剤、メトホルミン及びグリニド、メトホルミン及びSGLT-2阻害剤、スルホニル尿素及びDPP-4阻害剤を含む。
経口経口抗糖尿病薬は、単一の経口抗糖尿病薬、例えばメトホルミンのみ、スルホニル尿素のみ、DPP-4阻害剤(ジペプチジル-ペプチダーゼ4阻害剤)のみ、SGLT-2阻害剤のみ、又はグリニドのみであり得る。
本発明において、本明細書に記載されるように、血中グルコース濃度を記載する少なくとも１つの生理学的パラメーター(すなわち、HbA1c値、食後血漿グルコース濃度、食後血漿グルコース変動幅、又は/及び空腹時血漿グルコース濃度)が正常血糖値を超える場合に、患者の２型糖尿病は適切に管理されていない。特に、適切に管理されていない2型糖尿病の患者は、
(i) 7%〜10%の範囲若しくはさらにそれより大きいHbA1c値、
(ii) 少なくとも2mmol/L、若しくはさらにそれより大きい食後グルコース変動幅、特に食事2時間後グルコース変動幅、
(iii) 少なくとも10mmol/L、若しくはさらにそれより大きい食後血漿グルコース濃度、特に食事2時間後グルコース濃度、又は／及び
(iv) 少なくとも7.0mmol/L若しくは少なくとも8.0mmol/L、若しくはさらにそれより大きい空腹時血漿グルコース
を有し得る。
本発明の処置の開始前に、処置しようとする患者は、場合によりリキシセナチド又はインスリングラルギンと組み合わせて、メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤、SGLT-2阻害剤(ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害剤)又は／及びグリニドのような少なくとも１つの経口抗糖尿病薬(OAD)を投与されていてもよい。本発明の処置の開始前に、処置しようとする患者は、場合によりリキシセナチド又はインスリングラルギンと組み合わせて、これらの経口抗糖尿病薬のうちの少なくとも２つの組み合わせ、例えば、メトホルミン及びスルホニル尿素、メトホルミン及びDPP-4阻害剤、メトホルミン及びグリニド、メトホルミン及びSGLT-2阻害剤、スルホニル尿素及びDPP-4阻害剤を投与されていてもよい。本発明の処置の開始時に、処置しようとする患者はまた、場合によりリキシセナチド又はインスリングラルギンと組み合わせて、メトホルミンのみ、スルホニル尿素のみ、DPP-4阻害剤(ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤)のみ、SGLT-2阻害剤のみ、又はグリニドのみのような単一の経口抗糖尿病薬(OAD)を投与されていてもよい。本発明に従う処置の開始時に、経口糖尿病薬、特にメトホルミンではない経口抗糖尿病薬での処置は中止され得る。
本発明の組成物により処置しようとする2型糖尿病に罹患している患者は、肥満患者であり得る。本発明において、肥満患者は、少なくとも30kg/m2、少なくとも31kg/m2、少なくとも32kg/m2又は少なくとも33kg/m2のボディ・マス・インデックスを有し得る。少なくとも30kg/m2又は少なくとも31kg/m2のボディ・マス・インデックスが好ましい。
本発明の組成物により処置しようとする2型糖尿病に罹患している患者は、正常体重を有していてもよい。本発明において、正常体重を有する患者は、17kg/m2〜25kg/m2、7kg/m2から＜30kg/m2又は＜30kg/m2の範囲のボディ・マス・インデックスを有し得る。
本発明の組成物により処置しようとする患者は、成人患者であり得る。患者は、少なくとも18歳の年齢を有し得、18〜80歳、18〜50歳、又は40〜80歳、又は50〜60歳、又は50〜64歳、又は65〜74歳、又は少なくとも75歳の範囲の年齢を有し得る。患者は少なくとも50歳であり得る。患者は５０歳より若くてもよい。
本発明の組成物により処置しようとする患者は、特に本発明の処置の開始時に、例えばインスリン又は／及び関連化合物、メトホルミン又はリキシセナチドのようなGLP-1アゴニストによる抗糖尿病処置を受けていない患者であり得る。特に、処置しようとする患者は、GLP-1受容体アゴニスト(例えばリキシセナチド)又は／及びインスリンを投与されていない。
本発明の組成物により処置しようとする患者は、少なくとも1年間又は少なくとも2年間、２型糖尿病に罹患し得る。特に、２型糖尿病患者において、２型糖尿病は、本発明の組成物又は組み合わせにより治療の開始の少なくとも1年前又は少なくとも2年前に診断されている。
２型糖尿病患者は、少なくとも約9％、少なくとも8.5％、少なくとも8％、少なくとも約7,5％、若しくは少なくとも7.0％のHbA1c値を有し得るか、又は患者は、特に、(I) 患者が、(a) 場合により、リキシセナチド若しくはインスリングラルギンとともに、メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤、SGLT-2阻害剤若しくは／及びグリニド、若しくはその組み合わせ、(b) メトホルミン、(c) メトホルミン及びリキシセナチド、(d) インスリングラルギン、若しくは(e) メトホルミン及びインスリングラルギン単独で処置される場合、又は(II)抗糖尿病処置を用いずに、約7％〜約10％のHbA1c値を有し得る。特に、本発明の組成物または組み合わせを用いた処置の開始時に、又はこのような処置の前に、例えばこのような処置の前1ヶ月以内にこれらのHbA1c値に達する。経口抗糖尿病薬の組み合わせは、場合によりリキシセナチド又はインスリングラルギンと組み合わせた、少なくとも２つの経口抗糖尿病薬の組み合わせ、例えばメトホルミン及びスルホニル尿素、メトホルミン及びDPP-4阻害剤、メトホルミン及びグリニド、メトホルミン及びSGLT-2阻害剤、スルホニル尿素及びDPP-4阻害剤であり得る。少なくとも約8％又は少なくとも約8.5％のHbA1c値のが好ましい。
本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、本明細書に記載されるように、2型糖尿病に罹患している患者におけるHbA1c値を改善するために使用され得る。
本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、本明細書に記載されるおうに、2型糖尿病に罹患している患者における耐糖能を改善するために使用され得る。
本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、本明細書に記載されるように、2型糖尿病に罹患している患者における食後血漿グルコース濃度を改善するために使用され得る。
本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、本明細書に記載されるように、2型糖尿病に罹患している患者において、食後血漿グルコース変動幅、特に食事2時間後グルコース変動幅を改善するために使用され得る。
本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、本明細書に記載されるように、2型糖尿病に罹患している患者において空腹時血漿グルコース濃度を改善するために使用され得る。
本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、平均7ポイントSMPGプロフィールを改善するために使用され得る。本明細書で使用される「自己測定血漿グルコース(SMPG)」は、特に、「7ポイント自己測定血漿グルコース」である。「7ポイント自己測定血漿グルコース」は特に、1日に7回の血漿グルコースの測定及びそれらからの平均血漿グルコース濃度の計算を指す。「７ポイント自己測定血漿グルコース」値は、特に、空腹時及び食後状態を含む平均血漿グルコース濃度である。特に、血漿グルコース濃度の測定は、朝食前、朝食後(例えば、朝食２時間後)、昼食前、昼食後(例えば、昼食２時間後)、夕食前、夕食後(例えば、夕食２時間後)及び就寝前に行われる。本明細書に記載されるように、本発明の組み合わせによる処置は、自己測定血漿グルコースを改善し得る。
本発明のさらに別の局面において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、本明細書に記載されるように、２型糖尿病に罹患している患者において体重を改善するために使用され得る。
本発明において、正常血糖値は、特に60〜140mg/dl(3,3〜7,8mMに対応)の血中グルコース濃度である。この範囲は、特に空腹状態又は／及び食後状態下での血中グルコース濃度を指す。
２型糖尿病患者は、特に、(I)患者が、(a)場合によりリキシセナチド若しくはインスリングラルギンとともに、メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤、SGLT-2阻害剤又は／及びグリニド、若しくはそれらの組み合わせ、(b)メトホルミン、(c)メトホルミン及びリキシセナチド、(d)インスリングラルギン、若しくは(e)メトホルミン及びインスリングラルギン単独で処置される場合、又は(II)抗糖尿病処置なしで、少なくとも10 mmol/L、少なくとも12 mmol/L、少なくとも13 mmol/L、少なくとも14 mmol/L、少なくとも14.5 mmol/L、少なくとも15 mmol/L、少なくとも16 mmol/L、または少なくとも17 mmol/Lの食後血漿グルコース、特に食事２時間後血漿グルコース濃度を有し得る。特に、本発明の組成物又は組み合わせを用いた処置の開始時に、又は処置前に、例えばこのような処置の前１ヶ月以内に、これらの血漿グルコース濃度に達する。これらの血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を超える。経口抗糖尿病薬の組み合わせは、場合によりリキシセナチド又はインスリングラルギンとともに、少なくとも２つの経口抗糖尿病薬の組み合わせ、例えば、メトホルミン及びスルホニル尿素、メトホルミン及びDPP-4阻害剤、メトホルミン及びグリニド、メトホルミン及びSGLT-2阻害剤、スルホニル尿素及びDPP-4阻害剤であり得る。少なくとも14 mmol/L、少なくとも14.5 mmol/L又は少なくとも15 mmol/Lの食後血漿グルコース、特に食事２時間後血漿グルコースが好ましい。
２型糖尿病患者は、特に、(I)患者が、(a)場合によりリキシセナチド若しくはインスリングラルギンとともに、メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤、SGLT-2阻害剤若しくは／及びグリニド、若しくはその組み合わせ、(b)メトホルミン、(c)メトホルミン及びリキシセナチド、(d)インスリングラルギン、若しくは(e)メトホルミン及びインスリングラルギン単独で処置される場合、又は(II)抗糖尿病処置無しで、少なくとも2 mmol/L、少なくとも3 mmol/L、少なくとも4 mmol/L、少なくとも5 mmol/L、少なくとも5.5 mmol/L、少なくとも6 mmol/L、少なくとも6.5 mmol/L、又は少なくとも7 mmol/Lのグルコース変動幅（特に食事２時間後グルコース変動幅）を有し得る。特に、本発明の組成物又は組み合わせを用いた処置の開始時に、又はこのような処置の前に、例えばこのような処置の前１ヶ月以内にこれらの血漿グルコース変動幅に達する。これらの血漿グルコース変動幅は、正常血糖状態を超える。経口抗糖尿病薬の組み合わせは、場合によりリキシセナチド又はインスリングラルギンと組み合わせた、少なくとも２つの経口抗糖尿病薬の組み合わせ、例えばメトホルミン及びスルホニル尿素、メトホルミン及びDPP-4阻害剤、メトホルミン及びグリニド、メトホルミン及びSGLT-2阻害剤、スルホニル尿素及びDPP-4阻害剤であり得る。少なくとも5 mmol/L又は少なくとも7 mmol/Lのグルコース変動幅が好ましい。
本発明において、グルコース変動幅は、特に、食事２時間後血漿グルコース濃度と食事試験の３０分前の血漿グルコース濃度との差異（食事２時間後グルコース変動幅）である。本発明において、グルコース変動幅はまた、食事30分後又は1時間後血漿グルコース濃度と食事試験の３０分前の血漿グルコース濃度との差異(食事30分後又は1時間後グルコース変動幅)として計算され得る。グルコース変動幅は食事２時間後グルコース変動幅であることが好ましい。
「食後」は、糖尿病学の当業者に周知の用語である。用語「食後」は、特に、食事又は／及び実験条件下でのグルコースへの曝露後の段階を記載する。健常なヒトにおいて、この段階は、血中グルコース濃度の増加及びその後の減少を特徴とする。用語「食後」又は「食後期」は、典型的には食事又はグルコースへの曝露の２時間後までに終わる。本発明において、用語「食後血漿グルコース」は、特に食事の30分後、１時間後、又は２時間後の血漿グルコースであり、すなわち、食事の摂取又は／及びグルコースへの曝露の３０分後、１時間後又は２時間後に測定された食後血漿グルコースである。特に、食後血漿グルコース濃度は、食事２時間後血漿グルコース濃度である。
本明細書に開示される２型糖尿病患者は、特に、(I)患者が、(a)場合によりリキシセナチド若しくはインスリングラルギンとともに、メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤、SGLT-2阻害剤若しくは／及びグリニド、若しくはその組み合わせ、(b)メトホルミン、(b)メトホルミン及びリキシセナチド、(c)インスリングラルギン、若しくは(d)メトホルミン及びインスリングラルギン単独で処置された場合に、又は(II)抗糖尿病処置なしで、少なくとも7 mmol/L、少なくとも8 mmol/L、少なくとも9 mmol/L、少なくとも9.5 mmol/L、少なくとも10 mmol/L、又は少なくとも11 mmol/Lの空腹時血漿グルコース濃度を有し得る。特に、本発明の組成物又は組み合わせを用いた処置の開始時に、又はこのような処置の前に、例えばこのような処置の前１ヶ月以内に、これらの血漿グルコース濃度に達する。これらの空腹時血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を超える。経口抗糖尿病薬の組み合わせは、場合によりリキシセナチド又はインスリングラルギンと組み合わせた、少なくとも２つの経口抗糖尿病薬の組み合わせ、例えば、メトホルミン及びスルホニル尿素、メトホルミン及びDPP-4阻害剤、メトホルミン及びグリニド、メトホルミン及びSGLT-2阻害剤、スルホニル尿素及びDPP-4阻害剤であり得る。少なくとも7 mmol/L、少なくとも9 mmol/L又は少なくとも9.5 mmol/Lの空腹時血漿グルコース濃度が好ましい。
本明細書で開示される２型糖尿病患者は、特に、患者が、(a)場合によりリキシセナチド若しくはインスリングラルギンとともに、メトホルミン、スルホニル尿素、DPP-4阻害剤、SGLT-2阻害剤若しくは／及びグリニド、若しくはその組み合わせ、(b)メトホルミン、(c)メトホルミン及びリキシセナチド、(d)インスリングラルギン、若しくは(e)メトホルミン及びインスリングラルギン単独で処置された場合に、又は(II)抗糖尿病処置なしで、少なくとも8 mmol/L、少なくとも9 mmol/L、少なくとも10 mmol/L、又は少なくとも11 mmol/Lの自己測定血漿グルコース濃度を有し得る。特に、本発明の組成物又は組み合わせを用いた処置の開始時に、又はこのような処置の前に、例えばこのような処置の前１ヶ月以内に、これらの血漿グルコース濃度に達する。これらの血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を超える。経口抗糖尿病薬の組み合わせは、場合によりリキシセナチド又はインスリングラルギンと組み合わせた、少なくとも２つの経口抗糖尿病薬の組み合わせ、例えば、メトホルミン及びスルホニル尿素、メトホルミン及びDPP-4阻害剤、メトホルミン及びグリニド、メトホルミン及びSGLT-2阻害剤、スルホニル尿素及びDPP-4阻害剤であり得る。少なくとも9 mmol/L又は少なくとも10 mmol/Lの自己測定血漿グルコース濃度が好ましい。
本発明において、本明細書に記載される組成物は、治療効果を誘導するために十分な量でそれを必要とする患者に投与され得る。
本発明において、本明細書に記載される組成物は、適切な薬学的に許容しうる担体、アジュバント、又は／及び補助物質のうちの少なくとも１つを含み得る。
本明細書に記載される組成物は、例えば注射により(例えば筋内注射又は皮下注射により)非経口投与され得る。適切な注射デバイス、例えば、活性成分を含むカートリッジを含むいわゆる「ペン」、及び注射針は公知である。
本明細書に記載される医薬組成物は、患者により使用されるために、容器、例えばアンプル、バイアル又は「ペン」内で提供され得る。例えば、液体製剤である医薬組成物は、バイアル内で提供され得る。このようなバイアルから、患者は必要な用量をシリンジ（特に単回使用シリンジ）中に引き抜くことができる。特に、本発明の組み合わせはペンで提供され得る。
本明細書に記載される組成物の投薬量は、投与しようとする組成物の活性薬剤のうちの１つ、すなわちインスリングラルギンの量により、又はリキシセナチドの量により決定され得る。この場合、組成物の第二の活性薬剤
は、組成物の固定用量比により規定される量で投与されるということが検討される。
本明細書に記載される組成物の用量は、投与しようとするリキシセナチドの量により決定され得る。
本発明において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、１用量あたり10〜15μgリキシセナチド又は１用量あたり15〜20μgリキシセナチドの範囲の量で投与され得る。
本発明において、本明細書に記載される組成物又は組み合わせは、10〜20μgリキシセナチドの範囲、10〜15μgリキシセナチドの範囲、又は15〜20μgリキシセナチドの範囲の日用量で投与され得る。
本明細書に記載される組成物は、１日あたり１回の注射により投与され得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、0.05〜0.5μg/体重kgリキシセナチドの用量で投与され得る。
本発明の組成物の用量はまた、必要とされるインスリングラルギンの量により決定され得る。例えば、注射しようとするインスリングラルギン用量は、40U若しくはそれ以下、又は10〜40Uインスリングラルギン若しくは20U〜40Uインスリングラルギンの範囲であり得る。注射しようとするインスリングラルギン用量はまた、60U若しくはそれ以下、又は10U〜60Uインスリングラルギン若しくは30U〜60Uインスリングラルギンの範囲であり得る。注射しようとするインスリングラルギン日用量は、40U若しくはそれ以下、又は10〜40Uインスリングラルギン若しくは20U〜40Uインスリングラルギンの範囲であり得る。注射しようとするインスリングラルギン日用量はまた、60U若しくはそれ以下、又は10U〜60Uインスリングラルギン若しくは30U〜60Uインスリングラルギンの範囲であり得る。
本発明の組成物は、0.25〜1.5U/体重kgのインスリングラルギンの用量で投与され得る。
本発明において、本明細書に記載される組成物は、液体組成物であり得る。当業者は、非経口投与に適したリキシセナチドの液体組成物がわかる。当業者はまた、非経口投与に適したインスリングラルギンの液体組成物がわかる。本発明の液体組成物は、酸性又は生理的ｐHを有し得る。酸性pHは、好ましくはpH 1〜6.8、pH 3.5〜6.8、又はpH 3.5〜5の範囲であり得る。生理的pHは、好ましくはpH 2.5〜8.5、pH 4.0〜8.5、又はpH 6.0〜8.5の範囲である。pHは、薬学的に許容しうる希酸(典型的にはHCl)又は薬学的に許容しうる塩基(典型的にはNaOH)により調整され得る。
本発明の液体組成物は、適切な保存料を含み得る。適切な保存料は、フェノール、m-クレゾール、ベンジルアルコール、及びp-ヒドロキシ安息香酸エステルから選択され得る。好ましい保存料はm-クレゾールである。
本発明の液体組成物は、等張剤を含み得る。適切な等張剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、NaCI、カルシウム又はマグネシウム含有化合物、例えばCaCl2から選択され得る。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、及びグルコースの濃度は、100〜250mMの範囲であり得る。NaClの濃度は150mMまでであり得る。好ましい等張剤はグリセロールである。
本発明の液体組成物は、0.5μg/mLから20μg/mL、好ましくは1μg/mlから5μg/mLのメチオニンを含み得る。好ましくは、液体組成物はL-メチオニンを含む。
本発明のさらに別の局面は、本明細書で記載されるような、医学的適応、疾患又は状態の処置方法に言及する。例えば、方法は、本明細書に記載される組成物の投与を含み得る。方法は、本明細書に記載されるように、2型糖尿病患者の処置方法、又は／及び2型糖尿病に関連する状態の処置方法であり得る。患者は本明細書において定義されるとおりの患者であり得る。
本発明のさらなる局面は、2型糖尿病患者における血糖管理の改善のための方法であり、該方法は、本発明の組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む。本発明の方法において、患者は、本明細書において定義される患者であり得る。
本発明の更に別の局面は、本明細書に記載されるような、医学適応症、疾患又は状態の処置のための組成物の製造のための、本明細書に記載される組成物の使用に言及する。例えば、本発明の組成物は、2型糖尿病の処置のため、又は／かつ2型糖尿病に関連する状態の処置のための組成物の製造のために使用され得る。特に、本発明の組成物は、血糖管理の改善、耐糖能の改善、食後血漿グルコース濃度の改善、食後血漿グルコース変動幅の改善、空腹時血漿グルコース濃度の改善、又は／及びHbA1c値の改善のための組成物の製造のために使用され得る。患者は本明細書において定義されるとおりの患者であり得る。
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載される医療適用、疾患又は状態、特に１型又は／及び２型糖尿病の処置のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される組み合わせの使用に関する。
本発明のさらに別の局面は、本明細書に記載される医療適用、疾患又は状態の処置における使用のため、特に１型又は／及び２型糖尿病の処置における使用のための、本明細書に記載される組み合わせに関する。
本発明のさらに別の局面は、
(I)
(a) リキシセナチド(desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2)若しくは/及びその薬学的に許容しうる塩、及び
(b) インスリングラルギン若しくは/及びその薬学的に許容しうる塩
を含み、ここで化合物(b)及び化合物(a)は、化合物(a)１μｇあたり化合物(b)約1.6〜約2.4Uの比で存在する、医薬組成物、又は/並びに
(II)
(a) リキシセナチド (desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2)若しくは/及びその薬学的に許容しうる塩、及び
(b) インスリングラルギン若しくは/及びその薬学的に許容しうる塩
を含み、ここで化合物(b)及び化合物(a)は、化合物(a)1μｇあたり化合物(b)約2.6〜約3.4Uの比で存在する、医薬組成物
を投与することを含む、1型又は／及び2型糖尿病の処置方法である。
この方法において、組成物(I)又は/及び(II)により覆われる、本明細書に記載される特定の組成物が使用され得る。
この方法により処置しようとする患者は、本明細書に記載されるいずれかの患者であり得る。
特に、本発明の方法において、組成物(I)又は組成物(II)が投与される。
この方法において、(I)の医薬組成物は、1型又は／2型糖尿病患者が40Uより少ないか又は40Uに等しい用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得、そして(II)の医薬組成物は、1型又は／及び２型糖尿病患者が40Uより多い用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得る。
この方法において、(I)の医薬組成物は、１型又は／及び２型糖尿病患者が10〜40Uの範囲の用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得、そして(II)の医薬組成物は、１型又は／及び２型糖尿病患者が40Uより多く60Uまでの範囲の用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得る。
この方法により、リキシセナチド又は／及びインスリングラルギンの過剰投与を避けることができる。特に、リキシセナチドの過剰投与を避けることができる。組成物(I)が投与される場合、リキシセナチド用量は、40Uの用量のインスリングラルギンが投与される場合に、約15.4〜約25μg、又は約16.7〜約25μgの範囲、又は本明細書に記載される範囲であり得る。組成物(II)が投与される場合、リキシセナチド用量は、60Uの用量のインスリングラルギンが投与される場合、本明細書に記載されるように、約17.6〜約23.1μgの範囲であり得る。
この方法において、(I)の医薬組成物は、１型又は／２型糖尿病患者が30Uより少ないか又は30Uに等しい用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得、そして(II)の医薬組成物は、1型又は／及び2型糖尿病患者が30Uより多い用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得る。
この方法において、(I)の医薬組成物は、1型又は／及び2型糖尿病患者が10〜30Uの範囲の用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得、そして(II)の医薬組成物は、1型又は／及び2型糖尿病患者が30Uより多く60Uまでの範囲の用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得る。
この方法において、インスリングラルギン用量は特にインスリングラルギンの日用量である。
この方法において、リキシセナチド用量は特に リキシセナチドの日用量である。
この方法において、(I)の医薬組成物は、1型又は／2型糖尿病患者が40Uより少ないか又は40Uに等しい日用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得、そして(II)の医薬組成物は、1型又は／及び２型糖尿病患者が40Uより多い日用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得る。
この方法において、(I)の医薬組成物は、１型又は／及び２型糖尿病患者が10〜40Uの範囲の日用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得、そして(II)の医薬組成物は、１型又は／及び２型糖尿病患者が40Uより多く60Uまでの範囲の日用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得る。
この方法において、(I)の医薬組成物は、１型又は／２型糖尿病患者が30Uより少ないか又は30Uに等しい日用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得、そして(II)の医薬組成物は、1型又は／及び2型糖尿病患者が30Uより多い日用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得る。
この方法において、(I)の医薬組成物は、1型又は／及び2型糖尿病患者が10〜30Uの範囲の日用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得、そして(II)の医薬組成物は、1型又は／及び2型糖尿病患者が30Uより多く60Uまでの範囲の日用量のインスリングラルギンを必要とする場合に投与され得る。
この方法において、処置しようとする患者は、本明細書において定義されるとおりの患者であり得る。
本発明は、以下の図面及び実施例によりさらに説明される。
説明文(実施例2)
図1 - 来診ごとの平均HbA1c(%) - mITT集団。S＝スクリーニング (-6週)、R＝導入(-1週)、B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法（Last observation carried forward）。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン、LIXI＝リキシセナチド。注:プロットは、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図2 - 来診ごとのベースラインからのHbA1cの平均変化(%) - mITT集団。B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン、LIXI＝リキシセナチド。注：プロットは、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図3 - 平均体重(kg)。B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン、LIXI＝リキシセナチド。解析は、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図4 - 来診ごとの平均空腹時血漿グルコース(mmol/L/[mg/dL]) - mITT集団。S＝スクリーニング(-6週)、R＝導入(-1週)、B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン、LIXI - リキシセナチド。解析は、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図5 - 来診ごとのベースラインからの平均空腹時血漿グルコース(mmol/L/[mg/dL]) - mITT集団。B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン、LIXI＝リキシセナチド。解析は、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図6 - ベースライン及び30週での平均7ポイントSMPG(mmol/L/[mg/dL])。SMPG＝自己測定血漿グルコース。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン、LLXI - リキシセナチド。解析は、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図7 - 来診ごとの平均（Mean average）インスリングラルギン日用量(U)。LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン、LIXI＝リキシセナチド。解析は、救援治療の導入後に得られたものを含めて、IMPの最後の注射の日付までに得られた予定された測定を含んでいた。 図8 - 実施例２の図式研究設計＊スルホニル尿素、グリニド、SGLT-2i又はDPP4阻害剤は、V2で中止される；メトホルミン日用量は、導入期の間に少なくとも2000mgの最終日用量又は耐性用量まで増加される。＊＊インスリングラルギンは、第一週の間に10Uで開始され、次いで低血糖なしに空腹時SMPG：80〜100mg/dL(4.4〜5.6mmol/L)に達して維持するように研究の間中、最適化されそして個々に用量設定される。＊＊＊インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ処置はペンAで開始される。処置の第一週の間に投与されるべきインスリングラルギンの初期日用量は10Uである:これは、ペンAで使用される2U/1μg固定比に従うリキシセナチド5μgの初期関連用量に対応する。その後、低血糖なしで空腹時SMPG:80〜100mg/dL(4.4〜5.6mmol/L)に達して維持するように研究の間中、用量を個々に用量設定する。 図9 - 来診ごとの平均HbA1c(%)のプロット - mITT集団。S＝スクリーニング(-8週)、R＝導入(-1週)、B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン。注：プロットは、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図10 - 来診ごとのベースラインからのHbA1cの平均変化(%)のプロット - mITT集団。B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン。注:プロットは、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図11- 来診ごとのベースラインからの体重の平均変化(kg)のプロット-mITT集団。B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン。解析は、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図12 - ベースライン及び３０週での平均7ポイントSMPGのプロット- mITT集団。SMPG＝自己測定血漿グルコース。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン。解析は、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図13 - 来診ごとのインスリングラルギン平均日用量(U)のプロット - mITT集団。-6週＝導入の第一週、B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン。救援治療の後得られたものを含めて、IMPの最後の注射の日付までに得られた予定された測定を含んでいた。 図14- 来診ごとの平均空腹時血漿グルコースのプロット - mITT集団。S＝スクリーニング(-8週)、R＝導入(-1週)、B＝ベースライン、LOCF＝最終観察繰越法。INS/LIXI＝固定比組み合わせ、INS＝インスリングラルギン。解析は、IMP中止又は救援治療の導入後に得られたものを含めて、研究の間に得られた全ての予定された測定を含んでいた。 図15 - 実施例１の図式研究設計１インスリングラルギンは、１日に１回皮下注射されるべきである。注射時間（その日のいずれかの時間に、毎日同じ時間に)は、来診２で決定され、そして研究の間中。ほぼ同じままにするべきである(全ての患者について導入期の間、及びインスリングラルギン処置群に無作為に分けられた患者については無作為化処置期の間も)。２インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせは、朝食の前1時間以内に1日に1回注射されるべきである。３以前に摂取された場合、メトホルミン以外の経口抗糖尿病処置はいずれも来診２で中止される。
〔実施例〕
実施例1
２型糖尿病患者におけるメトホルミンを用いるか又は用いない、インスリングラルギンに対して、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの有効性及び安全性を比較する、実薬対照非盲検2処置アーム並行群多施設研究
臨床試験要旨
Figure 2017538705
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１．フローチャート
1.1 図式研究設計
図式研究設計を図１５に示す。
1.2 研究フローチャート
Figure 2017538705
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２ 略語リスト
ADA 米国糖尿病協会
AE 有害事象
AESI 特に注目すべき有害事象
ALP アルカリホスファターゼ
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
ANCOVA 共分散分析
ARAC アレルギー反応評価委員会
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
BID Bis in die＝１日に２回
BMI ボディ・マス・インデックス
bpm ビート・パー・ミニット
CAC 心血管事象判定委員会（Cardiovascular events Adjudication Committee）CRF 症例報告書
CSR 臨床研究報告
CI 信頼区間
CMH Cochran-Mantel-Haenszel
CMPC 欧州医薬品委員会
CT コンピュータ断層撮影
D 日
DBP 拡張期血圧
dL デシリットル
DNA デオキシリボ核酸
DMC データモニタリング委員会
DRF 矛盾解明様式（Discrepancy resolution form）
eg Exempli gratia＝例えば
EASD 欧州糖尿病学会
ECG 心電図
e-CRF 電子症例報告書
EQ-5D EuroQol５項目
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酵素結合免疫測定法
FPG 空腹時血漿グルコース
FSH 卵胞刺激ホルモン
FU 経過観察
GCP 優良臨床試験基準
G-GT ガンマ-グルタミルトランスペプチダーゼ
GI 胃腸
GLP-1 グルカゴン様ペプチド-1
GSO グローバル安全管理責任者（Global Safety Officer）
HbAlc 糖化ヘモグロビンA1c
HBsAg B型肝炎表面抗原
HCAb C型肝炎抗体
HDL 高密度リポタンパク質
HLGT 高位グループ用語
HLT 高位語
HRQoL 健康に関連した生活の質
ICH 調和国際会議
ie Id est＝すなわち
IEC 独立倫理委員会
IMP 治験医薬品
IND 治験新薬
INR 国際標準化比
IRB 機関審査委員会
ITT 治療企図
IVRS/IWRS 双方向音声/ウェブ応答システム
IWQOL-lite 生活の質に対する体重の影響
kg キログラム
LDL 低密度リポタンパク質
LOCF 最終観察繰越法
LLOQ 定量下限
LLT 下層語
MTC 甲状腺髄様癌
MedDRA 国際医薬用語集（Medical Dictionnary for Drug Regulatory Affairs）
Met メトホルミン
MMRM 反復測定を用いる混合効果モデル
MRI 磁気共鳴画像法
μg マイクログラム
mITT 修正治療企図
mL ミリリットル
mmHg ミリメートル水銀
mmol ミリモル
ms ミリ秒
N 数
NGSP 全米グリコヘモグロビン標準化プログラム
OAD 経口抗糖尿病薬
OC 観察された症例
PCSA 臨床的に重要な可能性のある異常
pg ピコグラム
PK 薬物動態
pmol ピコモル
PPG 食後血漿グルコース
PRO 患者報告アウトカム
PSAC 膵臓安全性評価委員会
PT 基本語
PTC 製品技術クレーム
QD Quague die＝１日に１回
QoL 生活の質
RBC 赤血球数
s 秒
s.c. 皮下
SAE 重篤有害事象
SAS 統計解析システム
SBP 収縮期血圧
SD 標準偏差
SMPG 自己測定血漿グルコース
SOC 器官別大分類
SU スルホニル尿素
T2DM ２型糖尿病
TEAE 治療下で発現した有害事象
TRIM-D 糖尿病についての処置関連影響尺度
TSH 甲状腺刺激ホルモン
ULN 正常範囲の上限
V 来診
VAS 視覚的アナログスケール
WBC 白血球数
WHO 世界保健機関
WHO-DD 世界保健機関 - ドラッグディクショナリ
3 導入及び論理的根拠
本実施例は、基礎インスリンで十分に管理されないT2DM患者における基礎インスリングラルギン(Lantus（R）)及びGLP-1受容体アゴニストリキシセナチドの組み合わせの有効性及び安全性を評価する。
リキシセナチド(AVE0010)は、2013年に欧州連合、日本、メキシコ、及びオーストラリアで承認され（商標名Lyxumia（R）)そしていくつかの他の国で出願されている、顕著なGLP-1アゴニスト活性を有するポリペプチドである。EUにおけるLyxumiaの現在承認された適応症は、経口血糖降下医薬品及び／又は基礎インスリンが、食事及び運動と一緒に、適切な血糖管理を提供しない場合、これらと組み合わせた血糖管理を達成するために、２型糖尿病を有する成人の処置である。
ヒトインスリンのアナログであるインスリングラルギン(HOE901又はLantus（R）)は、単回用量皮下注射後に24時間基礎インスリン供給を提供する。Lantus（R）は、2000年６月から欧州で、そして2001年５月から米国及び世界のほかの地域で販売されている。Lantus（R）は、高血糖の管理のために基礎（長時間作用性）インスリンを必要とする成人及び小児のT1DM患者又は成人T2DM患者の処置に示される。
リキシセナチド及びインスリングラルギンは両方とも１日に１回投与される場合有効であり、そして低pHでの良好な溶解性のような類似した物理化学的特徴を有しており、両方の成分が、１つの単回注射により送達される規定された固定比の製剤として混合され得る。
２型糖尿病(T2DM)は、グルコース管理の漸次的悪化を特徴とする。複数の経口抗糖尿病薬(OAD)を用いても、かなり大きな割合の患者は、糖化ヘモグロビン(HbA1c)目標を達成及び維持するためにインスリン治療の追加を結局必要とする。OADからインスリンへの移行は、一般的には既存のOADに基礎インスリンを加えることにより行われ、そしてベータ細胞が固有のインスリン合成又は分泌で食事を覆うために十分な機能をなお有する場合には、空腹時血漿グルコース(FPG)レベルを管理する際に有効な工程である。基礎インスリンで処置されるT2DM患者の約60%は、＜7%のHbA1c目標に達しない。基礎インスリン用量のさらなる増加又はFPGを標的とする他の薬剤の追加は、しばしば体重増加及び低血糖事象を伴う。これら及び他の因子は、相当な割合の患者において不良な持続及び処置の固持をもたらす。
GLP-1受容体アゴニスト(GLP-1RA)との基礎インスリンの組み合わせは、基礎インスリンを用いた良好な血糖管理を達成することができない患者に、処置増大の既存の様式を超える有意な利点を提供するかもしれない。基礎インスリンで既に処置されている患者における血糖管理を改善することに加えて、２つを関連付けることは他の利益を最大化し、そして同時に、それぞれの１つの限界の一部を最小化し得る。今まで行われた研究は、一般的に言えば、それらの設計が不均一であるが、この組み合わせは、管理可能な低血糖プロフィールを維持しながら、体重増加を最小にするか又は体重減少さえ目標とする患者の数を増加させる見込みがある。従って、基礎インスリンとGLP-1受容体アゴニストとの組み合わせは、個々に使用されたそれぞれ１つと比較した場合に、ベネフィット/リスクの改善を提供し得る。
基礎インスリン製品は、これに限られないが、主に空腹時高血糖を標的とし、しばしば1日に1回投与されるので、大部分の望ましい組み合わせは、1日に1回投与される場合、グルコース感受性インスリン分泌を回復する能力が尽きているか限られている場合でさえ胃排出を原則させることに起因して食後血糖に対して有効に作用するリキシセナチドのようなGLP-1RAとの組み合わせだろう。
基礎インスリンにもかかわらず管理されない2型糖尿病を有する患者において満たされない必要性がなお存在する。非常に大きな割合の患者は、FPG目標を達成できなかったがHbA1c目標は達成できた。HbA1cのFPG及びPPGの両方の成分を標的とする治療方針は、この満たされない医療ニーズに対処するために役立ち得る。本実施例は、インスリングラルギン及びリキシセナチドの組み合わせについてこのことを実証することを意図するものである。
リキシセナチド単独製品が開発されており、そしてEUでは20μg QDの固定用量で承認されている。組み合わせでのリキシセナチドの投薬は可変であり、5〜20μg QDの範囲に及ぶ。
この組み合わせにおいて、インスリングラルギン及びリキシセナチドは、充填済み使い捨てペン型注射器により送達される２つの固定比溶液で混合される。組み合わせの用量は、10Uインスリングラルギン/5μgリキシセナチド〜60Uインスリングラルギン/20μgリキシセナチドまで、患者のインスリン必要に依存して用量設定される。固定された比の２つの成分は、確立された忍容性制限内で良好な薬理効果を得るように提案される。リキシセナチドの投薬範囲の下端は、有効性のための最少用量により定義され、上端は利用可能な安全性データベースにより定義される。T2DM患者及び健常被験体における研究から誘導されたデータは、5〜10μgの用量のリキシセナチドが、グルコース感受性インスリン放出を刺激するために十分な濃度を提供し得るということを実証し、そしてHbA1cに対する有効性を実証したが、10μgの用量もまた、胃排出の阻害に対する強力な効果を示した。
上の考察に基いて、組み合わせの２つの異なる強度を有する以下の２つのペンを、本実施例において使用する：ペンAは、10Uインスリングラルギン/５μgリキシセナチドから40Uインスリングラルギン/20μgリキシセナチド[2(単位)対1(μg)比]までの用量を送達するが、ペンBは、30Uインスリングラルギン/10μgリキシセナチドから60Uインスリングラルギン/20μgリキシセナチド[3(単位)対１(μg)比]までの用量を送達する。
組み合わせの用量は、患者のインスリングラルギン必要に依存して用量設定される。インスリングラルギン用量のみがペン投薬窓に現れる。リキシセナチドの用量(μg)は用量窓には現れないが、リキシセナチドはカートリッジで予め混合される。リキシセナチド用量は、インスリングラルギン用量変化と同時に増加又は減少され、そして組み合わせ製品のインスリングラルギン/リキシセナチド固定比にも依存する。ペンAは、10と40Uとの間のインスリングラルギンを必要とする患者に使用されることを意図され、ペンBは、40と60Uとの間のインスリングラルギン用量を必要とする患者に使用されることを意図される。また、処置の開始時に、又は例えば低血糖の場合に一時的（≦５日）の用量減少をペンAに戻すことなく可能にするために処置期の間のいずれかに、30と40Uとの間のインスリングラルギンのためにも使用され得る。
本実施例の主要目的は、基礎インスリン±抗糖尿病処置で十分に管理されない患者において、インスリングラルギンに対するインスリングラルギン/リキシセナチド組み合わせ(両方の処置について±メトホルミン)のHbA1c減少に関する優位性を３０週にわたって実証することである。
副次的目的は、HbA1c目標、標準食事試験の間の血糖管理、体重、体重増加及び／又は記録された症候性低血糖なしにHbA1c目標(<7%)に達する患者のパーセンテージの複合評価項目、7ポイント自己測定血漿グルコース(SMPG)プロフィール、インスリングラルギン用量及び空腹時血漿グルコースに対するインスリングラルギン/リキシセナチド組み合わせ
の効果をインスリングラルギンに対して評価することである。他の評価項目は健康に関連した生活の質を含む。
血糖降下効果及びHbA1cだけでなく体重及び低血糖のような他のパラメーターにも焦点を合わせるこれらの評価項目は、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせからの予測される利益を実証するために適切と考えられる。
組み入れ基準を全て満たしたスクリーニングされた患者は、導入及び／又はインスリングラルギン用量の調整のための6週の導入期に入る(空腹時SMPGレベルの結果に基づいて治験責任医師の判断に従って個々に適合される)。メトホルミン以外の抗糖尿病処置は、導入期への参加時に止められる。メトホルミン処置は、以前に施されていた場合、継続される。
この導入期の終わりに、HbA1c≧7%かつ≦10％、無作為化来診の前7日間の自己測定から計算された平均空腹時SMPG≦140mg/dL(7.8mmol/L)及びインスリングラルギン日用量≧20U又は≦50Uを有する患者は、固定比組み合わせとインスリングラルギンとを比較する30週非盲検無作為化処置期間に入る。この処置期間は、HbA1c、血漿グルコースレベル、体重及び他の副次的評価項目に対する効果の適切な評価を可能にするために十分であると考えられる。
無作為化時にインスリングラルギン日用量＜30Uを有する患者は、インスリングラルギン 20U/リキシセナチド 10μgの用量でペンAを用いる組み合わせ処置を開始し、30U又はそれ以上を投与されていた患者は、インスリングラルギン 30U/リキシセナチド 10μgの用量でペンBを用いる組み合わせ処置を開始する。処置の最初の4週の間の移行期(セクション7.2.4を参照のこと)の後、低血糖なしに血糖目標[80〜100mg/dL(4.4〜5.6mmol/L)の範囲の空腹時自己測定血漿グルコース(SMPG)]を達成するために週に1回用量設定する。リキシセナチドの日用量20μgを超えないようにするため、固定比組み合わせ処置アームで投与することができるインスリングラルギンの最大日用量は60Uである。従って、インスリングラルギン単独アームにおいて許容されるインスリングラルギンの最大用量もまた、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせのリキシセナチド成分のグルコース管理に対するさらなる影響をもっともよく調べるために60U/日である。
両方の処置は、深部皮下注射により1日に1回投与されるべきである。インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせは、朝食前1時間以内に注射されるべきである。インスリングラルギンは、その日のうちのいつでも注射できる(しかし毎日ほぼ同じ時間に)。注射時間は来診２に決定される。この注射時間は研究の間中同じままにするべきである(全ての患者について導入期の間、及びインスリングラルギン処置群に無作為に選ばれた患者については無作為化処置期の間も)。固定比組み合わせ群に無作為に選ばれ、かつ朝以外の１日のうちの別の時間にインスリングラルギンを以前に投与されていた患者は、朝食前１時間以内の投与に切り替えなければならない。投与時間を移行する手順はセクション7.2.4において提案されている。
急性膵炎についての可能性のある安全性シグナルは、他のGLP-1受容体アゴニストの販売承認後の経験において同定されている(GSO Elisabeteで確認される)。従って、この研究に登録された患者は、例えば、急性腹部苦悶又は異常なレベルの膵酵素の症状及び／又は徴候を伴う、いずれかの疑われる膵炎について追跡されるべきである。血清アミラーゼ及びリパーゼ濃度は、スクリーニング、ベースラインそして研究処置期間の間定期的に規定通りにモニタリングされる。このモニタリングは、アミラーゼ又はリパーゼの既に高い値を有する患者では困難であるので、スクリーニング時に正常範囲の上限の３倍より高い値を有する患者は、研究に含まれない。疑わしい膵炎の経過観察に関する治験責任医師のためのガイダンスは、治験実施計画書に記述される。さらに、膵炎、膵新生物及びアミラーゼ又はリパーゼの異常なレベルを含む選択された膵臓事象は、盲検外部専門家の委員会(膵臓安全性評価委員会)により検討される。
Victoza（R）前臨床発癌性研究からの情報は、甲状腺C細胞過形成及び新生物の増加した危険性の可能性という問題を提起した。GLP-1受容体アゴニストを用いた３ヶ月より長い臨床試験に関する保健機関の要請に従って、血清カルシトニンを、値≧20pg/mL(5.9pmol/L)を有する患者について実施された詳細なモニタリングを用いて、甲状腺C細胞過形成及び新生物のマーカーとして本実施例においてモニタリングする。このモニタリングは、既に高い値を有する患者では困難であるかもしれないので、スクリーニング時に20pg/mL(5.9pmol/L)に等しいかそれより高いカルシトニン値を有する患者は研究には含まれない。
この研究におけるベネフィット・リスク比に関する結論:
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせは、実証された血糖降下特性を有し、血糖管理のための成人T2DM患者の処置について欧州で承認されている２つの製品の組み合わせである。
60μgまでの日用量の範囲に及ぶ以前のリキシセナチド臨床研究、及びインスリングラルギン 60U/リキシセナチド 30μgまでの日用量を用いるインスリングラルギン/リキシセナチド固定比での実施例１のフェーズ２研究において観察された有害事象の種類及び発生率は、臨床開発の継続を妨げる知見も懸念も示さなかった。完了した研究において観察された安全性プロフィールを考慮すると、インスリングラルギン及びリキシセナチドの固定比溶液での組み合わせ処置は、十分に忍容性とみなすことができ、かつ特定のリスクは、本実施例に含めようとする集団については認識されなかった。従って、インスリングラルギン60U/リキシセナチド20μgまでの日用量を使用する、この研究に参加している患者についてのリスクプロフィールは、限定的とみなされる。
本研究に参加する全ての患者はインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギンでの処置を投与され、これは彼らの血糖管理を改善するはずである。さらに、全ての患者は、かれらのT2DMの綿密な管理から利益を得るだろう。
救援治療は、その血糖が十分に管理されていない患者についての臨床研究実施計画書において計画され記載されている。
代謝管理の期待される改善及び糖尿病管理を改善するためのさらなる手段を考慮して、これらの利益は、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ薬に付随する限られたリスクを上回ると考えられる。従って、本実施例に参加している患者についてのベネフィット・リスク比は好ましいものとみなされる。
4 研究目的
4.1 主要
本研究の主要目的は、メトホルミンを用いるか又は用いない２型糖尿病患者において、インスリングラルギンに対するインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせのHbA1c減少に対する優位性を３０週にわたって実証することである。
4.2 副次的
本研究の副次的目標は、
・
- HbA1c目標に達した患者のパーセンテージ;
- 標準化食事試験の間のグルコース変動幅及び食事2時間後血漿グルコース（PPG)により評価される、食事に関連した血糖管理;
- 体重;
- 7ポイント自己測定血漿グルコース(SMPG)プロフィール;
- 体重増加及び／又は記録された症候性低血糖なくHbA1c目標に達した患者のパーセンテージ;
- インスリングラルギン用量;
- 空腹時血漿グルコース(FPG)
に対する、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせのインスリングラルギンと対比した効果を３０週にわたって評価すること；
・ 各処置群における安全性及び忍容性を評価すること;
・ 抗インスリン抗体及び抗リキシセナチド抗体の開発を評価すること(後者については固定比組み合わせ処置群);
・ 注射の前及び後のリキシセナチドの総及び活性血漿濃度を評価すること(固定比組み合わせ処置群);
・ 以下の質問表により測定される患者報告アウトカム（PRO)に対する各処置群の処置効果を評価すること:
- 処置関連影響尺度-糖尿病(TRIM-D)、
- EuroQol-5D(EQ-5D)、
- 生活の質に対する体重の影響(IWQoL-Lite)。
・ 患者評価型及び医師評価型総合的処置有効性評価スケールを使用して、各処置群について処置に対する患者の全体の応答を評価すること。
5 研究設計
5.1 治験実施計画書の記述
これは非盲検、1:1無作為化、実薬対照、2アーム、30週処置期間、並行群多国籍及び多施設フェーズIII研究である。
この研究は、T2DMを有する外来患者を募集する。ベースライン来診では、患者は以下の２つの処置群のうちのいずれか１つに無作為に選ばれる:
・ インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ群
・ インスリングラルギン群
患者は、来診5(-1週)でHbA1cの値(＜8%、≧8%)により、そしてスクリーニング時にメトホルミン使用(有、無)により階層化される。
研究は３つの期間を含む:
・ 8週までのスクリーニング期間、これは
- ２週までのスクリーニング期：検査室データが入手可能な場合、導入来診は、スクリーニング来診後２週未満に行われ得る。
- 6週の導入期：インスリングラルギンへの切り替え（適切な場合)及び／又はインスリングラルギンの用量最適化、メトホルミンの継続(適切な場合）並びにV2で以前に投与されていた場合、スルホニル尿素、グリニド、SGLT-2阻害剤又はDPP-4阻害剤の中止。
・ 30週非盲検無作為化処置期間
- スクリーニング期間の終わりに、HbA1cが≧7%かつ≦10%である患者、無作為化来診前7日間の自己測定から計算された平均空腹時自己測定血漿グルコース(SMPG)が≦140mg/dL(7.8mmol/L)である患者、及びインスリングラルギン日用量が≧20U又は≦50Uである患者は、リキシセナチド/インスリングラルギン固定比組み合わせをインスリングラルギンと比較する(両方の処置について±メトホルミン)30週非盲検無作為化処置期間に入る。
・ 恒久的IMP中止後の全ての患者についての処置3日後安全性経過観察期間（時期を早めて研究処置を中止した患者を除く; これらの患者は研究完了の予定された日付まで研究を継続するべきである)。
5.2 研究参加の期間
5.2.1 各患者についての研究参加の期間
患者あたりの最大研究期間は約39週である：8週までのスクリーニング期間(2週までのスクリーニング期及び6週の導入期を含む)、30週無作為化処置期間及び3日の処置後安全性経過観察期間。
5.2.2 臨床試験の終了の決定(全患者)
研究の終了は、経過観察来診を含めて、治験実施計画書で計画された「最後の患者の最後の来診」であると定義される。
5.3 中間解析
セクション10.5を参照のこと。
5.4 研究委員会
5.4.1 データモニタリング委員会
スポンサー及び治験責任医師から独立したメンバーを含むデータモニタリング委員会(DMC)は、研究に登録した患者の保護および安全性を確実にするために臨床試験の実施に関して適切な勧告を行うために使用される。DMCは、定期的に、研究の間中独立した統計群により提供される非盲検安全性データ、さらにはリキシセナチドを用いて行われる他の進行中の臨床試験(心臓血管研究を除く)からの安全性データを検討及び解析する。詳細な認可状（charter）はDMCの活動の概要を示す。
5.4.2 アレルギー反応評価委員会
リキシセナチドは、アレルギー反応を生じる可能性があるペプチドであるので、アレルギー反応評価委員会(ARAC)が設定された。ARACは、スポンサー及び治験責任医師から独立した、研究の間に発生し得るアレルギー反応又はアレルギー様反応を評価するために実行される、アレルギー分野の専門家の委員会である。ARACの使命は、全てのアレルギー、又は可能なアレルギー事象を、時宜を得たやり方で判定することである。ARACは、研究処置に関して盲検様式で症例を検討する。
ARACは、報告された症例を検討し、事象の性質を決定し、そして治験責任医師により報告された情報に基づいてアレルギーの性質又は代わりの診断を裏付ける。詳細な認可状はARAC手順を記述する。
5.4.3 心臓血管事象判定委員会
心臓血管事象に対する新しく開発された糖尿病処置の影響をより良く評価し、そして重大な心臓血管事象、独立した心臓血管事象を判定するための規制機関要件に従って、判定委員会（Adjudication Committee）(CAC)が設定された。CACは、スポンサー及び治験責任医師から独立した、研究の間に発生し得る主要心臓血管事象を評価するために実行される、心臓血管又は心臓血管疾患の分野の専門家の委員会である。CACは、研究処置に関して盲検様式で、データーベースロック前の最後のときに症例を検討する。詳細な取扱説明書はCAC手順を記述する。
5.4.4 膵臓安全性評価委員会
急性膵炎についての可能性のある安全性シグナルは、他のGLP-1受容体アゴニストの販売後の経験において同定されてきた。膵臓事象の詳細なモニタリングは、この研究で計画され(セクション9.6.4に参照のこと)、そして膵臓安全性評価委員会(PSAC)が設定された。これは、スポンサー及び治験責任医師から独立した、研究の間に発生し得る膵臓事象を評価するために実行される、膵炎及び膵臓新生物の分野の専門家の委員会である。PSACは、膵炎、膵臓新生物及びアミラーゼ又はリパーゼの異常なレベルを含む選択された膵臓事象を検討する。この検討は、研究処置に関して盲検様式で行われる。詳細な認可状はPSAC手順を記述する。
6 患者の選択
6.1 組み入れ基準
以下の組入基準の全てを満たす患者がスクリーニングされる:
I 01. スクリーニング来診の少なくとも1年前に2型糖尿病と診断された患者。
I 02. スクリーニング来診の少なくとも６ヶ月前に基礎インスリンを用いて処置されていた患者。
I 03. スクリーニング来診前少なくとも３ヶ月間、安定基礎インスリンレジメン(すなわち、インスリンの種類及び注射の時間／頻度)で処置されていた患者。
I 04. 基礎インスリン総日用量は、スクリーニング来診の前少なくとも２ヶ月間安定で(±20％)、かつ15と40U/日との間であるべきである。
I 05. 基礎インスリン単独で、又はスクリーニング来診の前少なくとも３ヶ月間、メトホルミン(≧1500mg/日又は最大耐用量)、スルホニル尿素(SU)、グリニド、ジペプチジル-ペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤又はSGLT-2阻害剤であり得る１〜２つのOADの安定用量と組み合わせて、処置されていた患者。
I 06. スクリーニング来診時にFPG≦180mg/dL(10.0mmol/L)を有する患者。
I 07. 署名した書面によるインフォームドコンセント。
6.2 除外基準
セクション6.1に列挙される上記の組入基準を全て満たす患者は、以下のサブセクションに分類され、番号付けされている以下の除外基準についてスクリーニングされる：
6.2.1 研究方法論に関連する除外基準
E 01. スクリーニング来診時に、成人法定年齢より低い年齢。
E 02. スクリーニング来診時に、HbA1c:＜7.5%及び＞10.0%。
E 03. スクリーニング来診時に、ボディ・マス・インデックス(BMI)≦20又は＞40kg/m2。E 04. 無自覚性低血糖の病歴。
E 05. スクリーニング来診前１年以内に、糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスの病歴。
E 06. スクリーニング前の３ヶ月の期間に、組み入れ基準に示されるもの以外の経口又は注射可能血糖降下薬の使用。
E 07. ３ヶ月より前に、基礎インスリン以外のインスリンレジメン（例えば、食事又は予め混合されたインスリン）の以前の使用。
注：妊娠性糖尿病を含む併発性疾患に起因する短期の処置は、治験責任医師の裁量で許容される。
E 08. ３ヶ月より前に、基礎インスリン以外のインスリンレジメン（例えば、食事又は予め混合されたインスリン）の以前の使用。
注：妊娠性糖尿病を含む併発性疾患に起因する短期の処置は、治験責任医師の裁量で許容される。
E 09. 安全性／忍容性の問題又は有効性の欠如に起因したGLP-1 RAでの以前の処置の中止。
E 10. スクリーニング来診前３ヶ月以内に１週又はそれ以上の合計期間の間、全身グルココルチコイド(局所及び吸入形態を除く)の使用。
E 11. スクリーニング来診前３ヶ月以内に減量薬の使用。
E 12. スクリーニング来診の前に、１ヶ月又は５半減期のどちらか長い方以内の治験薬の使用。
E 13. リキシセナチド若しくはインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ
を用いたいずれかの臨床試験に以前に参加していたか、又はリキシセナチドを以前に投与されていた患者。
E 14. スクリーニング来診前の最後の６ヶ月以内に：発作、心筋梗塞、不安定狭心症、又は入院を必要とする心不全の病歴。
E 15. 研究期間の間に行われることを計画された冠動脈、頸動脈又は末梢動脈血行再建手技。
E 16. スクリーニング来診時点の前６ヶ月以内に薬物又はアルコール乱用の既知の病歴。E 17. スクリーニング来診時に管理されないか又は適切に管理されない高血圧(収縮期血圧＞180mmHg又は拡張期血圧＞95mmHg)。
E 18. 以下のような状態／状況:
- 主要有効性評価項目について評価不能にする状態／合併症を有する患者(例えば、異常ヘモグロビン症又は溶血性貧血、スクリーニング来診前の最後の３ヶ月以内に血液又は血漿製剤の投与);
- 本研究の彼らの安全な参加を妨げる状態／合併症を有する患者(例えば、活性悪性腫瘍、主要全身性疾患、臨床上重大な糖尿病性網膜症の存在又は処置期間内に処置を必要とする可能性のある黄斑浮腫の存在など);
- 特定の治験実施計画書要件を満たすことが不可能(例えば、予定された来診、患者の研究書類を完全に理解し、かつそれらの全ての項目に記入することができない患者など);
- 非協力的又は研究手順を遵守しないようにさせる可能性がある状態(例えば、自己注射又はスポンサーが提供した血糖値計を家庭で使用する血中グルコースモニタリングが出来ないか又はやろうとしない患者など);
- 患者が、治験実施計画書の実施に直接関与する治験責任医師又はいずれかの治験分担医師、研究アシスタント、薬剤師、治験コーディネータ、他のスタッフ又はその血縁者である。
E 19. スクリーニング来診時の検査所見：
- アミラーゼ及び／又はリパーゼ：正常(ULN)検査範囲の上限の3倍より大きい、
- ALT又はAST:＞3 ULN、
- 総ビリルビン＞1.5 ULN(ジルベール症候群の場合を除く)、
- カルシトニン≧20pg/mL(5.9 pmol/L)、
- ヘモグロビン＜10.5g/dL又は好中球＜1,500/mm3又は血小板＜100,000/mm3、
- B型肝炎表面抗原及び／又はC型肝炎抗体についての陽性試験、
- 陽性血清妊娠検査。
E 20. 研究において患者を無作為に選ぶことを不可能にするいずれかの技術的／投与上の理由。
E 21. スクリーニング期間(スクリーニング期及び導入期)の間に同意を取り下げる患者。E 22. 無作為化患者の目標数に達する。
6.2.2 実薬対照及び／又はバックグラウンド治療に関連した除外基準
E 23. 患者がメトホルミンを投与されている場合、地域表示に従うメトホルミン使用に対するいずれかの禁忌、(例えば、女性においてクレアチニン＞1.4 mg/dL、男性において＞1.5 mg/dL、又はクレアチニンクリアランス＜60 mL/分などと定義される腎障害)。
E 24. 地域表示に従うインスリングラルギンの使用に対する禁忌。インスリングラルギン又は賦形剤のいずれかに対する過感受性の病歴。
6.2.3 試験されたIMP(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ)に関連する除外基準
E 25. 妊娠又は授乳。
E 26. 交互に有効な受胎調節の避妊方法により保護されていない(インフォームドコンセントフォーム及び／又は地域治験実施計画書補遺において避妊について定義されるとおり）及び／又は妊娠について検査されることを嫌がるか又は検査されることができない、出産可能性のある女性。
「交互に有効な受胎調節の避妊方法により保護されていない(インフォームドコンセントフォーム及び／又は特定の地域の要件の場合には地域治験実施計画書補遺において避妊について定義されるとおり）及び／又は妊娠について検査されることを嫌がるか又は検査されることができない、出産可能性のある女性」-変更されるかどうかは確認中。
E 27. 以下を含む（がこれらに限定されない）長期の悪心及び嘔吐を伴う胃腸疾患の臨床的に関連する病歴)：スクリーニング来診の時点の前6ヶ月以内の、胃不全麻痺、不安定(すなわち、悪化)又は医学的処置を必要とする管理されない(すなわち、長期の悪心及び嘔吐)胃食道逆流症。
E 28. 膵炎(膵炎が胆石に関連するものであり、かつ胆嚢摘出術が既に行われた場合を除く)、慢性膵炎、インクレチン療法での以前の処置、膵切除術、胃（stomach）/胃（gastric）手術の間の膵炎の病歴。
E 29. 甲状腺髄様癌(MTC)の個人的病歴若しくは家族歴又はMTCの素因となる遺伝的状態(例えば、多発性内分泌腫瘍症候群)。
E 30. クレアチニンクリアランス＜30 mL/分(Cockroft及びGaultの式を使用して)の腎機能障害又はメトホルミンで処置されていない患者については末期腎疾患を有する患者。
E 31. リキシセナチドの使用に対する禁忌(適切な場合は、地域表示に従う)。過去におけるリキシセナチドを含むいずれかのGLP-1受容体アゴニスト又はメタクレゾールに対するアレルギー反応の病歴。
6.2.4 無作為化前のスクリーニング期間の終了時のさらなる除外基準
E 32. 導入の開始後(来診2から)のスルホニル尿素、グリニド、SGLT-2阻害剤、及びDPP-4阻害剤の使用。
E 33. 来診5(-1週)にHbAlc＜7%又は＞10%。
E 34. 無作為化来診(V6)前7日間の自己測定から計算された平均空腹時SMPGが＞140 mg/dL(7.8mmol/L)である。
E 35. 来診６前の週の最後の３日間について計算された平均インスリングラルギン日用量＜20U又は＞50U。
E 36. 来診5(週-1)にアミラーゼ及び／又はリパーゼ＞3 ULN。
E 37. 治験責任医師の判断により、非盲検無作為化処置期間への組み込みを妨げるであろういずれかのAEを有する患者。
患者は、導入期に入るべきではなく、１回より多く無作為化されるべきでもない。元のスクリーニングの不成功が再スクリーニングで変わると期待される理由に起因し、かつ治験責任医師の臨床判断に基づくものであった場合に、患者はこの研究のために１回再スクリーニングされ得る。
7 研究処置
7.1 食事及び運動
スクリーニング時の前に提供された生活習慣及び食事は、研究の間同様のやりかたで継続されるべきである。食事及び生活習慣カウンセリングは医療専門家により来診２及び来診６に行われ、これは２型糖尿病患者のための国際又は地域ガイドラインの推奨(炭化水素、タンパク質、及び脂肪の分泌、運動などに関して)と一致しているべきである。
食事及び生活習慣カウンセリングの遵守は、不十分な血糖管理の場合に評価される(セクション7.4を参照のこと)。
7.2 治験医薬品
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ及びインスリングラルギンは、治験医薬品(IMP)とみなされる。
7.2.1 処方
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせは、ペン(それぞれペンA又はペンB）に依存して50μg/mL又は33μg/mLリキシセナチドとともに100U/mlインスリングラルギン）充填済み使い捨てSoloStar（R）ペン型注射器で皮下（s.c.）注射用の滅菌水溶液として供給される。
インスリングラルギン
インスリングラルギンは、充填済み使い捨てSoloStar（R）ペン型注射器(10OU/mLインスリングラルギン)で皮下(s.c.)注射用の滅菌水溶液として供給される。
7.2.2 注射デバイス及び注射デバイスのための訓練
7.2.2.1 注射デバイス
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ(ペンA又はペンB)
組み合わせ製品は、充填済み使い捨てSoloStar（R）ペン型注射器で自己投与される。
組み合わせの用量は、患者のインスリングラルギン必要に従って用量設定される。インスリングラルギンの用量のみがペン投薬ウィンドウに現れる。リキシセナチドの用量（μg)は投薬ウィンドウに現れないが、リキシセナチドはカートリッジで予め混合される。
異なるインスリングラルギン/リキシセナチド固定比を含む２つのペン(A及びB)は、リキシセナチド用量を最大20μg /日に限定しながら、10〜60U/日の範囲にわたるインスリングラルギン用量設定を可能にするために利用可能である:
・ ペンA (黄色ラベル、黄色投薬ボタン)：2:1の比(1μgリキシセナチドあたり２単位のインスリングラルギン)で100U/ml インスリングラルギン及び50μg/mL リキシセナチドの滅菌溶液3mLを含有する充填済み使い捨てSoloStar（R）ペン型注射器。各ペンは、研究における使用について具体的にラベルが貼られており、そして3ml中合計で300単位インスリングラルギン及び150μgリキシセナチドを含有する。番号スリーブ上の印刷は、プライミング特徴及びペンAについて意図された用量範囲である10から40Uの用量を示す(以下の画像を参照のこと)。
Figure 2017538705
用量は、１単位ずつ10〜40単位に設定され得る。ペンAは、10U/5μgと40U/20μgとの間の日用量組み合わせの投与を可能にする。
40Uより多くまたは10Uより少ないインスリングラルギンにダイアルを回すことは理論的に可能であるが(機械的な上部キャップも下部キャップもない)、用量は用量は10〜40Uの意図された範囲でペンの外側に印を付けられていない。
・ ペンB(赤色ラベル、赤色投薬ボタン)：3:1(1μgリキシセナチドあたりインスリングラルギン３単位)の比で100U/ml インスリングラルギン及び33μg/mLリキシセナチドの滅菌溶液3mLを含有する充填済み使い捨てSoloStarペン型注射器。各ペンは、研究における使用について具体的にラベルを貼られており、そして3ml中に合計で300単位インスリングラルギン及び99μgリキシセナチドを含有する。番号スリーブ上の印刷は、プライミング特徴及び30から60Uの用量を示す(以下の画像を参照のこと）。
Figure 2017538705
用量は、１単位ずつ30から60単位に設定され得る。ペンBは、30U/10μgと60U/20μgとの間の組み合わせ日用量の投与を可能にする。
60Uより多くまたは30Uより少ないインスリングラルギンにダイアルを回すことは理論的に可能であるが(機械的な上部キャップも下部キャップもない)、用量は30〜60Uの意図された範囲でペンの外側に印を付けられていない。
ペンBは、40と60Uとの間のインスリングラルギン日用量を必要とする患者による使用を主に意図される。しかし、これは、処置の開始時に(セクション7.2.4を参照のこと)又は例えば低血糖の場合の用量の一時的な（≦５又は７日間？）用量減少をペンAに変更する不便なく可能にするために処置期の間のいずれかに、30と40Uとの間のインスリングラルギン日用量を必要とする患者のためにも使用され得る。しかし、X日よりも長い間用量が40Uより低いままである場合、患者はペンAに切り替えて戻すべきである。
ペンAで処置を開始し、かつ40Uより多いインスリングラルギン日用量を必要とする感はは、ペンBに切り替えられる。
リキシセナチド用量は、インスリングラルギン用量変化とともに増加又は減少され、そしてどちらのペン（A又はB)が使用されるかにも依存する。例えば、ペンA(2:1の比)における用量ウィンドウが30Uを示す場合、これは、インスリングラルギン30U及びリキシセナチド15μgの用量であり、一方ペンB(3:1の比)については、用量ウィンドウが30Uを示す場合、これはインスリングラルギン30U及びリキシセナチド10μgの用量である。ペンA及びペンBについての詳細な用量を以下に示す:
Figure 2017538705
インスリングラルギンのみ（Lantus（R）SoloStar（R）)
使い捨て充填済みペン型注射器Lantus（R）SoloSTAR（R）は、V2で全ての患者に提供され、そしてその後V6(0週、1日目)にインスリングラルギンアームに無作為に選ばれた患者に提供される。各ペンは、研究における使用について具体的にラベルを貼られており、そして3ml中300単位インスリングラルギンを含有する。用量は、1単位ずつ1から80単位まで設定され得る。しかし、この研究において、インスリングラルギンの最大日用量は60Uである。
7.2.2.2 注射デバイスのための訓練
使い捨てペン型注射器の使い方を説明する使用説明書(IMP説明書？を含む)が提供される。全ての患者は、ペンを正しく使用する方法、それを貯蔵する方法、及び以下の両方のペン型注射器デバイスのための針を変更する方法を研究スタッフにより訓練される
・ V2(-6週)に：全ての患者は、訓練使い捨てLantus（R）Solostar（R）を使用して訓練される。
・ V6(1日目)に：組み換え処置を受ける無作為化された患者は、訓練使い捨てペンA及びペンBを使用して訓練される。
訓練は、導入期及び処置期間の間に研究現場スタッフにより必要とみなされるだけ頻繁に繰り返され得る。
患者が導入期及び処置期間の間に使用する必要があるペン及び説明書は、来診に従って施与される。各患者は、研究フローチャートに示される施与スキームに従って適切な数のペン型注射器を供給される（セクション1.2を参照のこと）。
以下の市販のペン針が、使い捨て注射ペン型デバイスとの使用のために提供される:
・ BD Micro-Fine + 31G x 8mm
ペン型デバイスに関連する問題(機能不良)は、製品技術クレーム(PTC)フォームでスポンサーに報告するべきであり、これは別のマニュアルに記載される。
7.2.3 投薬スケジュール
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせは、朝食前の1時間（０〜60分）朝に1日1回、インスリングラルギンの日用量に依存してペンA又はペンBを使用して自己投与されるべきである。
インスリングラルギン
インスリングラルギンは、導入期(全ての患者)及び非盲検無作為化処置期間(インスリングラルギンに無作為に選ばれた患者のみ)の間、Lantus（R）SoloSTAR（R）を使用して、1日のうちいつでも、しかし毎日ほぼ同じ時間に1日1回自己投与されるべきである。注射時間は、V2に患者及び治験責任医師の裁量で選択される。
注射部位
IMPは、深部皮下注射により、左及び右前外側並びに左及び右後ろ外側腹壁又は大腿又は上腕の間を順に入れ替えて投与されるべきである。注射部位皮膚反応を防止するため、各回に所定領域内で位置を変更するる（交代する）べきである。
現場来診の日に、朝食前に投与しようとするIMPは、現場スタッフの観察下で治験現場で自己投与されるべきである。
7.2.4 開始用量及び用量調整
7.2.4.1 導入期の間
インスリングラルギンの開始用量
導入(来診2)の開始から、許容される唯一の基礎インスリンはインスリングラルギンである。スクリーニング前にインスリングラルギン以外のいずれかの基礎インスリンを投与されている患者は、来診２に１日１回のインスリングラルギンに切り替えられる。
患者の基礎インスリン用量を研究前レジメンから研究レジメンへとV2に移行するためのガイドラインを以下に提供する。これらはガイドラインのみであり、他の切り替えレジメンは必要に応じて使用され得る。
・ 患者は、スクリーニング来診(V1)時に、可能な限りV2の日には基礎インスリンの朝の用量を投与しないように告げられるべきである。
・ 1回より多くの基礎インスリン注射を投与されている患者は、V2に1日に1回の注射に変更される。
・ V2の前の日の総基礎インスリン用量は、表１に記載される規則に従って開始用量の計算のために使用される。
Figure 2017538705
インスリングラルギンは、１日のうちいつでも注射され得るが、毎日同じ時間である。１日に１回の注射の時間は、患者及び治験責任医師の裁量であり、そして来診２で決定され、研究の間中、ほぼ同じ時間のままにされるべきである(導入期の間は全ての患者について、そして無作為化処置期間の間はインスリングラルギンに無作為に選択された患者について)。
インスリングラルギン用量の調整
用量は、空腹時血糖管理を改善し、かつ患者が無作為化基準(来診５のHbA1c≧7%かつ≦10%; 来診６前の７日間に測定された平均空腹時SMPG≦140mg/dL [7.8mmol/L])を満たすことを可能にすることを目的に、毎日測定される空腹時SMPGに基づいて調整される。低血糖を避けながらこれらの基準を満たすための用量設定手順は、治験責任医師の裁量である。低血糖がある場合には、これも治験責任医師の裁量で、用量の小さな減少が許容される。
7.2.4.2 非盲検無作為化処置期間の間
7.2.4.2.1 インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ群
導入期の間、朝にインスリングラルギン(Lantus)を投与される患者:
以下のインスリングラルギン日用量を来診６(D-1)の前日に有する患者は、
・ ＜30U インスリングラルギン 20U/リキシセナチド 10μgの用量でペンAを用いた組み合わせ処置を開始する
・ ≧30U インスリングラルギン 30U/リキシセナチド 10μgの用量でペンBを用いた組み合わせ処置を開始する。
最初の注射は、無作為化の朝に現場で行われる。
導入期の間、1日のうち朝以外の時間にインスリングラルギンを投与される患者:
これらの患者は、朝食前1時間以内の投与に切り替えられる。投与時間移行のための手順は以下に提供されるが、必要に応じて他の切り替えレジメンが使用され得る:
・ 無作為化後のベースライン来診(D1)の朝 ：患者が現場にいる間に、無作為化前日(D-1)に注射された用量の1/2〜2/3(治験責任医師により決定される）に等しいインスリングラルギン用量の注射
・ 翌朝(D2)、来診6前日(D-1)に以下のインスリングラルギン日用量を有する患者は、
− ＜30U インスリングラルギン 20U/リキシセナチド 10μgの用量でペンAを用いる組み合わせ処置を開始する
− ≧30U インスリングラルギン 30U/リキシセナチド10μgの用量でペンBを用いる組み合わせ処置を開始する。
全ての患者について、この最初の用量(20U/10μg又は30U/10μgのいずれか)は、2週間安定に維持される。次の2週間、必要な用量増加は、最大+２Uで週に1回以下に限定される。
最初の4週後、患者が低血糖なく目標空腹時SMPG (80〜100mg/dL [4.4〜5.6mmol/L])に達するまで、表２に記載されるアルゴリズムに従って週に1回用量を用量設定する。その後、研究の終了まで、これらの空腹時SMPG目標を維持するための必要に応じて用量を調整する。
ペンAを使用する固定比組み合わせ処置を開始し、次いで日用量＞40Uを必要とする患者は、ペンAからペンBに切り替えるよう指示される：例えば、ペンAで40Uを投与され、かつ前の3日間からの空腹時自己測定血漿グルコース(SMPG)値中央値＞140 mg/dL(>7.8mmol/L)を有する患者は、日用量44Uへの+4U/日(表１に従って)の用量調整を必要とする。ペンAで送達される最大用量は40Uであるので、患者は、調整された44U日用量を自己注射するためにペンBを使用する。
Figure 2017538705
7.2.4.2.2 インスリングラルギン群
注射時間は、導入期に来診２で決定された時間と同じままにするべきである。
インスリングラルギンに無作為に選ばれた患者は、無作為化前と同じ日用量のインスリングラルギンを無作為化の日に投与し、次いで非盲検無作為化処置期間の間必要に応じてインスリン用量設定を行うべきである。
用量は、患者が低血糖なしに目標空腹時SMPG(80〜100mg/dL [4.4〜5.6mmol/L])に達するまで、固定比組み合わせ群と同じアルゴリズム(表2)に従って週に１回用量設定される。その後、研究の終了まで、用量はこれらの空腹時SMPG目標を維持するために必要に応じて調整される。
7.2.4.2.3 両方の群において
用量変化は、この目的のためにスポンサーにより提供された血糖値計及び付属品を使用して患者により測定された最後の３日からの空腹時SMPG値の中央値に基づく。
インスリングラルギン総日用量は60Uを上限とされる。用量＞60Uのインスリングラルギンが所定の閾値より低くHbA1cを維持するために必要な場合、用量を60Uに維持するべきであり、そして救援治療が導入されるべきである(セクション7.4を参照のこと)。処置来診の終わりに計画された全ての評価は、救援治療を開始する前に行われなければならない。
患者を用量設定する間、健全な臨床判断が行われるべきである。治験責任医師は、その時点でさらなる用量設定が有害であると考える場合には、用量設定を調節若しくは中止しても、用量を一時的に減らしてもよい。
患者は、彼らが治験責任医師又は医学上資格を与えられた被指名人の助けによりそれをモニタリングできるように、用量設定スケジュールについて教育される。患者は、必要な場合（すなわち、前の３日からの空腹時SMPG値の中央値＞100mg/dL)、彼等自身で用量を増加することを許されるが、+２Uより多くなく、かつ週に１回より多くない。他の全ての用量増加は、患者と適切な現場人員との間で検討されなければならない。全ての検討は、患者の記録に正確に記録されなければならない。必要な場合、予定された来診の間の用量調節を検討するために患者にさらに連絡を取れるようにする。十分に訓練された患者が現場人員の事前の相談なしに予定された来診の間にIMP用量調整を行うことを許可することは治験責任医師の裁量である。
用量は、低血糖のために、かつ治験責任医師の医療判断に従っていつでも減少又は変更され得る。食べ忘れた食事、異常な運動又はアルコール使用の結果として軽度から中程度の低血糖を経験する患者は、彼等の行動を正す方法を助言され、そして必ずしもかれらのインスリン用量を減少させる必要はない(決定は治験責任医師の臨床判断に基づくべきである）。
7.3 非治験医薬品
メトホルミン(適切な場合)は、非治験医薬品(NIMP)とみなされる。これ(市販メトホルミン錠剤)は、その地域で承認された表示に従って経口投与される。
患者バックグラウンド処置としてメトホルミンを継続中である場合、スクリーニングの前少なくとも３ヶ月は少なくとも1500mg/日の安定用量又は最大耐用量であるべきである。これは継続されるべきであり、そしてこの処置に関連する特定の安全性問題がなければ、用量は研究の間中、安定なままであるべきである。スルホニル尿素、グリニド、SGLT-2ｉ及びDPP-4iは、以前に投与されていた場合、導入の開始時(来診2)に中止され、そして導入期及び処置期間の間は使用することができない。
救援治療(セクション7.4)は、適切な場合、NIMPとみなされる。
メトホルミン処置用量又は救援治療は、e-CRFに報告される。
健康保険のかからないバックグラウンドメトホルミン処置（該当する場合）又は救援治療は、地方条例により許可される場合は返金される。
7.4 救援治療
所定の空腹時SMPG及びFPG(及び１２週後のHbA1c)に関する中央検査室警告は、血糖パラメーターが予め規定された閾値より低いままであることを確実にするために必要である(以下を参照のこと)。連続した３日間に全ての空腹時SMPG値が特定の限界を超える場合、患者は、治験責任医師に連絡を取るべきであり、そして中央検査室FPG測定(及び１２週後はHbA1c)が行われる。
閾値は、研究期間によって以下のとおり定義される:
・ 来診13(8週)〜来診15(12週)(V15値を除く)：FPG＞240 mg/dL (13.3 mmol/L)。
・ 来診15(12週)から来診21まで(30週)(V21値を含む)：FPG＞200mg/dL (11.1 mmol/L)又はHbA1c＞8％。
閾値より高いFPG又はHbA1cの場合、治験責任医師は、不十分な血糖管理についての妥当な説明がないということ、及び特に以下のことを確実にするべきである:
・ 血漿グルコースを、患者が空腹なとき(すなわち、少なくとも8時間絶食後)に測定した;
・ 治験実施計画書に従って処置を正しく用量設定した(両方の群について最大日用量60Uまで);
・ 血糖管理を危うくし得る介入疾患（例えば感染症）がない
・ 処置の遵守が適切である;
・ 食事及び生活習慣の遵守が適切である。
上記のうちのいずれかにより不十分な血糖管理が説明できる場合、治験責任医師は、適切な行動、すなわち:
・ 空腹状態で(すなわち、少なくとも8時間絶食後)血漿グルコースを評価する;
・ インスリングラルギン又はインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせを治験実施計画書に従って用量設定する(両方の群について最大60Uまで);
・ 介入疾患の評価及び処置を開始する(e-CRFのAE/併用薬物部分及び医療記録に報告されるべきである）;
・ 処置に従う絶対的必要性を強調する;
・ 食事及び生活習慣の助言に従う絶対的必要性を強化するために、患者及び資格を与えられた栄養専門家との面談の予定を決める;
・ 次の来診でのFPG / HbA1c評価の予定を決める(次の来診が電話連絡である場合、これは現場来診と置き換えられるべきである）。
を起こすべきである。
上の理由のいずれも見出すことが出来ない場合、かつ／又は適切な行動が失敗した場合、又は用量＞60UがFPG/HbA1cを閾値より低く減少させるために必要である場合、短時間作用性/速攻型インスリンが救援治療として加えられ得る; これは、固定比組み合わせ群では朝食以外のいずれかの食事で、及びインスリングラルギン群についてはいずれかの食事で与えられる1日1回投与で開始されるべきである。
処置来診の終わりに計画された全ての評価(2時間標準化食事試験を含むがPK及び抗体評価を除く)は、救援治療の開始前に行われるべきである。これらの評価後が完了し、救援治療が開始された後、患者は研究にとどまり、そして研究処置（バックグラウンド治療を含む）を継続する。予定を決められた来診及び評価（PK及び抗体評価を含むが食事試験、及びPRO評価を除く）は、最後の予定を決められた来診までに行われるべきである。
注:
中央検査室結果が閾値より高いFPG及び／又はHbA1cを実証する場合、治験責任医師は、中央検査室から警告を受ける。
救援治療を開始する決定は、単一の検査値に基づくべきではない。FPGが定期来診で偶発的に閾値より高いことがわかった場合、治験責任医師は救援治療のための基準が満たされていること(すなわち、中央検査室値により確認された閾値より高い3回の連続した空腹時SMPG値）を救援治療を開始する前に確実にするべきである。
短時間作用性/速効型インスリン治療の短期間の(最大１０日間まで)使用(例えば、急性疾患又は手術に起因する)は、救援治療とはみなされない。短時間作用性／速効型インスリン治療の全てのこのような使用は、e-CRF及び患者記録に報告されなければならない。
7.5 盲検化手順
7.5.1 盲検化方法
この研究は非盲検設計である。
盲検化欠如に対する補償:
治験責任医師及びスポンサーは、主要有効性評価項目のデータ(すなわち、HbA1c)にも、ベースライン来診後V21(30週)まで、若しくは早期の処置中止の場合は処置来診の終わりまでに得られた標準化食事試験評価項目のデータにもアクセスできない。しかし、研究チームは、データ検討ミーティングの間隠されているIMP処置の名称を用いて記述統計学で主要有効性評価項目についてのデータを精査してもよい。
ARAC、CAC、及びPSACメンバーは、盲検様式で事象を精査及び判定する(セクション5.4も参照のこと)。
データモニタリング委員会は、独立した統計学者からの非盲検の非公開報告を検討のために受け取り、これは極秘に取り扱われなければならない。これらの報告のいずれも権限のない人物に送達することはできない（セクションセクション5.4.1も参照のこと)。
7.6 患者を処置群に割り当てる方法
患者は、30週非盲検処置期間の間、１日に１回、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン単独のいずれかを投与されるように無作為に選ばれる。無作為化比は1:1である。無作為化は、-1週のHbA1c値(＜8、≧8％)及びスクリーニング メトホルミン使用のスクリーニング(有、無)により階層化される。
無作為化及び処置割り当ては、双方向音声／ウェブ応答システム(IYRS/IWRS)により集中して行われる。無作為化処置キット番号リストは、Sanofiにより中心的に生成され、そして研究生物統計学者は、IVRS/IWRSに無作為化スキーム（階層化を含む）を提供する。次いで、IVRS/IWRSは患者無作為化リストを作成し、それに従って処置アームを患者に割り当てる。
IMP(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン単独)は非盲検ボックスで提供され、そして処置キット番号で認識される。
スクリーニング来診時に、治験責任医師又は被指名人は、IVRS/IWRSセンターに患者番号を受け取るよう連絡しなければならない。患者認識（患者番号）は、3桁の国コード、３桁の施設コード、及び3桁の患者時間的順序番号(施設でスクリーニングされた最初の患者については001であり、同じ施設で二番目にスクリーニングされた患者については002などである)を含む9桁の番号から構成される。
V6(0週)に、V5(-1週)評価結果が精査され、そしてベースライン評価が完了した後、処置キットの無作為化及び割り当てについてIVRS/IWRSに連絡が取られる。各無作為化患者について、IVRS/IWRSは、処置キット番号及び無作為化で割り当てられた処置アームと同じ処置アームに対応する施与しようとするキットの量を割り当てる。V6(0週)の後、新しい処置キット割り当てが必要なたびにIVRS/IWRSに連絡が取られる。IVRS/IWRSは、それらの処置キット番号を使用して処置キットを割り当てる。
無作為化された患者は、IVRS/IWRSログファイルから書類化されるので、IVRS／IWRSにより無作為化処置アームに登録され割り当てられた患者として定義される。
研究において１回より多く患者を無作為化することはできない。さらに、患者は、１回より多く導入期に入ることはできない。
7.7 包装及びラベリング
包装は投与スケジュールに従う。ラベルの内容は地域規制仕様及び要件に従う。
適切な数のキットは、次の施与来診までカバーするように施与される。貯蔵条件及び最終使用日はラベル文章の一部である。
処置ラベルは処置番号を示す(処置割り当てに使用され、そしてe-CRFで報告される)。患者番号、来診番号及び施与の日付は、施与の前に処置ボックスラベルに施設スタッフにより手動で入力される。
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ
インスリングラルギン10OU/ml及びリキシセナチド50ug/mlの3ml溶液を含有するペンAは、３つの充填済みペンを含む非盲検処置キットとして提供される。
インスリングラルギン10OU/ml及びリキシセナチド33ug/mlの3ml溶液を含有するペンBは、３つの充填済みペンを含む非盲検処置キットとして提供される。
インスリングラルギン(Lantus（R） SoloSTAR（R）)
インスリングラルギン10OU/mlの3ml溶液を含有するインスリングラルギンペン(Lantus（R） SoloSTAR（R）)は、3つのLantus（R）SoloSTAR（R）ペンを含む非盲検処置キットとして提供される。
7.8 貯蔵条件及び有効期間
治験責任医師又は他の権限保持者(例えば、薬剤師)は、地方条例、仕様ラベル、ポリシー及び手順に従ってしっかりした安全な場所にIMPを貯蔵する責任がある。
IMP貯蔵条件、特に温度管理(例えば、冷蔵貯蔵)の管理並びに使用時の安定性に関する情報及び化合物を取扱指示は、スポンサーにより提供される規則に従って管理されるべきである。
有効期限はIMPラベルに記載され、そして貯蔵条件はIMPラベル及び使用説明書に記入されている。
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ
最初の使用の前に、使い捨て固定比組み合わせペンは、光から保護され+2℃と+8℃との間で貯蔵されなければならず、かつ凍結させてはならない。
使用中の使い捨てペン型注射器は、光から保護されて+30℃未満で(冷凍保存されない)貯蔵されなければならない。各ペンは、１４日以内に完全に使用されなければ交換されるべきである。
インスリングラルギン(Lantus（R）SoloSTAR（R）)
最初の使用前に、使い捨てLantus（R）SoloSTAR（R）ペンは、光から保護され+2℃と+8℃との間で貯蔵されなければならず、かつ凍結させてはならない。
使用中の使い捨てLantus（R）SoloSTAR（R）ペン型注射器は、光から保護されて+25℃未満で(冷凍保存されない)貯蔵されなければならない。各ペンは、最初の使用後28日より長く使用されるべきではない。
7.9 責任
治験責任医師、病院薬剤師、又はIMPを貯蔵及び施与することを許された他の人物は、臨床試験で使用されるIMPがスポンサーにより規定されるとおり、かつ適用可能な規制要件に従って安全に維持されていることを確実にする責任がある。
全てのIMPは、治験責任医師の処方に従って施与され、そして支給及び回収されたIMPの正確な記録が維持されていることを確実にすることは治験責任医師の責任である。
IMPの受領又は使用で気づかれた品質問題(状態、外観、添付書類、ラベル、有効期限の欠陥など)は、即座にスポンサーに通知されるべきである。いくつかの欠陥は、苦情処理により記録され得る。
IMPの品質における潜在的な欠陥は、スポンサーによるリコール手順の開始にかけられ得る。この場合、治験責任医師は、IMPをリコールし、そして潜在的危険性を排除するために、スポンサーにより出されたいずれの依頼も速やかに対処する責任がある。
いかなる状況でも、治験責任医師は、IMPを第三者に提供せず、IMPがこの臨床試験実施計画書により指示される以外に使用されることを許可せず、いずれのほかの方法でもIMPを廃棄しない。
7.9.1 処置説明責任及び遵守
治験責任医師は、患者の日記に基づいて、かつ返却された固定比組み合わせペン又はLantus（R）SoloSTAR（R）ペンを視覚的に確認することにより研究処置の遵守を確認し、そして適切な「処置ログフォーム」の全ての項目に記入する。返却の際の視覚的確認は、現場スタッフにより行われなければならない。さらに、彼／彼女はe-CRFの適切な頁に投薬情報も記録する。
メトホルミン(適切な場合)については、名称、処置の開始日及び終了日、総日用量などが、元の文書に記録される。メトホルミン(適切な場合)の遵守は、患者と面談し、そして各来診で日記を精査することにより確認され、そして元の文書及びe-CRFに記録される。
7.9.2 処置の返却及び／又は破壊
患者は、使用済み及び使用中のMP(及び適切な場合は対応する説明書）を各現場来診時に返却しなければならない。患者はまた、未使用のIMPを、再供給が計画されているたびに返却する(セクション1.2を参照のこと)。
患者は、使用済み、使用中及び未使用のIMPを来診21(又は恒久的早期中止の場合には処置来診の最後の評価)で返却しなければならない。
全ての部分的に使用された又は未使用の処置は、スポンサーによって回収される。返却されたIMPの詳細な処置ログは、治験責任医師（又は薬剤師）とともに確立され、そして治験責任医師おyボイモニタリングチームにより連署される。
スポンサーにより提供されないNIMPについては、追跡及び調整が、スポンサーにより提案されるシステムに従って治験責任医師により達成されなければならない。
7.10 併用薬
併用薬は、いずれかの非盲検IMPに付随して患者に投与される処置である(投薬はスクリーニング期間及び経過観察の間も報告されるべきである）。
7.10.1 許容される併用治療
IMPに加えて禁止される併用薬以外のいずれの治療又は薬物も、研究の間最少に維持されるべきである。しかし、これらが患者の快適な生活に必要であると考えられ、かつIMPと干渉する可能性が低い場合、それらは治験責任医師の裁量で安定用量で（可能な場合）与えられ得る。
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ処置群において、特に有効性について閾値濃度に依存する経口医薬品、例えば、抗生物質については、患者はそれらの医薬品をリキシセナチド注射の少なくとも１時間前又は４時間後に摂取するように助言されるべきである。胃分解に感受性の物質を含有する胃抵抗性製剤は、リキシセナチド注射の１時間前又は４時間後に投与されるべきである。
研究の前に継続しており、かつ／又は研究の間に処方されたか若しくは変更された特定の処置は、e-CRF及び原データに記録されなければならない(セクション9.2を参照のこと)。
7.10.2 併用糖尿病治療
患者は、単独、又はメトホルミン(≧1500mg/日又は最大耐用量)、スルホニル尿素(SU)、グリニド、ジペプチジル-ペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤若しくはSGLT-2阻害剤であり得る、スクリーニング来診前少なくとも３ヶ月間１〜２つのOADの安定用量と組み合わせた、安定基礎インスリンレジメンからなるバックグラウンド治療に登録される。
V2から、全ての患者は、基礎インスリンとしてインスリングラルギンを投与される。
メトホルミン以外の以前のOAD(SU、グリニド、DPP-4i又はSGLT-2i)は、来診2から中止される。摂取される場合、メトホルミンでの以前の処置は、研究の間中継続されるべきである。メトホルミンは、この処置に関連する特定の安全性問題がなければ、研究の間中、安定用量で維持されるべきである。メトホルミン処置用量変化は、患者記録及びeCRFに正確に報告されるべきである(セクション7.3を参照のこと)。
救援治療を除く他の併用抗糖尿病薬処置は、どれもこの研究で使用されるべきではない。
7.10.3 禁止された併用治療
以下の薬物は、スクリーニング期間(スクリーニング期及び導入期を含む)及び無作為化非盲検処置期間の間許可されない:
・ IMP以外の血糖降下薬、認可された抗糖尿病治療(適切な場合、メトホルミン)及び必要な場合、救援治療。
注：急性疾患または手術（例えば、感染症）に起因する短時間作用性/速効型インスリンの短期間の使用（≦１０日）は許可される; スルホニル尿素、グリニド、SGLT-2阻害剤又はDPP-IV阻害剤は、以前に摂取されていた場合、V2で中止されるべきである。
・ 10日間より長い全身性グルココルチコイド(局所又は吸入適用は許可される)、
・ 減量薬。
３日経過観察期の間、治験責任医師に必要とみなされるいずれの処置(GLP-1受容体アゴニスト以外)も許可される。
8 治験医薬品の評価
全ての生物学的有効性及び安全性解析は、中央検査室により行われる。サンプル抜き取り、管理及び分析に関する詳細な情報は個別のマニュアルに提供される。
8.1 主要評価項目
8.1.1 主要有効性評価項目
・ ベースラインから30週までのHbA1c変化
8.2 副次的評価項目
8.2.1 副次的有効性評価項目
継続的副次的有効性評価項目は以下である:
・ ベースラインから30週までの標準化食事試験の間の2時間PPG及び血中グルコース変動幅の変化、
・ ベースラインから30週までの体重の変化、
・ ベースラインから30週までの7ポイントSMPGプロフィールの変化(各時点及び平均の毎日の値)、
・ ベースラインから30週までのインスリングラルギンの日用量の変化;
・ ベースラインから30週までのFPGの変化、
・ ベースラインから30週までの、標準化食事試験の間の30分及び1時間PPG及び血中グルコース変動幅の変化。
カテゴリー別副次的有効性評価項目は以下である:
・ 30週目にHbA1c＜6.5％に達した患者のパーセンテージ、
・ 30週目にHbA1c＜7％に達した患者のパーセンテージ、
・ 30週目に体重増加なくHbA1c＜7%に達した患者のパーセンテージ、
・ 30週の無作為化処置期間の間に記録された[PG＜70mg/dL(3.9mmol/L)]症候性低血糖がなく、30週目にHbA1c＜7%に達した患者のパーセンテージ、
・ 30週目に体重増加なく、かつ30週の無作為化処置期間の間に記録された[PG≦70mg/dL(3.9mmol/L)]症候性低血糖がなく、HbA1c＜7%に達した患者のパーセンテージ、
・ 30週の非盲検処置期間の間に救援治療を必要とした患者のパーセンテージ。
有効性評価項目の観察期間
・ 有効性評価項目のための処置継続期間(主要及び副次的有効性評価項目）は、HbA1cについては非盲検IMPの最初の注射から14日まで; 標準化職試験パラメーター、7ポイントSMPG及びインスリングラルギン用量については0日; FPGについては1日; そして体重についてはIMPの最後の注射後3日又は救援治療の導入までのどちらか早い方の期間として定義される。
有効性評価項目についてのベースライン値は、IMPの最初の注射前の最後に利用可能な値。
8.2.2 安全性評価項目
安全性評価項目は以下により評価される:
・ 症候性低血糖(記録された、可能性の高い、重篤な症候性低血糖)、
・ 有害事象、重篤な有害事象及びAESI、
・ 安全性検査値、
・ バイタルサイン及び身体検査、
・ 心電図(ECG)、
・ 免疫原性(抗体変数)：抗リキシセナチド抗体及び／又は抗インスリン抗体(固定比組み合わせ群)。
安全性評価項目の観察期間
安全性データの観察期間は３つのセグメントに分けられる:
・ 処置前期間は、インフォームドコンセントの日付と非盲検IMPの最初の注射との間の期間として定義される。
・ オントリートメント期間は、救援治療の導入にかかわらず、非盲検IMPの最初の注射からIMPの最後の注射の3日（症候性低血糖については1日）後までの期間として定義される。3日の間隔は、IMPの半減期（リキシセナチドの半減期の約5倍)に基づいて選択される。
・ 処置後期間は、非盲検IMPの最後の注射の4日後に開始する期間として定義される（オントリートメント期間後）。
安全性評価項目についてのベースライン値は、IMPの最初の注射の前に最後に利用可能な値である。
8.2.2.1 症候性低血糖
症候性低血糖(記録された、高可能性、重篤症候性低血糖)が評価される。詳細についてはセクション9.6.1を参照のこと。
8.2.2.2 有害事象
SAE及びAESIを含むAEが評価される。詳細についてはセクション9.4〜セクション9.7を参照のこと。
有害事象収集：有害事象及び重篤有害事象は、インフォームドコンセント署名の時点、そしてその後各来診時に、研究の終了まで収集される。
8.2.2.3 検査安全性変数
このセクションにおいて列挙される全ての検査データは、中央検査室で測定される。検査データは、セクション1.2で指定された来診時に集められる。臨床検査値は、標準国際単位への変換後に分析される。国際単位は全てのリスト及び表において使用される。従来の単位は適切な場合示される。
以下の検査安全性変数が分析される:
・ 血液学：血球数(赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球)、白血球百分率数(好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球)及び血小板。
・ 臨床化学：総ビリルビン(及び、正常範囲より高い値の場合、抱合型及び非抱合型ビリルビンの差別化)、AST、ALT、ALP、G-GT、クレアチニン、尿酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン。
・ 脂質パラメーター(総コレステロール、HDL-コレステロール、LDL-コレステロール、トリグリセリド)。
・ 血清アミラーゼ及びリパーゼ。
・ 血清カルシトニン。
・ 尿中アルブミン/クレアチニン比評価(最初の朝の尿サンプルで行われるべき)。
さらに、以下の検査データはまた、スクリーニング来診、ベースライン来診、及び除外基準、出産可能性又は安全性検討での患者を同定するための項目（セクション1.2を参照のこと）に依存する現場来診でも収集される。
・ B型肝炎表面抗原及びC型肝炎抗体(スクリーニング時のみ)。
・ 尿分析(中央検査室により検定される)：pH、グルコース、ケトン類、白血球、血液/ヘモグロビン、タンパク質(スクリーニング時のみ)。
・ 出産可能性のある女性における血清妊娠試験。
・ 血清FSH及びエストラジオール(閉経後状態の確認が必要な女性においてのみ、かつスクリーニング時のみ)。
急性膵炎が疑われる場合、アミラーゼ及びリパーゼを含む安全性検査は、適時行われるべきである。セクション9.6.4を参照のこと。
経口抗凝固薬で同時に処置される患者については、国際標準化比(INR)値(患者の普段の検査室で測定される)は、それらが入手可能になるたびに抗凝固薬の実際の用量とともにe-CRFに報告されるべきである。
注：いずれの異常な検査値も、懸念される患者についてIMPの恒久的中止の決定を行う前に確認のために即座に再確認されるべきである(いつでも中央検査を使用して可能なときに)。セクション9.3及びセクション9.4.2を参照のこと。
8.2.2.4 バイタルサイン
臨床上の安全性は以下により評価される:
・ 身体検査
・ バイタルサイン(収縮期及び拡張期血圧、心拍）
血圧(mmHg)は、患者が静かに着座しているときに、胸骨中点にそって腕を伸ばして支えながら測定されるべきである。標準化条件下で、1日のほぼ同じ時間に、同じ腕で、同じデバイスで（患者が少なくとも5分間安静にした後に）測定されるべきであり、そして値はe-CRFに報告されるべきである。収縮期血圧及び拡張期血圧の両方が記録されるべきである。血圧測定用のデバイスは、製造者の指示書に従って定期的に再較正されるべきである。
血圧測定のための腕の決定:
スクリーニング期間の来診1に、血圧を座位で5分後に両腕で、次いで2分後に座位で再び両腕で測定しなければならない。より高い拡張期圧を有する腕がこの来診で決定され、研究の間中、将来の測定のための参照腕として認識される。最も高い値がe-CRFに記録される(全ての血圧値は原データに記録されるべきである)。
心拍(bpm)は、血圧測定のときに測定される。
8.2.2.5 心電図(ECG)変数
「正常」又は「異常」のECG評価が分析される。
ECGは、自動12誘導ECGとして治験責任医師からのデバイスにより自動的に測定される。「正常」又は「異常」なECG状態は、治験責任医師により決定されたとおりe-CRFに報告される。
12誘導ECGは、仰臥位で少なくとも10分間後に行われるべきである。電極は研究の間中、各ECG記録について同じ場所に位置づけられるべきである。
各出力を、スクリーニング記録出力と比較して分析する。元の出力は原データとして保持される。
注：いずれの異常ECGパラメーターも、、懸念される患者についてIMPの恒久的中止の決定を行う前に確認のために即座に再確認されるべきである。セクション9.3及びセクション9.4.2を参照のこと。
8.2.2.6 免疫原性
抗体変数
・ インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ群について：抗リキシセナチド抗体状態(陽性、陰性)及び濃度。
・ 両方の処置群について：抗インスリングラルギン抗体状態(陽性、陰性）及び力価及び臨床試験の過程においてベースラインからの変化、高インスリングラルギン陽性患者についてはヒトインスリンに対する交差反応性のさらなる決定。
抗リキシセナチド抗体及び／又は抗インスリン抗体は1日目及び30週目に測定される。
サンプリング時間
抗インスリン及び抗リキシセナチド抗体測定のための血液サンプルは、IMPの注射前に、1日目及び30週目に、高インスリン抗体については両方の群において、及び抗リキシセナチド抗体についてはリキシセナチドで処置された全ての患者から採取される。サンプルはまた、可能な場合、IMPからの早期中止の場合にも採取される(セクション9.3を参照のこと)。
注：免疫原性の可能性のあるさらなる測定のために30週目（V21)にも１つのサンプルが採取される。
抗リキシセナチド及び抗インスリン抗体取扱手順
サンプル調製、貯蔵及び出荷の詳細な手順は、個別の検査マニュアルに記載される。
生化学分析方法
抗インスリン抗体及び抗リキシセナチド抗体は、有効なアッセイ方法論を使用して中央検査室で測定される。
8.3 他の評価項目
8.3.1 薬物動態
8.3.1.1 薬物動態パラメーター
リキシセナチドの総及び活性血漿濃度は、処置期の1日目の注射後1〜4時間の時間枠及び注射前、さらには(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの患者について)30週目の注射後1〜4時間の時間枠で評価される。
8.3.1.2 サンプリング時間
リキシセナチドPKサンプリング:
リキシセナチドの総濃度及び活性濃度について、それぞれ３つの血液サンプルを、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせアームからの患者について:フローチャートに記載されるように、ベースラインで、そして処置来診の終わりに採取するべきである。30週目のIMP注射の直前に１つのサンプルを採取し、そしてそれぞれ1サンプルが、1日目及び30週目に注射後1〜4時間の期間に採取される。サンプルはまた、可能な場合、IMP又は救援治療の早期の中止の場合にも採取される。
8.3.1.3 PK取扱手順
サンプル調製、貯蔵及び出荷の詳細な手順は、個別の検査マニュアルに記載される。
8.3.1.4 生物学的分析法
リキシセナチド総濃度
リキシセナチドの総濃度の測定のため(bound and unbound to抗リキシセナチド抗体に結合及び未結合)、血漿サンプルを、有効ELISAを使用して定量化の下限5.5μg/mLで分析する。
リキシセナチド活性濃度
リキシセナチドの活性濃度の測定のために、血漿サンプルを、有効細胞ベースアッセイを使用して定量化の下限40pg/mLで分析する。
活性濃度は、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせからの少なくとも100人の患者について分析されるが、この群の全ての患者の血液サンプルが採取される。
8.3.2 患者報告アウトカム
患者報告アウトカム(PRO)質問表は、TRIM-D、EQ-5D及びIWQoL-Liteを含み、このセクションでさらに記載される。これらの３つのPRO評価基準は、ベースライン、12週目及び処置の終わりに行われる。患者評価型及び医師評価型総合的処置有効性評価スケールは、研究の終わりにおこなわれル。
TRIM-D、EQ-5D及びIWQoL：患者は、選択された臨床来診の間に(研究フローチャートを
参照のこと）個別の小冊子で、治験責任医師、現場スタッフ及び友人又は血縁者からのいずれの助けからも独立して、彼等自身で質問表の全ての項目に記入するよう依頼される。妥当性目的のために、患者は、来診の開始時に静かな場所でこれらの質問表の全ての質問に回答し、そして現場にいる間に全ての項目に記入した質問表を治験責任医師又は同じ日に資格を与えられた人物に返却するよう依頼される。質問表のスケジュールは研究フローチャートに記述される(セクション1.2)。質問表は付録Dに添付される。
PRO質問表は、非盲検無作為化IMPの最初の注射からIMPの最後の注射の３日後又は救援治療の導入のどちらか早い方までの期間の間に得られた評価を使用して解析される。
8.3.2.1 糖尿病についての処置関連影響尺度(TRIM-D)
患者の健康に関連した生活の質に対する一般的な処置に関連する影響、処置満足度お及び処置行動は、TRIM-D質問表を使用して評価される。
TRIM-D質問表(付録D)は、処置負担、日常生活、糖尿病管理、遵守及び心理学的健康を評価する５つのドメインの２８項目の尺度である。このPRO尺度は、各ドメインについて独立して、又は合計スコアとしてスコア付けされ得る。
全ての項目について、５ポイントLikert様応答選択は、項目軸に依存して、(1) 全く満足しない/都合の良い、全くないから極めて/ほとんどいつも、いつも又は極めて不満足/不都合から(5) 極めて満足/都合が良いまでの範囲に及び、そしてより高いスコアがより良好な状態（より少ないネガティブな影響）を示すように０〜１００のスケールでスコア付けされる。
TRIM-D変数は、各項目への応答及びベースラインから終点までのTRIM-Dスコアの変化(合計スコア及び５つのドメインのそれぞれについての別個のスコア)を含む。
ドメインスコアは、回答者が多項ドメインの項目の少なくとも半分(又は奇数の項目を有数ドメインの場合は半分＋１)に回答する場合計算される。
8.3.2.2 EuroQoL５項目(EQ-5D)
患者の健康に関連した生活の質(HRQoL)は、EQ-5D質問表を使用して評価される。
EQ-5D質問表(付録E)は、２つの要素から構成される6項目の自己管理手段である：記述的プロフィール及び単一指標視覚尺度（single index visual analogue scale）(VAS)。記述的プロフィールは、5項目で健康状態を評価する:運動性、セルフケア、通常の活動、疼痛/不快感、及び不安/抑うつ。回答者は、5項目のそれぞれについて1)全く問題ない; 2)いくらか/中程度の問題; 又は3) 極限問題を有するかどうかを示すよう依頼される。次いでそれらの応答を243の可能な組み合わせのそれぞれについて以前に誘導された実用性重み（utility weights）にマッピングした。これらの実用性重みは、所定の健康状態の望ましさの社会的格付けを表すことを意図される。実用性重みは、英国及び米国における一般集団から誘導された。
VASは、患者の現在の健康状態の彼らの個人的見解を、0から100の範囲に及ぶスコアを用いて縦の等級付けスケールで記録し、0は最悪の想像できる健康状態を表し、そして100は最良の想像できる健康状態を表す。VASは患者の全体的HRQoLの表現とみなされている。
EQ-5D変数は、各項目への応答、ベースラインから終点までの５項目のスコアの変化、ベースラインから終点までの単一実用性指標の変化、及びベースラインから終点までのVASで認識された健康状態の変化を含む。
EQ-5Dスコア及び単一実用性指標は、記述的プロフィールの５つ全ての項目が正しく応答される場合にのみ計算される。
8.3.2.3 生活の質に対する体重の影響-Lite(IWQOL-Lite)
患者の体重に関連した生活の質は、IWQOL-Lite質問表を使用して評価される。
IWQOL-Lite質問表(付録F)は、患者の体重がどのように彼／彼女の生活の質に影響を及ぼすかを確実に測定する31項目の自己報告手段である。IWQOL-Liteの５つのドメインは、身体機能、自尊心、性生活、公共の苦痛（public distress）、及び労働である。IQWOL-Liteスコア(合計スコア及び５つの項目のそれぞれのついての別個のスコア)は0から100の範囲に及び、0は最悪の結果を表し、そして100は最良の結果を表す。
IQWOL-Lite変数は、各項目への応答、及びベースラインから終点までのIWQOL-Liteスコア(合計スコア及び５つのドメインのそれぞれについての別個のスコア）を含む。
各ドメインについてのスコアは、回答者が多項目ドメインの項目の少なくとも半分(又は奇数の項目を含むドメインの場合には半分＋１)に回答した場合のみ、そして合計スコアについては項目の７５％が回答された場合にのみ計算される。
8.3.2.4 患者評価型及び医師評価型総合的評価スケール
患者評価型及び医師評価型総合的処置有効性評価スケールは、患者の処置に対する全体的な応答が優れているか、良好であるか、中程度であるか、不十分であるか、又は患者の状態が悪化しているかどうかを測定する自己管理手段である。これらの患者評価型及び医師評価型総合的処置有効性に関連する変数は、処置の終了時の各質問に対する応答を含む。
8.3.3 遺伝薬理学的評価
遺伝薬理学的サンプリングは患者によって任意である。個別のインフォームドコンセントに署名した患者については、単一血液サンプル6mlが好ましくはベースライン(V6; 1日目)で収集されるが、サンプルはその後のいずれの来診でも採取され得る。
遺伝物質からのデータは、応答とリキシセナチドでの処置に対する応答との間の可能な関係を決定するために使用され得る。DNAは、臨床研究報告の完了から１５年まで保存される。
遺伝薬理学的サンプルのサンプリング、貯蔵、及び出荷のための手順は中央検査室マニュアルに含まれる個別の書類に記載される。
スポンサーは、患者守秘義務を保護するための予防手段を含めた。抽出された血液サンプル及びDNAは、被験体IDとは異なる第二の番号である遺伝子ID(非特定化コード)を割り当てられる。この「二重コーディング」は、患者の医療情報とDNAデータとを分離するために行われる。臨床研究データ(被験体IDによりコードされる)は、遺伝薬理学的データ（遺伝子IDによりコードされる）を含むデータベースとは異なる場所で別個のデータベースに保存される。被験体IDと遺伝子IDとを連結する鍵は、適切なアクセス制御下で第三者により維持される。データ解析の目的のための臨床データと遺伝薬理学データとのマッチングは、この鍵を使用してのみ可能であり、これは厳しいアクセス制御下にある。全てのデータは、機密性を維持するためにコードされた形態で報告される。
8.4 有効性評価方法
8.4.1 HbA1c測定
研究の適格性及び有効性評価のために、HbA1cは、認定されたレベルI「全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（National Glycohemoglobin Standardization Program）」(NGSP)中央検査室により測定される。
8.4.2 標準化食事試験
患者は、空腹時及び食後グルコース（中央検査室）、さらには血漿グルコース変動幅を評価するために標準化食事負荷を受ける。
標準化食事は約600kcalを含み、そして50〜55%炭水化物、15〜20%タンパク質及び25〜30%脂肪から構成される。
標準化食事試験の組成及び量は、研究の間中同一でなければならない。
患者が救援抗糖尿病薬を必要とする場合、標準化食事試験は救援投薬の導入の前に行われるべきであり、そして最後のオントリートメント来診時には行われない。
IMPでの処置の恒久的中止の場合、標準化食事試験は来診の日に患者がIMPを投与される場合にのみ行われるべきである。
標準化食事試験の日に、患者は、予定された標準化食事試験の前に、食べ物も水以外の飲み物も食べてはならない少なくとも８時間の空腹状態で、治験施設に来る。V21(30週目)でのインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの注射は、標準化食事の開始30分前に治験スタッフの立会で治験施設にて行われるべきである。インスリングラルギン群の患者は、彼らのインスリングラルギンを通常の注射時間に注射する。
全ての患者についての標準化食事は、15分間の間に摂取されるべきである。
血液又は血漿グルコースは5回採取される:
・ 食事の開始の30分前及びIMPが朝食前に注射される場合はIMP投与前、
・ 標準化食事の開始直前(0分)、
・ 標準化食事の開始30分後、
・ 標準化食事の開始60分後、
・ 標準化食事の開始120分後。
IMP注射及び標準化食事摂取及び採血の正確な時間は文書で記録されるべきである。
8.4.3 自己測定血漿グルコースプロフィール(SMPG)及び血糖値計、患者の日記及び訓練
8.4.3.1 自己測定血漿グルコースプロフィール(SMPG)
SMPG測定は以下を含む:
空腹時SMPG:
空腹時SMPGは、適切な場合、インスリングラルギン用量又は組み合わせ用量を用量設定及び調製するため、及び血糖管理をモニタリングするため(セクション8.4)に治験責任医師及び患者により使用される。空腹時SMPGは、朝食前及び血糖降下剤(IMP又は適切な場合はメトホルミン)の投与前に、来診２から処置の終わりまで１日に１回患者により測定される。
毎日の空腹時SMPG値は、患者の日記に記録されるべきである。以下の毎日の空腹時SMPG値は、e-CRFに入力される:
・ インスリン用量変化に至る最後の３日の値
・ 来診６前の週の７日間の間測定された値(無作為化の適格性を評価するために使用される)。
7ポイントSMPGプロフィール:
7ポイントSMPGプロフィールは、以下の７ポイントで測定されるべきである：朝食、昼食、夕食について食前及び食事２時間後、並びに就寝時。食事２時間後(朝食、昼食及び夕食)は、食事の開始後２時間として定義される。
患者は、V6(0週)、V15(12週)、及びV21(30週、処置評価来診の終了)の前の週の２つの異なる日に単一の２４時間の期間にわたって７ポイントSMPGプロフィールを行うよう依頼される。これらの日に測定された全てのSMPG値は、日記に記録されてe-CRFに転写される。
7ポイントプロフィールの日に、食事及び就寝の時間、注射時間並びにIMPの用量に関する情報が患者の日記に記録されてe-CRFに転写されるべきである。
症候性低血糖のエピソードの間のSMPG:
患者が低血糖症状を感じるときにはいつでも、可能な場合、血漿グルコースが患者（又は適用可能な場合は他者）により測定されるべきである。患者は、安全性の考察が確認前に即座のグルコース／炭水化物救援を必要とするのでなければ、症候性低血糖が疑われる場合はいつでも（セクション9.6.1)、グルコース投与又は炭水化物摂取前に血漿グルコースレベルを測定するよう指導されるべきである。
SMPG値は、患者の日記に入力され、そしてe-CRFに入力されるべきである。
さらなるSMPG:
治験責任医師は、彼／彼女が患者に必要と考える場合には、血漿グルコースのより頻繁な自己モニタリングを依頼することを決定し得る。SMPG値は、患者の日記に入力されるべきである。
8.4.3.2 血糖値計、患者の日記及び訓練
全ての患者に血糖値計、対応する消耗品(ランセット、試験紙など)、説明書が日記とともに来診V2(-6週)に、血漿グルコースの自己測定及びその記録を行うために供給される。患者は、彼らの血糖値計及び患者日記を各現場来診時に持ってくるよう指導される。
血糖値計は、添付文書に示される指示に従って較正されるべきであり、そして研究現場はまた、提供された対照溶液を使用してデータ妥当性について定期的に血糖値計を検査するべきである。
来診V2(-6週)に、患者は血糖値計を用いて血漿グルコース値を正確に測定し、そして値及び他の依頼された情報を患者の日記に正確に記録する訓練をされる。依頼された時間にグルコースを測定して全てのSMPG値を患者の日記に正確に記録する必要性を患者に説明することは治験責任医師の責任である。訓練は、研究来診時に必要なだけ何度も繰り返される。
毎日患者日記の全ての項目に記入するやり方に関する指導が現場スタッフにより行われる。各現場来診で:
・ 研究現場スタッフは患者の日記を精査する、
・ 血糖値計メモリに保存されているSMPG値をダウンロードし、印刷し、日付を付け、署名をして患者ファイルに保管される。この情報は、治験責任医師が処置降下、インスリン用量の調整、及び遵守を評価するために役立つ。
注：日記に記録され、e-CRFに入力されなければならないSMPG値は、血糖値計からの情報との整合性について確認されなければならない。不整合の場合、不整合の理由が書類に記録されなければならない。必要な場合、結果として取られた行動(例えば、値の正確な記録に関する患者の訓練)も書類に記録されるべきである。確認された値は、治験責任医師又は被指名人により血糖値計出力値に基づいてe-CRFに入力される。
患者日記は、以下の情報を含むがこれらに限定されない:
・ IMP注射の時間及び用量(インスリングラルギン/リキシセナチド組み合わせ又はインスリングラルギン)、
・ 欠損したIMP注射(開始日及び終了日を含む)、
・ 空腹時SMPGの時間及び値、
・ 食事及びSMPG測定の開始時間、さらには７ポイントプロフィールの日の血漿グルコース値、
・ メトホルミン処置の可能性のある変化、
・ 低血糖の発生を示唆する徴候及び症状、及びもしあれば局所注射部位反応を含む有害事象。
8.4.4 体重
体重は、下着又は非常に軽い衣服を着用し靴は着用せず、そして膀胱を空にした患者で得られるべきである。同じ秤が研究の間中使用される、そして製造者により推奨されるように定期的に較正されるべきである。
天秤はかりの使用が推奨される; デジタル秤が使用される場合、基準分銅を用いた試験が特に重要である。秤が置かれている床表面は硬くなければならず、かつ絨毯が敷かれていたり他の柔軟な材料で覆われているべきではない。秤はゼロとてんびん梁が整列した両方の重量で均衡が取れているべきである。中心からずれて立つと測定に影響を及ぼし得るので、患者は台の中心に立つべきである。重量はてんびん梁の均衡が取れる(矢印が整列する)まで移動する。重量が読み取られ、そしてe-CRF及び原データに記録される。自己報告された体重は受け入れられない; 患者は自分で秤を読み取ってはならない。
8.4.5 IMPの用量
患者は、患者日記に彼らのIMP用量又は欠損したIMP注射を毎日記録する。
以下の値はe-CRFに入力される:
・ １２週まで週ごとに最後の３日間に使用されたIMPの日用量、次いで各来診前最後の３日間に使用された用量(各電話診察を含む);
・ ７ポイント血中グルコースプロフィール日に使用されるIMPの日用量;
・ 欠損したIMP注射
早期中止又は救援治療の場合、中止又は救援治療の時点の前の週の最後の３日間のデータがe-CRFに入力されるべきである。
8.4.6 空腹時血漿グルコース
FPGは中央検査室で測定される。V5及びV21では、FPGは標準化食事試験の一部である。
8.5 測定の妥当性
基礎インスリンとGLP-1受容体アゴニスト(GLP-1RA)との組み合わせは、空腹時及び食後グルコースの両方に対する相補的作用として、体重増加無く、または体重減少さえなく、そして１日１回の注射で低血糖の限定された増加した危険性で、HbA1cを低下させると期待される。
インスリングラルギン固定比組み合わせをインスリングラルギンと比較するこの研究の主要有効性解析は、主要変数基づく：ベースラインから30週までのHbA1cの変化。
HbA1cの濃度は、先行する120日間の血糖歴を反映し、従って平均血糖の指標であり過去2〜3ヶ月の期間にわたる血糖管理を記録する。
HbA1cは糖尿病の長期合併症の発生と相関があることも示されており、そしてHbA1cの減少は長期微小血管合併症のリスクを減少させることが知られている。従って、HbA1cは、血糖管理に対する処置の効果を評価するために適切な主要評価項目と考えられる。HbA1cのベースラインからの変化の解析に加えて、応答者解析は、HbA1cにおいて観察された減少の臨床的関連性を実証することを可能にする。研究処置の期間は、インスリン用量の用量設定後にIMPで安定状態を達成するため、ならびにHbA1cの時間依存性変化及び低血糖の付随するリスクの適切な評価を可能にするために十分であると考えられる。
2型糖尿病における体重増加の問題は広く認識されている。2型糖尿病を有する個体の80%より多くが過体重であり、多くは診断時に過体重である。その結果として、医原性の体重増加は歓迎されないだけでなく、血糖管理の首尾良い管理に対する障害になり得る重大な臨床上の問題を表す。体重管理は、この過体重又は肥満の2型糖尿病集団において基礎インスリン治療を強化するために速効型インスリンの代わりにGLP-1受容体アゴニストを選ぶ理由の１つである。インスリン関連体重増加の主要な影響を考慮して、副次的有効性評価項目として体重変化を含めることが適切と思われる。
インスリングラルギンは、空腹時高血糖を排他的ではないか主に標的としており、そしてリキシセナチドは主に胃排出を遅くすることにより食後血糖に対して有効に作用する。従って、空腹時及び食後（標準化食事後）グルコースの両方の評価が本研究に関連する。これらの2つの血中グルコースパラメーターもまた、規制機関により抗糖尿病剤の有効性の支持的尺度であるとみなされている。
安全性は、標準的な臨床及び検査尺度により評価される。症候性低血糖、注射部位反応及び潜在的アレルギー反応のようなグルコース降下注射可能ペプチドについての目的の具体的な安全性パラメータも評価される。さらに、GLP1受容体アゴニストであるリキシセナチド、膵臓酵素(アミラーゼ及びリパーゼ)及び血清カルシトニン濃度がモニタリングされ、そして研究の間にわたって個別の手順に従って報告される(セクション9.6)。
9 研究手順
このセクションは、フローチャートにもセクション９にも示されていない情報を纏めるためのものである。
9.1 来診スケジュール
セクション1.2の「研究フローチャート」に列挙される来診スケジュール及び手順/評価は、このセクションでは繰り返さない。このセクションの目的は、手順／評価のいくつかがどのようにして行われなければならないかに関する詳細を提供することである。
これは外来研究であり、11の現場来診及び11の電話診察からなる。インスリン用量設定をモニタリングするためのさらなる任意の電話診察は、治験責任医師により必要とみなされる場合はいつでも予定を決められるべきである。
患者は全ての現場来診には空腹時状態でなければならない。全てのこれらの来診について、患者は可能な限りほぼ同じ時間に、午前中に診察を受けるべきである。患者は、メトホルミン処置を受け、そしてインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン(適切な場合）を治験施設で空腹時血液サンプルを採取した後に注射する。インスリングラルギンは、それが8時間絶食の期間内であっても、V2で固定された通常の時間に注射される。
空腹状態は、水以外の食物も液体も摂取しないことからなる8時間以上の終夜絶食として定義される。IMP及び他の血糖降下剤(すなわち、適切な場合はメトホルミン)は、空腹時血液サンプルが研究施設での全ての検査のために採取された後に投与されるべきである。
注：患者が上記の来診時に空腹状態ではない場合、血液サンプルは採取されず、そして可能な場合、絶食するように指導するとともに、後日の新しい予約が患者に示される。
来診ウィンドウ：導入期について、±3日の来診ウインドウが、参照として来診２の日付を使用して許容される。非盲検処置期間の間、来診7〜来診15についての±3日の来診ウィンドウ、及び来診16〜来診21についての±5日の来診ウィンドウは参照として1日目(来診6の日)を使用して許容される。処置後経過観察来診(V22)について-1日又は+3日の来診ウィンドウが、参照として来診２１の日を使用して許容される。１つの来診日が変更される場合、次の来診は元のスケジュールに従って行われる
9.1.1 スクリーニング期間(-8週〜0週)
全ての組入基準を満たす患者のみがスクリーニングの候補である。スクリーニング期間は約8週であり、そしてスクリーニング来診(V1、-8週)から導入来診(V2、-6週）までの2週までのスクリーニング期及び導入来診(V2、-6週)からベースライン来診(V6、0週)までの導入期を含む。
セクション6.1に示される組入基準を満たす患者のみがスクリーニングされ得る。T2DMの診断を確認することは治験責任医師の責任である。
安定用量でのバックグラウンドメトホルミン処置(適切な場合)は、スクリーニング期間の間継続されるべきである。
患者の除外基準を確認するために必要な中央検査室で測定される全ての試験は、スクリーニング来診時に行われる。V2(-6週)に、検査パラメーターの入手可能性に依存して、適格患者は導入期に参加することが出来る。導入来診(V2)は、検査データが入手可能である場合、スクリーニング来診の後２週間未満に行うことができる。スクリーニング期間の後、セクション6.2.4に示されるようにスクリーニング期間の終わりに選択基準を満たす患者は、非盲検無作為化処置期間に参加することができる。
9.1.1.1 現場来診：V1(スクリーニング来診、-8週); V2(導入来診、-6週); V5(-1週)
来診について予定された手順／評価の完全なリスト及び内容については、セクション1.2の「研究フローチャート」を参照のこと、そして評価の詳細な記載についてはセクション8及びセクション9.6を参照のこと。
スクリーニング期間の間の現場来診時に行われるべきであり、かつ他所に記載のない手順／評価の詳細を以下に提供する:
インフォームドコンセント
患者は、研究の目的及び方法、その制約及びリスク、並びに研究期間に関する情報をスクリーニング来診時に口頭で受ける。書面による情報が患者に提供され、治験の前に患者及び治験責任医師により署名されなければならない。
人口統計学、糖尿病及び医療歴/手術歴、心臓血管及びアレルギーの病歴、アルコール及び喫煙の習慣、並びに薬物治療
生年月日、性別、及び人種のような人口統計学データが収集される。糖尿病歴の収集は、糖尿病の期間、微小血管合併症の病歴(網膜症、ニューロパチー、及び腎症)、及び適用可能な場合は妊娠糖尿病の病歴の文書化を含む。患者の心血管及びアレルギーの病歴並びに患者のアレルギー家族歴を含む薬物治療/手術歴が記録される。スクリーニング来診前最後の１２ヶ月の間の飲酒癖及び喫煙習慣が収集される。
以前の薬物治療の確認は、血糖降下剤及び店頭販売薬を含む薬物治療の文書化を指す。出産可能性のある女性において、避妊方法は文書化されなければならない。
食事及び生活習慣カウンセリング
セクション7.1を参照のこと。
IVRS/IWRS連絡
IVRS/IWRSは、スクリーニング及び患者番号割り当ての通知のために連絡が取られる(せクション7.6)。患者番号はIVRS/IWRSにより与えられ、それを検査請求書に報告しなければならないため、血液サンプルが採取される前にIVRS/IWRS連絡を取ることが重要であるということに留意。
自己注射デバイスの訓練及びインスリングラルギンの施与:
使用説明書とともに１つの注射ペンデバイスを施与する。患者は、ペンを正確に使用する方法、それを貯蔵する方法を研究スタッフにより指導され、そして自己注射技術に関する指導も行われる。セクション7.2.2を参照のこと
遵守チェック
遵守チェックは、メトホルミン(適切な場合)、インスリン処置、及び血糖値計の使用、毎日の空腹時SMPG値の検討及び患者日記の順守を含む。
血糖値計施与及び訓練
セクション8.4.3.2を参照のこと
インスリングラルギン開始用量及び用量調整
適格患者は、インスリングラルギンへの切り替え（適切な場合）及び／又はインスリングラルギンの用量最適化とともに6週の導入期に入る(セクション7.2.4の詳細を参照のこと)。
中央検査室試験
・ 血液サンプルを、除外基準を確認するために必要な全ての中央検査室試験のために採取する。
・ 患者に尿容器を提供し、そして彼らに朝に最初の朝の尿を家庭で集めて、予定された来診に施設に尿サンプルを持っていくことを指導する。
患者に次の来診(現場来診又は電話診察)の予約を取る。患者は、午前中に血糖値計、日記及びインスリングラルギンペンを施設に返却するよう指導される。
9.1.1.2 電話診察：V3(-4週)及びV4(-2週)
患者は、治験責任医師又は資格を与えられた被指名人から予定された時間に電話を受ける。施設スタッフにより電話が完了された場合、AE/SAEが疑われ、AE/SAEが発生したと通知された場合、治験責任医師に相談しなければならない。電話診察は、症候性低血糖／AE又は他の理由の場合に場合により臨床来診として行われる。
電話の間、以下の質問が尋ねられる:
・ あなたは最後の来診以来、いずれかの新しい医学的事象、疾患又は症状を経験しましたか？
・ あなたは最後の来診以来、既存の医学的状態、疾患又は症状の変化を経験しましたか？
・ あなたは最後の来診以来、いずれかの投薬し忘れるか、変更するか、薬剤投与を受けるか又は薬剤を加えましたか（適切な場合、OADを含む)？
・ あなたは低血糖及びAEのいずれかの症状又は事象を経験しましたか？
・ あなたは日記、血糖値計及びIMP注射デバイスの扱いにおいて快適に感じましたか？又はさらなる説明が必要ですか？
電話来診もまた以下を含む:
・ 患者に来診の日を含めて最後の３日間の空腹時朝食前SMPG及びインスリン用量を尋ねる。
・ 必要に応じてインスリングラルギン用量の調整。
・ AE及び症候性低血糖事象(もしあれば)の記録。
・ いずれかの薬剤の使用又は変更の記録。
患者は:
・ 必要なSMPG測定を行う
・ 毎日日記に記入する
・ 治験責任医師により処方される用量でインスリングラルギンを毎日１回自己注射する。
・ 有害事象の発生の場合には施設に連絡を取り、患者の日記にその事象を記録し、そして適切とみなされれば施設に戻る
ように指導される。
その後の来診（現場来診又は電話診察）のために患者に予約を取り、そして次の現場来診で計画されている場合は空腹で来るように言い聞かせる
9.1.2 非盲検無作為化処置期間(0週〜30週)
全ての組入基準を満たし、かつスクリーニング期間の終わりに除外基準がない患者は、非盲検無作為化処置期間に登録されるために適格である。非盲検処置期間の期間は、ベースライン来診(V6、0週)処置来診の終わり(V21、30週)までの30週±５日である。
各患者は、非盲検処置期間の間1日に1回IMPを自己投与する。IMP用量は、患者の日記に記録される空腹時SMPG値に従って調整される(セクション7.2.4.2)。
9.1.2.1 ベースライン来診(V6、0週、1日)
来診のために予定された手順／評価の完全なリスト及び内容については、セクション1.2における「研究フローチャート」及び評価の詳細な説明についてはセクション8及びセクション9.6を参照のこと。
この来診時に行おうとする手順／評価の詳細で他所に記載されていないものを以下に示す:
この来診で、患者は午前中に、家庭でインスリンを注射せずメトホルミン（適切な場合）も注射せずに8時間絶食の後、治験施設に戻らなければならない。患者は、血糖値計、日記、及び使用済み、未使用及び使用中のインスリングラルギンペンを持って施設を訪れる。
遵守チェック
インスリングラルギン及びメトホルミン処置(適切な場合)、並びに血糖値計の使用、毎日の空腹時SMPG値、及び７ポイントSMPGプロフィールの検討及び患者日記の順守を含む。患者が研究手順を十分に順守しない場合、訓練が現場スタッフにより繰り返される。
IVRS／IWRS連絡
ベースライン評価が完了し、適格性が確認された後、治験責任医師は無作為化のためにIVRS/IWRSに連絡を取る。処置アーム(すなわち、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン)はIVRS/IWRSにより知らされる。
自己注射デバイスの訓練及びIMPの施与:
組み合わせ群に無作為に選ばれた患者は、ペンA及びペンBの組み合わせを正確に使用してそれを保存する方法を研究スタッフにより指導される。自己注射技術に関する指導も行われる。仕様説明書とともに注射ペン型デバイスが施与される。
インスリングラルギン群に無作為に選ばれた患者は、インスリングラルギンペン(SoloStar)を使い続ける。SoloStarペン型注射器の訓練は、必要な場合繰り返され得る。注射ペン型デバイスが施与される。セクション7.2.2を参照のこと。
IMPの開始用量及び用量調整
適格な患者は、30週非盲検無作為化処置期間に入り、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギンを受け取る(詳細はセクション7.2.4を参照のこと)。
次の電話診察のために1週間後の予約を患者に取る。
9.1.2.2 電話診察：V7(1週); V9(3週); V11(5週); V12(6週); V14(10週); V16(15週); V18(21週); V20(27週)
患者は、予定された時間に治験責任医師又は資格を与えられた被指名人により電話を受ける。電話が治験責任医師以外の施設スタッフにより完了された場合、治験責任医師はAE/SAEが疑われAE/SAEが発生した場合に報告されたかどうかを尋ねなければならない。電話診察は、症候性低血糖/AEの場合又は他の理由で場合により臨床来診として行われる。
電話の間、以下の質問が尋ねられる:
・ あなたは最後の来診以来、いずれかの新しい医学的事象、疾患又は症状を経験しましたか？
・ あなたは最後の来診以来、既存の医学的状態、疾患又は症状の変化を経験しましたか？
・ あなたは最後の来診以来、いずれかの投薬し忘れるか、変更するか、薬剤投与を受けるか又は薬剤を加えましたか（適切な場合、OADを含む)？
・ あなたは低血糖及びAEのいずれかの症状又は事象を経験しましたか？
・ あなたは日記、血糖値計及びIMP注射デバイスの扱いにおいて快適に感じましたか？又はさらなる説明が必要ですか？
・ あなたは最後の来診以来、IMPを調整しましたか？適切な場合、あなたのIMP用量は何ですか？
・ あなたは80〜100mg/dL(4.4〜5.6mmol/L)の範囲外の空腹時SMPG値を測定しましたか?
・ あなたは:
− 来診13(8週)から来診15(12週)まで(V15の値を除く):
FPG＞240 mg/dL (13.3 mmol/L)、
− 来診15(12週)から来診21(30週)まで(V21の値を含む):
FPG＞200 mg/dL (11.1 mmol/L)
より高い空腹時SMPG値を測定しましたか？
電話診察は以下も含む:
・ 患者に空腹時朝食前SMPG及び来診日を含めて最後の3日のインスリン用量を尋ねる。
・ 両端を含めて100と80mg/dLの間(5.6と4.4mmol/1の間)の目標の空腹時SMPGに向けて処置を継続するための、IMPの用量(インスリングラルギン又はインスリングラルギン/リキシセナチド組み合わせ)の調整。
・ AE及び症候性低血糖事象(もしあれば)の記録。
・ いずれかの併用薬の使用又は変更の記録。
患者は以下を行うよう指導される:
・ 必要なSMPG測定を行う
・ 毎日日記の全ての項目に記入する
・ 治験責任医師により処方された用量での1日に1回のIMPの自己注射
・ 有害事象の発生の場合、施設に連絡し、その事象を患者の日記に記録し、そして適切とみなされる場合は施設に戻る
・ その後の来診（現場来診又は電話診察）のための予約を患者に取り、そして次の現場来診で計画される場合空腹で来るように念押しする。
9.1.2.3 現場来診：V8(2週); V10(4週);V13(8週);V15(12週);V17(18週); V19(24週)
来診のために予定された手順／評価の完全なリスト及び内容については、セクション1.2の「研究フローチャート」及び評価の詳細な説明についてはセクション8及びセクション9.6を参照のこと。
この来診時に行おうとする手順／評価の詳細で他所に記載されていないものを以下に示す:
遵守チェック
IMP及びメトホルミン処置(適切な場合)、並びに血糖値計の使用、毎日の空腹時SMPG値、及び７ポイントSMPGプロフィールの検討及び患者日記の順守を含む。患者が研究に対して十分に従順でない場合、訓練が現場スタッフにより繰り返されなければならない。
患者は、全ての現場来診について、血糖値計及び日記を持って各現場来診に空腹状態で午前中に施設に戻るよう指導される。患者は使用済みペン／使用中のペンを各現場来診で返却し、そして未使用のペンは再供給が計画されている来診に用いる。
各現場来診の完了の際、次の来診(現場来診又は電話診察)のための予約が取られる。
9.1.2.4 最終オントリートメント評価/処置来診の終了(V21、30週)
来診のために予定された手順／評価の完全なリスト及び内容については、セクション1.2の「研究フローチャート」及び評価の詳細な説明についてはセクション8及びセクション9.6を参照のこと。
IVRS/IWRS連絡を含む来診21(30週)に計画されたものと同じ手順／評価が、早期の恒久的処置中止の場合に行われなければならない(セクション9.3.2)。IYRS/IWRSは、処置の終わりに登録するために連絡が取られなければならない。
処置後経過観察電話診察のための予約が取られる。
9.1.3 処置後経過観察電話診察(V22)
インスリングラルギン又はインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの最後の注射の後、予定されたとおり又は時期を早めて、処置後経過観察来診が3(-1/+3)日間行われる。この来診は電話診察でも、必要な場合、継続中か又は処置期間の間の新しい有害事象の場合は現場来診でもよい。
患者は、治験責任医師又は医学資格を与えられた被指名人から特定の前もって同意した時点に電話を受ける。
電話の間、以下の質問が尋ねられる:
・ あなたは最後の来診以来、新しい医療事象、疾患又は症状を経験しましたか？
・ あなたは最後の来診以来、既存の医学的状態、疾患又は症状の変化を経験しましたか？
・ あなたは最後の来診以来、いずれかの薬剤投与を変更するか、薬剤投与を受けるか、新しい薬剤を加えましたか？
低血糖事象（もしあれば）又はいずれかの有害事象の全ての報告はが記録される。救援治療を含むいずれかの併用薬の使用又は変更が記録される。
IVRS/IWRSは研究の終わりの告知のために連絡が取られる。
9.2 原データの定義
9.2.1 患者のファイル中に見られる原データ
e-CRFに報告される評価は、以下に関連するがこれらに限定されない、適切に署名され認識された元の書類により支持されていなければならない:
・ 研究識別（study identidication）について記述しているインフォームドコンセントの同意及び署名、
・ 患者認識、臨床試験への最後の参加、医療歴、関連する疾患、及び研究された病理に関連するデータ、
・ 出産可能性のある女性について避妊方法、
・ 関係する女性について出産可能性の欠如の理由(例えば、閉経後、子宮摘出術歴)
・ 以前の投薬及び併用薬(バックグラウンドメトホルミン及び救援治療を含む)、
・ 研究識別、
・ 処置キット番号、投与の日付及びインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン単独の用量(Lantus（R）Solostar（R）ペン、ペンA及びペンB)、
・ 適切な場合、面談及び患者の日記により評価されるメトホルミンの順守
・ 来診の日付及び試験報告を含む評価、
・ バイタルサイン、身長、体重、
・ ファックスで送られた中央検査室報告及び現場で受け取られた元の報告(主任臨床試験医師（Principal Investigator）又は治験分担医師により日付を付けられて署名される),
・ ファックス又は電子メールによるIVRS／IWRS確認通知(スクリーニング、スクリーニング不成功、導入、導入不成功、無作為化、処置再割当て、処置/研究中止、研究終了、適用可能な場合処置置換など)、
・ 署名され日付の入ったECG記録、
・ 有害事象及び経過観察:
・ SAE、増加したリパーゼ/アミラーゼ＞2 ULN、増加したカルシトニンの場合、施設は、元の書類に、入院報告書及びSAE又はAESIの経過観察を記録したいずれかの関連する試験報告書（例えば、画像報告書、専門家の報告書など）の少なくともコピーを保管する。
・ 早期研究中止（もしあれば）及び理由。
元の書類は以下で見出され得る:
・ 患者の身元証明、
・ 医療歴、
・ 看護記録、
・ 栄養士の記録、
・ 医師の記録、
・ 患者の日記、
・ 血糖計からダウンロードされた日付及び署名入りのSMPGのプリントアウト。
9.2.2 無作為化されていない患者についての原データ照合要件
無作為化されていない患者について、確認されなければならない原データは、患者の身元詳細、患者により署名されたインフォームドコンセント、研究識別研究来診の日付及び無作為化を妨げる主な理由。
9.3 患者の研究中止の患者の一時的又は永続的な処置中止の取扱い
IMPは可能であればいつでも継続されるべきである。IMPが止められる場合、その中止が一時的になされ得るかどうか決定されるべきである; 恒久的IMP中止は最後の手段であるべきである。いずれのIMP中止もe-CRFに十分に記録されるべきである。いずれの場合も、患者は可能な限り長く研究に残るべきである。
9.3.1 治験医薬品を用いた処置の一時的中止
一時的処置中止は、疑われるAEのため又は他の理由で治験責任医師により考慮され得る。AEに起因する処置中断の場合、IMPを用いた処置の再開は、治験責任医師が、彼／彼女の最良の医学的判断に従って、懸念している事象の発生はIMPが原因ではない可能性があるとみなし、かつ研究の選択基準になお適合する場合(セクション6を参照のこと)に、徹底的でかつ適切な臨床／及び又は検査モニタリング下で行われる。
全ての一時的処置中止、期間は、確認済みとみなされる場合に治験責任医師により適切なe-CRF頁に記録されるべきである。
9.3.2 治験医薬品を用いた処置の恒久的中止
恒久的処置中止は、いかなる時点でに患者をIMPに再曝露しないという治験責任医師又は患者からの最終的な決定に伴う処置の中止である。
9.3.3 最終的処置中止の基準のリスト
患者は、いつでも理由に関わりなく、彼らがそうすると決めた場合はIMPでの処置を取りやめてもよく、又はこれは治験責任医師の決定でもよい。処置中止の理由を文書で記録するあらゆる努力がなされるべきであり、これはe-CRFに記録されるべきである。
患者は、以下の場合はIMPでの処置を取りやめてもよい:
・ 患者自身の要求で;
・ 治験責任医師の意見で、IMPの投与の継続が患者の望ましい生活に害を及ぼすであろうと思われる場合;
・ スポンサーの特定の依頼で。
患者は、以下の場合にIMP処置をとりやめなければならない:
・ IMPの中止を必要とする介入状態：例えば、検査異常性(付録Bの検査異常性の経過観察についての決定ツリー及び一般的ガイダンスを参照のこと)、胃腸病学的評価及び画像診断により確認された急性膵炎の診断(セクション9.6.4) カルシトニン値≧50pg/mL (セクション9.6.6を参照のこと)。
・ 妊娠。
いずれかの異常な検査値又はECGパラメーターは、懸念される点についてIMPの恒久的中止の決定を行う前に確認のために即座に再チェックされる。
9.3.4 恒久的処置中止後の患者の取扱
患者は、可能な限り研究に維持され、そしてこの治験実施計画書に特定される手順に従って、研究の完了の予定された日付まで、又はこの治験実施計画で特定される経過観察を必要とするいずれかのAEの回復若しくは安定化のどちらか遅い方まで経過観察される(3日処置後安全性経過観察、PK及び抗体評価、食事試験、及びPRO評価を除く)。
可能な場合、理由にかかわらず処置の恒久的中止の後、患者は、PK及び抗体サンプル、適切な場合はPRO評価を含む最後のIMP投薬日（処置来診の終わり）に通常計画されていた手順を使用して可能な限り早く評価される。
試験食事は、IMPが中止されていない場合、及び患者が救援治療継続中出ない場合にのみ行われる。処置来診の終わりに通常は計画されている２つのPKサンプルは、最後の用量が来診時に投与される場合、そうでなければ１つのPKサンプルが十分である場合にのみ採取される。
恒久的処置中止の全ての症例は、治験責任医師によりCRFの適切な頁に、及び確認された場合には患者の医療記録に記録されるべきである。IVRS/IWRSは、患者が早期に処置を中止する場合には通知されるべきである。
9.3.5 研究からの患者の離脱についての手順及び結果
患者は、いつでも理由に関わりなく、彼らがそうすると決めた場合は研究完了前にIMPでの処置を取りやめてもよい。可能な場合、患者は、PK及び抗体サンプル、並びに適切な場合PRO評価を含む研究終了来診に通常計画されていた手順を使用して評価される。
施設に戻ることができない患者については、治験責任医師は、患者と再接触するため(例えば、患者の家族又は開業医に連絡を取り、利用可能な登録簿又はヘルスケアデータベースを精査する)、そして彼／彼女の生命状態を含む彼／彼女の健康状態を決定するために、最大限の努力をするべきである。このような患者に接触する試みは、患者の記録に文書化されなければならない(例えば、試みた電話連絡の時間及び日付、書留郵便の送付受領書)。
統計的分析計画は、主要評価項目について経過観察されていないこれらの患者をどのように考察するかを記述する。
研究から離脱した患者は研究において最無作為化（処置）されることはできない。
9.4 安全性報告に関する治験責任医師の義務
9.4.1 有害事象の定義
9.4.1.1 有害事象
有害事象(AE)は、医薬品を投与され、かつ必ずしもこの処置と因果関係を有していなくてもよい患者又は臨床試験患者における有害な医療上の出来事である。
9.4.1.2 重篤有害事象
重篤有害事象(SAE)は、いずれかの用量で：
・ 死に至る、又は
・ 生命を危うくする、又は
注：「重篤な」の定義における用語「生命を危うくする」は、患者がその事象の時点で死亡する危険性がある事象を指す; それがより重篤であれば仮定で死に至ったかもしれない事象を指すのではない。
・ 入院若しくは既存の入院の期間延長を必要とする、又は
・ 長期的または重大な障害/無能力に至る、又は
・ 先天奇形/先天異常を来たす、
・ 医学的に重大な事象である、
有害な医療上の出来事である。
医学的及び科学的判断は、優先報告が、他の状況、例えば、すぐに生命を脅かすことも死に至ることも入院に至ることもないかもしれないが、患者を危機にさらすか又は上の定義において列挙される他の結果のうちの１つを予防するために医療介入又は外科的処置（すなわち、具体的な手段又は修正的処置）を必要とするかもしれない重大な医療事象において適切か否かを決定する際に行使されるべきである。
注：医学的に重大な事象の以下のリストは、どの状態が医学的に重大な事象であるとみなされなければならないかを決定するためのガイドラインとして役立つことを意図される。リストは網羅的であることを意図されない:
− 以下についての緊急治療室又は家庭での集中治療:
− アレルギー性気管支痙攣
− 血液疾患(すなわち、無顆粒球症、再生不良性貧血、骨髄形成不全、脊髄形成異常症、汎血球減少症など)、
− 痙攣(発作、てんかん、てんかんの発作（epileptic fit）、失神など)。
− 薬物依存又は薬物乱用の発生
− ALT＞3 ULN + 総ビリルビン＞2 ULN又は無症候性ALT増加＞10 ULN
− 自殺企図又は自殺を示唆するいずれかの事象
− 失神、意識消失(血液サンプリングの結果として記録される場合を除く)
− 水疱性皮膚噴出物
− 研究の間に診断された又は研究の間に増悪した癌(腫瘍学研究において治験責任医師により異常／重大と判断された場合のみ)
− 慢性神経変性疾患(新たに診断された)又は研究の間に増悪した(これらの疾患に対する研究薬の降下を具体的に評価する研究において治験責任医師により異常／重大と判断された場合のみ)。
9.4.1.3 特に注目すべき有害事象
特に注目すべき有害事象(AESI)は、スポンサーの製品又はプログラムに固有の科学的及び医学的関心があるAE(重篤又は非重篤)であり、それについては、継続的なモニタリング及び治験責任医師によるスポンサーへの即座の通知が必要とされる。このような事象は、それらを特徴づけかつ理解するためにさらなる調査を必要とし得る。AESIは、プロトコルの修正により研究の間加えられても除去されてもよい。
全てのAESIは、SAEと同じ時間枠で、すなわちセクション10.4.1.2に詳述されるように24時間以内にスポンサーに報告される。
AESIは以下に列挙される:
・ ALT増加(付録Bを参照のこと)
・ 研究に参加した女性患者において発生した妊娠、さらにはIMP／NIMPを用いた研究に参加した男性患者の女性パートナーに発生した妊娠;
− 全ての場合において妊娠はAESIとして記録される。
− 重篤度基準(セクション9.4.1.2を参照のこと)のうちの１つを満たす場合にのみSAEとみなされる。
− 女性参加者における妊娠事象において、IMPは中止されるべきである。
− 女性参加者における妊娠又は男性参加者の女性パートナーにおける妊娠の経過観察は、結果が決定されるまで義務となっている。
・ IMP/NIMPの症候性過剰投与（Symptomatic overdose）(重篤又は非重篤)
− IMP/NIMPの過剰投与(偶発的又は意図的)は、治験責任医師により疑われるか又は患者により自発的に通知された事象であり(体系的な錠剤数に基づくものではない)、以下のとおり定義される:
− インスリングラルギン/リキシセナチド組み合わせについて：40μgより多い(すなわち、ペンAについて＞80U、ペンBについて＞120U)リキシセナチド日用量に対応する用量
− インスリングラルギンについて：臨床判断に基づく治験責任医師の意見において、インスリンの処方された用量より有意に多いとみなされる用量投与。
− OAD(例えば、メトホルミン)の過剰投与は、意図された／計画された治療間隔内で意図された用量の少なくとも2回の投与として定義される。
過剰投与の状況(すなわち、偶発的又は意図的)は、もしあれば逐語的及び症状で明確に記述され、別個のAE報告書に入力されるべきである。
注:
IMPの無症候性過剰投与は、すぐに通知する必要はない：定義は上記と同じである。無症候性過剰投与は、e-CRFにおける標準的AE頁に報告されるべきである。
9.4.1.4 特定のモニタリング及び特定のe-CRFでの報告を必要とする他のAE
以下のAEは特定のモニタリングを必要とし、特定のe-CRF完了で報告されるべきである。これらのAEは、重篤な場合（SAE基準を満たす）に優先的に報告する条件が与えられる。
・ 疑わしいアレルギー反応(セクション9.6.3を参照のこと)、
・ 増加した膵臓酵素＞2 ULN/膵炎が疑われる患者のモニタリング(セクション9.6.4を参照のこと)、
・ 主要心臓血管事象(セクション9.6.5を参照のこと)、
・ 増加したカルシトニン≧20pg/mLを有する患者のモニタリング(セクション9.6.6を参照のこと)。
9.4.2 有害事象の報告についての一般的ガイドライン
・ インフォームドコンセントの署名からその患者について治験実施計画書により規定された研究の終わりまで、全てのAEは、重篤度又はIMP/NIMPとの関係にかかわらず、e-CRFの対応する頁又はスクリーンに記録されるべきである。
・ 可能であればいつでも、診断又は単一の症候群が症状の代わりに報告されるべきである。治験責任医師は、開始の日付、強度、IMPに関して取られた行動、施与された矯正処置/治療、行われたさらなる調査、結果、及びAEがIMP若しくはNIMPにより又は研究手順により引き起こされたという妥当な可能性があるかどうかに関する彼／彼女の意見を明記するべきである。
IMP(リキシセナチド/インスリングラルギン組み合わせ)については、因果関係評価は組み合わせ製品についてのものである。
・ 治験責任医師は、臨床的回復が完了し、かつ検査結果が正常に戻るまで、又は進行が安定するまで、又は死亡まで、患者の安全性を確実にするために全てのAEを追跡調査するための適切な手段を取るべきである。これは、プロトコルごとに計画された最後の来診を超えて観察を続けるということ、及びさらなる調査がスポンサーにより注目されるまでモニタリングチームにより依頼され得るという意味を含む。
・ 処置が早期に中止された場合、患者の観察を、その患者について治験実施計画書により定義されている研究の終了まで継続する。
・ 検査、バイタルサイン又はECG異常性は、以下の場合にのみAEとして記録されるべきである:
− 症候性かつ/又は
− 矯正処置又は診察のいずれかを必要とする、かつ/又は
− IMP中止又は投薬の変更に至る、かつ/又は
− 重篤度基準を満たす、かつ/又は
− AESIとして定義される。
9.4.3 重篤有害事象の報告についての指示
SAEの発生の場合、治験責任医師は、即座に:
・ e-CRFの適切なスクリーンにSAEに関する情報を入力する（24時間以内）; システムは自動的に、e-CRF内で治験責任医師の認証後に、又は標準遅延後に、モニタリングチームに通知を送る
・ 行われた全ての検査及びこれらの検査が行われた日付の写真複写を、治験実施計画書でその姓名、ファックス番号及び電子メールアドレスが見られるモニタリングチームの第上に送る（好ましくはファックス又は電子メールにより）。患者のアイデンティティが保護され、そして臨床試験における患者の識別子がスポンサーに提供される元の文書のいずれかのコピーで正確に記述されていることを確実にするよう注意するべきである。検査結果について、検査正常範囲を含める。
・ 全てのさらなるデータ更新は、適切な場合e-CRFに記録されるべきであり、そしてさらなる文書化さらには追加の情報(検査データ、併用薬、患者の状態...)がモニタリングチームに認識してから24時間以内に（ファックス又は電子メールにより）送られるべきである。さらに、致死的又は生命を脅かす重篤なAEをそれぞれ初期通知後1週間（7日）以内にさらに記録する努力をするべきである。
・ バックアッププランが利用可能であり、そしてe-CRFシステムが機能しない場合（紙CRFプロセスを使用して）使用されるべきである(付録Cを参照のこと)。
患者について研究の終了後のいつでも治験責任医師の注意を引き、かつ彼/彼女により妥当な可能性でIMPにより引き起こされたと考えられるいずれのSAEも、モニタリングチームに報告されるべきである。
9.4.4 特に関心が持たれる有害事象の報告についてのガイドライン
AESIについては、スポンサーに、セクション9.4.3に記載されるSAE通知ガイドラインのとおり、たとえ重篤度基準を満たさない場合でも、CRFの対応する頁(送付される)又はe-CRFのスクリーンを使用して、すぐに（すなわち、24時間以内に）知らせなければならない。
AE報告の指示は表３にまとめられる。
9.4.5 特定の検査異常の管理についてのガイドライン
Sanofiによる特定の検査異常性の管理についての決定ツリーは付録Bに提供される。
以下の検査異常性は、治験実施計画書付録Bにおける関連するフローチャートに従ってモニタリング、記録及び管理されるべきである。
・ 好中球減少
・ 血小板減少
・ ALTの増加
・ 急性腎不全
・ 横紋筋融解症の疑い
Figure 2017538705
9.5 スポンサーの義務
研究の経過中、スポンサーは優先様式で報告する:
・ 予期しない、及びIMPと少なくとも妥当な関連性のある(SUSAR)の両方である全てのSAEを、監督機関、適切な場合はIEC/IRBに、そして治験責任医師に。
・ 予期され、かつ少なくともIMPと妥当な関連性のある全てのSAEを、地域条例に従って監督機関に。
リキシセナチド/インスリングラルギン組み合わせ品の治験薬概要書（Investigator's Brochure）(IB)において予期される事象として列挙されていない他のAEは予期しない事象とみなされる。
この研究において、根底にある状態（例えば、血中グルコース増加）と関連があるとみなされるいくつかのAEは、治験薬概要書において示されるように予期されないとはみなされない。
スポンサーは、臨床研究報告書（CSR)において試験の実施の間に得られた全ての安全性観察を報告する。
9.6 安全性指導
研究に固有の安全性の指示がこのセクションに示される。
9.6.1 症候性低血糖
症候性低血糖事象は、以下のように分類される:
重篤症候性低血糖
重篤症候性低血糖は、炭水化物、グルカゴン、又は他の蘇生行動を積極的に施与するために別の人物の補助を必要とする事象である。これらのエピソードは、発作、意識喪失又は昏睡を含むのに十分な神経低糖症を伴うかもしれない。血漿グルコース測定は、このような事象の間は利用可能ではないかもしれないが、血漿グルコースを正常までの回復に起因する神経学的回復は、その事象が低い血漿グルコース濃度により誘導されたということの十分な証拠とみなされる。
重篤な症候性低血糖の定義は、自己処置が妨げられるほど重篤な神経学的障害であり、それ故患者を彼等自身又は他人を害する危険にさらすと考えられる全てのエピソードを含む。
「援助を必要とする」は、患者が彼自身又は彼女自身を助けることができないということを意味することに注意。親切心から患者を援助することは、援助が必要でない場合には、「援助を必要とする」事柄であるとみなされるべきではない。
重篤な症候性低血糖は、それがSAE基準を満たす場合にのみSAEとして適する。発作、意識不明又は昏睡の全ての事象はSAEとして報告されなければならない。
記録される症候性低血糖
記録される症候性低血糖は、その間に低血糖の典型的な症状が測定された血漿グルコース濃度≦70mg/dL(3.9mmol/L)を伴う事象である。さらに、血漿グルコース＜60mg/dL(3.3mmol/L)の低血糖エピソードは解析される。
低血糖エピソードから生じたと考えられる臨床症状としては：増加した発汗、神経過敏、無力症、振戦、眩暈、食欲亢進、動悸、頭痛、睡眠障害、混乱、発作、意識不明、及び昏睡が挙げられ得る（しかし必ずしもこれらに限定されない）。
推定症候性低血糖
推定症候性低血糖は、その間、低血糖の症状に血漿グルコース測定が伴っていないが、推定上、70mg/dL(3.9mmol/L)未満又はそれに等しい血漿グルコース濃度により引き起こされた事象である;症状は血漿グルコースの検査なしに経口炭水化物で処置される。
患者は、安全性の考慮が即座のグルコース救援を必要とし、その後安全になればすぐにグルコース測定が行われるのでなければ、症候性低血糖が疑われる場合にはいつも手掌で採血した血漿グルコースレベルを炭水化物投与の前に測定し、適切に日記に記録するよう指導される。低血糖エピソードに関する詳細は、患者の日記に保存され、そして患者は、詳細を検討し必要な手段をとることを決定するために、重篤事象後可能な限り早く施設に連絡する。
症候性低血糖エピソードは、e-CRFの専用の低血糖事象頁に記録される。SAEの基準を満たす症候性低血糖事象もまた、e-CRFにおけるAE及びSAE補完様式報告書に記録される。
9.6.2 注射部位の局所耐容性
治験責任医師又は患者が注射部位に局所不耐容性の徴候を認識する場合、これはe-CRFの標準AE頁に記録されるべきである。
9.6.3 アレルギー又はアレルギー様反応
患者がアレルギー反応又はアレルギー様反応を経験する場合、これは有害事象として報告され、そしてe-CRFに疑われるアレルギー事象のための特定のAE報告書で記録されなければならない。さらなる情報は特定のアレルギー反応補完報告書で集められる。アレルギー反応又は可能なアレルギー反応は、ARACにより判定される(セクション5.4.2)。
アレルギー反応補完報告書に列挙される事実上全ての症状は、アレルギーとは別の病院を除いて、性質上アレルギー性であり得、かつ医学的判断後に対処される必要があり得る可能な有害反応である。
時々、介入を必要とせず重大性の疑わしい刺激性の性質の一過性部位反応が発生し得る。これらの反応は、アレルギー反応とはみなされないだろう。明らかにアレルギー期限ではない有害事象(例えば、局所注射部位反応)は、アレルギー反応補完報告書に記録されるべきではない。
9.6.4 増加したリパーゼ及び／又はアミラーゼ＞2 ULNを有する患者のモニタリング
急性膵炎についての潜在的な安全性シグナルは、他のGLP-1受容体アゴニストの販売後の経験において同定された。従って、この研究に参加した患者は、例えば、急性腹部苦悶の症状及び／若しくは徴候又は膵臓酵素の異常なレベルを伴う疑われる膵炎について追跡されるべきである。血清アミラーゼ及びリパーゼ濃度は、スクリーニング、ベースラインで、そして研究処置期間の間定期的に、規定通りにモニタリングされる。
膵炎を示唆する臨床徴候及び／又は症状例えば、悪心、嘔吐、発熱及び白血球増加を発生する可能性のある、しばしば特徴的な位置特徴を有し、背中まで広がり得る持続性の腹痛の存在下では、アミラーゼ及びリパーゼのさらなる測定が行われるべきである。臨床徴候及び／又は症状は原データに記録されるべきである。
(1) 臨床徴候及び／又は症状を伴わないアミラーゼ及び／又はリパーゼの＞2ULNの上昇アミラーゼ及び／又はリパーゼが＞2 ULNであるいずれの場合も、再検査（可能な限り中枢評価される）が以下のように行われなければならない:
・ 値が＞2〜3 ULNである場合：7日以内の再検査、
・ 値が＞3 ULNである場合：48時間以内の再検査、
・ 再検査で値が＞2 ULNのままである場合：アミラーゼ及び／又はリパーゼレベルは値が＜2 ULNになるまで毎週再検査されるべきである。
再検査が＞2 ULNである場合、胃腸病学評価及び画像化(超音波及び／又はCT又は適切な場合、造影剤を用いるMRI)はが行われなければならない。原データに臨床徴候及び／又は症状がないことを記録すること(臨床徴候及び／又は症状が発生した場合、以下の(2)を参照のこと)。
無症候性患者において上昇した血清アミラーゼ及びリパーゼレベルに介入する場合は最良の臨床判断が使用されるべきである。これらの場合に治験責任医師により必要とみなされる場合は、IMPの一時的中止が考慮され得る。
(2) 臨床徴候及び／又は症状を伴うアミラーゼ及び／又はリパーゼの＞2 ULNの上昇
アミラーゼ及び／又はリパーゼの上昇を伴う膵炎を示唆する臨床徴候及び／又は症状（上記のとおり）の存在下で、IMPでの処置は、さらなる臨床評価及び診断確認を待つ間、ただちにかつ少なくとも一時的に中止されるべきである。
臨床徴候及び／又は症状は、原データに記録されるべきである。アミラーゼ及びリパーゼの検査決定は、事象の時点で、そして繰り返しになるが臨床的に示されるように48時間以内又はそれより早く得られなければならない。値が＞2 ULNのままである場合、アミラーゼ及び／又はリパーゼレベルは、上記の（１）に記載れるように、又は臨床的に示される場合はより頻繁に再検査されるべきである。
胃腸学的評価及び画像化(超音波及び／又はCT又は適切な場合は造影剤を用いるMRI)が行われなければならない。膵炎の診断が確認された場合、IMPは再開されるべきではなく、かつ恒久的に中止されるべきである。
上の(1)及び(2)に記載されるような両方の場合において、全ての検査又は臨床記録が集められるべきである。再検査によりリパーゼ及び／又はアミラーゼ値が＞2 ULNであることが確認された場合、事象はeCRFに「増加したリパーゼ及び／又はアミラーゼ＞2 ULN」について特定のAE報告書に、そして例えば適切な逐語的な以下を使用して、特定の報告書に報告されなければならない：例えば、単離された酵素の上昇の場合、「増加したアミラーゼ及び／又はリパーゼ」、膵炎を示唆する臨床徴候の存在下で診断が疑われるが確認も排除もできない場合「疑われる膵炎」、及び診断が確認された場合、「膵炎」。
PSACは、膵炎、膵腫瘍及びアミラーゼ又はリパーゼの異常なレベルを含む選択された膵臓事象を精査する。
9.6.5 主要心臓血管事象
患者が主要心臓血管事象を経験する場合、治験責任医師は、心臓血管事象についての特定のAE報告書に有害事象を報告することに加えて、特定の補完報告書により詳細な情報を集めなければならない。主要心臓血管事象は、盲検用式でデータベースロック前の最も遅くにCACにより判定される。セクション5.4.3も参照のこと。
9.6.6 増加したカルシトニン値を有する患者の管理
研究の過程の間、カルシトニン値≧20pg/mL(5.9pmol/L)が見られた場合:
・ 7日以内に中央検査室により再検査が行われるべきである。さらに、血液が採取され、そして:カルシウム、リン、ガストリン、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、及び抗甲状腺ペルオキシダーゼ(抗TPO)抗体の測定のために中央検査室に送られるべきである。
・ 以下に列挙される臨床及び検査書類が集められ、そして可能な限り速やかに元の書類に記録されるべきである:
− 潜在的偽陽性状況：喫煙状態、プロトンポンプ阻害剤処置(例えば、オメプラゾール)、自己免疫甲状腺疾患(橋本甲状腺炎又はグレーブス病)、分化甲状腺癌、高カルシウム血症、高ガストリン血症、慢性腎不全(透析継続中ではない)、他の神経内分泌腫瘍(肺小細胞癌、小腸カルチノイド)、急性はい炎症性状態、又は敗血症;
− 甲状腺又は他の内分泌疾患に関連する特定の個人及び／又は家族の
医療歴;
− 特定の身体検査(頸部、甲状腺)。
再検査でカルシトニン値が≧20pg/mLであると確認された場合:
・ 事象は、特定のAE報告書及び及び特定の補完報告書に「増加したカルシトニン≧20pg/mL」について全ての適切な臨床及び検査書類とともにe-CRFに報告されなければならない。
・ 甲状腺の超音波スキャンが行われるべきであり、そして患者は、必要と判断された場合、甲状腺専門家に紹介され得る。
・ 患者は治験実施計画書スケジュール（計画されたカルシトニン測定を含む）に従って経過観察を継続されるべきである。特定のAE報告書「増加したカルシトニン≧20pg/mL(5.9pmol/L)」は、経過観察の間に新しい情報が集められた場合は更新されるべきである。
・ カルシトニン値≧50pg/mL(14.75pmol/L)がさらなる経過観察の間に見出された場合はいつでも、患者は、恒久的にIMPを中止して(セクション9.6.6を参照のこと)、そして専門家を紹介されるべきである。可能な限り、IMP中止の１〜２週間後に採血をし、そしてカルシトニン測定のために中央検査室に送られるべきである。
・ 経過観察の間いつでも、カルシトニン値≧20pg/mLが２回の評価の間に20%又はそれ以上増加した場合(50pg/mL未満を維持しながら)、反復測定が治験実施計画書で予定される、すなわち１ヶ月後よりも早く、行われるべきである。結果が利用可能になれば、スポンサーとの考察がさらなるガイダンスのために遅れることなく開始されるべきである。
9.6.7 長期及び重篤な悪心及び嘔吐の場合の腎機能のモニタリング
長期又は重篤な悪心及び嘔吐の場合、臨床上示される場合、血清クレアチニン測定が中央で行われなくてはならない。血清クレアチニンの急性増加がある場合、メトホルミン(摂取している場合)が腎機能不全の解決まで中止されなければならない。
9.6.8 検査異常性の経過観察
特定の検査異常性の管理についての決定ツリーは付録Bに提供される。
9.7 有害事象モニタリング
全ての事象が全ての適用可能な規制に従って管理及び報告され、そして最終臨床研究報告に含まれる。
10 統計学的考察
10.1 サンプルサイズの決定
サンプルサイズ計算は、以下の仮定を用いて、ベースラインから30週までのHbA1cの一次的有効性変数変化に基づく:
・ 共通標準偏差1.1％、
・ ベースラインから30週までのHbA1c変化におけるインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせとインスリングラルギンとの0.4％平均差異、
・ 少なくとも95%検出力で両側５％優位性レベルでのｔ検定。
上記の仮定に基いて、１アームあたり350人の患者がこの研究に必要である。
計算はnQuery Advisor 7.0を用いて行われた。
10.2 患者の配置
以下のカテゴリーのそれぞれについての患者の総数はCSRに示される:
・ スクリーニングされた患者：インフォームドコンセントに署名した患者、
・ 導入患者：IVRS/IWRSデータベースに導入記録を有していた患者、
・ 無作為化された患者：処置キットが使用されたか否かにかかわらず、処置キット番号が割り当てられ、IVRS/IWRSデータベースに記録されている患者、
・ 安全性集団 (すなわち、無作為化及び処置された患者)、
・ 修正治療企図(mITT)集団 (セクション10.3.1.1に定義され、無作為化されたとして解析される）
・ 薬物動態(PK)集団 (セクション10.3.3に定義されるとおり)、
・ IVRS/IWRSにより割り当てられた無作為化階層[来診5でのHbA1c(＜8%、≧8%)及びスクリーニング時のメトホルミン使用(有、無)]をまとめる。IVRS/IWRSにより割り当てられた階層と電子症例報告書(eCRF)に報告された情報との間の相違は、全ての無作為化された患者について列挙される、
・ ３０週処置期間を完了した患者、
・ ３０週処置期間の間にIMPを中止した患者、及び処置中止の理由。
スクリーニングされた患者及び導入患者を除いて全てのカテゴリーの患者について、各処置群についての分母として無作為化された患者の数を使用してパーセンテージを計算する。
処置を早期に中止された患者のリストを、中止の理由とともに示す。
処置されたが無作為化されなかった患者、無作為化されたが処置されなかった患者及び無作為化されたが無作為化されたとおりに処置されなかった患者が同定され、別のリストに記載される。第三のカテゴリー（無作為化されたが無作為化されたとおりに処置されなかった)患者は有効性及び安全性解析の一部である。
１回より多く無作為化された患者については、最初の無作為化に関連するデータのみがいずれかの解析集団において使用される。いずれかの後の無作為化に関連する安全性経験は別に評価される。
処置されて無作為化されていない患者の安全性経験は別に報告され、これらの患者は安全性集団には入らない。
10.3 解析集団
10.3.1 有効性集団
有効性解析は、実際に受けた処置アームにかかわらず、無作為化来診時の無作為化スケジュールにしたがって（無作為化されたとおり）IVRS/IWRSにより割り当てられた処置アームに基づく。
10.3.1.1 修正治療企図集団
有効性解析は、研究プロトコル及び手順の順守にかかわらず、非盲検IMPの少なくとも１回の用量を投与され、かついずれかの一次又は二次有効性変数のベースライン評価及び少なくとも１つのベースライン後評価の両方を有する全ての無作為化された患者として定義される、修正治療企図(mITT)集団に基づく。患者は、かれらが無作為に選ばれた処置群に従って有効性解析のために解析される。
10.3.2 安全性集団
安全性解析は、非盲検IMPの少なくとも１回の用量を投与された(投与された処置の量にかかわらず)全ての無作為化された患者として定義される、安全性集団に基づく。患者は、実際に受けた処置に従って安全性解析のために解析される。
さらに:
・ 無作為化されていないが処置された患者は、安全性集団の一部ではないが、彼らの安全性データは別に提示される。
・ 研究薬を摂取したか否か不明である無作為化された患者は無作為化されたとして安全性集団に含まれる。
・ 患者がインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ及びインスリングラルギンの両方に曝露される場合、患者は彼／彼女がより長く処置された処置群（インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン)で解析される。
・ 患者は、患者が試験薬を投与しなかったという文書化された証拠（すなわち、全ての試験日が薬物投与されなかったと記録される）がある場合にのみ安全性集団から除外される。
10.3.3 薬物動態集団
薬物動態(PK)解析については、PK集団は、リキシセナチドの少なくとも１つの有効な血漿分析に寄与する全ての無作為化及び処置された患者として定義される。
10.4 統計学的方法
連続データは、利用可能な観察数(N)、平均、標準偏差(SD)、最小値、中央値、及び最大値を使用して処置群ごとにまとめられる。
カテゴリーデータは、カウント及びパーセンテージを使用して処置群ごとにまとめられる。
一般に、予定された来診ごとの定量的有効性及び安全性パラメーター（結果及びベースラインからの変化)の記述統計学は、観察された場合(OC)で提供され、すなわち、特定の来診で欠損した評価がない患者のみを含む。
10.4.1 人口統計学及びベースライン特徴
ベースライン値は、非盲検治験医薬品（IMP)の最初の注射前の最後の利用可能な値として定義される。導かれたパラメーターはスポンサーにより計算される。
まとめようとする人口統計学的特徴は以下である:
・ 年齢(歳)：(インフォームドコンセントの日付 - 生年月日)/365.25として導かれる、
・ 年齢カテゴリー(＜50、≧50〜＜65、≧65〜＜75、≧75歳)、
・ 性別(男性、女性)、
・ 人種(白人（カフカス人（Caucasian）/白人（White）、黒人、アジア/東洋、その他)、
・ 民族性(ヒスパニック系、非ヒスパニック系)、
・ 来診5(-1週)でのHbA1c(%)、
・ 来診5(-1週)でのHbA1cの無作為化階層(＜8、≧8％)、
・ スクリーニング時のメトホルミン使用の階層(有、無)、
・ ベースラインBMI(kg/m２)：(体重kg)/(身長メートル)２として導かれる、
・ ベースラインBMIカテゴリー(＜30、≧30kg/m2)、
・ 国
糖尿病歴は、
・ 糖尿病の期間（年)：(インフォームドコンセントの日付 - 糖尿病の診断の日付 + １)/365.25として導かれる、
・ 糖尿病の開始の年齢(歳)：(糖尿病の診断日 - 生年月日 +l)/365.25として導かれる、
・ 基礎インスリン処置の期間(年)：(インフォームドコンセントの日付 - 基礎インスリンの最初の投薬の日付 + 1)／365.25として導かれる、
・ 来診2(-6週)での基礎インスリンの平均日用量及び無作為化来診6(0週)でのインスリングラルギンの平均日用量、
・ 来診2(-6週)でのスクリーニングの直前３日以内の基礎インスリン平均日用量及び来診6での無作為化直前３日以内のインスリングラルギンの平均日用量、
・ スクリーニング時にメトホルミンを使用した患者のパーセンテージ、
・ メトホルミン処置の期間(年)(スクリーニング時にメトホルミンを使用した患者について)：(インフォームドコンセントの日付 - メトホルミンの最初の投薬の日付 + l)/365.25、
・ ベースラインでのメトホルミンの日用量(mg)、
・ ベースラインでのメトホルミンの分類された日用量(＜1500、≧1500〜＜2500、≧2500〜＜3000、≧3000mg)、
・ スクリーニング時のOAD使用回数の患者のパーセント(OAD使用無し、1回のOAD使用、2回のOAD使用)、
・ クラスごとのOAD使用の患者パーセント(すなわち、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ジペプチジルペプチダーゼ３阻害剤若しくはSGLT-2阻害剤単独、又はそれらのいずれか２つの組み合わせ)、
・ 最初のOADの期間(年)(スクリーニング時にOADを使用した患者について)：(インフォームドコンセントの日付 - OADの最初の投薬 + l)/365.25、
・ 第二のOADの期間(年)(スクリーニング時にOADを使用した患者について):インフォームドコンセントの日付 - OADの最初の投薬+ l)/365.25、
・ GLP-1受容体アゴニストの以前の使用(有、無)、
・ ベースライン糖尿病微小血管合併症(有、無)(すなわち、糖尿病性網膜症、糖尿病性感覚又は運動ニューロパチー、糖尿病性自律神経障害、及び最も最近の事象カテゴリーを含む糖尿病性腎症、
・ ベースライン尿アルブミン/クレアチニン比カテゴリー(＜30μg/mg [正常]、≧30〜＜300μg/mg [微量アルブミン尿]、及び≧300μg/mg [顕性アルブミン尿（Macroalbuminuria）])、
・ スクリーニング時の計算されたクレアチニンクリアランス(ml/分)、
・ スクリーニング時の計算されたクレアチニンクリアランスカテゴリー(<30 ml/分 [重篤な腎機能障害]、≧30〜＜50 ml/分 [中程度腎機能障害]、≧50〜≦80ml/分 [軽度腎機能障害]、及び＞80ml/分[腎機能障害無し])
を含む。
ベースライン有効性変数は以下を含む:
・ HbA1c、
・ 標準化食事試験の間:
− 食事２時間後血漿グルコース(PPG)及びグルコース変動幅、
− 30分及び1時間PPG並びに対応するグルコース変動幅、
注：30分、1時間又は2時間血漿グルコース変動幅＝食後30分、1時間又は2時間の値 - 食事開始前30分かつIMPが朝食前に注射される場合はIMP投与前の値)
・ 7ポイント(平均)自己測定血漿グルコース、
・ 体重、
・空腹時血漿グルコース（中央検査室による）、
医療歴及び医学的所見は以下を含む:
・ 身体検査、
・ 医療歴及び手術歴、
・ 心臓血管及び脳血管事象の医療歴、
・ アレルギーの医療歴、
・ 被験体家族アレルギー歴、
・ 最近12ヶ月以内の飲酒歴、
・ 喫煙習慣。
医療歴及び手術歴は、データベースロックの時点で現在は事実上sanofiにおいて国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）(MedDRA)のバージョンを使用してコードされる。
人口統計学的及びベースライン特徴(医療歴及びベースライン有効性データを含む)に関する群間差異についての統計学検定は行われない。
人口統計学的及びベースライン疾患特徴、ベースライン有効性変数並びに医療歴及び医学的所見を、処置群ごとに及び全体的に適切な記述統計学をもちいて要約する。過去の医療歴及び手術歴に関連する病理を、プライマリーSOC及びHLTにより要約する。これらの要約は無作為化された患者に関して提供される。
10.4.2 以前の投薬及び併用薬
全ての薬物治療は、データベースロックの時点で現在は事実上sanofiにおいてWHOドラッグディクショナリ(WHO-DD)のバージョンを使用してコードされる。
薬物治療は以下の３つの群に分類される:
・ 以前の薬物治療は、患者が非盲検IMPの最初の注射の前に受けたものである。
・ 併用薬は、IMPの最後の注射の3日後までに非盲検IMPを継続していたか又は開始したか又は非盲検IMPの最初の注射後のものである。
・ 経過観察期間の間の処置後薬物治療は、非盲検IMPを継続していたか又は開始したか又は最後の注射の4日後の後であるものである。
所定の薬物治療は、いくつかの群に分類され得る。薬物治療は、ATCクラス(解剖学的カテゴリー)の最初の桁及びATCクラス(治療的カテゴリー)の最初の三桁を考慮して、WHO-DDディクショナリに従って要約される。薬物治療に対応する全てのATCコードが要約され、患者は、薬物治療に連結した各ATCカテゴリー(解剖学的又は治療的)で1回カウントされ、従って患者は同じ薬物治療で数回カウントされ得る。
以前の、併用及び処置後の薬物治療の要約は、カウント及びパーセンテージを使用して、各処置群（及び以前の薬物治療の要約について全体）について無作為化された患者に提示される。群間差異についての統計学的検定が行われる。
10.4.3 研究処置曝露の程度及び遵守
研究処置曝露の程度及び遵守は、評価されて安全性集団において投与された実際の処置ごとに要約される。
10.4.3.1 治験医薬品曝露の程度
研究処置曝露の程度は、研究の間の処置曝露の期間により評価される。
処置曝露の期間は、計画されていない断続的な中止にかかわらず、非盲検治験医薬品の投与の総日数である。IMP曝露期間は:
(最後の非盲検IMP注射の日付 - 最初の非盲検IMP注射の日付) + 1
として計算される。
無作為化されかつ非盲検IMPに暴露された患者の数(%)は、安全性集団中の各処置群について特定の時間までに提示される。目的の期間は以下のように分類される:
・ 1〜14日、
・ 15〜28日、
・ 29〜56日、
・ 57〜84日、
・ 85〜126日、
・ 127〜168日、
・ 169〜210日、
・ ＞210日。
処置曝露の期間の記述統計学(数、平均、SD、最小値、中央値、及び最大値)及び患者年での累積曝露もまた、安全性集団における処置群ごとに提示される。
10.4.3.2 遵守
全体の処置遵守は、処置中止までの、非盲検処置期間の間のIMPを用いる計画された日数と比較した、いずれかのIMP注射を用いた実際の日数として定義される。これは以下の式に従って計算される:
Figure 2017538705
処置遵守は、平均、SD、中央値、及び安全性集団についての範囲を使用して処置群ごとに要約される。さらに、＜60%、≧60〜＜80%、≧80〜≦100%、及び＞100%遵守を有する患者のパーセンテージを処置群ごとに要約する。
10.4.4 有効性評価項目の解析
有効性解析は、他に特定されていなければ、オントリートメント期間の間に得られた有効性評価を使用して mITT集団で行われる(セクション8.1及びセクション8.2.1)。
ベースライン解析(終点 - ベースライン)又は評価項目のベースライン調整解析からの変化に含まれる患者については、患者はその評価項目について、ベースライン及びベースライン後オントリートメント尺度の両方を有していなければならない。
10.4.4.1 主要有効性評価項目の解析
統計学的検定は、名目5％有意性レベルでの両側検定である。
主要評価項目、ベースラインから30週までのHbA1cの変化は、ランダムに欠損するフレームワーク下で反復測定を用いる混合効果モデル(MMRM)を使用して解析される。MMRMモデルは、処置群(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン)、来診5(-1週)でのHbA1cの無作為化階層(＜8、≧8%)、スクリーニング時のメトホルミン使用(有、無)の無作為化階層、来診(8週、12週、24週、及び30週)、来診ごと処置相互作用及び固定効果としての国、並びに共変量としての来診ごとベースラインHbA1c値相互作用を含む。各処置群についてのベースラインから30週までのHbA1cの調整された平均変化は、このモデルのフレームワークにおいて見積もられ、さらには群間差異及び95% CIは調整された平均について見積もられる。
MMRMモデルを、非構造化相関行列を用いてSAS（R）(バージョン9.2又はそれ以上)MIXED手順(PROC MIXED)を使用して実行して患者内誤差をモデル化する。パラメーターは、Newton-Raphsonアルゴリズムを用いて制限付き最尤法を使用して見積もられる。分母自由度は、オントリートメント期間の間の無作為化後の予定された来診からの値をフィッティングすることにより、Kenward-Roger近似を使用して見積もられる。
一次解析は、mITT集団を使用して、かつオントリートメント期間の間に集められた全ての予定されたHbA1c測定を含めて行われる。
感受性解析
以下の感受性解析は、主要評価項目について行われる。
救援治療の影響を評価するために、ランダムな傾き及び切片を用いる多層モデルにおける感受性解析は、処置休止＋１４日まで集められた全てのHbA1cデータを使用して行われる(救援治療の導入後に集められたデータを含む)。ランダムな傾き及び切片を用いる多層モデルは、HbA1cのベースラインからの変化に対する救援薬物治療の効果について調整するために使用される。このモデルは、処置(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン)、来診5(-1週)でのHbA1cの無作為化階層(＜8、≧8%)、スクリーニング時のメトホルミン使用の無作為化階層(有、無)、来診(8週、12週、24週、及び30週)、来診ごと処置相互作用、固定効果因子としての国、及び来診ごとベースラインHbAlc相互作用、並びに共変量として救援薬物治療に費やした日数を含む。多層モデルは、PROC MIXEDを介して実行される。パラメーターは、Newton-Raphsonアルゴリズムを用いて制限付き最尤法を使用して見積もられる。分母自由度は、Kenward-Roger近似を使用して、オントリートメント期間における全ての無作為化後来診からの値をフィッティングすることにより見積もられる。
最終観察繰越法(LOCF)により帰属される欠損データを用いた共分散解析(ANCOVA)は、主要有効性変数に対して行われる。各患者の最後の利用可能なベースライン後オントリートメントHbA1c測定（救援治療の場合に救援薬物治療が行われる前)は、処置群(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン)、来診5(-1週)でのHbA1cの無作為化階層(＜8、≧8%)、スクリーニング時のメトホルミン使用の無作為化階層(有、無)、及び固定効果としての国を用いて、そして共変量としてベースラインHbA1c値を使用してモデル化される。処置ごとの調整された平均見積もり及びこれらの見積もりの差異(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ対インスリングラルギン)、さらには差異の95%信頼区間(CI)及びｐ値が提供される。
感受性解析はまた、mITT集団における30週完了者(すなわち、30週非盲検処置期間を完了し、かつ30週処置期間の終了前にいずれの救援治療も開始しなかった全てのmITT患者)に対して観察された30週値及び上記の主要化意識に記載されるものと同じMMRMモデルを使用して行った。
部分群ごとの処置効果の評価
記述解析は、以下のベースライン又はスクリーニング因子により定義される部分群にわたる処置効果を要約するために、主要評価項目に対して行われる:
・ 人種、
・ 民族性(ヒスパニック系、非ヒスパニック系)、
・ 年齢群(＜50、≧50〜＜65、≧65歳)、
・ 性別、
・ ベースラインBMIレベル(＜30、≧30kg/m2),
・ ベースラインHbA1c(＜8、≧8%)、
・ スクリーニング時のメトホルミン使用(有、無)、
・ 国、
・ OADスクリーニング時のOAD使用数(OAD使用無し、1回のOAD使用、2回のOAD使用)。
これらの因子のそれぞれについて定義される部分群にわたる処置効果を、救援薬物治療の導入後に行われた評価を除外して、そして処置群(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン)にMMRMアプローチ、来診5(-1週)でのHbA1cの無作為化階層(＜8、≧8%)、スクリーニング時のメトホルミン使用の無作為化階層(有、無)、来診、部分群因子、来診ごと処置、部分群因子ごと処置、部分群因子ごと来診、部分群因子ごと来診ごと処置、及び固定効果としての国を使用して、並びに共変量として来診ごとベースラインHbA1c値相互作用を使用して、mITT集団におけるベースラインから30週までのHbA1cの変化について見積もる。処置平均差異(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ対インスリングラルギン単独及び対リキシセナチド単独)の調整された見積もりを標準誤差及び95%信頼区間とともに、適切な場合、部分群にわたって提供する。
部分群因子が無作為化階層因子（例えばベースラインHbA1cカテゴリー又は メトホルミン使用)と同一であるか又は類似している場合、解析における共線性問題を避けるために部分群因子のみがモデルに含まれる。
類似したMMRMモデルもまた、以下の部分群について、ベースラインから30週までのHbA1c変化について群内処置効果を見積もるために使用される:
・ 30週処置の終了時の抗リキシセナチド抗体状態(陽性、陰性)、
・ 30週処置の終了時の抗インスリングラルギン抗体状態(陽性、陰性)、
・ 30週処置の終了時の抗リキシセナチド抗体濃度:＜定量化の下限(LLOQ)、≧LLOQ〜100、＞100nmol/L。
各処置群についての調整された平均は適切な場合部分群にわたって提供され、関連する標準誤差及び95%信頼区間も提供される。
来診ごとの経時的なHbA1cのベースラインからの変化は、記述統計学により評価される(平均、標準偏差、中央値及び範囲)。
10.4.4.2 副次的有効性評価項目の解析
記述統計学(数、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値)は、予定された来診で全ての連続的副次的変数について処置ごとに提供される。
30分、1時間、2時間PPG及びグルコース変動幅を除いて、セクション8.2.1に定義される30週での全ての連続的副次的有効性評価項目は、セクション10.4.4.1に記載されるものと同じMMRMアプローチを使用してインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせをインスリングラルギンと比較して解析される。このモデルは、処置群(インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ又はインスリングラルギン)、来診5(-1週)でのHbA1cの無作為化階層(＜8、≧8%)、スクリーニング時のメトホルミン使用の無作為化階層(有、無)、予定された来診、来診ごと処置相互作用、及び国、並びに来診ごと共変量ベースライン値相互作用(３０週でのインスリングラルギン用量を除く、これについてはMMRMモデルはベースライン値に対して調整されない)を含む固定効果項を含む。各処置群の平均及び調整された平均、さらには処置群間の差異の調整された平均及び関連する両側95% CIが提供される。群間差異についてのこの統計的検定は、アルファレベル0.05で両側である。解析は、オントリートメント期間の間に集められた全ての予定された測定を含む。
1回のオントリートメント評価のみが予定されている30分、1時間、2時間PPG及びグルコース変動幅は、セクション10.4.4.1に記載されるLOCFにより帰属された欠損データを用いて同様のANCOVAを使用してインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせをインスリングラルギンと比較して解析される。このモデルは、処置群、来診5(-1週)でのHbA1cの無作為化階層(＜8、≧8%)、スクリーニング時のメトホルミン使用の無作為化階層(有、無)、及び国、並びに対応するベースライン値を使用した共変量を含む固定効果項を含む。各処置群の平均及び調整された平均、さらには処置群間の差異の調整された平均及び関連する両側95% CIが提供される。30週前の研究薬の中止の場合、30分、1時間、2時間PPG及びグルコース変動幅が、中止の時点で評価される。LOCF手順は、この最後の利用可能なベースライン後オントリートメント測定（救援治療の事象において救援薬物治療がとられる前）を30週の値とみなすことにより使用される。
セクション8.2.1において定義される全ての分類別有効性評価項目は、Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法を使用して解析され、来診5(-1週)でのHbA1cの無作為化階層(＜8、≧8%)、スクリーニング時のメトホルミン使用の無作為化階層(有、無)に関して階層化される。各処置群における比率、さらには関連する両側95% CIとともに群間の比率の差異が提供される。30週でのHbA1cレスポンダー(それぞれ≦6.5%、＜7%)については、オントリートメント期間の間に30週で評価を有していない患者は解析において失敗（非レスポンダー）として処理され、30週の前に研究処置を中止するか、30週の前に救援薬物治療を開始するか、又はmITT集団においてオントリートメント評価を全く受けていない患者を含む。各分類別複合評価項目について、基準が複合評価項目の各要素に適合する場合にのみ患者はレスポンダーとして処理される。
10.4.4.3 多重度考察(未定)
第I種過誤を制御するために、ステップダウン検定手順が適用される。
主要変数(ベースラインから30週までのHbA1cの変化)については、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ対インスリングラルギンの１つの比較のみが行われるので、多重度調整は第I種過誤を制御する必要はない。
主要変数が5%レベルで統計学的に有意である場合、階層検定手順が、以下の優先順位で以下の副次的有効性変数を試験するために行われる。評価項目が5%レベルで統計学的に有意ではないとわかった場合に検定は止められる:
1. ベースラインから30週までの標準化食事試験の間の2時間血中グルコース変動幅の変化、
2. ベースラインから30週までの体重変化、
3. 7ポイントSMPGの１日平均のベースラインから30週までの変化、
4. 30週目に体重増加なくHbA1c＜7%に達した患者のパーセンテージ、
5. インスリングラルギン日用量のベースラインから30週までの変化。
多重度調整は、上記のリストに含まれていない副次的有効性変数に対しては行われない。
10.4.5 安全性データの解析
安全性結果の要約を処置群ごとに示す。
全ての安全性解析は、セクション10.3.2に規定される安全性集団に対して以下の共通規則を使用して行われる:
ベースライン値は、一般的には無作為化前の最後の利用可能な値として定義される。
以下の定義は、検査パラメーター及びバイタルサインに適用される。
・ 臨床検査試験及びバイタルサインについての可能性のある臨床的に重要な異常(PCSA)値は、スポンサーのグローバル安全性監視及び疫学部門（Global Pharmacovigilance and Epidemiology department）により医学的に重要とみなされる異常値として定義され、かつ事実上最後のSAP承認の時点である。治験実施計画書に安全性パラメーターとして記載されていないパラメーターについてのPCSA基準は解析されない。
・ PCSA基準は、オントリートメント期間の間に行われた全ての評価を考慮に入れて、予定されていなかったか又は繰り返された評価を含めて、どの患者がオントリートメント期間の間に少なくとも1つのPCSAを有していたかを決定する。全てのこのような患者の数はオントリートメントPCSAパーセンテージについての分子である。
セクション8.2.2において定義される「観察期間」は、AEの分類、オントリートメントPCSA値の決定並びに検査、バイタルサイン及びECGのパラメーターのついての最後のオントリートメント値に適用可能である。
10.4.5.1 症候性低血糖の解析
症候性低血糖の各型(重篤、記録された及び推定の症候性低血糖)の患者年(2種：100患者年あたりの事象を有する患者の数又は事象の総数)における患者の数（％）及び比率は、処置群ごとに要約される。経時的な症候性低血糖発生のパターンも、適切な場合は評価される。
70mg/dL(3.9mmol/L)より低いか又はそれに等しい閾値に加えて(セクション9.6.1を参照のこと）、血漿グルコース＜60mg/dL(3.3mmol/L)の症候性低血糖エピソードが別に解析される。
10.4.5.2 有害事象の解析
処置前AEは、処置前期間の間に発生したか、又は悪化したか、又は重篤になったAEである。
治療下で発現したAE(TEAE)は、オントリートメント期間の間に発生したか又は悪化したか(治験責任医師の意見に従う）又は重篤になったAEである。
処置後AEは、処置後期間の間に発生したか、又は悪化したか、又は重篤になったAEである。
CSRにおけるAE報告の第一焦点はTEAEである。処置前及び処置後AEは別に記載される。
全ての有害事象
有害事象発生率表は、器官別大分類(SOC)(国際的に同意された順序によりソートされる)、各処置群についてアルファベット順にソートされた高位グループ語(HLGT)、高位語(HLT)及び基本語(PT)、AEを経験した患者の数(n)及びパーセンテージ(%)により示される。同じ患者における同じ事象の多重発生は、処置期内の表に1回のみカウントされる。パーセンテージの計算のための分母は各処置群内の安全性集団である。
各処置群における全TEAEの要約は以下を含む:
・ いずれかの
− TEAE、
− 重篤TEAE、
− 死に至るTEAE、
− 恒久的な処置中止に至るTEAE
を有する患者の数(%)をまとめたAEの概観
・ プライマリーSOC、HLGT、HLT及びPTごとの少なくとも１つのTEAEを有する患者の数(n)及びパーセンテージ(%)、
・ プライマリーSOC及びPTごとに示される、最大重篤度(重篤、中程度、軽度)によるTEAEの要約、
・ プライマリーSOC、HLGT、HLT及びPTごとに示される、非盲検IMPに関連する可能性があるTEAEの要約。
TEAE要約の詳細なリストは、統計解析計画に提供される。
死亡及び重篤な有害事象
死亡及び治療下で発現したSAEは、各処置群における患者の数及びパーセントとして要約され示される。
以下の死亡要約が作成される:
・ 安全性集団で受けた処置ごとに要約される、研究期間までに死亡した患者の数(%)(TEAE、研究の結果)
・ 非無作為化患者又は無作為化されたが処置されていない患者における死亡、
・ SOCの国際的に同意された順序並びにHLGT、HLT、及びPTのアルファベット順によりソートされた患者の数(%)を示す、プライマリーSOC、HLGT、HLT及びPTごとの、死亡に至るTEAE(治験責任医師により報告されたAE e-CRF頁での結果としての死亡)。
恒久的処置中止に至る有害事象
恒久的処置中止に至るTEAEは、各処置群における患者の数及びパーセントとして要約され示される。
注射部位における局所忍容性
注射部位における局所不忍容性に関連するAEは、治験責任医師が報告した語からコードされるPT又はARAC診断語からコードされるPTのいずれかにおいて用語「注射部位」を検索することにより同定される。関連する事象を有する患者の数(%)は処置群ごとに予約される。
アレルギー反応
ARACによりアレルギー反応と判定された事象及びIMPに関連する可能性があるとARACにより判定された事象を有する患者の数(%)を処置群ごとに要約する。疑われるアレルギー事象についてAE報告書及びその関連する補完報告書に治験責任医師により報告された全てのアレルギー事象(ARACにより確認されてもされていなくても)が列挙される。
増加した膵臓酵素＞2倍 ULN
増加したリパーゼ及び／又はアミラーゼ＞2倍 ULNについてAE報告書並びにその関連する補完報告書に報告された事象を有する患者の数(%)は、各処置群についてPTにより要約される。
主要心臓血管事象
CACにより陽性と判定され確認された主要心臓血管事象はCSRに要約されない。心臓血管事象についてのAE報告書及び関連する補完報告書に治験責任医師により報告された全ての事象(CACにより確認されていても確認されていなくても)は、判定結果とともに列挙される。
増加したカルシトニン値
増加したカルシトニン≧20ｐg/mLについてAE報告書及びその関連した補完報告書に報告された患者の数(%)は、各処置群についてPTごとに要約される。
ALT増加
ALT増加についてAE報告書及びその関連した補完報告書に報告された患者の数(%)は、各処置群についてPTごとに要約される。
10.4.5.3 検査変数の解析
オントリートメント期間の間のいずれかの評価でのPCSAを有する患者の数及びパーセンテージは、各処置群内の各臨床検査試験について要約される。要約は、異常性の定義により必要とされる場合は、利用可能なベースライン値及び利用可能な検査正常範囲と共に、オントリートメント期間の間に行われた少なくとも１つの検査試験、を有する安全性集団の患者を含む。
記述統計学は、検査結果及び来診ごとのベースラインからの変化、並びに各処置群内の最後のオントリートメント値について纏めるために使用される。
シフト表並びに他の表及び図式方法が、目的の検査試験についての結果を示すために使用され得る。
リストは、検査範囲外値を示すフラグ、さらにはPCSA値とともに提供される。
薬物誘導肝障害
肝機能試験、すなわちAST、ALT、アルカリホスファターゼ及び総ビリルビンは、可能性のある薬物誘導肝臓毒性を評価するために使用される。ベースライン状態によりいずれかのベースライン来診時にPCSA値を有する患者の比率は、各パラメーターについて処置群ごとに表示される。いずれかのベースライン後来診時にPCSA値を有する患者の比率もまた、表要約が必要な場合にのみ各処置群について曝露期間により表示される。
処置群ごとに同定される可能なHyの法則の症例のリスト(例えば、上昇したALT>3 x ULNを有し、かつ総ビリルビン＞2 x ULNの増加を伴う患者)を、肝臓関連TEAE、ALT、AST、ALP、総ビリルビン及び利用可能な場合は以下の補完パラメーターとともに提供する：抱合型ビリルビン及びプロトロンビン時間/INR、クレアチンホスホキナーゼ、血清クレアチニン、全血球計算、A型肝炎ウイルスに対する免疫グロブリンM(IgM)抗体、B型肝炎コア抗原に対するIgM抗体、C型肝炎ウイルスに対する抗体、及びC型肝炎リボ核酸、サイトメガロウイルスに対するIgM抗体、及びE型肝炎ウイルスに対するIgM抗体、自己抗体：抗核、抗デオキシリボ核酸、抗平滑筋、エプスタイン・バーウイルス、ヘルペスウイルス及び抗肝臓／腎臓ミクロソーム。
10.4.5.4 バイタルサイン変数の解析
オントリートメント期間の間のいずれかの評価でPCSAを有する患者の数及びパーセンテージは、各処置群内で各バイタルサインパラメーターについて要約される。要約は、オントリートメント期間の間の解析しようとする少なくとも１つのパラメーターを有する安全性集団の患者を含む。PCSAの定義がベースライン値からの変化を含む場合、患者はベースライン値を要約に含めることも必要である。
記述統計学は、来診ごとのベースラインからの結果及び変化、並びに各処置群内の最後のオントリートメント値について要約するために使用される。
表及び図式方法が目的のパラメーターについての結果を示すために使用され得る。リストは、PCSA値を示すフラグとともに提供される。
10.4.5.5 12誘導ECG状態の解析
シフト表は、各処置群内のベースライン状態に従ってECGオントリートメント状態を示すために提供される。
10.4.5.6 抗薬物抗体変数の解析
抗体変数の解析は、安全性集団(すなわち、両方の処置群からの患者にでは抗インスリングラルギン抗体について;インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ群からの患者では抗リキシセナチド抗体についてのみ)に対して行われる。
抗体状態ごとの患者の数及びパーセンテージ、さらにはベースラインから30週までの陰性から陽性状態への転換のパーセンテージが、処置群及び来診ごとに列挙され、要約される。抗インスリン抗体については、ヒトインスリンに対する交差反応性を有する患者の数及びパーセンテージもまた抗インスリングラルギン陽性患者において処置群及び来診ごとに要約される。
抗体レベル(力価又は濃度)、さらには抗インスリングラルギン抗体についてはそれぞれのベースラインからのパーセント変化を、N、幾何平均、変動係数、中央値、最小値及び最大値により記述統計学を使用して処置群及び来診ごとに列挙され要約される。
10.4.6 薬物動態変数の解析
インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせ群における患者のリキシセナチド血漿濃度(合計及び活性)を、N、幾何平均、変動係数、中央値、最小値及び最大値により記述統計学を使用して、来診及び時間ウインドウごとに、及びPK集団において抗リキシセナチド抗体状態ごとに列挙及び要約する。
集団PKモデル化は、診査目的のために追跡され得る。
10.4.7 患者報告アウトカム変数の解析
TRIM-D、EQ-5D及びIWQoL-Liteの解析はmITT集団に対して行われる。
全ての計算されたPROスコアのベースラインから終点までの変化(総合的及び異なる質問表の各ドメインごとについて)を、主要評価項目のうちの１つと比較して類似したMMRMモデルを使用して解析する。
絶対値について及びベースラインからの変化について記述統計学(平均、中央値、標準偏差及び範囲)は、各スコアについて（総合的及び各質問表の各ドメインについて）さらには各項目について来診あたりの処置群ごとに示される。
さらに、各EQ-5D項目の応答は、各処置群について来診ごとに示される。表は、処置群ごと及び来診ごとに、項目あたりレベル1(問題なし)、レベル2(いくつかの問題)及びレベル3(非常に問題)を報告する集団の頻度及び比率に関する情報を含む。
患者評価型及び医師評価型総合的処置有効性評価スケールの解析はmITT集団に対して行われる。患者評価型及び医師評価型総合的評価スケールについての記述統計学(平均、中央値、標準偏差及び範囲)もまた処置群ごとに研究の終わりに示される。
10.5 中間解析
有効性についての形式的な中間解析はこの研究については計画されていない。研究は優れた有効性のために早期に終了されない。
読千流したデータモニタリング委員会(DMC)は、独立した統計グループにより提供された蓄積された安全性データの定期的な精査によりこの試験からの患者の安全性をモニタリング及び評価する。関連する詳細は別の書類で提供される(DMC認可状及びDMC統計解析計画)。
11 付録
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付録E EuroQoL５項目(EQ-5D)
(情報のみのため)
以下の各グループのうち１つの□にチェックマークを付けることにより、どの記述があなた自身の今日の健康状態をもっともよく表しているかを示してください。
動きやすさ
歩き回るのに全く問題ない □
歩き回るのにいくらか問題がある □
寝たきりである □
セルフケア
セルフケアに全く問題ない □
洗ったり身支度するのにいくらか問題がある □
洗ったり身支度できない □
日常活動（例えば、仕事、勉強、家事、家族又はレジャー活動）
日常活動を行うのに全く問題ない □
日常活動を行うのにいくらか問題がある □
日常活動を行うことができない □
疼痛／不快感
疼痛も不快感もない □
中程度の疼痛又は不快感がある □
極度の疼痛又は不快感がある □
不安／抑うつ
中程度の不安又は抑うつ状態である □
極度の不安又は抑うつ状態である □
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付録F 生活の質に対する体重の影響-Lite (IWQOL-Lite)
(情報のみのため)
生活の質に対する体重の影響
この一週間であなたに最もよく当てはまる番号に丸を付けることにより以下の記述に回答してください。できるだけ正直になってください。正しい回答も間違った回答もありません。
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実施例2
2型糖尿病(T2DM)患者において、インスリングラルギン単独に対して及びメトホルミンに加えてリキシセナチド単独に対して、インスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの有効性及び安全性を比較する、無作為化、30週、実薬対照、非盲検、3処置アーム、並行群多施設研究
1 略語
AE： 有害事象
ALT： アラニンアミノトランスフェラーゼ
ANCOVA： 共分散分析
ARAC： アレルギー反応評価委員会
BMI： ボディ・マス・インデックス
CI： 信頼区間
CMH： Cochran-Mantel-Haenszel
FPG： 空腹時血漿グルコース
IMP： 治験医薬品
LS： 最小二乗
mITT： 修正治療企図
PPG： 食後血漿グルコース
PT： 基本語
SAE： 重篤有害事象
SMPG： 自己測定血漿グルコース
SOC： 器官別大分類
T2DM： ２型糖尿病
TEAE： 治療下で発現した有害事象
2 概要
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３ 結果
3.1 研究患者
3.1.1 患者説明責任
スクリーニングされた2457人の患者のうち、1170人が23カ国(オーストラリア、ベルギー、カナダ、チリ、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、仏国、独国、ハンガリー、イタリア、ラトビア、リトアニア、メキシコ、ポーランド、ルーマニア、ロシア連邦、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、ウクライナ、英国及び米国)の分布した240施設において３つの処置群(組み合わせ群に469人、インスリングラルギン群に467、及びリキシセナチド群に234人)のうちの１つに無作為に選ばれた。スクリーニング失敗の主な原因は、治験実施計画書で定義された範囲外のスクリーニング来診時のHbA1c値であった(2457人のスクリーニングされた患者のうち653[26.6%])。
合計1169人の無作為化された患者が非盲検処置に曝露され、そして1167人の患者が有効性解析のためにmITT集団に含まれた（表1)。一人の患者は無作為化されたが、患者の要望により処置されなかった。3人の無作為化された患者(各処置群に一人)は、ベースライン後有効性データを有していなかったためにmITT集団に含まれなかった。
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研究設計は図８に記載される
3.1.2 研究配置
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3.1.3 人口統計学及びベースライン特徴
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3.1.4 治験医薬品の投薬量及び期間
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3.2 有効性
3.2.1 主要有効性評価項目
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3.2.2 他の鍵となる有効性評価項目
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3.3 安全性
症候性低血糖事象は、特定低血糖事象報告書に記録され、そしてAE CRF頁には記録されず、従ってTEAE要約には含まれなかった。これらはTEAEとは別に要約される。
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3.3.1 死亡、重篤な治療下で発現した有害事象
６人の患者が死に至る少なくとも1つのTEAEを経験した：固定比組み合わせからの２人、インスリングラルギン群からの３人及びリキシセナチド群からの１人(表21)。致死的事象はどれも治験責任医師によりIMPに関連するとはみなされなかった。
・ 固定比組み合わせ群:
− 64歳男性患者は転移性肺癌で死亡した。
− 72歳男性患者はうっ血性心不全で死亡した。
・ インスリングラルギン群:
− 55歳男性患者は、急性心筋梗塞及び急性肺水腫で死亡した。
− 62歳男性患者は急性心不全で死亡した。
− 60歳男性は、口腔における未分化角化扁平上皮癌(オントリートメント期間の間に診断された)の悪化に起因して処置期間の約３ヶ月後に死亡した。
・ リキシセナチド群:
− 63歳女性は、研究薬の最初の投薬の208日後に未知の理由で彼女のベッドの上で死亡しているが発見されたことが報告された。検死は行われなかった。他の情報は提供されなかった。この例はCACによりCV死と判定された。
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3.3.2 脱落に至る有害事象
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リキシセナチド群において報告された注射部位紅斑の１つの症例は、処置中止に至った。56歳女性患者は、リキシセナチド注射部位（腹部及び大腿前側領域）に紅斑を発生し、局所腫脹及びかゆみを伴っていた。軽度の注射部位紅斑と診断され、そしてその後患者は恒久的にIMPを中止した。矯正治療は行われず、患者は続発症なしに回復した。治験責任医師はこの事象をIMPに関連するとみなした。
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ARACによりアナフィラキシー反応と判定された１つのアレルギー事象がリキシセナチド群において報告され、これはIMP投与１時間後の60歳女性患者におけるものであった。患者は全身性のかゆみ、皮疹、手及び顔の浮腫、及び喘鳴を発生した。彼女は緊急治療室に連れて行かれ、そして筋内デキサメタゾン後に回復した。
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膵臓癌の１つの症例がインスリングラルギン群において報告された。75歳男性患者は膵臓癌と診断され、そしてインスリングラルギンを恒久的に中止した。死に2ヶ月後に、患者は胃腸出血で死亡した。患者は消化性潰瘍疾患の病歴を有していた。この致死事象は、治験責任医師によりIMPに関連する可能性はないとみなされた。この症例はPSACにより、IMPに関連しない膵臓癌と判定された。
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3.3.3 他の安全性所見 − 症候性低血糖
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実施例３
T2D患者においてメトホルミンを用いるか又は用いずにインスリングラルギンに対してインスリングラルギン/リキシセナチド固定比組み合わせの有効性及び安全性を比較する、無作為化、30週、実薬対照、非盲検、2処置アーム、並行群、多施設研究
1 略語
AE： 有害事象
ALT： アラニンアミノトランスフェラーゼ
ARAC： アレルギー反応評価委員会
ANCOVA： 共分散解析
BMI： ボディ・マス・インデックス
CAC： 心臓血管事象判定委員会
CI： 信頼区間
CMH： Cochran-Mantel-Haenszel
ECG： 心電図
FPG： 空腹時血漿グルコース
GFR： 糸球体濾過率
GLP-1： グルカゴン様ペプチド-1
HbA1c： 糖化ヘモグロビン
IMP： 治験医薬品
LOCF： 最終観察繰越法
LS： 最小二乗
mITT： 修正治療企図
OAD： 経口抗糖尿病薬
PG： 血漿グルコース
PPG： 食後血漿グルコース
PSAC： 膵臓安全性評価委員会
PT： 基本語
SAE： 重篤有害事象
SD： 標準偏差
SMPG： 自己測定血漿グルコース
SOC： 器官大分類
TEAE： 治療下で発現した有害事象
ULN 正常上限
２ 概要
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Figure 2017538705
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3 結果
3.1 研究患者
3.1.1 患者説明責任
18ヶ国(オーストラリア、カナダ、チリ、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、ハンガリー、リトアニア、メキシコ、オランダ、ポーランド、ルーマニア、ロシア連邦、スロバキア、スペイン、スウェーデン、ウクライナ、及び米国)にわたる１８７施設において、スクリーニングされた1930人の患者のうち、1018人(52.7%)が6週の導入期間に入り、そして736人が２つの処置群のうちの１つに無作為に選ばれた(組み合わせ群における367人及びインスリングラルギン群における369人)。スクリーニング不適格症例の主な理由は、スクリーニング来診時のHbA1c値が治験実施計画書に定義された範囲外であったことであった(458人[23.7%])。
合計で731人の無作為化患者が、有効性解析のためのmlTT集団に含まれ、そして730人の無作為化患者が非盲検処置に曝露され、そして安全性集団に含まれた(表1)。５人の無作為化された患者(組み合わせ群における１人及びインスリングラルギンにおける４人)は、彼らがベースライン後有効性データを有していなかったためにmITT集団に含まれなかった。６人の患者は無作為化されたが、処置されなかった：６人のうちの5人の患者は、無作為化の資格が無かったのに誤って無作為化され、そして一人の患者はインフォームドコンセントを取りやめた。
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3.1.2 研究配置
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3.1.3 人口統計学及びベースライン特徴
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3.1.4 投薬量及び期間
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組み合わせ群において、1人の患者(840539002)は、キット番号及び使用したペンを含まない最後のインスリン投薬(＞40U〜＜60Uのカテゴリー)を報告した。従って、処置期間の終わりに使用されたペン情報(ペンA又はペンB)は欠測として処理された(表6)。同じ理由から、最後のリキシセナチド用量はこの患者について導くことができなかった(表7)。
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3.2 有効性
3.2.1 主要有効性評価項目
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来診ごと平均HbA1c値(%)及び来診ごとのベースラインからのHbA1cの平均変化(%)は図9及び10に示される。
3.2.2 他の鍵となる有効性評価項目
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来診ごとのべースラインからの体重の平均変化は図１１に示される。
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図１２は、ベースライン及び30週での平均７ポイントSMPGのプロットを示す。
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図13は、来診ごとの平均インスリングラルギン日用量のプロットを示す。
インスリングラルギンの日用量に関する解析は統計的に有意な差異を示すことができなかったので、治験実施計画書に記載される多重度調整のための試験方針により、以下の２つの変数についての推測検定(30週に体重増加無く、かつ記録された症候性低血糖もなくHbA1c＜7.0%に達した患者のパーセンテージ、及びFPG)は予備的であった。
Figure 2017538705
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図14は、来診ごとの平均空腹時血漿グルコースのプロットを示す。
Figure 2017538705
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3.3 安全性
症候性低血糖事象は、特定の低血糖事象報告書に記録され、AE CRFページには記録されず、従って、TEAE要約には含まれなかった。それらは別にまとめられる(セクション3.3.5を参照のこと)。
3.3.1 治療下で発現した有害事象
Figure 2017538705
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3.2.2 死亡、重篤な治療下で発現した有害事象
3人の患者は、死亡に至る少なくとも１つのTEAEを経験した：1人は組み合わせ群から、2人はインスリングラルギン群から：
・ 組み合わせ群：
− 74歳男性患者(ID 840519010)は肺炎で死亡した。事象は治験責任医師によりIMPに関連する可能性はないとみなされた。
・ インスリングラルギン群:
− 63歳女性患者(ID 840550018)は胆嚢癌で死亡した。
− 54歳男性患者(ID 703504004)は心肺不全で死亡した。患者の医療歴は高血圧を含んでいた。IMPの最初の投薬の171日後に、患者は心肺不全(強度-重症)を経験し、そして自宅で9:32時間に同日に死亡した。検死が行われ、そして死因は心肺不全、心肥大、及び冠動脈硬化症グレードIIIと報告された。研究の間、いずれの他のAEも低血糖も低血糖も報告されなかった。
2人の患者についてのこれらの2件の致死的事象は、治験責任医師によりIMPに関連する可能性はないとみなされた。
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3.3.3 離脱に至る有害事象
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3.3.4 他の重大な有害事象
局所忍容性
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アレルギー反応
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膵臓事象
PSACにより膵炎と判定された事象はなかった。さらに、研究では膵臓新生物は報告されなかった。
主要心臓血管事象
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増加したカルシトニン
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増加したALT
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ペン関連事象
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3.3.5 他の安全性所見 − 症候性低血糖
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Claims (37)

  1. （ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
    （ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
    を含む医薬組成物であって、
    ここで化合物（ｂ）及び化合物（ａ）が、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約２．６〜約３．４Ｕの比で存在する、上記医薬組成物。
  2. 化合物（ａ）の濃度が２５〜４０μｇ／ｍｌの範囲であり、かつ化合物（ｂ）の濃度が６５〜１３６Ｕ／ｍｌの範囲である、請求項１に記載の組成物。
  3. 化合物（ａ）の濃度は、３９．２２μｇ／ｍＬ、３７．０４μｇ／ｍＬ及び３５．０９μｇ／ｍＬから選択される濃度ではない、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 化合物（ｂ）及び化合物（ａ）が、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約３Ｕの比で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 組成物は現場で混合される組成物ではない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 容器内で提供される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. １型又は／及び２型糖尿病の処置における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. ０．２５〜１．５Ｕ／体重ｋｇ インスリングラルギンの用量の投与によるものである、請求項７に記載の使用のための医薬組成物。
  9. ０．０５〜０．５μｇ／体重ｋｇ リキシセナチドの用量の投与によるものである、請求項７に記載の使用のための医薬組成物。
  10. 組成物が非経口投与される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  11. 処置しようとする患者は少なくとも５０歳である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  12. 処置しようとする患者は肥満である、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  13. 処置しようとする患者は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２、少なくとも３１ｋｇ／ｍ２、少なくとも３２ｋｇ／ｍ２又は少なくとも３３ｋｇ／ｍ２のボディ・マス・インデックスを有する、請求項１２に記載の使用のための医薬組成物。
  14. ２型糖尿病が、メトホルミン単独で適切に管理されない、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  15. 少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミンを用いた処置が２型糖尿病を適切に管理しない、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
  16. 処置しようとする患者は、組成物を用いた処置の開始時に、少なくとも７％、少なくとも８％又は少なくとも９％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有する、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  17. 処置しようとする患者は、組成物を用いた処置の開始時に、少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  18. 処置しようとする患者は、組成物を用いた処置の開始時に、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌの自己測定血漿グルコース濃度を有する、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  19. 処置しようとする患者は、組成物を用いた処置の開始時に、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１６ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１７ｍｍｏｌ／Ｌの食事２時間後血漿グルコースを有する、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  20. 処置しようとする患者は、組成物を用いた処置の開始時に、少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５．５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６．５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌの食事２時間後血漿グルコース変動幅を有する、請求項７〜１９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  21. 処置しようとする患者は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト又は／及びインスリンを投与されていない、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
  22. １型又は／及び２型糖尿病の処置のための組成物の製造のための、
    （ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
    （ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
    の組成物の使用であって、ここで化合物（ｂ）及び化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約２．６〜約３．４Ｕの比で組成物中に存在する、上記使用。
  23. 化合物（ｂ）及び化合物（ａ）が、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約３Ｕの比で組成物中に存在する、請求項２２に記載の使用。
  24. 処置しようとする患者は、請求項１１〜２１のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項２２〜２３のいずれか１項に記載の使用。
  25. １型又は／及び２型糖尿病の処置方法であって、
    （ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
    （ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
    を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、
    ここで化合物（ｂ）及び化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約２．６〜約３．４Ｕの比で存在する、上記方法。
  26. 化合物（ｂ）及び化合物（ａ）が、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約３Ｕの比で組成物中に存在する、請求項２５に記載の方法。
  27. 処置しようとする患者が、請求項１１〜２１のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. （Ｉ）
    （ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
    （ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
    を含み、ここで化合物（ｂ）及び化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約１．６〜約２．４Ｕの比で存在する、医薬組成物；と
    （ＩＩ）
    （ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
    （ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
    を含み、ここで化合物（ｂ）及び化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約２．６〜約３．４Ｕの比で存在する、医薬組成物
    とを含む、組み合わせ。
  29. １型又は／及び２型糖尿病の処置における使用のための、請求項２８に記載の組み合わせ。
  30. １型又は／及び２型糖尿病の処置のための医薬の製造のための、請求項２８に記載の組み合わせの使用。
  31. （Ｉ）
    （ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
    （ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
    を含み、ここで化合物（ｂ）及び化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約１．６〜約２．４Ｕの比で存在する、医薬組成物；又は／及び
    （ＩＩ）
    （ａ） リキシセナチド又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
    （ｂ） インスリングラルギン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
    を含み、ここで化合物（ｂ）及び化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約２．６〜約３．４Ｕの比で存在する、医薬組成物
    を投与することを含む、１型又は／及び２型糖尿病の処置方法。
  32. １型又は／及び２型糖尿病患者が４０Ｕより少ないか又は４０Ｕに等しい用量のインスリングラルギンを必要とする場合に（Ｉ）の医薬組成物が投与され、そして１型又は／及び２型糖尿病患者が４０Ｕより多い用量のインスリングラルギンを必要とする場合に（ＩＩ）の医薬組成物が投与される、請求項３１に記載の方法。
  33. １型又は／及び２型糖尿病患者が１０〜４０Ｕの範囲の用量のインスリングラルギンを必要とする場合に（Ｉ）の医薬組成物が投与され、そして１型又は／及び２型糖尿病患者が４０Ｕより多く６０Ｕまでの範囲の用量のインスリングラルギンを必要とする場合に（ＩＩ）の医薬組成物が投与される、請求項３１又は３２に記載の方法。
  34. １型又は／及び２型糖尿病患者が３０Ｕより少ないか又は３０Ｕに等しい用量のインスリングラルギンを必要とする場合に（Ｉ）の医薬組成物が投与され、そして１型又は／及び２型糖尿病患者が３０Ｕより多い用量のインスリングラルギンを必要とする場合に（ＩＩ）の医薬組成物が投与される、請求項３１に記載の方法。
  35. １型又は／及び２型糖尿病患者が１０〜３０Ｕの範囲の用量のインスリングラルギンを必要とする場合に（Ｉ）の医薬組成物が投与され、そして１型又は／及び２型糖尿病患者が３０Ｕより多く６０Ｕまでの範囲の用量のインスリングラルギンを必要とする場合に（ＩＩ）の医薬組成物が投与される、請求項３１又は３４に記載の方法。
  36. インスリングラルギン用量が、インスリングラルギンの日用量であり、又は／かつここでリキシセナチドはリキシセナチドの日用量である、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 処置しようとする患者が、請求項１１〜２１のいずれか１項において定義されるとおりである、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
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