RS64300B1 - Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmet ovog pronalaska je farmaceutski sastav koji se sastoji od (a) liksisenatida i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (b) insulin glargina i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je jedinjenje (b) prisutno u koncentraciji od 100 U/ml, a jedinjenje (a) je prisutno u koncentraciji od 33 µg/ml, za upotrebu u lečenju dijabetesa melitusa tipa 2, pri čemu se farmaceutski sastav primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

[0002] Kod zdrave osobe oslobađanje insulina od strane pankreasa je strogo povezano sa koncentracijom glukoze u krvi. Povećan nivo glukoze u krvi, kao što je to slučaj nakon obroka, brzo se balansira odgovarajućim povećanjem sekrecije insulina. U stanju gladovanja nivo insulina u plazmi pada na bazalnu vrednost koja je dovoljna da obezbedi kontinuirano snabdevanje organa i tkiva osetljivih na insulin glukozom i da zadrži proizvodnju glukoze u jetri na niskom nivou tokom noći.

[0003] Za razliku od dijabetesa tipa 1, u slučaju dijabetesa tipa 2 generalno ne postoji nedostatak insulina, ali u mnogim slučajevima, posebno u progresivnim slučajevima, tretman insulinom se smatra najadekvatnijom terapijom, ukoliko je potrebno u kombinaciji sa oralno primenjenim antidijabetičkim lekovima.

[0004] Povećan nivo glukoze u krvi tokom nekoliko godina bez početnih simptoma predstavlja značajan zdravstveni rizik. To je jasno vidljivo na osnovu rezultata velike studije pod nazivom „Ispitivanje kontrole i komplikacija dijabetesa“, odnosno DCCT, u SAD (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med.329, 977-986) koji ukazuju da su hronično povećani nivoi glukoze u krvi glavni razlog za razvoj komplikacija dijabetesa. Primeri komplikacija dijabetesa su mikro i makro vaskularna oštećenja koja se potencijalno mogu manifestovati u retinopatijama, nefropatijama ili neuropatijama i koja mogu dovesti do slepila, zatajenja bubrega i gubitka ekstremiteta i praćena su povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Stoga se može zaključiti da poboljšana terapija dijabetesa prvenstveno mora imati za cilj održavanje glukoze u krvi u fiziološkom opsegu što je bliže moguće.

[0005] Poseban rizik postoji u slučaju pacijenata sa prekomernom težinom koji boluju od dijabetesa tipa 2, npr. pacijente sa indeksom telesne mase (BMI) ≥ 30 kg/m<2>. Kod ovih pacijenata rizici od dijabetesa se preklapaju sa rizicima od prekomerne težine, što dovodi do npr. povećanja incidence kardiovaskularnih bolesti, za razliku od pacijenata normalne težine obolelih od dijabetesa tipa 2. Stoga je posebno važno lečiti dijabetes kod ovih pacijenata uz nastojanje na smanjenju prekomerne težine.

[0006] Metformin je hipoglikemijski agens bigvanid koji se koristi u lečenju insulin nezavisnog dijabetesa (dijabetes melitus tip 2) koji ne reaguje na modifikaciju ishrane.

Metformin poboljšava glikemijsku kontrolu poboljšanjem osetljivosti na insulin i smanjenjem intestinalne apsorpcije glukoze. Metformin se obično daje oralno. Međutim, kontrola dijabetesa melitusa tipa 2 kod gojaznih pacijenata metforminom može biti nedovoljna. Stoga, ovi pacijenti mogu zahtevati dodatne mere za kontrolu dijabetesa melitusa tipa 2.

[0007] Jedinjenje desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lis6-NH2(AVE0010, liksisenatid) je derivat Eksendina-4. Liksisenatid je obelodanjen kao SEQ ID NO:93 u WO 01/04156:

SEQ ID NO: 1: Liksisenatid (44 aminokiseline)

SEQ ID NO: 2: Liksisenatid (39 aminokiseline)

[0008] Eksendini su grupa peptida koji mogu smanjiti koncentraciju glukoze u krvi. Eksendin analogni liksisenatid karakteriše C-terminalna trunkacija izvorne sekvence Eksendin-4.

Liksisenatid sadrži šest C-terminalnih lizinskih ostataka koji nisu prisutni u Ekendinu-4.

[0009] U kontekstu ovog pronalaska, liksisenatid uključuje njegove farmaceutski prihvatljive soli. Stručnjak u oblasti će biti upoznat sa farmaceutski prihvatljivim solima liksisenatida. Poželjna farmaceutski prihvatljiva so liksisenatida koja se koristi u ovom pronalasku je acetat.

[0010] Insulin glargin je humani insulin 31<B>-32<B>-Di-Arg, analog humanog insulina, sa daljom supstitucijom asparagina na poziciji A21 glicinom. Insulin glargin se takođe naziva Gli(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin. U ovom pronalasku, insulin glargin uključuje njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0011] Insulin glargin je obelodanjen u US 5656 722.

[0012] Lantus<®>je insulinski proizvod koji sadrži insulin glargin koji obezbeđuje 24-časovnu snabdevenost bazalnim insulinom nakon pojedinačne supkutane injekcije.

[0013] Doza od 100 J insulin glargina zahteva injekciju od 1 ml Lantus<®>U100, svaki ml Lantus<®>U100 sadrži 100 J insulin glargina. 100 J insulin glargina odgovara količini od 3,6378 mg insulin glargina.

[0014] WO 2011/147980 otkriva smešu koja se priprema na licu mesta koja se sastoji od fiksne koncentracije insulin glargina i varijabilne koncentracije liksisenatida. Ovaj dokument takođe otkriva primer preparata koji se priprema na licu mesta koji sadrži 100 J/ml insulin glargina i 66,67 µg/ml (ili 800/300*25 µg/ml) liksisenatida, 60,6 µg/ml (ili 800/330*25 µg/ml) liksisenatida, 55,56 µg/ml (ili 800/360*25 µg/ml) liksisenatida, 51,28 µg/ml liksisenatida (ili 800/390*25 µg/ml liksisenatida), 47,62 µg/ml (ili 800/420*25 µg/ml) liksisenatida, 44,44 µg/ml (ili 800/450*25 µg/ml) liksisenatida, 41,67 µg/ml (ili 800/480*25 µg/ml) liksisenatida, 39,22 µg/ml (ili 800/510*25 µg/ml) liksisenatida, 37,04 µg/ml (ili 800/540*25 µg/ml) liksisenatida, 35,09 µg/ml (ili 800/570*25 µg/ml) liksisenatida, ili 33,33 µg/ml (ili 800/600*25 µg/ml) liksisenatida.

[0015] WO 2011/144673 otkriva vodenu farmaceutsku formulaciju koja se sastoji od 200-1000 J/ml insulin glargina, pod uslovom da koncentracija nije 684 J/ml. Formulacija može sadržati analog eksendina-4, kao što su, na primer, liksisenatid, eksenatid ili liraglutid.

[0016] Riddle (Diabetes Care 2013, 36(9), 2497-2503) otkriva kombinovanu primenu liksisenatida, insulin glargina i metformina. Ovaj dokument ne govori o primeni liksisenatida i insulin glargina u jednoj formulaciji.

[0017] Primer 1 opisuje randomizovanu, 30-nedeljnu, aktivno kontrolisanu, multicentričnu studiju sa poznatim lekom, sa dve paralelne tretmanske grupe koja upoređuje efikasnost i bezbednost kombinacije insulin glargina/liksisenatida fiksnog odnosa sa insulin glarginom sa ili bez metformina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. U ovoj studiji se koristi (I) farmaceutski sastav koji se sastoji od 100 J/ml insulin glargina i 50 µg/ml liksisenatida i (II) farmaceutski sastav koji se sastoji od 100 J/ml insulin glargina i 33 µg/ml liksisenatida. Pored toga, koristi se kombinacija (I) i (II).

[0018] Primer 2 opisuje randomizovanu kliničku studiju sa 3 tretmanske grupe koja upoređuje efikasnost i bezbednost kombinacije insulin glargina/liksisenatida fiksnog odnosa sa insulin glarginom primenjenim samostalno i sa liksisenatidom primenjenim samostalno povrh metformina kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2.

[0019] Primer 2 pokazuje statističku superiornost kombinacije fiksnog odnosa u poređenju sa insulin glarginom kada je u pitanju promena vrednosti HbA1c, kao i statističku superiornost kombinacije fiksnog odnosa u odnosu na liksisenatid (Tabela 9, Primera 2).

[0020] Primer 2 pokazuje da je značajno više pacijenata lečenih kombinacijom fiksnog odnosa dostiglo vrednosti HbA1c <7% i HbA1c ≤6,5% u poređenju sa onima koji primaju insulin glargin ili liksisenatid (Tabela 10, Primera 2).

[0021] Primer 2 pokazuje da je tretman formulacijom fiksnog odnosa značajno poboljšao postprandijalnu glikemijsku kontrolu. Dvočasovna ekskurzija glukoze je značajno poboljšana u poređenju sa lečenjem insulin glarginom (Tabela 11, Primer 2). Poboljšanje prilikom primene formulacije sa fiksnim odnosom doze je takođe uočeno za 2-časovnu postprandijalnu glukozu u plazmi (PPG) u poređenju sa liksisenatidom i insulin glarginom (Tabela 12).

[0022] Telesna težina je redukovana u grupi sa kombinacijom fiksnog odnosa i liksisenatidom i povećana u grupi koja je primala insulin glargin. Uočena je statistički značajna razlika u promeni telesne težine između grupe sa fiksnim odnosom i grupe sa insulin glarginom (Tabela 13).

[0023] Smanjenja glukoze u plazmi u stanju gladovanja (FPG) bila su slična u grupi koja je primala kombinaciju fiksnog odnosa i grupi koja je primala insulin glargin, a bila su značajno niža u grupi koja je primala liksisenatid (Tabela 14).

[0024] Pacijenti lečeni kombinacijom fiksnog odnosa pokazali su statistički značajno veće smanjenje prosečnog SMPG profila u 7 tačaka u poređenju sa pacijentima lečenim insulin glarginom i pacijentima lečenim liksisenatidom (Tabela 15).

[0025] U kliničkom ispitivanju opisanom u primeru 2, veći udeo pacijenata dostigao je kompozitni parametar praćenja HbA1c <7,0% bez povećanja telesne težine u grupi koja je koristila kombinaciju fiksnog odnosa u poređenju sa grupom koja je koristila insulin glargina i grupom koja je koristila liksisenatid (Tabela 16). Više pacijenata je dostiglo trostruki kompozitni parametar praćenja HbA1c <7,0% bez povećanja telesne težine i bez dokumentovane (koncentracija glukoze u plazmi ≤70 mg/dl [3,9 mmol/l]) simptomatske hipoglikemije tokom ispitivanja u grupi koja je koristila kombinaciju fiksnog odnosa u poređenju sa grupom koja je koristila insulin glargin i grupom koja je koristila liksisenatid (Tabela 17).

[0026] Ukratko, kombinacija fiksnog odnosa dodata metforminu kod pacijenata koji nisu dobro kontrolisani metforminom sa ili bez drugog oralnog antidijabetičkog leka (OAD), značajno je poboljšala vrednosti HbA1c i redukovala 2-časovne ekskurzije glukoze i 2-časovne PPG, prosečni SMPG u 7 tačaka i telesnu težinu u odnosu na insulin glargin.

Kombinacija je takođe značajno poboljšala vrednosti HbA1c, FPG i prosečni SMPG u 7 tačaka, u poređenju sa liksisenatidom.

[0027] Prednosti uvođenja kombinacije fiksnog odnosa u poređenju sa uvođenjem svake komponente zasebno kod pacijenata koji nisu dobro kontrolisani oralnim antidijabetičkim lekom su stoga dokazani na osnovu prednosti koje su dokazane za HbA1c i telesnu težinu u odnosu na insulin glargin, i za HbA1c, FPG i gastrointestinalnu podnošljivost u poređenju sa liksisenatidom.

[0028] Primer 3 opisuje randomizovanu kliničku studiju sa 2 tretmanske grupe koja upoređuje efikasnost i bezbednost kombinacije insulin glargina/liksisenatida fiksnog odnosa sa insulin glarginom sa ili bez metformina kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2.

[0029] Kombinacija fiksnog odnosa sa ili bez metformina u slučaju pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani bazalnim insulinom sa ili bez oralnih antidijabetičkih lekova značajno je poboljšala vrednosti HbA1c (Tabela 8, Primer 3), omogućila je većem broju pacijenata da dostignu ciljne vrednosti HbA1c (Tabela 9), smanjila 2-časovne ekskurzije glukoze (Tabela 10) i 2-časovni PPG (Tabela 11), prosečni SMPG u 7 tačaka (Tabela 13) i telesnu težinu (Tabela 12), u poređenju sa insulin glarginom.

[0030] Prvi aspekt ovog pronalaska je farmaceutski sastav koji se sastoji od

(a) liksisenatida (desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lis6-NH2) i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i

(b) insulin glargina i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

pri čemu je jedinjenje (b) prisutno u koncentraciji od 100 J/ml, a jedinjenje (a) je prisutno u koncentraciji od 33 µg/ml, za upotrebu u lečenju dijabetesa melitusa tipa 2, pri čemu se farmaceutski sastav primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

[0031] Odnos koncentracije jedinjenja (b) prema jedinjenju (a) u farmaceutskom sastavu koji je opisan ovde je fiksni odnos.

[0032] Farmaceutski sastav koji je opisan ovde poželjno nije sastav ili formulacija koja se meša na licu mesta. Sastav ili formulacija koja se meša na licu mesta se priprema „na licu mesta“, na primer u kratkom vremenskom periodu (npr. za manje od 10 min, manje od 20 min ili manje od 30 min) pre primene i/ili u prisustvu pacijenta koji će biti tretiran. U tom kontekstu, Sastav ili formulacija koja se meša na licu mesta može biti sastav ili formulacija pripremljena od najmanje dva odvojena sastava, od kojih jedan sadrži liksisenatid a drugi insulin glargin. Konkretno, sastav ili formulacija koja se meša na licu mesta je sastav pripremljen od dva odvojena sastava, prvi sastav se sastoji od liksisenatida i insulin glargina, a drugi sastav se sastoji od insulin glargina. Konkretnije, u ovom kontekstu, sastav ili formulacija koja se meša na licu mesta se priprema iz prvog sastava koji sadrži 800 µg/ml liksisenatida i 100 J/ml insulin glargina, i drugog sastava koji sadrži 100 J/ml insulin glargina. U tom kontekstu, sastav ili formulacija koja se meša na licu mesta može da sadrži fiksnu zapreminu prvog sastava i promenljivu zapreminu drugog sastava.

[0033] Još jedan aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kombinacija, koja se sastoji od

(i) farmaceutskog sastava koji se sastoji od (a) liksisenatida i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (b) insulin glargina i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je jedinjenje (b) prisutno u koncentraciji od 100 J/ml, a jedinjenje (a) je prisutno u koncentraciji od 33 µg/ml, i

(ii) metformina, i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0034] Sastav ili kombinacija ovog pronalaska može se koristiti za lečenje pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i/ili za lečenje stanja povezanih sa dijabetesom tipa dijabetes melitus tipa 2. Takvi uslovi uključuju smanjenje tolerancije glukoze, povećanu postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi, povećanje koncentracije glukoze u plazmi u stanju gladovanja i/ili povećanu vrednost HbA1c, u poređenju sa osobama koje ne pate od dijabetesa tipa 2 ili sa normoglikemijskim stanjem.

[0035] Sastav ili kombinacija ovog pronalaska može se koristiti u kontroli glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. U ovom pronalasku, termini „poboljšanje glikemijske kontrole“ ili „glikemijska kontrola“ se posebno odnose na poboljšanje tolerancije glukoze, poboljšanje postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi, poboljšanje koncentracije glukoze u plazmi u stanju gladovanja i/ili poboljšanje vrednosti HbA1c.

[0036] Konkretno, poboljšanje tolerancije glukoze uključuje poboljšanje postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi, poboljšanje postprandijalne ekskurzije glukoze u plazmi i/ili poboljšanje koncentracije glukoze u plazmi u stanju gladovanja. Konkretnije, poboljšanje tolerancije glukoze uključuje poboljšanje postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi.

[0037] Konkretno, poboljšanje postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi podrazumeva smanjenje postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi. Smanjenje konkretno znači da koncentracija glukoze u plazmi dostiže normoglikemijske vrednosti ili se barem približava ovim vrednostima.

[0038] Konkretno, poboljšanje postprandijalne ekskurzije glukoze u plazmi podrazumeva smanjenje postprandijalne ekskurzije glukoze u plazmi. Smanjenje konkretno znači da ekskurzija glukoze u plazmi dostiže normoglikemijske vrednosti ili se barem približava ovim vrednostima.

[0039] Konkretno, poboljšanje koncentracije glukoze u plazmi u stanju gladovanja podrazumeva smanjenje koncentracije glukoze u plazmi u stanju gladovanja. Smanjenje konkretno znači da koncentracija glukoze u plazmi dostiže normoglikemijske vrednosti ili se barem približava ovim vrednostima.

[0040] Konkretno, poboljšanje vrednosti HbA1cpodrazumeva smanjenje vrednosti HbA1c. Smanjenje vrednosti HbA1ckonkretno znači da se vrednost HbA1csmanjuje ispod 6,5% ili 7%, na primer nakon tretmana u trajanju od najmanje jednog meseca, najmanje dva meseca, najmanje tri meseca, najmanje četiri meseca, najmanje pet meseci, najmanje šest meseci ili najmanje godinu dana.

[0041] Farmaceutski sastav, na način opisan ovde, primenjuje se u kombinaciji sa metforminom i/ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, konkretno kao dodatak tretmanu metforminom i/ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Metformin je međunarodno nezaštićeno ime za 1,1-dimetilbiguanid (CAS broj 657-24-9). U ovom pronalasku, termin „metformin“ uključuje sve njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0042] U ovom pronalasku, metformin se može primenjivati oralno. Stručnjak u oblasti će poznavati formulacije metformina pogodne za lečenje dijabetesa tipa 2 oralnom primenom. Metformin se može davati pacijentu kome je to potrebno, u količini koja je dovoljna da izazove terapijski efekat. Metformin se može davati u dozi od najmanje 1,0 g/dan ili najmanje 1,5 g/dan. Za oralnu primenu, metformin se može formulisati u čvrstom obliku doziranja, kao što su tablete ili kapsule. Metformin se može formulisati sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim nosačima, adjuvantima i/ili pomoćnim supstancama.

[0043] U ovom pronalasku, termini „dodatak“, „dodatni tretman“, „dodatna terapija“ i „povrh“ odnose se na lečenje dijabetesa melitusa tipa 2 metforminom i sastavom iz ovog pronalaska, na način opisan ovde. Sastav ovog pronalaska i metformin se mogu primeniti različitim putevima primene. Metformin se može davati oralno, a sastav ovog pronalaska se može davati parenteralno.

[0044] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska koji boluje od dijabetesa tipa 2 može biti pacijent koji boluje od dijabetesa tipa 2, pri čemu dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan tretmanom isključivo metforminom, na primer tretmanom metforminom najmanje 2 ili najmanje 3 meseca, na primer dozom od najmanje 1,0 g/dan ili najmanje 1,5 g/dan metformina. Konkretno, dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan tretmanom isključivo metforminom na početku lečenja sastavom ili kombinacijom ovog pronalaska.

[0045] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska koji boluje od dijabetesa tipa 2 može biti pacijent koji boluje od dijabetesa tipa 2, pri čemu dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan tretmanom isključivo insulin glarginom, na primer tretmanom insulin glarginom najmanje 2 ili najmanje 3 meseca. Konkretno, dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan tretmanom isključivo insulin glarginom na početku lečenja sastavom ili kombinacijom ovog pronalaska.

[0046] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska koji boluje od dijabetesa tipa 2 može biti pacijent koji boluje od dijabetesa tipa 2, pri čemu dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan tretmanom isključivo liksisenatidom, na primer tretmanom liksisenatidom najmanje 2 ili najmanje 3 meseca. Konkretno, dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan tretmanom isključivo liksisenatidom na početku lečenja sastavom ili kombinacijom ovog pronalaska.

[0047] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska koji boluje od dijabetesa tipa 2 može biti pacijent koji boluje od dijabetesa tipa 2, pri čemu dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan tretmanom sa najmanje jednim oralnim antidijabetikom i insulin glarginom, kao što su samo metformin i insulin glargin, ili sa najmanje jednim oralnim antidijabetikom i liksisenatidom, kao što su samo metformin i liksisenatid, na primer tretmanom u trajanju od najmanje 2 ili 3 meseca. Konkretno, dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan tretmanom najmanje jednim oralnim antidijabetikom i samo insulin glarginom, kao što su samo metformin i insulin glargin, ili najmanje jednim oralnim antidijabetikom i samo liksisenatidom, kao što su samo metformin i liksisenatid na početku tretmana sastavom ili kombinacijom ovog pronalaska. Oralni antidijabetički lek može biti izabran iz grupe koja se sastoji od metformina, sulfonilureja, inhibitora DPP-4, inhibitora SGLT-2 (inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera tipa 2) i glinida i njihovih kombinacija. Poželjne kombinacije sadrže dva od ovih oralnih antidijabetika, na primer metformin plus sulfonilureja, metformin plus inhibitor DPP-4, metformin plus glinid, metformin plus inhibitor SGLT-2, sulfonilureja plus inhibitor DPP-4.

[0048] Oralni antidijabetički lek može biti jedan oralni antidijabetički lek, kao što je samo metformin, samo sulfonilureja, samo inhibitor DPP-4 (inhibitor dipeptidil-peptidaze 4), samo inhibitor SGLT-2 ili samo glinid.

[0049] U ovom pronalasku, pacijent čiji dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan jeste onaj kome najmanje jedan fiziološki parametar koji opisuje koncentraciju glukoze u krvi (tj. vrednost HbA1c, postprandijalna koncentracija glukoze u plazmi, postprandijalna ekskurziju glukoze u plazmi i/ili koncentracija glukoze u plazmi u stanju gladovanja) premašuje normoglikemijske vrednosti, na način opisan ovde. Konkretno, pacijent čiji dijabetes tipa 2 nije adekvatno kontrolisan može imati

(i) vrednost HbA1c u opsegu od 7 % do 10 % ili veću,

(ii) vrednost postprandijalne ekskurzije glukoze, konkretno 2-časovne postprandijalne ekskurzije glukoze, od najmanje 2 mmol/l, ili veću,

(iii) vrednost postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi, konkretno 2-časovne postprandijalne koncentracije glukoze, od najmanje 10 mmol/l, ili veću, i/ili

(iv) vrednost glukoze u plazmi u stanju gladovanja od najmanje 7,0 mmol/l ili najmanje 8,0 mmol/, ili veću.

[0050] Pre početka tretmana ovim pronalaskom, pacijent koji će biti tretiran možda je koristio najmanje jedan oralni antidijabetički lek (OAD), kao što su metformin, sulfonilureja, inhibitor DPP-4, inhibitor SGLT-2 (inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera tipa 2) i/ili glinid, opciono u kombinaciji sa liksisenatidom ili insulin glarginom. Pre početka tretmana ovim pronalaskom, pacijent koji će biti tretiran možda je koristio kombinaciju najmanje dva ova oralna antidijabetika, na primer metformin plus sulfonilureja, metformin plus inhibitor DPP-4, metformin plus glinid, metformin plus inhibitor SGLT-2, sulfonilureja plus inhibitor DPP-4, opciono u kombinaciji sa liksisenatidom ili insulin glarginom. Pre početka tretmana ovim pronalaskom, pacijent koji će biti tretiran takođe je možda koristio jedan oralni antidijabetički lek (OAD), kao što je samo metformin, samo sulfonilureja, samo inhibitor DPP-4 (inhibitor dipeptidil-peptidaze 4), samo inhibitor SGLT-2 ili samo glinid, opciono u kombinaciji sa liksisenatidom ili insulin glarginom. Na početku tretmana prema ovom pronalasku, lečenje oralnim antidijabetičkim lekom, posebno oralnim antidijabetičkim lekom koji nije metformin, može biti obustavljeno.

[0051] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska koji boluje od dijabetesa tipa 2 može biti gojazni pacijent. U ovom pronalasku gojazni pacijent može imati indeks telesne mase od najmanje 30 kg/m<2>, najmanje 31 kg/m<2>, najmanje 32 kg/m<2>ili najmanje 33 kg/m<2>. Poželjan je indeks telesne mase od najmanje 30 kg/m<2>ili najmanje 31 kg/m<2>.

[0052] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska koji boluje od dijabetesa tipa 2 može imati normalnu telesnu težinu. U ovom pronalasku, pacijent normalne telesne težine može imati indeks telesne mase u rasponu od 17 kg/m<2>do 25 kg/m<2>, 17 kg/m<2>do <30 kg/m<2>ili <30 kg/m<2>.

[0053] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska može biti odrasli pacijent. Pacijent može imati najmanje 18 godina, može imati od 18 do 80 godina, od 18 do 50 godina, ili od 40 do 80 godina, ili od 50 do 60 godina, ili od 50 do 64 godine, ili od 65 do 74 godine, ili najmanje 75 godina. Pacijent može imati najmanje 50 godina. Pacijent može biti mlađi od 50 godina.

[0054] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska može biti pacijent koji nije na antidijabetičkoj terapiji, na primer na terapiji insulinom i/ili srodnim jedinjenjima, metforminom ili agonistima GLP-1 kao što je liksisenatid, posebno na početku tretmana ovim pronalaskom. Konkretno, pacijent koji će biti tretiran ne prima agonist GLP-1 receptora (kao što je liksisenatid) i/ili insulin.

[0055] Pacijent koji će biti tretiran sastavom ovog pronalaska može bolovati od dijabetesa melitusa tipa 2 najmanje 1 godinu ili najmanje 2 godine. Konkretno, kod pacijenta sa dijabetesom tipa 2, dijabetes melitus tipa 2 je dijagnostikovan najmanje 1 godinu ili najmanje 2 godine pre početka terapije sastavom ili kombinacijom ovog pronalaska.

[0056] Pacijent sa dijabetesom tipa 2 može imati vrednost HbA1cod najmanje oko 9 %, najmanje 8,5 %, najmanje 8 %i najmanje oko 7,5 %, ili najmanje 7,0 %, ili pacijent može imati vrednost HbA1cod oko 7% do oko 10%, posebno (I) kada se pacijent tretira (a) metforminom, sulfonilurejom, inhibitorom DPP-4, inhibitorom SGLT-2 i/ili glinidom, ili njihovom kombinacijom, opciono liksisenatidom ili insulin glarginom, (b) metforminom, (c) metforminom i liksisenatidom, (d) insulin glarginom, ili (e) samo metforminom i insulin glarginom, ili (II) bez antidijabetičke terapije. Konkretno, ove vrednosti HbA1cse postižu na početku tretmana sastavom ili kombinacijom iz ovog pronalaska, ili pre takvog tretmana, na primer u roku od mesec dana pre takvog tretmana. Kombinacija oralnih antidijabetika može biti kombinacija najmanje dva oralna antidijabetika, na primer metformin plus sulfonilureja, metformin plus DPP-4 inhibitor, metformin plus glinid, metformin plus inhibitor SGLT-2, sulfonilureja plus inhibitor DPP-4, opciono u kombinaciji sa liksisenatidom ili insulin glarginom. Poželjna je vrednost HbA1cod najmanje oko 8% ili najmanje oko 8,5%.

[0057] U još jednom aspektu ovog pronalaska, sastav ili kombinacija, na način na koji su opisani ovde, mogu se koristiti za poboljšanje vrednosti HbA1ckod pacijenta koji boluje od dijabetesa tipa 2, kao što je ovde opisano.

[0058] U još jednom aspektu ovog pronalaska, sastav ili kombinacija, na način na koji su opisani ovde, mogu se koristiti za poboljšanje tolerancije glukoze kod pacijenta koji boluje od dijabetesa tipa 2, kao što je ovde opisano.

[0059] U još jednom aspektu ovog pronalaska, sastav ili kombinacija, na način na koji su opisani ovde, mogu se koristiti za poboljšanje postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenta koji boluje od dijabetesa tipa 2, kao što je ovde opisano.

[0060] U još jednom aspektu ovog pronalaska, sastav ili kombinacija, na način na koji su opisani ovde, mogu se koristiti za poboljšanje postprandijalne ekskurzije glukoze u plazmi, posebno 2-časovne postprandijalne ekskurzije glukoze, kod pacijenta koji boluje od dijabetesa tipa 2, kao što je ovde opisano.

[0061] U još jednom aspektu ovog pronalaska, sastav ili kombinacija, na način na koji su opisani ovde, mogu se koristiti za poboljšanje koncentracije glukoze u plazmi u stanju gladovanja kod pacijenta koji boluje od dijabetesa tipa 2, kao što je ovde opisano.

[0062] U još jednom aspektu ovog pronalaska, sastav ili kombinacija, na način na koji su opisani ovde, mogu se koristiti za poboljšanje prosečnog SMPG profila u 7 tačaka. Termin „samokontrolisana glukoza u plazmi (SMPG)“, na način na koji se ovde koristi, konkretno se odnosi na „samokontrolisanu glukozu u plazmi u 7 tačaka“. „Samokontrolisana glukoza u plazmi u 7 tačaka“ se konkretno odnosi na merenje glukoze u plazmi sedam puta dnevno i izračunavanje prosečne koncentracije glukoze u plazmi na osnovu toga. Vrednost „samokontrolisane glukoze u plazmi u 7 tačaka“ je konkretno prosečna koncentracija glukoze u plazmi, uključujući uslove gladovanja i postprandijalne uslove. Konkretno, merenja koncentracije glukoze u plazmi vrše se pre doručka, posle doručka (npr.2 sata nakon doručka), pre ručka, posle ručka (npr.2 sata nakon ručka), pre večere, posle večere (npr.2 sata nakon večere) i pre spavanja. Tretman kombinacijom ovog pronalaska, na način opisan ovde, može poboljšati samokontrolu glukoze u plazmi.

[0063] U još jednom aspektu ovog pronalaska, sastav ili kombinacija, na način na koji su opisani ovde, mogu se koristiti za poboljšanje telesne težine kod pacijenta koji boluje od dijabetesa tipa 2, kao što je ovde opisano.

[0064] U ovom pronalasku, normoglikemijske vrednosti su koncentracije glukoze u krvi od konkretno 60 - 140 mg/dl (što odgovara vrednosti od 3,3 bis 7,8 mM). Ovaj opseg se konkretno odnosi na koncentraciju glukoze u krvi u uslovima gladovanja i/ili postprandijalnim uslovima.

[0065] Pacijent sa dijabetesom tipa 2 može imati postprandijalnu glukozu u plazmi, konkretno 2-satnu postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi od najmanje 10 mmol/l, najmanje 12 mmol/l, najmanje 13 mmol/l, najmanje 14 mmol/l, najmanje 14,5 mmol/l, najmanje 15 mmol/l, najmanje 16 mmol/l, ili najmanje 17 mmol/l, posebno (I) kada se pacijent tretira (a) metforminom, sulfonilurejom, inhibitorom DPP-4, inhibitorom SGLT-2 i/ili glinidom, ili njihovom kombinacijom, opciono liksisenatidom ili insulin glarginom, (b) metforminom, (c) metforminom i liksisenidom, (d) insulin glarginom ili (e) samo metforminom i insulin glarginom, ili (II) bez antidijabetičke terapije. Konkretno, ove koncentracije glukoze u plazmi se postižu na početku tretmana sastavom ili kombinacijom iz ovog pronalaska, ili pre takvog tretmana, na primer u roku od mesec dana pre takvog tretmana. Ove koncentracije glukoze u plazmi premašuju normoglikemijske koncentracije. Kombinacija oralnih antidijabetika može biti kombinacija najmanje dva oralna antidijabetika, na primer metformin plus sulfonilureja, metformin plus DPP-4 inhibitor, metformin plus glinid, metformin plus inhibitor SGLT-2, sulfonilureja plus inhibitor DPP-4, opciono u kombinaciji sa liksisenatidom ili insulin glarginom. Poželjna je postprandijalna glukoza u plazmi, konkretno 2-satna postprandijalna koncentracija glukoze u plazmi, od najmanje 14 mmol/l, najmanje 14,5 mmol/l ili najmanje 15 mmol/l.

[0066] Pacijent sa dijabetesom tipa 2 može imati ekskurziju glukoze (posebno 2-časovnu postprandijalnu ekskurziju glukoze) od najmanje 2 mmol/l, najmanje 3 mmol/l, najmanje 4 mmol/l, najmanje 5 mmol/l, najmanje 5,5 mmol/l, najmanje 6 mmol/l, najmanje 6,5 mmol/l, ili najmanje 7 mmol/l, posebno (I) kada se pacijent tretira (a) metforminom, sulfonilurejom, inhibitorom DPP -4, inhibitorom SGLT-2 i/ili glinidom, ili njihovom kombinacijom, opciono liksisenatidom ili insulin glarginom, (b) metforminom, (c) metforminom i liksisenatidom, (d) insulin glarginom, ili (e) samo metforminom i insulin glarginom, ili (II) bez antidijabetičke terapije. Konkretno, ovi skokovi glukoze u plazmi se postižu na početku tretmana sastavom ili kombinacijom iz ovog pronalaska, ili pre takvog tretmana, na primer u roku od mesec dana pre takvog tretmana. Ove ekskurzije glukoze u plazmi premašuju normoglikemijske uslove. Kombinacija oralnih antidijabetika može biti kombinacija najmanje dva oralna antidijabetika, na primer metformin plus sulfonilureja, metformin plus DPP-4 inhibitor, metformin plus glinid, metformin plus inhibitor SGLT-2, sulfonilureja plus inhibitor DPP-4, opciono u kombinaciji sa liksisenatidom ili insulin glarginom. Poželjna je ekskurzija glukoze od najmanje 5 mmol/l ili najmanje 7 mmol/l.

[0067] U ovom pronalasku, ekskurzija glukoze je konkretno razlika 2-satne postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi i koncentracije glukoze u plazmi 30 minuta pre testa obroka (2-satna postprandijalna ekskurzija glukoze). U ovom pronalasku, ekskurzija glukoze se takođe može izračunati kao razlika 30-minutne ili 1-satne postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi i koncentracije glukoze u plazmi 30 minuta pre testa obroka (30-minutna ili 1-satna postprandijalne ekskurzije glukoze). Poželjno je da ekskurzija glukoze bude 2-časovna ekskurzija glukoze nakon obroka.

[0068] „Postprandijalno“ je termin koji je dobro poznat stručnjacima u oblasti dijabetologije. Termin „postprandijalno“ posebno opisuje fazu nakon obroka i/ili izlaganja glukozi u eksperimentalnim uslovima. Kod zdrave osobe ovu fazu karakteriše povećanje i naknadno smanjenje koncentracije glukoze u krvi. Termin „postprandijalno“ ili „postprandijalna faza“ obično traju do 2 sata nakon uzimanja obroka i/ili izlaganja glukozi. U ovom pronalasku, termin „postprandijalna glukoza u plazmi“ je konkretno 30-minutna, 1-satna ili 2-satna postprandijalna glukoza u plazmi, odnosno postprandijalna glukoza u plazmi određena 30 minuta, 1 ili 2 sata nakon uzimanja obroka i/ili izlaganja glukozi. Konkretno, postprandijalna koncentracija glukoze u plazmi je 2-satna postprandijalna koncentracija glukoze u plazmi.

[0069] Pacijent sa dijabetesom tipa 2, kako je ovde navedeno, može imati koncentraciju glukoze u plazmi u stanju gladovanja od najmanje 7 mmol/l, najmanje 8 mmol/l, najmanje 9 mmol/l, najmanje 9,5 mmol/l, najmanje 10 mmol/l ili najmanje 11 mmol/l, posebno (I) kada se pacijent tretira (a) metforminom, sulfonilurejom, inhibitorom DPP-4, inhibitorom SGLT-2 i/ili glinidom, ili njihovom kombinacijom, opciono liksisenatidom ili insulin glarginom, (b) metforminom, (b) metforminom i liksisenatidom, (c) insulin glarginom, ili (d) samo metforminom i insulin glarginom, ili (II) bez antidijabetičke terapije. Konkretno, ove koncentracije glukoze u plazmi se postižu na početku tretmana sastavom ili kombinacijom iz ovog pronalaska, ili pre takvog tretmana, na primer u roku od mesec dana pre takvog tretmana. Ove koncentracije glukoze u plazmi u stanju gladovanja premašuju normoglikemijske koncentracije. Kombinacija oralnih antidijabetika može biti kombinacija najmanje dva oralna antidijabetika, na primer metformin plus sulfonilureja, metformin plus DPP-4 inhibitor, metformin plus glinid, metformin plus inhibitor SGLT-2, sulfonilureja plus inhibitor DPP-4, opciono u kombinaciji sa liksisenatidom ili insulin glarginom. Poželjna je koncentracija glukoze u plazmi u stanju gladovanja od najmanje 7 mmol/l, najmanje 9 mmol/l ili najmanje 9,5 mmol/l.

[0070] Pacijent sa dijabetesom tipa 2, kako je ovde navedeno, može imati samokontrolisanu koncentraciju glukoze u plazmi od najmanje 8 mmol/l, najmanje 9 mmol/l, najmanje 10 mmol/l ili najmanje 11 mmol/l, posebno kada se pacijent tretira (a) metforminom, sulfonilurejom, inhibitorom DPP-4, inhibitorom SGLT-2 i/ili glinidom, ili njihovom kombinacijom, opciono liksisenatidom ili insulin glarginom, (b) metforminom, (c) metforminom i liksisenatidom, (d) insulin glarginom, ili (e) samo metforminom i insulin glarginom, ili (II) bez antidijabetičke terapije. Konkretno, ove koncentracije glukoze u plazmi se postižu na početku tretmana sastavom ili kombinacijom iz ovog pronalaska, ili pre takvog tretmana, na primer u roku od mesec dana pre takvog tretmana. Ove koncentracije glukoze u plazmi premašuju normoglikemijske koncentracije. Kombinacija oralnih antidijabetika može biti kombinacija najmanje dva oralna antidijabetika, na primer metformin plus sulfonilureja, metformin plus DPP-4 inhibitor, metformin plus glinid, metformin plus inhibitor SGLT-2, sulfonilureja plus inhibitor DPP-4, opciono u kombinaciji sa liksisenatidom ili insulin glarginom. Poželjan je rezultat samokontrole koncentracije glukoze u plazmi od najmanje 9 mmol/l ili najmanje 10 mmol/l.

[0071] U ovom pronalasku, sastav, na način na koji je opisan ovde, može se davati pacijentu kome je to potrebno u količini koja je dovoljna da izazove terapijski efekat.

[0072] U ovom pronalasku, sastav, na način na koji je opisan ovde, može sadržati najmanje jedan od odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvanasa i/ili pomoćnih supstanci.

[0073] Sastav, na način na koji je opisan ovde, može se davati parenteralno, npr. injekcijom (kao što je intramuskularna ili supkutana injekcija). Poznati su odgovarajući uređaji za ubrizgavanje, na primer takozvani „penovi“ ili „olovke“ koje se sastoje od uloška sa aktivnim sastojkom i igle za ubrizgavanje.

[0074] Farmaceutski sastav, na način na koji je opisan ovde, može se obezbediti u odgovarajućoj posudi, na primer u ampuli, bočici ili „penu“, na način na koji je ovde opisano, za upotrebu od strane pacijenta. Na primer, farmaceutski sastav u vidu tečne formulacije može se obezbediti u bočici. Iz takve bočice, pacijent može izvući potrebnu dozu u špric (konkretno špric za jednokratnu upotrebu). Konkretno, kombinacija ovog pronalaska može se obezbediti u vidu injekcionog pena.

[0075] Doziranje sastava, na način koji je opisan ovde, može se odrediti na osnovu jednog od aktivnih agenasa sastava koji se primenjuje, odnosno na osnovu količine insulin glargina ili količinom liksisenatida. U ovom slučaju se smatra da je drugi aktivni agens automatski primenjen u definisanoj količini na osnovu odnosa fiksnih doza sastava.

[0076] Doza sastava, na način koji je opisan ovde, može se odrediti na osnovu količine liksisenatida koja će biti primenjena.

[0077] U ovom pronalasku, sastav ili kombinacija, na način koji je opisan ovde, mogu se davati u količini u rasponu od 10 do 15 µg liksisenatida po dozi ili 15 do 20 µg liksisenatida po dozi.

[0078] U ovom pronalasku, sastav ili kombinacija, na način koji je opisan ovde, mogu se davati u dnevnoj dozi u opsegu od 10 do 20 µg liksisenatida, u opsegu od 10 do 15 µg liksisenatida, ili u opsegu od 15 do 20 µg liksisenatida.

[0079] Sastav, na način koji je opisan ovde, može se davati u vidu jedne injekcije dnevno.

[0080] Farmaceutski sastav, na način koji je opisan ovde, može se primeniti u dozi od 0,05 do 0,5 µg/kg telesne težine liksisenatida.

[0081] Doza sastava ovog pronalaska može se odrediti i na osnovu količine potrebnog insulin glargina. Na primer, doza insulin glargina koja se ubrizgava može biti 40 J ili manja, ili u opsegu od 10 do 40 J insulin glargina ili 20 do 40 J insulin glargina. Doza insulin glargina koja se ubrizgava takođe može biti 60 J ili manja, ili u opsegu od 10 do 60 J insulin glargina ili 30 do 60 J insulin glargina. Dnevna doza insulin glargina koja se ubrizgava može biti 40 J ili manja, ili u opsegu od 10 do 40 J insulin glargina ili 20 do 40 J insulin glargina. Dnevna doza insulin glargina koja se ubrizgava takođe može biti 60 J ili manja, ili u opsegu od 10 do 60 J insulin glargina ili 30 do 60 J insulin glargina.

[0082] Sastav ovog pronalaska se može primeniti u dozi od 0,25 do 1,5 J/kg telesne težine insulin glargina.

[0083] U ovom pronalasku, sastav, na način na koji je opisan ovde, može biti tečni sastav. Kvalifikovana osoba će biti upoznata sa tečnim sastavima koji sadrže liksisenatid koji su pogodni za parenteralnu primenu. Kvalifikovana osoba će takođe poznavati tečne sastave koji sadrže insulin glargin koji su pogodni za parenteralnu primenu. Tečni sastav ovog pronalaska može imati kiseli ili fiziološki pH. Poželjno je da kiseli pH bude u opsegu pH 1 - 6,8; pH 3,5 - 6,8 ili pH 3,5 - 5. Fiziološki pH je poželjno u opsegu pH 2,5 - 8,5; pH 4,0 - 8,5 ili pH 6,0 8,5. Vrednost pH se može podesiti farmaceutski prihvatljivom razblaženom kiselinom (obično HCl) ili farmaceutski prihvatljivom razblaženom bazom (obično NaOH).

[0084] Tečni sastav ovog pronalaska može sadržati odgovarajući konzervans. Pogodan konzervans se može izabrati između fenola, m-krezola, benzil alkohola i estra phidroksibenzoeve kiseline. Poželjni konzervans je m-krezol.

[0085] Tečni sastav ovog pronalaska može se sastojati od sredstva za tonicitet. Pogodno sredstvo za tonicitet može se izabrati između glicerola, laktoze, sorbitola, manitola, glukoze, NaCl, jedinjenja koja sadrže kalcijum ili magnezijum kao što je CaCl2. Koncentracija glicerola, laktoze, sorbitola, manitola i glukoze može biti u rasponu od 100 do 250 mM. Koncentracija NaCl može biti do 150 mM. Najpoželjnije sredstvo za tonicitet je glicerol.

[0086] Tečni sastav ovog pronalaska može sadržati metionin od 0,5 µg/ml do 20 µg/ml, poželjno od 1 µg /ml do 5 µg/ml. Poželjno, tečni sastav sadrži L-metionin.

[0087] Ovde je takođe opisan postupak lečenja medicinske indikacije, bolesti ili stanja, na način opisan ovde. Na primer, postupak može da obuhvata primenu sastava na način opisan ovde. Ovaj postupak može biti postupak lečenja pacijenata obolelih od dijabetesa tipa 2 i/ili lečenja stanja povezanih sa dijabetesom tipa 2, na način opisan ovde. Pacijent može biti pacijent na način definisan ovde.

[0088] Ovde je takođe opisan postupak za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata obolelih od dijabetesa tipa 2, pri čemu pomenuti postupak obuhvata primenu sastava ovog pronalaska kod pacijenta kome je to potrebno. U postupku ovog pronalaska, pacijent može biti pacijent koji je ovde definisan.

[0089] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu sastava kako je ovde opisano za proizvodnju sastava za lečenje medicinske indikacije, bolesti ili stanja, na način opisan ovde. Na primer, sastav ovog pronalaska može se koristiti za proizvodnju sastava za lečenje pacijenata obolelih od dijabetesa tipa 2, i/ili za lečenje stanja povezanih sa dijabetesom tipa 2. Konkretno, sastav ovog pronalaska može se koristiti za proizvodnju sastava za poboljšanje kontrole glikemije, poboljšanje tolerancije glukoze, poboljšanje postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi, poboljšanje postprandijalne ekskurzije glukoze u plazmi, poboljšanje koncentracije glukoze u plazmi u stanju gladovanja i/ili poboljšanje vrednosti HbA1c. Pacijent može biti pacijent na način definisan ovde.

[0090] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim slikama i primerima.

Legenda (Primer 2)

[0091]

Slika 1 - Srednje vrednosti HbA1c (%) po poseti – populacija mITT. S = skrining (nedelja - 6), R = uvodni period (nedelja -1), B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin, LIKS. = liksisenatid. Napomena: Grafički prikaz je obuhvatio sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Slika 2 - Promena srednjih vrednosti HbA1c (%) u odnosu na početno stanje po poseti – populacija mITT. B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin, LIKS. = liksisenatid. Napomena: Grafički prikaz je obuhvatio sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Slika 3 - Srednje vrednosti telesne težine (kg). B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin, LIKS. = liksisenatid. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Slika 4 - Srednje vrednosti glukoze u plazmi u stanju gladovanja (mmol/l / [mg/dl]) po poseti - populacija mITT. S = skrining (nedelja - 6), R = uvodni period (nedelja -1), B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin, LIKS. = liksisenatid. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Slika 5 - Srednje vrednosti glukoze u plazmi u stanju gladovanja (mmol/l / [mg/dl]) u odnosu na početno stanje po poseti – populacija mITT. B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin, LIKS. = liksisenatid. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Slika 6 - Srednje vrednosti SMPG u 7 tačaka (mmol/l / [mg/dl]) pri početnom stanju i u 30. nedelji. SMPG = samonadgledana glukoza u plazmi. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin, LIKS. = liksisenatid. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Slika 7 - Srednja vrednost prosečne dnevne doze insulin glargina (J) po poseti. LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin, LIKS. = liksisenatid. Analizom su obuhvaćena planirana merenja sprovedena do datuma poslednje injekcije ispitivanog leka, uključujući i ona sprovedena nakon uvođenja abortivne terapije.

Slika 8 - Grafički prikaz dizajna studije, primer 2

*Sulfonilureja, glinid, SGLT-2i ili DPP4 inhibitor će biti obustavljen prilikom P2; dnevna doza metformina će biti povećana tokom uvodne faze do konačne dnevne doze od najmanje 2000 mg ili do tolerisane doze.

**Insulin glargin će biti uveden u dozi od 10 J tokom prve nedelje, a zatim optimizovan i individualno titriran tokom ispitivanja, kako bi se postigao i održao rezultat SMPG u stanju gladovanja: 80-100 mg/dl (4,4-5,6 mmol/l) bez hipoglikemije.

*** Kombinovana terapija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida biće započeta upotrebom injekcionog pena A. Početna dnevna doza insulin glargina koja će se primenjivati tokom prve nedelje lečenja biće 10 J: to odgovara početnoj dozi liksisenatida od 5 µg prema fiksnom odnosu 2 J/1 µg koji se koristi u injekcionom penu A. Nakon toga će se doze individualno titrirati tokom ispitivanja kako bi se postigao i održao rezultat SMPG u stanju gladovanja:80-100 mg/dl (4,4-5,6 mmol/l) bez hipoglikemije.

Slika 9 - Grafički prikaz srednjih vrednosti HbA1c (%) po poseti – populacija mITT. S = skrining (nedelja - 8), R = uvodni period (nedelja -1), B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin. Napomena: Grafički prikaz je obuhvatio sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Slika 10 - Grafički prikaz promena srednjih vrednosti HbA1c (%) u odnosu na početno stanje po poseti – populacija mITT. B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin. Napomena: Grafički prikaz je obuhvatio sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Slika 11- Grafički prikaz promena srednjih vrednosti telesne težine (kg) u odnosu na početno stanje po poseti - populacija mITT. B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Slika 12 - Grafički prikaz srednjih vrednosti SMPG u 7 tačaka pri početnom stanju i u 30. nedelji - populacija mITT. SMPG = samonadgledana glukoza u plazmi. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Slika 13 - Grafički prikaz srednjih vrednosti dnevne doze insulin glargina (J) po poseti - populacija mITT. Nedelja-6 = prva uvodna nedelja, B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin. Analizom su obuhvaćena planirana merenja sprovedena do datuma poslednje injekcije ispitivanog leka, uključujući i ona sprovedena nakon uvođenja abortivne terapije.

Slika 14 - Grafički prikaz srednjih vrednosti glukoze u plazmi u stanju gladovanja po poseti - populacija mITT. S = skrining (nedelja - 8), R = uvodni period (nedelja -1), B = početno stanje, LOCF = poslednje zapažanje preneto u sledeći period. INS./LIKS. = kombinacija fiksnog odnosa, INS. = insulin glargin. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja sprovedena tokom ispitivanja, uključujući i ona sprovedena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Slika 15 - Grafički prikaz dizajna studije, primer 1

<1>Insulin glargin treba ubrizgavati supkutanom injekcijom jednom dnevno. Vreme davanja injekcije (u bilo kom trenutku tokom dana, u isto vreme svakog dana) biće utvrđeno prilikom 2. posete (P2) i trebalo bi da ostane u načelu isto tokom celokupnog trajanja studije (tokom uvodne faze u slučaju svih pacijenata i takođe i tokom perioda randomizovanog lečenja u slučaju pacijenata randomizacijom raspoređenih u grupu koja se leči insulin glarginom).

<2>Kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida treba ubrizgavati jednom dnevno sat vremena pre doručka.

<3>Ukoliko je prethodno korišćena, svaka terapija za dijabetes osim metformina biće obustavljena prilikom 2. posete

Primer 1

[0092] Randomizovana, 30-nedeljna, aktivno kontrolisana, multicentrična studija sa poznatim lekom, sa dve paralelne tretmanske grupe koja upoređuje efikasnost i bezbednost kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida sa insulin glarginom sa ili bez metformina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2

REZIME KLINIČKOG ISPITIVANJA

[0093]

1. Dijagrami toka

1.1 Grafički prikaz dizajna studije

[0094] Grafički prikaz dizajna studije prikazan je na Sl.15.

1.2 DIJAGRAM TOKA ISPITIVANJA

[0095]

a Dodatne telefonske pozive u svrhu titracije treba zakazivati onoliko često koliko istraživač smatra potrebnim; uvodna poseta (P2) može se obaviti manje od 2 nedelje nakon skrining posete (P1) ako su laboratorijski podaci dostupni.

b U slučaju abortivne terapije, sve procene (uključujući 2-časovni standardizovani test obroka, ali osim procene PK i antitela) planirane tokom P21 treba da se urade pre početka abortivne terapije lekovima, pacijenti zatim nastave sa IMP tretmanom, i sve posete i procene (uključujući procene PK i antitela, osim testa obroka i procene PRO) treba da se obavljaju prema rasporedu. c U slučaju prevremenog ukidanja IMP-a, sve procene (uključujući 2-časovni standardizovani test obroka samo ako je pacijent dobio IMP na dan testa obroka) planirane tokom P21 treba da se urade pre prevremenog ukidanja IMP-a, pacijenti treba da nastave u studiji do predviđenog datuma završetka studije, i sve procene (osim 3-dnevnog praćenja bezbednosti nakon tretmana, testa obroka, procene PK i antitela i procene PRO) treba da se urade prema rasporedu.

d Ponavlja se onoliko često koliko je potrebno.

e Propuštena injekcija IMP-a treba da se zabeleži u e-CRF.

f Skrining urinaliza: (pH, glukoza, ketoni, leukociti, krv, proteini)-g Bezbednosna laboratorija: hematologija = WBC, RBC, hemoglobin, hematokrit, trombociti, diferencijalna krvna slika (neutrofili, limfociti, monociti, eozinofili, bazofili). Hemija seruma = ukupan bilirubin, G-GT, AST. ALT, ALP, kreatinin, mokraćna kiselina, natrijum, kalijum, fosfor, kalcijum.

h Jedan dodatni uzorak će biti uzet 30. nedelje za potencijalna dodatna merenja imunogenosti-Uzorci za procenu antitela koji se uzimaju pre injekcije.

i Uzorci se takođe mogu uzeti prilikom bilo koje kasnije posete.

2 SPISAK SKRAĆENICA

[0096]

ADA

American Diabetes Association (Američka asocijacija za dijabetes)

AE

Adverse event (neželjeni događaj; ND)

AESI

Adverse Event of Special Interest (neželjeni događaj od posebnog interesa) ALP

Alkalna fosfataza

ALT

Alanin aminotransferaza

ANCOVA

Analiza kovarijanse

ARAC

Allergic reaction assessment committee (Komisija za procenu alergijskih reakcija) AST

Aspartat aminotransferaza

BID

Bis in die = dva puta dnevno

BMI

Body mass index (indeks telesne mase)

bpm

Beat per minute (otkucaj u minuti)

CAC

Cardiovascular events Adjudication Committee (Komisija za odlučivanje o kardiovaskularnim događajima)

CRF

Case report form (Obrazac izveštaja o slučaju)

CSR

Clinical study report (Izveštaj o kliničkoj studiji)

CI

Confidence interval (interval pouzdanosti)

CMH

Cochran-Mantel-Haenszel

CMPC

Committee for Proprietary Medicinal Products (Komisija za vlasničke lekove)

CT

Computerized tomography (kompjuterizovana tomografija)

D

Dan

DBP

Diastolic blood pressure (dijastolički krvni pritisak)

dl

Decilitar

DNK

Dezoksiribonukleinska kiselina

DMC

Data Monitoring Committee (Komisija za praćenje podataka)

DRF

Discrepancy resolution form (Obrazac za rešavanje neusklađenosti)

npr.

Na primer

EASD

European association for the study of diabetes (Evropska asocijacija za proučavanje dijabetesa)

EKG

Elektrokardiogram

e-CRF

Electronic case report form (elektronski obrazac izveštaja o slučaju) EQ-5D

EuroQo1 pet dimenzija

EDTA

Ethylene diamine tetra-acetic acid (Etilen diamin tetra-sirćetna kiselina) ELISA

Enzyme linked immuno-sorbent assay (enzimski imunosorbentni test) FPG

Fasting plasma glucose (glukoza u plazmi u gladovanju)

FSH

Follicle stimulating hormone (folikul-stimulirajući hormon)

FU

Follow up (praćenje)

GCP

Good Clinical Practice (dobra klinička praksa)

G-GT

Gama-glutamil transpeptidaza

GI

Gastrointestinalno

GLP-1

Glucagon like peptide-1 (glukagonu sličan peptid-1) GSO

Global Safety Officer (službenik za globalnu bezbednost) HbA1c

Glycated hemoglobin A1c (glikozilirani hemoglobin A1c) HBsAg

Hepatitis B surface antigen (površinski antigen hepatitisa B) HCAb

Hepatitis C antibody (antitelo protiv hepatitisa C) Hdl

High density lipoprotein (lipoprotein visoke gustine) HLGT

High Level Group Term (grupni termin visokog nivoa) HLT

High Level Term (termin visokog nivoa)

HRQoL

Health related quality of life (Kvalitet života povezan sa zdravljem)

ICH

International Conference on Harmonization (Međunarodna konferencija o harmonizaciji)

tj.

To jest

IEC

Independent ethics committee (nezavisni etički odbor)

IMP

Investigational medicinal product (ispitivani medicinski proizvod, ispitivani lek)

IND

Investigational new drug (ispitivani novi lek)

INR

International normalized ratio (međunarodni normalizovani odnos)

IRB

Institutional review board (Institucionalni odbor za reviziju)

ITT

Intention-to-treat (namera za lečenje)

IVRS/IWRS

Interactive voice/web response system (interaktivni sistem glasovnog/veb odgovora) IWQOL-lite

Impact of weight on quality of life (Uticaj telesne težine na kvalitet života) kg

Kilogram

Ldl

Low density lipoprotein (lipoprotein niske gustine)

LOCF

Last observation carried forward (poslednje zapažanje preneto u sledeći period) LLOQ

Lower Limit of Quantification (donja granica kvantifikacije)

LLT

Lower Level Term (termin nižeg nivoa)

MTC

Medullary thyroid cancer (medularni tiroidni karcinom)

MedDRA

Medical Dictionnary for Drug Regulatory Affairs (Medicinski rečnik za regulativu lekova)

Met

Metformin

MMRM

Mixed-effect model with repeated measures (model mešovitog dejstva sa ponovljenim merama)

MRI

Magnetic resonance imaging (magnetna rezonanca)

µg

Mikrogram

mITT

Modified intention-to-treat (modifikovana namera za lečenje)

ml

Mililitar

mmHg

Milimetri žive

mmol

Millimol

ms

Milisekunda

N

Number (broj)

NGSP

National glycohemoglobin standardization program (Nacionalni program za standardizaciju glikohemoglobina)

OAD

Oral anti-diabetic (oralni antidijabetik)

OC

Observed cases (posmatrani slučajevi)

PCSA

Potentially clinically significant abnormalities (potencijalno klinički značajne abnormalnosti)

Pikogram

PK

Pharmacokinetic (farmakokinetika)

pmol

Pikomol

PPG

Postprandial plasma glucose (postprandijalna glukoza u plazmi)

PRO

Patient report outcome (ishod prijavljen od strane pacijenta)

PSAC

Pancreatic safety assessment committee (Komisija za procenu bezbednosti pankreasa) PT

Preferred term (preferirani termin)

PTC

Product technical complaint (tehnički prigovor na proizvod)

QD

Quague die = jednom dnevno

QoL

Quality of life (kvalitet života)

RBC

Red blood cell count (broj crvenih krvnih zrnaca) s

Sekunda

s.c.

Subcutaneous (supkutano)

SAE

Serious adverse event (ozbiljan neželjeni događaj) SAS

Statistical Analysis System (sistem statističke analize) SBP

Systolic blood pressure (sistolički krvni pritisak) SD

Standard deviation (standardna devijacija) SMPG

Self-measured plasma glucose (samokontrolisana glukoza u plazmi)

SOC

System organ class (klasa sistema organa)

SU

Sulfonilureja

T2DM

Type 2 diabetes mellitus (dijabetes melitus tipa 2)

TEAE

Treatment emergent adverse event (neželjeni događaj koji se pojavio tokom lečenja)

TRIM-D

Treatment-related impact measure for diabetes (mera uticaja na dijabetes povezana sa lečenjem)

TSH

Thyroid Stimulating Hormone (hormon koji stimuliše štitnu žlezdu)

GGN

Gornja granica normalnog opsega

Poseta

VAS

Visual analogue scale (vizuelna analogna skala)

WBC

White blood cell count (broj belih krvnih zrnaca)

WHO

World health organization (Svetska zdravstvena organizacija, SZO)

WHO-DD

World health organization - Drug Dictionary (Svetska zdravstvena organizacija -Rečnik lekova)

3 UVOD I OBRAZLOŽENJE

[0097] Ovaj primer će služiti proceni efikasnosti i bezbednosti kombinacije bazalnog insulin glargina (Lantus<®>) i agonista receptora GLP-1, liksisenatida, kod pacijenata sa T2DM čije stanje nije adekvatno kontrolisano bazalnim insulinom.

[0098] Liksisenatid (AVE0010) je polipeptid sa izraženom GLP-1 agonističkom aktivnošću koji je odobren 2013. godine u Evropskoj uniji, Japanu, Meksiku i Australiji (pod trgovačkim imenom Lyxumia<®>) i za koji je podneta prijava u nekoliko drugih zemalja. Trenutna odobrena indikacija leka Lyxumia u EU je lečenje odraslih osoba obolelih od dijabetesa melitusa tipa 2 kako bi se postigla kontrola glikemije u kombinaciji sa oralnim lekovima za snižavanje glukoze i/ili bazalnim insulinom kada oni, uz promenu režima ishrane i fizičku aktivnost, ne pružaju adekvatnu kontrolu glikemije.

[0099] Insulin glargin (HOE901 ili Lantus<®>), analog humanog insulina, obezbeđuje 24-časovno snabdevanje bazalnim insulinom nakon supkutane injekcije jedne doze. Lantus<®>se nalazi na tržištu od juna 2000. godine u Evropi i od maja 2001. godine u SAD i drugim delovima sveta. Lantus<®>je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa T1DM ili odraslih pacijenata sa T2DM kojima je potreban bazalni (dugotrajni) insulin za kontrolu hiperglikemije.

[0100] Pošto su i liksisenatid i insulin glargin efikasni kada se daju jednom dnevno i imaju slične fizičko-hemijske karakteristike, kao što je dobra rastvorljivost pri niskoj pH vrednosti, obe komponente se mogu mešati kao definisana formulacija fiksnog odnosa koja se isporučuje u vidu jedne injekcije.

[0101] Dijabetes melitus tipa 2 (T2DM) karakteriše postepeno pogoršanje kontrole glukoze. Čak i kod primene višestrukih oralnih antidijabetičkih lekova (OAD), značajan deo pacijenata na kraju zahteva dodatnu terapiju insulinom kako bi se postigli i održali ciljevi glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Prelazak sa OAD na insulin se generalno sprovodi dodavanjem bazalnog insulina postojećim OAD i obično je efikasan korak u kontroli nivoa glukoze u plazmi u gladovanju (FPG), kada beta ćelija još uvek ima dovoljno funkcije da pokrije obroke intrinzičnom sintezom ili sekrecijom insulina. Približno 60% pacijenata sa T2DM koji se leče bazalnim insulinom ne ostvaruje ciljnu vrednost HbA1c od <7%. Dalje povećanje doze bazalnog insulina ili dodavanje drugih agenasa koji takođe ciljaju FPG često se dovodi u vezu sa povećanjem telesne težine i hipoglikemijskim događajima. Ovi i drugi faktori za posledicu imaju slabu upornost i slabo pridržavanje lečenja kod značajnog procenta pacijenata.

[0102] Kombinacija bazalnog insulina sa agonistom receptora GLP-1 (GLP-1RA) može ponuditi značajnu prednost u odnosu na postojeći modalitet intenziviranja lečenja za pacijente koji nisu u stanju da postignu dobru glikemijsku kontrolu sa bazalnim insulinom. Pored poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata koji se već leče bazalnim insulinom, kombinacija ove dve supstance može maksimizirati i druge koristi i istovremeno minimizirati neka od ograničenja svake od njih. Dok su ispitivanja koja su do sada sprovedena po svom dizajnu heterogena, generalno govoreći, ova kombinacija obećava da će povećati broj pacijenata sa ostvarenim ciljnim vrednostima uz minimalno povećanje telesne težine ili čak gubitak telesne težine, uz održavanje odgovarajućeg profila hipoglikemije. Stoga kombinacija bazalnog insulina sa agonistom receptora GLP-1 može obezbediti poboljšanje odnosa koristi/rizika u poređenju sa svakom od ovih supstanci primenjenih samostalno.

[0103] Budući da bazalni insulinski proizvodi ciljaju prvenstveno, iako ne isključivo, hiperglikemiju u gladovanju, i često se daju jednom dnevno, najpoželjnija kombinacija bi bila sa GLP-1RA kao što je liksisenatid, koji, kada se daje jednom dnevno, i dalje efikasno deluje na postprandijalnu glikemiju zbog usporavanja pražnjenja želuca čak i kada je sposobnost vraćanja sekrecije insulina osetljivog na glukozu iscrpljena ili ograničena.

[0104] Još uvek postoji nezadovoljena potreba kod pacijenata sa nekontrolisanim dijabetesom tipa 2 uprkos bazalnom insulinu. Veoma značajan udeo pacijenata je bio u stanju da ostvari ciljeve FPG, ali ne i ciljeve HbA1c. Terapijska strategija koja cilja i FPG i PPG komponente HbA1c mogla bi pomoći u rešavanju ove nezadovoljene medicinske potrebe. Ovaj primer namerava da to i demonstrira u slučaju kombinacije insulin glargina i liksisenatida.

[0105] Samostalni proizvod liksisenatid razvijen je i odobren u EU u fiksnoj dozi od 20 µg QD. Doziranje liksisenatida u kombinaciji će biti promenljivo i kretaće se od 5 do 20 µg QD.

[0106] U ovoj kombinaciji insulin glargin i liksisenatid će se mešati u dva rastvora fiksnog odnosa isporučenih u unapred napunjenim jednokratnim injekcionim penovima. Doza kombinacije će se titrirati u zavisnosti od potreba pacijenta za insulinom, od 10 J insulin glargina/5 µg liksisenatida do 60 J insulin glargina/20 µg liksisenatida. Predložena su 2 fiksna odnosa komponenti kako bi se dobio dobar farmakološki efekat u okviru utvrđenih granica podnošljivosti. Donji kraj opsega doziranja liksisenatida definisan je minimalnom dozom za postizanje efikasnosti, a gornji kraj dostupnim podacima o bezbednosti. Podaci dobijeni iz studija na pacijentima sa T2DM i zdravim ispitanicima pokazuju da doze od 5-10 µg liksisenatida mogu obezbediti dovoljne koncentracije za stimulaciju oslobađanja insulina osetljivog na glukozu i da su pokazale efikasnost na HbA1c, dok su doze od 10 µg takođe pokazale snažan efekat na inhibiciju pražnjenja želuca.

[0107] Na osnovu gore navedenih razmatranja, u ovom primeru će se koristiti sledeća dva injekciona pena sa 2 različite jačine kombinacije: Pen A će isporučiti dozu od 10 J insulin glargina/5 µg liksisenatida do 40 J insulin glargina/20 µg liksisenatida [u odnosu 2 (jedinice) prema 1(µg)], dok će Pen B isporučiti dozu od 30 J insulin glargina/10 µg liksisenatida do 60 J insulin glargina/20 µg liksisenatida [u odnosu 3 (jedinice) prema 1(µg)].

[0108] Doza kombinacije će se titrirati u zavisnosti od potreba pacijenta za insulin glarginom. U prozorčiću za doziranje injekcionog pena pojavljuje se samo doza insulin glargina. Doza (µg) liksisenatida se ne pojavljuje u prozorčiću za doziranje iako je liksisenatid prethodno pomešan u ulošku. Doza liksisenatida se povećava ili smanjuje istovremeno sa bilo kojom promenom doze insulin glargina i takođe zavisi od fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida u kombinovanom proizvodu. Pen A je namenjen za upotrebu od strane pacijenata koji zahtevaju doze insulin glargina između 10 i 40 J, Pen B je namenjen za upotrebu od strane pacijenata koji zahtevaju doze insulin glargina između 40 i 60 J. Takođe se može koristiti za doze insulin glargina između 30 i 40 J ili na početku lečenja ili tokom faze lečenja kako bi se omogućilo privremeno (≤ 5 dana) smanjenje doze, npr. u slučaju hipoglikemije bez potrebe za povratkom na Pen A.

[0109] Primarni cilj trenutnog primera je da se tokom 30 nedelja pokaže superiornost kombinacije insulin glargina/liksisenatida u smanjenju HbA1c u odnosu na insulin glargin (± metformin za oba tretmana) kod pacijenata čije stanje nije adekvatno kontrolisano bazalnim insulinskim ± oralnim antidijabetičkim tretmanima.

[0110] Sekundarni ciljevi su procena efekata kombinacije insulin glargina/liksisenatida u odnosu na insulin glargin na procenat pacijenata koji dostižu ciljeve HbA1c, glikemijsku kontrolu tokom standardizovanog testa obroka, telesnu težinu, kompozitne parametre praćenja u vidu procenta pacijenata koji dostižu cilj HbA1c (<7%) bez povećanja telesne težine i/ili dokumentovane simptomatske hipoglikemije, profila samokontrolisane glukoze u plazmi u 7 tačaka (SMPG), doze insulin glargina i glukoze u plazmi u stanju gladovanja. Ostali parametri praćenja uključuju kvalitet života povezan sa zdravljem.

[0111] Ovi parametri praćenja koji se fokusiraju ne samo na efekte snižavanja glukoze i HbA1c, već i na druge parametre kao što su telesna težina i hipoglikemija, smatraju se prikladnim za demonstraciju očekivanih koristi od kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida.

[0112] Pregledani pacijenti koji zadovoljavaju sve kriterijume za uključivanje u ispitivanje, ući će u 6-nedeljnu fazu uvođenja u ispitivanje i/ili prilagođavanja doze insulin glargina (individualno prilagođavanje u skladu sa procenom istraživača na osnovu rezultata nivoa SMPG u gladovanju). Antidijabetička terapija, osim metformina, biće obustavljena prilikom početka uvodne faze. Ukoliko je prethodno korišćen metformin, njegova upotreba će se nastaviti.

[0113] Na kraju ove uvodne faze, pacijenti sa HbA1c ≥7% i ≤10 %, srednjim SMPG-om u gladovanju izračunatim na osnovu samokontrolisanja za 7 dana pre posete namenjene randomizaciji ≤140 mg/dl (7,8 mmol/l) i dnevnom dozom insulin glargina ≥ 20 J ili ≤ 50 J, ući će u 30-nedeljni period randomizovanog lečenja sa poznatim lekom, u kome će se porediti primena kombinacije fiksnog odnosa sa primenom insulin glargina. Trajanje ovog perioda lečenja smatra se dovoljnim da omogući odgovarajuću procenu uticaja na HbA1c, nivoe glukoze u plazmi, telesnu težinu i druge sekundarne parametre praćenja.

[0114] Pacijenti koji prilikom randomizacije koriste dnevnu dozu insulin glargina < 30 J započeće kombinovanu terapiju sa Penom A u dozi od 20 J insulin glargina/10 µg liksisenatida, oni koji koriste 30 J ili više će započeti kombinovanu terapiju sa Penom B u dozi od 30 J insulin glargina/10 µg liksisenatida. Nakon prelazne faze tokom prve 4 nedelje lečenja (videti Odeljak 7.2.4), doze će se titrirati jednom nedeljno kako bi se postigli glikemijski ciljevi [Samokontrolisana glukoza u plazmi u gladovanju (SMPG) u rasponu od 80 do 100 mg/dl (4,4 do 5,6 mmol/l)] bez hipoglikemije. Da se ne bi premašila dnevna doza od 20 µg liksisenatida, maksimalna dnevna doza insulin glargina koja se može primeniti u grupi koja se leči kombinacijom fiksnog odnosa je 60 J. Stoga će maksimalna doza insulin glargina dozvoljena samo u grupi koja se leči insulin glarginom takođe biti 60 J/dan kako bi se na najbolji način istražio dodatni uticaj komponente liksisenatida u kombinaciji fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida na kontrolu glukoze.

[0115] Oba tretmana treba primenjivati jednom dnevno dubokom supkutanom injekcijom. Kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida treba ubrizgati u roku od jednog sata pre doručka. Insulin glargin se može ubrizgati u bilo koje doba dana (ali otprilike u isto vreme svakog dana). Vreme ubrizgavanja će biti određeno prilikom posete 2. Vreme davanja ove injekcije treba da ostane isto tokom celog ispitivanja (tokom uvodne faze za sve pacijente, kao i tokom perioda randomizovanog lečenja za pacijente randomizacijom raspoređene u grupu za lečenje insulin glarginom). Pacijenti randomizacijom raspoređeni u grupu koja prima kombinaciju fiksnog odnosa, a koji su prethodno primali insulin glargin u drugo doba dana a ne ujutru, moraće da pređu na primenu u roku od jednog sata pre doručka. Postupak za prelazak na drugo vreme primene predloženo je u odeljku 7.2.4. Potencijalni bezbednosni signali koji upozoravaju na akutni pankreatitis identifikovani su u postmarketinškom iskustvu sa drugim agonistima receptora GLP-1 (treba potvrditi sa GSO Elisabete). Stoga, pacijente uključene u ovo ispitivanje treba pratiti u slučaju bilo kakve sumnje na pankreatitis, npr. sa simptomima i/ili znacima akutnog abdominalnog distresa ili abnormalnim nivoima enzima pankreasa. Koncentracije amilaze i lipaze u serumu se rutinski prate na skriningu, u sklopu početnog stanja, i periodično tokom trajanja lečenja u sklopu ispitivanja. Pošto ovo praćenje može biti otežano kod pacijenata koji već imaju visoke vrednosti amilaze ili lipaze, pacijenti sa vrednostima 3 puta iznad gornje granice normalnog opsega tokom skrininga neće biti uključeni u ispitivanje. Smernice za istraživače o praćenju sumnje na pankreatitis navedene su u protokolu. Pored toga, izabrane događaje vezane za rad pankreasa, uključujući pankreatitis, neoplazme pankreasa i abnormalne nivoe amilaze ili lipaze, slepo će pregledati panel eksternih stručnjaka (Komisija za procenu bezbednosti pankreasa).

[0116] Informacije iz pretkliničkih studija kancerogenosti leka Victoza<®>pokrenule su pitanje potencijalnog povećanog rizika od hiperplazije i neoplazme C-ćelija štitne žlezde. Na zahtev zdravstvenih organa, u vezi sa bilo kojim kliničkim ispitivanjem koje uključuje agonist receptora GLP-1, a koje traje duže od 3 meseca, kalcitonin u serumu će se pratiti u ovom primeru kao marker hiperplazije i neoplazme C-ćelija štitne žlezde, sa specifičnim praćenjem pacijenata čije su vrednosti ≥20 pg/ml (5,9 pmol/l). Pošto ovo praćenje može biti otežano kod pacijenata koji već imaju visoke vrednosti, oni sa vrednostima kalcitonina jednakim ili većim od 20 pg/ml (5,9 pmol/l) tokom skrininga neće biti uključeni u studiju.

Zaključak o proceni rizika i koristi u ovom ispitivanju:

[0117] Kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida je kombinacija dva proizvoda sa dokazanim svojstvima snižavanja glukoze koji su odobreni u Evropi za lečenje odraslih pacijenata sa T2DM za poboljšanje kontrole glikemije.

[0118] Vrsta i učestalost neželjenih događaja uočenih u prethodnim kliničkim ispitivanjima liksisenatida koja su obuhvatala dnevne doze do 60 µg, kao i u ispitivanju faze 2 kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida iz primera 1 sa dnevnim dozama do 60 J insulin glargina/30 µg liksisenatida nisu dovele do nalaza ili zabrinutosti koje sprečavaju nastavak kliničkog razvoja. S obzirom na bezbednosni profil uočen u završenim ispitivanjima, kombinovano lečenje insulin glarginom i liksisenatidom u rastvoru sa fiksnim odnosom može se smatrati dobro tolerisanim i nije identifikovan poseban rizik za populaciju koja će biti obuhvaćena ovim primerom. Stoga se profil rizika za pacijente koji učestvuju u ovom ispitivanju, u kome će se koristiti dnevne doze do 60 J insulin glargina/20 µg liksisenatida smatra ograničenim.

[0119] Svi pacijenti koji ulaze u ovu studiju dobiće terapiju kombinacijom insulin glargina/liksisenatida u fiksnom odnosu ili insulin glarginom, što bi trebalo da poboljša njihovu glikemijsku kontrolu. Pored toga, svi pacijenti će imati koristi od bliskog upravljanja njihovim oboljenjem, T2DM.

[0120] Abortivna terapija je planirana i opisana u protokolu kliničkog ispitivanja za pacijente čija glikemija je slabo kontrolisana.

[0121] S obzirom na očekivano poboljšanje metaboličke kontrole i dodatne mere za poboljšanje upravljanja dijabetesom, smatra se da ove koristi prevazilaze ograničeni rizik koji se dovodi u vezu sa kombinacijom insulin glargina/liksisenatida. Stoga se odnos koristi i rizika za pacijente koji učestvuju u ispitivanju u ovom primeru smatra povoljnim.

4 CILJEVI ISPITIVANJA

4.1 PRIMARNI

[0122] Primarni cilj ovog ispitivanja je da se tokom 30 nedelja demonstrira superiornost u smanjenju vrednosti HbA1c kada je u pitanju kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida u odnosu na insulin glargin kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, sa ili bez metformina.

4.2 SEKUNDARNI

[0123] Sekundarni ciljevi ovog ispitivanja su

● Proceniti efekte kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida u odnosu na insulin glargin, u toku 30 nedelja, na:

o Procenat pacijenata koji ostvaruju ciljne vrednosti HbA1c;

o Glikemijsku kontrolu u odnosu na obrok procenjenu na osnovu ekskurzije glukoze i 2-časovne postprandijalne glukoze u plazmi (PPG) tokom standardizovanog testa obroka;

o Telesnu težinu;

o Profil samokontrolisane glukoze u plazmi u 7 tačaka (SMPG);

o Procenat pacijenata koji ostvaruju ciljne vrednosti HbA1c bez povećanja telesne težine i/ili dokumentovane simptomatske hipoglikemije;

o Dozu insulin glargina;

o Glukozu u gladovanju (FPG).

● Proceniti bezbednost i podnošljivost u svakoj tretmanskoj grupi;

● Proceniti razvoj antitela protiv insulina i antitela protiv liksisenatida (grupa koja prima kombinaciju fiksnog odnosa za potonje);

● Proceniti ukupnu i aktivnu koncentraciju liksisenatida u plazmi pre i posle injekcije (grupa koja prima kombinaciju fiksnog odnosa);

● Proceniti efekte tretmana u svakoj tretmanskoj grupi na rezultate prijavljene od strane pacijenata (PRO), mereno sledećim upitnicima:

o Mera uticaja povezana sa tretmanom za dijabetes (TRIM-D),

o EuroQol-5D (EQ-5D),

o Skraćena verzija upitnika o uticaju telesne težine na kvalitet života (IWQoL-Lite).

● Proceniti ukupan odgovor pacijenta na tretman za obe tretmanske grupe koriste'i globalne skale procene efikasnosti lečenja za pacijenta i lekara.

5 DIZAJN ISPITIVANJA

5.1 OPIS PROTOKOLA

[0124] Ovo je randomizovana (1:1), aktivno kontrolisana, multinacionalna i multicentrična studija faze III sa poznatom supstancom i 2 paralelne tretmanske grupe, u trajanju od 30 nedelja.

[0125] Studija će regrutovati ambulantne pacijente sa T2DM. Prilikom početne posete, pacijent će biti randomizovan u jednu od sledeće dve tretmanske grupe:

● Grupa koja koristi kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida

● Grupa koja koristi insulin glargin

[0126] Pacijenti će biti stratifikovani na osnovu vrednosti HbA1c pri poseti 5 (nedelja -1) (<8%, ≥8%) i primene metformina pri skriningu (D, N).

[0127] Studija će obuhvatiti 3 perioda:

● Period skrininga do 8 nedelja, koji uključuje

o Faza skrininga do 2 nedelje: Poseta uvodne faze može se obaviti manje od 2 nedelje nakon skrining posete ako su dostupni laboratorijski podaci.

o 6-nedeljna uvodna faza: Prebacivanje na (ako je prikladno) i/ili optimizaciju doze insulin glargina, nastavak primene metformina (ako je prikladno) i obustavljanje sulfonilureje, glinida, inhibitora SGLT-2 ili inhibitora DPP-4 ako su prethodno uzimani prilikom P2.

● 30-nedeljni period randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom

o Na kraju perioda skrininga, pacijenti čije su vrednosti HbA1c ≥7% i ≤ 10%, čija je srednja vrednost samokontrolisane glukoze u plazmi u gladovanju (SMPG) izračunata na osnovu samostalnog merenja za 7 dana pre posete namenjene randomizaciji ≤140 mg/dl (7,8 mmol/l) i čija je dnevna doza insulin glargina ≥ 20 J ili ≤50 J, ući će u 30-nedeljni period randomizovanog lečenja sa poznatim lekom, tokom kog će se porediti kombinacija fiksnog odnosa liksisenatida/insulin glargina sa insulin glarginom (± metformin za oba tretmana).

● 3-dnevni period praćenja bezbednosti nakon tretmana za sve pacijente nakon trajnog prekida ispitivanog leka (osim za pacijente koji prerano obustave ispitivani tretman; ti pacijenti bi trebali da nastave svoje učešće u ispitivanju do zakazanog datuma završetka ispitivanja)

5.2 TRAJANJE UČEŠĆA U ISPITIVANJU

5.2.1 Trajanje učešća u ispitivanju za svakog pacijenta

[0128] Maksimalno trajanje ispitivanja po pacijentu biće približno 39 nedelja: period skrininga do 8 nedelja (sa fazom skrininga do 2 nedelje i uvodnom fazom od 6 nedelja), period randomizovanog lečenja od 30 nedelja i period praćenja bezbednosti od 3 dana nakon lečenja.

5.2.2 Određivanje završetka kliničkog ispitivanja (svi pacijenti)

[0129] Kraj studije je definisan kao „poslednja poseta pacijenta“ planirana na osnovu protokola, uključujući posetu za potrebe praćenja stanja.

5.3 PRIVREMENA ANALIZA

[0130] Pogledajte Odeljak 10.5.

5.4 STUDIJSKE KOMISIJE

5.4.1 Komisija za praćenje podataka

[0131] Komisija za praćenje podataka (DMC) sa članovima koji su nezavisni od sponzora i istraživača će se uspostaviti kako bi dala odgovarajuće preporuke o sprovođenju kliničkog ispitivanja u vidu obezbeđivanja zaštite i bezbednosti pacijenata uključenih u ispitivanje. Komisija DMC će redovno pregledati i analizirati otkrivene podatke o bezbednosti zasnovane na nezavisnoj statističkoj grupi tokom ispitivanja, kao i podatke o bezbednosti iz drugih tekućih kliničkih ispitivanja sprovedenih sa liksisenatidom (osim kardiovaskularnih ispitivanja). Detaljna povelja opisuje aktivnosti komisije DMC.

5.4.2 Komisija za procenu alergijskih reakcija

[0132] Pošto je liksisenatid peptid koji potencijalno može izazvati alergijske reakcije, osniva se Komisija za procenu alergijskih reakcija (ARAC). ARAC je komisija sačinjena od stručnjaka iz oblasti alergologije, nezavisna od sponzora i istraživača, koja se uspostavlja radi procene alergijskih reakcija ili reakcija sličnih alergijama koje se mogu pojaviti tokom ispitivanja. Misija komisije ARAC će biti da blagovremeno donese odluku o svim alergijskim ili mogućim alergijskim događajima. Komisija ARAC će pregledati slučajeve na osnovu slepog pregleda u pogledu ispitivane terapije.

[0133] Komisija ARAC će pregledati prijavljene slučajeve, utvrđivati prirodu događaja i potvrđivati alergijsku prirodu ili alternativnu dijagnozu na osnovu informacija koje prijavi istraživač. Detaljna povelja opisuje procedure rada komisije ARAC.

5.4.3 Komisija za odlučivanje o kardiovaskularnim događajima

[0134] Nakon zahteva regulatorne agencije za bolju procenu uticaja novorazvijenih terapija za dijabetes na kardiovaskularne događaje i za procenu značajnih kardiovaskularnih događaja, osniva se nezavisna komisija za kardiovaskularne događaje (CAC). Komisija CAC je komisija koju čine stručnjaci iz oblasti kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih bolesti, nezavisna od sponzora i istraživača, koja se uspostavlja za odlučivanje o velikim kardiovaskularnim događajima koji se mogu pojaviti tokom ispitivanja. Komisija CAC će pregledati slučajeve na osnovu slepog pregleda u pogledu ispitivane terapije, najkasnije pre zaključavanja baze podataka. Detaljan Priručnik o radu opisuje procedure rada komisije CAC.

5.4.4 Komisija za procenu bezbednosti pankreasa

[0135] Potencijalni bezbednosni signali koji upozoravaju na akutni pankreatitis identifikovani su u postmarketinškom iskustvu drugih agonista receptora GLP-1. U ovoj studiji je planirano posebno praćenje događaja vezanih za funkcionisanje pankreasa (videti odeljak 9.6.4) i osnovana je Komisija za procenu bezbednosti pankreasa (PSAC). Ovo je komisija sačinjena od stručnjaka za pankreatitis i neoplazme pankreasa, nezavisna od sponzora i istraživača, koja se uspostavlja za procenu događaja vezanih za funkcionisanje pankreasa koji se mogu javiti tokom studije. PSAC će pregledati izabrane događaje vezane za funkcionisanje pankreasa, uključujući pankreatitis, neoplazme pankreasa i abnormalne nivoe amilaze ili lipaze. Ovaj pregled će biti sproveden u vidu slepog pregleda u pogledu ispitivanog tretmana. Detaljna povelja opisuje procedure rada PSAC.

6 IZBOR PACIJENATA

6.1 KRITERIJUMI UKLJUČIVANJA

[0136] Pacijenti koji ispunjavaju sve sledeće kriterijume uključivanja biće pregledani:

101. Pacijenti sa dijabetesom melitusom tipa 2 dijagnostikovanim najmanje 1 godinu pre skrining posete.

I 02. Pacijenti koji su lečeni bazalnim insulinom najmanje 6 meseci pre skrining posete.

I 03. Pacijenti koji su lečeni najmanje 3 meseca pre skrining posete stabilnim režimom bazalnog insulina (tj. tip insulina i vreme/učestalost ubrizgavanja).

I 04. Ukupna dnevna doza bazalnog insulina treba da bude stabilna (± 20%) i između 15 i 40 J/dan najmanje 2 meseca pre skrining posete.

I 05. Pacijenti koji su lečeni samo bazalnim insulinom ili u kombinaciji sa stabilnom dozom 1 do 2 OAD-a najmanje 3 meseca pre skrining posete koji mogu biti: metformin (≥1500mg/dan ili maksimalna tolerisana doza), sulfonilureja (SU), glinid, inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) ili inhibitori SGLT-2.

I 06. Pacijenti sa FPG ≤ 180mg/dl (10,0 mmol/l) prilikom skrining posete.

I 07. Potpisana informisana saglasnost u pisanoj formi.

6.2 KRITERIJUMI ZA ISKLJUČENJE

[0137] Pacijenti koji su ispunili sve gore navedene kriterijume za uključivanje navedene u Odeljku 6.1 biće pregledani na sledeće kriterijume isključivanja koji su sortirani i numerisani u sledećim pododeljcima:

6.2.1 Kriterijumi za isključenje koji se odnose na metodologiju ispitivanja

[0138]

E 01. Prilikom skrining posete, starost ispod zakonske granice punoletstva.

E 02. Prilikom skrining posete, HbA1c: <7,5% i >10,0%.

E 03. Prilikom skrining posete, indeks telesne mase (BMI) ≤20 ili >40 kg/m<2>.

E 04. Istorija nesvesnosti o hipoglikemiji.

E 05. Istorija metaboličke acidoze, uključujući dijabetičku ketoacidozu u roku od 1 godine pre skrining posete.

E 06. Upotreba drugih oralnih ili injekcionih sredstava za snižavanje glukoze od onih navedenih u kriterijumima za uključivanje u periodu od 3 meseca pre skrininga.

E 07. Prethodna primena režima insulina koji nije bazalni insulin (npr. prandijalni ili prethodno mešani insulin) pre više od 3 meseca.

Napomena: Kratkotrajno lečenje zbog interkurentne bolesti uključujući gestacijski dijabetes dozvoljeno je po nahođenju istraživača

E 08. Prethodna primena režima insulina koji nije bazalni insulin (npr. prandijalni ili prethodno mešani insulin) pre više od 3 meseca.

Napomena: Kratkotrajno lečenje zbog interkurentne bolesti uključujući gestacijski dijabetes dozvoljeno je po nahođenju istraživača

E 09. Prekid prethodnog lečenja sa GLP-1 RA zbog problema vezanih za bezbednost/podnošljivost ili nedostatak efikasnosti.

E 10. Upotreba sistemskih glukokortikoida (izuzev lokalnih i inhalacionih oblika) u ukupnom trajanju od 1 nedelje ili više u roku od 3 meseca pre skrining posete.

E 11. Upotreba lekova za mršavljenje u roku od 3 meseca pre skrining posete.

E 12. Upotreba bilo kog ispitivanog leka u roku od 1 meseca ili 5 poluraspada, šta god da je duže, pre skrining posete.

E 13. Pacijent koji je prethodno učestvovao u bilo kom kliničkom ispitivanju sa liksisenatidom ili kombinacijom fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida ili je prethodno primao liksisenatid.

E 14. U poslednjih 6 meseci pre skrining posete: istorija moždanog udara, infarkta miokarda, nestabilne angine ili srčane insuficijencije koja zahteva hospitalizaciju.

E 15. Planirani zahvati revaskularizacije koronarne, karotidne ili periferne arterije koje treba izvršiti tokom perioda trajanja ispitivanja.

E 16. Poznata istorija zloupotrebe droga ili alkohola u roku od 6 meseci pre skrining posete.

E 17. Nekontrolisana ili neadekvatno kontrolisana hipertenzija (sistolni krvni pritisak >180 mmHg ili dijastolički krvni pritisak >95 mmHg) prilikom skrining posete.

E 18. Uslovi/situacije kao što su:

Pacijenti sa stanjima/pridruženim bolestima zbog kojih nije moguća procena primarnog parametra praćenja (npr. hemoglobinopatija ili hemolitička anemija, prijem krvi ili proizvoda iz plazme u poslednja 3 meseca pre skrining posete);

Pacijenti sa stanjima/pridruženim bolestima koja onemogućavaju njihovo bezbedno učešće u ispitivanju (npr. aktivni maligni tumor, velike sistemske bolesti, prisustvo klinički značajne dijabetičke retinopatije ili prisustvo makularnog edema koji će verovatno zahtevati lečenje tokom perioda ispitivanja, itd.);

Nemogućnost ispunjavanja specifičnih zahteva protokola (npr. zakazane posete, pacijenti koji nisu u mogućnosti da u potpunosti razumeju dokumentaciju namenjenu pacijentima i da je popune, itd.);

Nekooperativnost ili bilo koje stanje koje bi potencijalno moglo dovesti do toga da se pacijent ne pridržava procedura ispitivanja (npr. pacijent nije u stanju ili nije voljan da sebi daje injekcije ili prati nivo glukoze u krvi pomoću merača glukoze u krvi koji obezbeđuje sponzor kod kuće, itd.);

Pacijent je istraživač ili bilo koji pod-istraživač, asistent u istraživanju, farmaceut, koordinator ispitivanja, drugi član osoblja ili njihov srodnik koji je direktno uključen u sprovođenje protokola.

E 19. Laboratorijski nalazi prilikom skrining posete:

Amilaza i/ili lipaza: >3 puta gornja granica normalnog (GGN) laboratorijskog opsega,

ALT ili AST: >3 GGN,

Ukupni bilirubin >1,5 GGN (osim u slučaju Gilbertovog sindroma),

Kalcitonin ≥ 20 pg/ml (5,9 pmol/l),

Hemoglobin <10,5 g/dl ili neutrofili <1.500/mm<3>ili trombociti <100.000/mm<3>,

Pozitivan test na površinski antigen hepatitisa B i/ili antitela na hepatitis C,

Pozitivan serumski test na trudnoću.

E 20. Bilo koji tehnički/administrativni razlog koji onemogućava randomizaciju pacijenta u studiji.

E 21. Pacijent koji povuče saglasnost tokom perioda skrininga (faza skrininga i uvodna faza).

E 22. Dostignut je ciljni broj randomizovanih pacijenata.

6.2.2 Kriterijumi isključenja koji se odnose na aktivni komparator i/ili pozadinsku terapiju

[0139]

E 23. Svaka kontraindikacija za primenu metformina, prema lokalnom označavanju (npr. oštećenje bubrega definisano kao vrednost kreatinina >1,4 mg/dl kod žena, >1,5 mg/dl kod muškaraca ili klirens kreatinina <60 ml/min, itd.) ako pacijent uzima metformin.

E 24. Kontraindikacija za upotrebu insulin glargina prema lokalnom označavanju. Istorija preosetljivosti na insulin glargin ili bilo koju pomoćnu supstancu.

6.2.3 Kriterijumi za isključenje koji se odnose na testirani ispitivani lek (kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida)

[0140]

E 25. Trudnoća ili dojenje.

E 26. Žene reproduktivne dobi koje nisu zaštićene visoko efikasnom kontraceptivnom metodom kontrole rađanja (kako je definisano za kontracepciju u obrascu informisane saglasnosti i/ili u dodatku lokalnom protokolu) i/ili koje ne žele ili ne mogu biti testirane na trudnoću.

„Žena reproduktivne dobi koja nije zaštićena visoko efikasnim kontraceptivnim metodama kontrole rađanja (kako je definisano za kontracepciju u obrascu informisane saglasnosti i/ili u dodatku lokalnog protokola u slučaju specifičnog lokalnog zahteva) i/ili koja ne želi ili ne može da bude testirana na trudnoću.“ -izmena ovog pasusa je u postupku potvrde.

E 27. Klinički relevantna istorija gastrointestinalne bolesti povezane sa produženim periodom mučnine i povraćanja, uključujući (bez ograničenja): gastroparezu, nestabilnu (tj. pogoršanje) ili nekontrolisanu (tj. produženi period mučnine i povraćanja) gastroezofagealnu refluksnu bolest koja zahteva lečenje, u roku od 6 meseci pre posete namenjene skriningu.

E 28. Pankreatitis u anamnezi (osim ako pankreatitis nije povezan sa kamenom u žuči i holecistektomija je već urađena), hronični pankreatitis, pankreatitis tokom prethodnog lečenja inkretinskim terapijama, pankreatektomija, gastrična operacija/operacija želuca.

E 29. Lična ili neposredna porodična istorija medularnog karcinoma štitaste žlezde (MTC) ili genetska stanja koja predisponiraju MTC (npr. sindromi višestruke endokrine neoplazije).

E 30. Pacijent sa oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom kreatinina <30 ml/min. (koristeći Cockroft i Gault formulu) ili bubrežnom bolešću završnog stepena za pacijente koji nisu lečeni metforminom.

E 31. Kontraindikacija za upotrebu liksisenatida (prema lokalnom označavanju ako je prikladno). Istorija alergijske reakcije na bilo koji agonist receptora GLP-1 u prošlosti, uključujući liksisenatid ili na metakrezol

6.2.4 Dodatni kriterijumi za isključivanje na kraju perioda skrininga pre randomizacije

[0141]

E 32. Upotreba sulfonilureje, glinida, inhibitora SGLT- 2 i inhibitora DPP-4 nakon početka uvodne faze (od posete 2).

E 33. HbA1c<7% ili > 10% prilikom posete 5 (nedelja -1).

E 34. Srednja vrednost SMPG u gladovanju izračunata iz samo-merenja za 7 dana tokom nedelje pre posete namenjene randomizaciji (P6) je >140 mg/dl (7,8 mmol/l).

E 35. Prosečna dnevna doza insulin glargina < 20 J ili >50 J, izračunata za poslednja 3 dana u nedelji pre posete 6.

E 36. Amilaza i/ili lipaza >3 GGN pri poseti 5 (nedelja -1).

E 37. Pacijent sa bilo kakvim neželjenim događajem, koji bi, po proceni istraživača, onemogućio uključivanje u period randomizovanog lečenja sa poznatim lekom.

[0142] Pacijent ne bi trebalo da ulazi u uvodnu fazu ili fazu randomizacije više od jednom. U slučajevima kada do neuspeha prvobitnog skrininga dođe zbog razloga za koje se očekuje da će se promeniti pri ponovnom skriningu i na osnovu kliničke procene istraživača, pacijent može biti ponovo pregledan za potrebe ovog ispitivanja još jednom.

7 STUDIJSKI TRETMANI

7.1 ISHRANA I FIZIČKA AKTIVNOST

[0143] Potrebno je nastaviti sa životnim stilom i režimom ishrane uspostavljenim pre skrininga i tokom trajanja studije, na sličan način. Savetovanje o ishrani i životnom stilu će pacijentima sa dijabetesom tipa 2 biti obezbeđeno od strane zdravstvenog radnika prilikom posete 2 i posete 6, poželjno u skladu sa preporukama iz međunarodnih ili lokalnih smernica (u pogledu raspodele kalorija između ugljenih hidrata, proteina i masti, fizičke aktivnosti, itd.).

[0144] Usklađenost sa režimom ishrane i načinom života će biti procenjena u slučaju neadekvatne kontrole glukoze (pogledajte Odeljak 7.4).

7.2 ISPITIVANI LEK(OVI)

[0145] Kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida i insulin glargin smatraju se ispitivanim lekovima.

7.2.1 Formulacije

Kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida

[0146] Kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida se isporučuje u vidu sterilnog vodenog rastvora za supkutanu (s.c.) injekciju u napunjenom pen injektoru SoloStar<®>za jednokratnu upotrebu (100 J/ml insulin glargina sa 50 µg/ml ili 33 µg/ml liksisenatida u zavisnosti od injektora (pen A ili B).

Insulin glargin

[0147] Insulin glargin se isporučuje u vidu sterilnog vodenog rastvora za supkutanu (s.c.) injekciju u napunjenom pen injektoru SoloStar<®>za jednokratnu upotrebu (100 J/ml insulin glargina).

7.2.2 Uređaji za ubrizgavanje i obuka za uređaje za ubrizgavanje

7.2.2.1 Uređaji za ubrizgavanje

Kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida (Pen A ili Pen B)

[0148] Kombinovani proizvod će se samostalno primenjivati pomoću napunjenog pen injektora SoloStar<®>.

[0149] Doza kombinacije se titrira u skladu sa potrebama pacijenta za insulin glarginom. Treba imati u vidu da će se u prozorčiću za doziranje injekcionog pena videti samo doza insulin glargina. Doza (µg) liksisenatida se ne pojavljuje u prozorčiću za doziranje iako je liksisenatid prethodno pomešan u ulošku. Dostupna su dva injekciona pena (A i B) sa različitim fiksnim odnosima insulin glargina/liksisenatida kako bi se omogućila titracija insulin glargina u opsegu od 10 do 60 J/dan, uz ograničavanje doze liksisenatida na najviše 20 pg/dan:

● Pen A (žuta etiketa, žuto dugme za doziranje): napunjeni jednokratni injekcioni pen SoloStar<®>koji sadrži 3 ml sterilnog rastvora sa 100 J/ml insulin glargina i 50 µg/ml liksisenatida u odnosu 2:1 (2 jedinice insulin glargina na 1 µg liksisenatida). Svaki injekcioni pen je posebno označen za upotrebu u ispitivanju i sadrži ukupno 300 jedinica insulin glargina i 150 µg liksisenatida u 3 ml. Odštampani sadržaj na brojčaniku pokazuje funkciju primovanja i doze od 10 do 40 J što je predviđeni opseg doziranja za injekcioni pen A (pogledajte sliku za prikaz u nastavku).

Pen A -2:1 odnos

Doze se mogu podesiti od 10 do 40 jedinica u koracima od 1 jedinice. Injekcioni pen A omogućava primenu dnevnih kombinovanih doza između 10 J/5 µg i 40 J/20 µg.

Teoretski bi bilo moguće podesiti dozu od više od 40 J ili manje od 10 J insulin glargina (bez mehaničkog gornjeg ili donjeg ograničenja), ali na injekcionom penu nije označena doza izvan predviđenog opsega od 10 do 40 J.

● Pen B (crvena etiketa, crveno dugme za doziranje): napunjeni jednokratni injekcioni pen SoloStar<®>koji sadrži 3 ml sterilnog rastvora sa 100 J/ml insulin glargina i 33 µg/ml liksisenatida u odnosu 3:1 (3 jedinice insulin glargina na 1 µg liksisenatida). Svaki injekcioni pen je posebno označen za upotrebu u ispitivanju i sadrži ukupno 300 jedinica insulin glargina i 99 µg liksisenatida u 3 ml. Odštampani sadržaj na brojčaniku pokazuje funkciju primovanja i doze od 30 do 60 J. (Pogledajte sliku za prikaz u nastavku).

Pen B -3:1 odnos

Doze se mogu podesiti od 30 do 60 jedinica u koracima od 1 jedinice. Pen B omogućava primenu dnevnih kombinovanih doza između 30 J/10 pg i 60 J/20 µg.

Teoretski bi bilo moguće podesiti dozu od više od 60 J ili manje od 30 J insulin glargina (bez mehaničkog gornjeg ili donjeg ograničenja), ali na injekcionom penu nije označena doza izvan predviđenog opsega od 30 do 60 J.

Pen B je namenjen uglavnom za primenu kod pacijenata kojima su potrebne dnevne doze insulin glargina između 40 i 60 J. Međutim, može se koristiti i kod pacijenata kojima su potrebne dnevne doze insulin glargina između 30 i 40 J ili na početku lečenja (videti odeljak 7.2.4) ili tokom faze lečenja kako bi se omogućilo privremeno (≤5 ili 7 dana?) smanjenje doze, npr. u slučaju hipoglikemije bez neugodnosti koju bi izazvala promena na injekcioni pen A. Ali ako doza ostane ispod 40 J duže od X dana, pacijent bi trebalo da se vrati na injekcioni pen A.

[0150] Pacijenti koji su započeli tretman uz injekcioni pen A i kojima je potrebna dnevna doza insulin glargina iznad 40 J biće prebačeni na injekcioni pen B.

[0151] Doza liksisenatida se povećava ili smanjuje zajedno sa promenama doze insulin glargina i takođe zavisi od toga koji injekcioni pen (A ili B) se koristi. Na primer, kada prozorčić za doziranje na injekcionom penu A (odnos 2:1) pokazuje 30 J, to označava dozu od 30 J insulin glargina i 15 µg liksisenatida, dok u slučaju injekcionog pena B (odnos 3:1), kada prozorčić za doziranje pokazuje 30 J, to označava dozu od 30 J insulin glargina i 10 µg liksisenatida. Detaljne doze za injekcioni pen A i injekcioni pen B prikazane su u nastavku:

Injekcioni pen A:

Injekcioni pen B:

1μg

Samostalna primena insulin glargina (Lantus<®>SoloStar<®>)

[0152] Napunjeni injekcioni penovi za jednokratnu upotrebu Lantus<®>SoloSTAR<®>se obezbeđuju svim pacijentima prilikom P2 i pacijentima raspoređenim randomizacijom u grupu koja će biti lečena insulin glarginom prilikom P6 (nedelja 0, dan 1) i nakon toga. Svaki injekcioni pen je posebno označen za upotrebu u ispitivanju i sadrži 300 jedinica insulin glargina u 3 ml. Doze se mogu podesiti od 1 do 80 jedinica u koracima od 1 jedinice.

Međutim, u ovom ispitivanju maksimalna dnevna doza insulin glargina je 60 J.

7.2.2.2 Obuka za uređaje za ubrizgavanje

[0153] Biće obezbeđena brošura sa uputstvom za upotrebu (uključujući brošuru ispitivanog leka?) u kojoj će biti objašnjeno kako se koriste pen injektori za jednokratnu upotrebu. Svi pacijenti će biti obučeni od strane studijskog osoblja kako da pravilno koriste injekcioni pen, kako da ga čuvaju i kako da promene iglu za dva sledeća injekciona pena.

● Prilikom P2 (nedelja -6): svi pacijenti prolaze obuku uz korišćenje jednokratnog injekcionog pena koji služi za obuku marke Lantus<®>Solostar<®>.

● Prilikom P6 (dan 1): Pacijenti koji su randomizacijom raspoređeni u grupu koja će primati kombinovani tretman prolaze obuku pomoću jednokratnog injekcionog pena koji služi za obuku A i B.

[0154] Obuka će se ponavljati onoliko često koliko osoblje na lokaciji ispitivanja smatra potrebnim tokom uvodne faze i perioda lečenja.

[0155] Injekcioni penovi i brošura koje će pacijent morati da koristi tokom uvodne faze i perioda lečenja biće izdati tokom odgovarajuće posete. Svakom pacijentu se izdaje odgovarajući broj pen injektora u skladu sa šemom izdavanja koja je navedena u dijagramu toka ispitivanja (videti odeljak 1.2).

[0156] Sledeće komercijalne igle za pen injektore biće predviđene za upotrebu sa pen injektorima za jednokratnu upotrebu:

● BD Micro-Fine 31 G x 8 mm

[0157] Probleme vezane za injekcioni pen (nepravilnosti u radu) treba prijaviti sponzoru na obrascu tehničke reklamacije na proizvod (Product Technical Complaint, PTC), koji je opisan u posebnom priručniku.

7.2.3 Raspored doziranja

Kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida

[0158] Kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida treba primenjivati jednom dnevno u jutarnjim satima (0 do 60 minuta) pre doručka, koristeći Pen A ili Pen B u zavisnosti od dnevne doze insulin glargina.

Insulin glargin

[0159] Insulin glargin treba primenjivati samostalno jednom dnevno u bilo koje doba dana, ali približno u isto vreme svakog dana, koristeći Lantus<®>SoloSTAR<®>, tokom uvodne faze (svi pacijenti) i perioda randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom (samo za pacijente randomizacijom raspoređene u grupu koja prima insulin glargin). Vreme ubrizgavanja će biti izabrano po nahođenju pacijenata i istraživača prilikom P2.

Mesto ubrizgavanja

[0160] Ispitivani lek se primenjuje dubokom supkutanom injekcijom, naizmenično između levog i desnog anterolateralnog i levog i desnog posterolateralnog abdominalnog zida ili butina ili nadlaktica. U okviru definisanog područja, mesto ubrizgavanja treba menjati (rotirati) svaki put kako bi se sprečile reakcije na koži na mestu ubrizgavanja.

[0161] U danima poseta lokaciji ispitivanja, ispitivani lek koji se primenjuje pre doručka pacijent će sam primeniti na lokaciji ispitivanja pod nadzorom osoblja na lokaciji.

7.2.4 Podešavanje početne doze i doziranje

7.2.4.1 Tokom uvodne faze

Početna doza insulin glargina

[0162] Od početka uvodne faze (poseta 2), jedini dozvoljeni bazalni insulin je insulin glargin. Pacijenti koji primaju bilo koji bazalni insulin osim insulin glargina pre skrininga biće prebačeni na insulin glargin jednom dnevno prilikom posete 2.

[0163] Smernice za prelazak pacijenata sa doza bazalnog insulina iz perioda pre ispitivanja na studijske režime prilikom P2 ponuđene su u nastavku. Ovo su samo smernice, a po želji se mogu koristiti i drugi režimi prelaska.

● Pacijente treba obavestiti u vreme skrining posete (P1) da ne primenjuju jutarnju dozu bazalnog insulina na dan P2, ako je to moguće.

● Pacijenti koji primaju više od 1 dnevne injekcije bazalnog insulina promeniće režim doziranja na jednu dnevnu injekciju prilikom P2.

● Ukupna doza bazalnog insulina dan pre P2 koristiće se za izračunavanje početne doze u skladu sa pravilima opisanim u Tabeli 1.

Tabela 1 - Početna doza insulin glargina pri uvodnoj poseti

[0164] Insulin glargin se može ubrizgati u bilo koje doba dana, ali je potrebno da to bude u isto vreme svakog dana. O vremenu ubrizgavanja jednom dnevno odlučuju pacijent i istraživač po sopstvenom nahođenju i o tome će biti odlučeno prilikom posete 2, a trebalo bi da to vreme ostane približno isto tokom cele studije (tokom uvodne faze za sve pacijente i tokom perioda randomizovanog lečenja za pacijente randomizacijom raspoređene u grupu koja prima insulin glargin).

Podešavanje doze insulin glargina

[0165] Doze će biti prilagođene na osnovu dnevne izmerene vrednosti SMPG u gladovanju sa ciljem poboljšanja kontrole glikemije u gladovanju i omogućavanja pacijentima da ispune kriterijume randomizacije (HbA1c pri poseti 5 ≥ 7% i ≤ 10%; srednja vrednost SMPG u gladovanju ≤ 140 mg/dl [7,8 mmol/l] izmerena za 7 dana pre posete 6). Postupak titracije kako bi se ispunili ovi kriterijumi uz izbegavanje hipoglikemije sprovešće se po nahođenju istraživača. Mala smanjenja doze su dozvoljena ako postoji hipoglikemija, ponovo po nahođenju istraživača.

7.2.4.2 Tokom perioda randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom

7.2.4.2.1 7.2.4.2.1 Grupa koja koristi kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida

Pacijenti koji su primali insulin glargin (Lantus) ujutro tokom uvodne faze:

[0166] Pacijenti koji su dan pre posete 6 (D-1) primali dnevnu dozu insulin glargina od

● < 30 J će započeti kombinovanu terapiju sa injekcionim penom A u dozi od 20 J insulin glargina/10 µg liksisenatida

● ≥ 30 J će započeti kombinovanu terapiju sa injekcionim penom B u dozi od 30 J insulin glargina /10 µg liksisenatida.

[0167] Prva injekcija će biti primenjena na lokaciji ispitivanja ujutru prilikom posete namenjene randomizaciji.

Pacijenti koji su primali insulin glargin u doba dana koje nije jutro, tokom uvodne faze:

[0168] Ovi pacijenti će morati da pređu na primenu u roku od sat vremena pre doručka. U nastavku je ponuđena procedura za prelazak na drugo vreme primene, ali se po želji mogu koristiti i drugi režimi prelaska:

● Jutro početne posete nakon randomizacije (D1): injekcija dok je pacijent na lokaciji ispitivanja, doza insulin glargina jednaka - 1/2 - 2/3 (o čemu odlučuje istraživač) doze primenjene na dan pre randomizacije (D-1)

● Sledećeg jutra (D2), pacijenti koji su na dan pre posete 6 (D-1) koristili dnevnu dozu insulin glargina od

o < 30 J će započeti kombinovanu terapiju sa injekcionim penom A u dozi od 20 J insulin glargina/10 µg liksisenatida.

o ≥ 30 J će započeti kombinovanu terapiju sa injekcionim penom B u dozi od 30 J insulin glargina /10 µg liksisenatida.

[0169] U slučaju svih pacijenata će ova prva doza (20 J/10 µg ili 30 J/10 µg) biti održavana stabilnom tokom 2 nedelje. U naredne dve nedelje, svako neophodno povećanje doze biće ograničeno na najviše 2 J ne češće od jednom nedeljno.

[0170] Nakon prve 4 nedelje, doze će se titrirati jednom nedeljno prema algoritmu opisanom u tabeli 2 dok pacijent ne ostvari ciljnu vrednost SMPG u gladovanju (80 do 100 mg/dl [4,4 do 5,6 mmol/l]) bez hipoglikemije. Nakon toga, do kraja ispitivanja, doza će se prilagođavati po potrebi kako bi se održale ove ciljne vrednosti SMPG u gladovanju.

[0171] Pacijentima koji su započeli terapiju kombinacijom fiksnog odnosa koristeći injekcioni pen A, a zatim im je potrebna dnevna doza > 40 J biće naloženo da pređu sa injekcionog pena A na injekcioni pen B: npr. pacijentu koji prima 40 J sa injekcionim penom A i čija medijana vrednosti samokontrolisane glukoze u plazmi (SMPG) u gladovanju od prethodna 3 dana iznosi >140 mg/dl (>7,8 mmol/l) bilo bi potrebno prilagođavanje doze od 4 J/dan (prema tabeli 1) do dnevne doze od 44 J. Pošto je maksimalna doza koja se može primeniti uz upotrebu injekcionog pena A 40 J, pacijent će koristiti injekcioni pen B za samostalno ubrizgavanje prilagođene dnevne doze od 44 J.

Tabela 2 - Algoritam za podešavanje doze

mg , mmo po ava v e - o - po na o en u simptomatskih hipoglikemijskih epizoda ili jedne istraživača ili medicinski

7.2.4.2.2 Grupa koja prima insulin glargin

[0172] Vreme ubrizgavanja trebalo bi da ostane isto kao što je određeno prilikom posete 2 tokom uvodne faze.

[0173] Pacijenti koji su randomizacijom raspoređeni u grupu koja prima insulin glargin primenjivaće istu dnevnu dozu insulin glargina na dan randomizacije kao i na dan pre randomizacije, a zatim će biti izvršena titracija doze insulina po potrebi tokom perioda randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom.

[0174] Doza će se titrirati jednom nedeljno po istom algoritmu kao i u slučaju grupe koja prima kombinaciju fiksnog odnosa (Tabela 2), sve dok pacijent ne ostvari ciljnu vrednost SMPG u gladovanju (80 do 100 mg/dl [4,4 do 5,6 mmol/l]) bez hipoglikemije. Nakon toga, do kraja ispitivanja, doza će se prilagođavati po potrebi kako bi se održale ove ciljne vrednosti SMPG u gladovanju.

7.2.4.2.3 U obe grupe

[0175] Promene doze zasnivaju se na medijani vrednosti SMPG u gladovanju iz poslednja 3 dana koje je pacijent izmerio pomoću glukometra i pribora isporučenih od strane sponzora u tu svrhu.

[0176] Ukupna dnevna doza insulin glargina biće ograničena na 60 J. Ako je za održavanje vrednosti HbA1c ispod unapred definisane pražne vrednosti potrebna doza od > 60 J insulin glargina, dozu treba održavati na 60 J i treba uvoditi abortivnu terapiju (videti Odeljak 7.4). Sve procene planirane na kraju posete lečenju moraju se obaviti pre primene abortivne terapije.

[0177] Tokom titracije doza kod pacijenata neophodno je vršiti razumnu kliničku procenu. Istraživači mogu prilagoditi ili zaustaviti titraciju ili privremeno smanjiti dozu ako veruju da bi dalja titracija bila opasna u datom trenutku.

[0178] Pacijenti će biti edukovani o rasporedu titracije kako bi ga mogli pratiti uz pomoć istraživača ili medicinski kvalifikovanog imenovanog lica. Pacijentima će biti dozvoljeno da sami povećaju dozu ako je potrebno (odnosno ako je medijana vrednosti SMPG u gladovanju u prethodna 3 dana >100 mg/dl), ali ne za više od 2 J i ne češće od jednom nedeljno. O svim drugim povećanjima doze pacijent mora razgovarati sa odgovarajućim članovima osoblja na lokaciji ispitivanja. Svi razgovori moraju biti propisno dokumentovani u kartonu pacijenta. Ako je potrebno, pacijentima će biti na raspolaganju dodatni kontakti kako bi mogli da razgovaraju o prilagođavanju doze između zakazanih poseta. Istraživač ima diskreciono pravo da dozvoli dobro obučenim pacijentima da izvrše prilagođavanje doze ispitivanog leka sa insulinom između zakazanih poseta bez prethodne konsultacije sa osobljem na lokaciji ispitivanja.

[0179] Doze se mogu smanjiti ili modifikovati u bilo kom trenutku usled hipoglikemije i prema medicinskoj proceni istraživača. Pacijentima koji iskuse blagu do umerenu hipoglikemiju kao rezultat propuštenog obroka, neuobičajene fizičke aktivnosti ili upotrebe alkohola biće savetovano kako da koriguju svoje ponašanje i neće im nužno biti smanjena doza insulina (ova odluka bi trebalo da se zasniva na kliničkoj proceni istraživača).

7.3 NEISPITIVANI LEKOVI

[0180] Metformin se (ako je prikladno) smatra neispitivanim lekom (NIMP). On (komercijalna tableta metformina) će se primenjivati oralno u skladu sa lokalno odobrenom primenom.

[0181] Ako pacijenti koriste metformin kao osnovnu terapiju, potrebno je da on bude u stabilnoj dozi od najmanje 1500 mg/dan ili maksimalnoj tolerisanoj dozi najmanje 3 meseca pre skrininga. Ovu terapiju treba nastaviti u stabilnoj dozi tokom trajanja ispitivanja, osim ako ne postoji specifično bezbednosno pitanje vezano za ovaj tretman. Sulfonilureje, glinidi, SGLT-2i i DPP-4i, ako su prethodno uzimani, biće obustavljeni na početku uvodne faze (poseta 2) i ne smeju se koristiti tokom uvodne faze i perioda lečenja.

[0182] Abortivna terapija (odeljak 7.4) će se, po potrebi, smatrati neispitivanim lekom

[0183] Doza lečenja metforminom ili abortivna terapija se prijavljuju u obrascu e-CRF.

[0184] Troškovi osnovne terapije metforminom (ako je primenljivo) ili abortivnom terapijom koji nisu pokriveni zdravstvenim osiguranjem biće nadoknađeni u slučajevima u kojima je to dozvoljeno lokalnim propisima.

7.4 ABORTIVNA TERAPIJA

[0185] Rutinske vrednosti SMPG i upozorenja centralne laboratorije vezana za FPG (i HbA1c nakon 12. nedelje) potrebna su kako bi se osiguralo da glikemijski parametri ostanu ispod unapred definisanih graničnih vrednosti (vidi u nastavku). Ako sve vrednosti SMPG u gladovanju tokom tri uzastopna dana prekorače specifičnu granicu, pacijent bi trebalo da kontaktira istraživača kako bi se izvršilo centralno laboratorijsko merenje vrednosti FPG (i HbA1c nakon 12. nedelje).

[0186] Pražne vrednosti su definisane na sledeći način, u zavisnosti od perioda ispitivanja:

● Od posete 13 (8. nedelja) do posete 15 (12. nedelja) (bez vrednosti P15): FPG >240 mg/dl (13,3 mmol/l).

● Od posete 15 (12. nedelja) do posete 21 (30. nedelja) (uključujući vrednost P21):

FPG >200 mg/dl (11,1 mmol/l) ili HbA1c >8 %.

[0187] U slučaju da su FPG ili HbA1c iznad graničnih vrednosti, istraživač bi trebalo da se uveri da ne postoji razumno objašnjenje za neadekvatnu kontrolu glukoze, a naročito da:

● glukoza u plazmi je izmerena kada je pacijent bio u gladovanju (npr. nakon najmanje 8 časova gladovanja);

● terapijske doze se pravilno titriraju u skladu sa protokolom (do maksimalne dnevne doze od 60 J za obe grupe);

● ne postoji interkurentna bolest koja može ugroziti kontrolu glikemije (npr. infekcija)

● usklađenost sa tretmanom je odgovarajuća;

● usklađenost sa režimom ishrane i načinom života je odgovarajuća.

[0188] Ukoliko bilo šta od gore navedenog može u razumnoj meri da objasni neadekvatnu glikemijsku kontrolu, istraživač bi trebalo da preduzme odgovarajuće radnje, odnosno:

● da proceni glukozu u plazmi u stanju gladovanja (tj. nakon najmanje 8 sati gladovanja);

● da titrira dozu insulin glargina ili kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida prema protokolu (do maksimalno 60 J za obe grupe);

● da inicira procenu i lečenje bilo koje interkurentne bolesti (koju treba prijaviti u delovima obrasca e-CRF koji se odnose na ND/istovremenu primenu lekova i medicinskoj evidenciji);

● istakne apsolutnu potrebu da se pacijent pridržava tretmana;

● zakaže sastanak sa pacijentom i kvalifikovanim nutricionistom kako bi se istakla apsolutna potreba da se pacijent pridržava preporuka o ishrani i načinu života;

● zakaže procenu FPG/HbA1c pri sledećoj poseti (ako je sledeća poseta telefonski poziv, potrebno je da to bude zamenjeno posetom lokaciji ispitivanja).

[0189] Ukoliko nije moguće otkriti nijedan od gore navedenih razloga i/ili ako odgovarajuće radnje ne urode plodom, ili je potrebna doza >60 J da bi se smanjile vrednosti FPG/HbA1c ispod praga, može se dodati insulin kratkog/brzog dejstva u vidu abortivne terapije; to treba započeti jednom dnevnom primenom koja se daje sa bilo kojim obrokom osim doručka u grupi koja prima kombinaciju fiksnog odnosa i sa bilo kojim obrokom u slučaju grupe koja prima insulin glargin.

[0190] Sve procene (uključujući 2-časovni standardizovani test obroka, ali osim procene farmakokinetičkih svojstava i antitela) planirane za završnu posetu moraju se izvršiti pre uvođenja abortivne terapije. Nakon što se ove procene završe i kada se uvede abortivna terapija, pacijent će ostati u ispitivanju i nastaviti sa primenom ispitivane terapije (uključujući sporednu terapiju). Planirane posete i procene (uključujući procene farmakokinetičkih svojstava i antitela, ali osim testa obroka i procene PRO) treba izvršiti do poslednje zakazane posete.

Napomena:

[0191] Ako rezultati centralne laboratorije pokažu da su FPG i/ili HbA1c iznad graničnih vrednosti, istraživač će dobiti upozorenje od centralne laboratorije.

[0192] Odluku o uvođenju abortivne terapije ne bi trebalo zasnivati na jednoj laboratorijskoj vrednosti. Ako se prilikom rutinske posete slučajno otkrije da je vrednost FPG iznad praga, istraživač bi trebalo da se uveri da su kriterijumi za uvođenje abortivne terapije ispunjeni (tj.

3 uzastopne vrednosti SMPG u gladovanja iznad praga, što je potvrđeno centralnom laboratorijskom vrednošću) pre uvođenja abortivne terapije.

[0193] Kratkoročna (najviše do 10 dana) upotreba kratkotrajne/brzodelujuće insulinske terapije (npr. zbog akutne bolesti ili operacije) neće se smatrati abortivnom terapijom. Sva takva upotreba kratko/brzodelujuće insulinske terapije mora biti prijavljena u obrascu e-CRF i evidenciji pacijenta.

7.5 PROCEDURE ZASLEPLJIVANJA

7.5.1 Metode zaslepljivanja

[0194] Ovo je ispitivanje sa poznatom supstancom (otvoreno).

Nadoknada za nedostatak zaslepljivanja:

[0195] Istraživač i sponzor neće imati pristup podacima o primarnom parametru praćenja efikasnosti (tj. HbA1c) niti podacima o standardizovanim parametrima praćenja testova obroka dobijenim nakon početne posete do P21 (30. nedelja) ili do kraja poslednje posete u slučaju prevremenog prekida lečenja. Međutim, tim zadužen za ispitivanje može pregledati deskriptivne statističke podatke vezane za primarni parametar praćenja efikasnosti pri čemu će naziv ispitivanog leka korišćenog u tretmanu biti maskiran tokom sastanaka na kojima će se pregledati podaci.

[0196] Članovi komisija ARAC, CAC i PSAC će pregledati i donositi odluke o događajima na slepi način (pogledati i odeljak 5.4).

[0197] Komisija za praćenje podataka prima zatvorene izveštaje sa otkrivenim podacima od nezavisnog statističara na pregled, i obavezna je da njima rukuje strogo poverljivo. Nijedan od ovih izveštaja se ne sme dostaviti neovlašćenim licima (pogledajte i odeljak 5.4.1).

7.6 NAČIN RASPOREĐIVANJA PACIJENATA U TERAPIJSKU GRUPU

[0198] Pacijenti su randomizovani tako da tokom 30-nedeljnog perioda lečenja sa poznatom supstancom, jednom dnevno primaju kombinaciju insulin glargina/liksisenatida u fiksnom odnosu ili samo insulin glargin. Odnos randomizacije je 1:1. Randomizacija je stratifikovana na osnovu vrednosti HbA1c (<8, ≥8%) tokom nedelje -1 i upotrebe metformina pri skriningu (D, N).

[0199] Randomizacija i raspodela tretmana obavljaju se centralno pomoću interaktivnog sistema glasovnog/veb odgovora (IVRS/IWRS). Nasumična lista brojeva kompleta za lečenje se generiše centralno od strane kompanije Sanofi, a studijski biostatističar dostavlja šemu randomizacije (uključujući stratifikaciju) za IVRS/IWRS. Zatim IVRS/IWRS generiše listu randomizacije pacijenata prema kojoj pacijente raspoređuje u tretmanske grupe.

[0200] Ispitivani lekovi (kombinacija insulin glargina/liksisenatida u fiksnom odnosu ili samo insulin glargin) dostupni su u kutijama sa poznatom supstancom na etiketi i identifikuju se na osnovu broja kompleta za lečenje.

[0201] Prilikom skrining posete, potrebno je da istraživač ili imenovano lice kontaktiraju IVRS/IWRS centar kako bi dobili broj pacijenta. Identifikacija pacijenta (broj pacijenta) sastoji se od 9-cifrenog broja koji sadrži trocifreni kôd zemlje, trocifreni kôd centra i trocifreni hronološki broj pacijenta (koji je 001 za prvog pacijenta koji je pregledan u centru, 002 za drugog pacijenta koji je pregledan u istom centru, itd.).

[0202] Tokom P6 (nedelja 0), nakon pregleda rezultata procene P5 (nedelja -1) i završetka osnovnih procena, kontaktira se IVRS/IWRS za randomizaciju i raspodelu kompleta lečenja. Za svakog randomizovanog pacijenta, IVRS/IWRS će dodeliti broj kompleta za lečenje i količinu kompleta koji će biti izdati u skladu sa tretmanskom grupom koja je dodeljena pri randomizaciji. Nakon P6 (nedelja 0) potrebno je ponovo kontaktirati IVRS/IWRS svaki put kada je potrebna raspodela novih kompleta za lečenje. IVRS/IWRS će dodeliti komplete za lečenje koristeći brojeve kompleta za lečenje.

[0203] Randomizovani pacijent se definiše kao pacijent koji je registrovan i dodeljen randomizovanoj terapijskoj grupi od strane IVRS/IWRS, kao što je dokumentovano u datoteci evidencije IVRS/IWRS.

[0204] Pacijent ne može biti randomizovan više od jednog puta tokom ispitivanja. Pored toga, pacijent ne može biti uključen u uvodnu fazu više od jednom.

7.7 PAKOVANJE I OBELEŽAVANJE

[0205] Pakovanje je u skladu sa rasporedom primene. Sadržaj etikete je u skladu sa lokalnim regulatornim specifikacijama i zahtevima.

[0206] Odgovarajući broj kompleta će biti izdat kako bi se zadovoljile potrebe do sledeće posete namenjene izdavanju. Uslovi skladištenja i rok upotrebe predstavljaju sastavni deo teksta etikete.

[0207] Etikete tretmana će sadržati broj tretmana (koji se koristi za raspodelu tretmana i koji je naveden u obrascu e-CRF). Broj pacijenta, broj posete i datum izdavanja će ručno uneti osoblje na lokaciji na etiketi kutije sa tretmanom pre izdavanja.

Kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida

[0208] Injekcioni penovi A koji sadrže 3 ml rastvora insulin glargina 100 J/ml i liksisenatida 50 ug/ml isporučuju se u vidu kompleta za lečenje sa poznatim supstancama koji sadrže 3 napunjena injekciona pena.

[0209] Injekcioni penovi B koji sadrže 3 ml rastvora insulin glargina 100 J/ml i liksisenatida 33 ug/ml isporučuju se u vidu kompleta za lečenje sa poznatim supstancama koji sadrže 3 napunjena injekciona pena.

Insulin glargin (Lantus<®>SoloSTAR<®>)

[0210] Injekcioni penovi sa insulin glarginom (Lantus<®>SoloSTAR<®>) koji sadrže rastvor insulin glargina od 3 ml 100 J/ml isporučuju se u vidu kompleta za lečenje sa poznatim supstancama koji sadrže 3 injekciona pena Lantus<®>SoloSTAR<®>.

7.8 USLOVI SKLADIŠTENJA I ROK UPOTREBE

[0211] Istraživači ili druga ovlašćena lica (npr. farmaceuti) snose odgovornost za čuvanje ispitivanih lekova na sigurnom i bezbednom mestu u skladu sa lokalnim propisima, specifikacijama označavanja, politikama i procedurama.

[0212] Kontrolom uslova skladištenja ispitivanih lekova, posebno kontrolom temperature (npr. skladištenje u frižideru) i informacijama o stabilnosti u upotrebi i uputstvima za rukovanje jedinjenjem kompanije Sanofi treba upravljati u skladu sa pravilima koje je uspostavio sponzor.

[0213] Datum isteka je naveden na etiketama ispitivanih lekova, a uslovi skladištenja su ispisani na etiketama ispitivanih lekova i u uputstvu za upotrebu.

Kombinacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida

[0214] Pre prve upotrebe, injekcioni penovi za jednokratnu upotrebu sa kombinacijom fiksnog odnosa moraju se čuvati na temperaturi između 2°C i 8°C, zaštićene od svetlosti i ne smeju se zamrzavati.

[0215] Injekcioni pen za jednokratnu upotrebu koji je u upotrebi mora se čuvati na temperaturi ispod 30°C (van frižidera) zaštićen od svetlosti. Svaki injekcioni pen treba zameniti ako se ne iskoristi u potpunosti u roku od 14 dana.

Insulin glargin (Lantus<®>SoloSTAR<®>)

[0216] Pre prve upotrebe, jednokratni injekcioni penovi Lantus<®>SoloSTAR<®>moraju se čuvati na temperaturi između 2°C i 8°C, zaštićeni od svetlosti i ne smeju se zamrzavati.

[0217] Injekcioni penovi Lantus<®>SoloSTAR<®>za jednokratnu upotrebu moraju se čuvati na temperaturi ispod 25°C (van frižidera) zaštićene od svetlosti. Nijedan injekcioni pen se ne sme koristiti duže od 28 dana nakon prve upotrebe.

7.9 ODGOVORNOSTI

[0218] Istraživač, bolnički farmaceut ili drugo osoblje kojem je dozvoljeno skladištenje i izdavanje ispitivanih lekova, biće odgovorni za obezbeđivanje da se ispitivani lekovi koji se koriste u kliničkom ispitivanju čuvaju u bezbednim uslovima, kako je odredio sponzor i u skladu sa važećim regulatornim zahtevima.

[0219] Svi ispitivani lekovi će se izdavati u skladu sa receptom istraživača i odgovornost je istraživača da osigura održavanje tačne evidencije o ispitivanim lekovima koji su izdati i vraćeni.

[0220] O svakom problemu kvaliteta uočenom prilikom prijema ili korišćenja ispitivanog leka (nedostatak u stanju, izgledu, pripadajućoj dokumentaciji, obeležavanju, datumu isteka, itd.) treba odmah obavestiti sponzora. Neke nedostatke je moguće evidentirati na osnovu postupka reklamacije.

[0221] Potencijalni nedostatak u kvalitetu ispitivanog leka može biti predmet pokretanja postupka opoziva od strane sponzora. U ovom slučaju, istraživač će biti odgovoran za brzo rešavanje svakog zahteva sponzora, kako bi se povukao ispitivani lek i eliminisale potencijalne opasnosti.

[0222] Ispitivač ni pod kojim uslovima neće isporučiti ispitivani lek trećem licu, dozvoliti da se ispitivani lek koristi drugačije nego kako je naloženo ovim protokolom kliničkog ispitivanja ili odložiti ispitivani lek na bilo koji drugi način.

7.9.1 Odgovornost za tretman i usklađenost

[0223] Istraživač proverava usklađenost sa tretmanima ispitivanja na osnovu dnevnika pacijenta i vizuelne provere vraćenih injekcionih penova sa kombinacijom fiksnog odnosa ili penova Lantus<®>SoloSTAR<®>i popunjava odgovarajući „Obrazac evidencije tretmana“. Vizuelnu proveru povraćaja u obavezi je da izvrši osoblje na lokaciji. Pored toga, on/ona takođe beleži informacije o doziranju na odgovarajućim stranicama obrasca e-CRF.

[0224] U slučaju metformina (ako je prikladno), ime i prezime, datum početka i završetka lečenja, ukupna dnevna doza, itd., biće dokumentovani u izvornim dokumentima.

Usklađenost sa primenom metformina (ako je prikladno) će se proveravati na osnovu razgovora sa pacijentom i pregleda dnevnika prilikom svake posete i biće dokumentovana u izvornim dokumentima i u obrascu e-CRF.

7.9.2 Povrat i/ili uništavanje tretmana

[0225] Pacijenti moraju vratiti iskorišćene ispitivane lekove i ispitivane lekove koji su trenutno u upotrebi (uz odgovarajuće brošure, ako je prikladno), prilikom svake posete lokaciji ispitivanja. Pacijenti su takođe u obavezi da vrate neiskorišćene ispitivane lekove svaki put kada se planira ponovno snabdevanje (videti Odeljak 1.2).

[0226] Pacijenti su u obavezi da vrate iskorišćene, trenutno korišćene i neiskorišćene ispitivane lekove prilikom posete 21 (ili završne procene tokom trajanja lečenja u slučaju trajnog prevremenog prekida).

[0227] Sponzor će preuzeti sve delimično iskorišćene ili neiskorišćene tretmane. Biće uspostavljena detaljna evidencija vraćenih ispitivanih lekova kod istraživača (ili farmaceuta) i supotpisan od strane istraživača i tima za praćenje.

[0228] U slučaju neispitivanih lekova koje nije obezbedio sponzor, neophodno je da istraživač ostvari praćenje i usaglašavanje u skladu sa sistemom koji je predložio sponzor.

7.10 ISTOVREMENA PRIMENA DRUGIH LEKOVA

[0229] Istovremena primena drugih lekova podrazumeva bilo koji tretman koji pacijent prima istovremeno sa bilo kojim poznatim ispitivanim lekom (lekove takođe treba prijaviti tokom perioda skrininga i praćenja).

7.10.1 Dozvoljena istovremena terapija

[0230] Sve terapije ili lekove, osim zabranjene istovremene terapije, koji se primenjuju istovremeno sa ispitivanim lekom, treba svesti na minimum tokom trajanja ispitivanja.

Međutim, ako se to smatra neophodnim za dobrobit pacijenta i malo je verovatno da će ometati dejstvo ispitivanog leka, ovi lekovi se mogu dozvoliti po nahođenju istraživača, u stabilnim dozama (kada je to moguće).

[0231] U grupi koja se leči kombinacijom fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida, u slučaju oralnih lekova čija efikasnost posebno zavisi od graničnih koncentracija, kao što su antibiotici, pacijentima treba savetovati da uzimaju te lekove najmanje 1 sat pre ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida. Gastrorezistentne formulacije koje sadrže supstance osetljive na degradaciju u želucu, treba primeniti 1 sat pre ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.

[0232] Specifični tretmani, koji su u toku pre ispitivanja i/ili propisani ili promenjeni tokom ispitivanja, moraju se zabeležiti u obrascu e-CRF i izvornim podacima (pogledajte odeljak 9.2).

7.10.2 Istovremena antidijabetička terapija

[0233] Pacijenti su uključeni u ispitivanje sa pozadinskom terapijom koja se sastoji od stabilnog režima primene bazalnog insulina samostalno ili u kombinaciji sa stabilnom dozom 1 do 2 OAD-a tokom najmanje 3 meseca pre skrining posete, pri čemu OAD može biti: metformin (≥1500mg/dan ili maksimalna tolerisana doza), sulfonilureja (SU), glinid, inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) ili inhibitori SGLT-2.

[0234] Od P2, svi pacijenti dobijaju insulin glargin kao bazalni insulin.

[0235] Prethodni OAD (SU, glinid, DPP-4i ili SGLT-2i) osim metformina biće obustavljeni počev od posete 2. Ako je prethodno korišćena, prethodnu terapiju metforminom treba nastaviti tokom ispitivanja. Metformin treba održavati u stabilnoj dozi tokom ispitivanja, osim ako ne postoji specifično bezbednosno pitanje vezano za ovaj tretman. Promene doza metformina u lečenju moraju se pravilno prijaviti u evidenciji pacijenata i u obrascu eCRF. (videti Odeljak 7.3).

[0236] U ovom ispitivanju ne treba koristiti druge istovremene antidijabetičke terapije, osim abortivnih terapija za trenutno olakšavanje simptoma.

7.10.3 Zabranjena istovremena terapija

[0237] Sledeći lekovi nisu dozvoljeni tokom perioda skrininga (uključujući fazu skrininga i uvodnu fazu) i perioda randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom:

● Sva sredstva za snižavanje glukoze osim ispitivanog leka, odobrena pozadinska antidijabetička terapija (metformin, ako je prikladno) i abortivna terapija, ako je potrebno.

Napomena: Dozvoljeno je kratkotrajno korišćenje (≤10 dana) kratkotrajnog/brzodelujućeg insulina zbog akutne bolesti ili operacije (npr. infektivne bolesti); ukoliko je prethodno uzimana sulfonilureja, glinid, inhibitor SGLT-2 ili inhibitor DPP-IV inhibitor, to će biti obustavljeno prilikom P2.

● Sistemski glukokortikoidi duže od 10 dana (dozvoljene su topikalne ili inhalacione primene),

● Lekovi za smanjenje telesne težine

[0238] Tokom trodnevnog perioda praćenja, svi tretmani (osim agonista receptora GLP-1) su dozvoljeni, na način koji odredi istraživač.

8 PROCENA ISPITIVANOG LEKA

[0239] Sve analize biološke efikasnosti i bezbednosti vršiće Centralna laboratorija. Detaljne informacije o uzimanju, upravljanju i analizi uzoraka biće date u konkretnom priručniku.

8.1 PRIMARNI PARAMETAR PRAĆENJA

8.1.1 Primarni parametar praćenja efikasnosti

[0240]

● Promena vrednosti HbA1c od početne vrednosti do 30. nedelje

8.2 SEKUNDARNI PARAMETRI PRAĆENJA

8.2.1 Sekundarni parametri praćenja efikasnosti

[0241] Kontinuirani sekundarni parametri praćenja efikasnosti su:

● Promena 2-časovnog PPG i ekskurzije glukoze u krvi tokom standardizovanog testa obroka od početne vrednosti do 30. nedelje,

● Promena u telesnoj težini od početne vrednosti do 30. nedelje,

● Promena SMPG profila u 7 tačaka od početne vrednosti do 30. nedelje (svaka vremenska tačka i prosečna dnevna vrednost),

● Promena dnevne doze insulin glargina od početne vrednosti do 30. nedelje;

● Promena vrednosti FPG od početne vrednosti do 30. nedelje,

● Promena 30-minutne i 1-časovne vrednosti PPG i ekskurzije glukoze u krvi tokom standardizovanog testa obroka od početne vrednosti do 30. nedelje.

[0242] Kategorički sekundarni parametri praćenja tačke efikasnosti su:

● Procenat pacijenata koji ostvaruju vrednosti HbA1c ≤6,5% u 30. nedelji,

● Procenat pacijenata koji ostvaruju vrednosti HbA1c <7% u 30. nedelji,

● Procenat pacijenata koji ostvaruju vrednosti HbA1c < 7% bez povećanja telesne težine u 30. nedelji,

● Procenat pacijenata koji ostvaruju vrednosti HbA1c < 7% u 30. nedelji bez dokumentovane [PG ≤ 70 mg/dl (3.9mmol/l)] simptomatske hipoglikemije tokom 30-nedeljnog perioda randomizovanog lečenja,

● Procenat pacijenata koji ostvaruju vrednosti HbA1c < 7% bez povećanja telesne težine u 30. nedelji i bez dokumentovane [PG ≤ 70 mg/dl (3,9mmol/l)] simptomatske hipoglikemije tokom 30-nedeljnog perioda randomizovanog lečenja,

● Procenat pacijenata kojima je potrebna abortivna terapija tokom 30-nedeljnog perioda lečenja sa poznatom supstancom.

Period posmatranja parametara praćenja efikasnosti

[0243]

● Periodi tokom tretmana za parametre praćenja efikasnosti (primarni i sekundarni parametri praćenja efikasnosti) definiše se kao vreme od prve injekcije poznatog ispitivanog leka do 14 dana za HbA1c; 0 dana za parametre standardizovanog testa obroka, SMPG u 7 tačaka i dozu insulin glargina; 1 dan za FPG; i 3 dana za telesnu težinu nakon poslednje injekcije ispitivanog leka ili do uvođenja abortivne terapije, šta god da je najranije.

[0244] Početna vrednost za parametre praćenja efikasnosti je poslednja dostupna vrednost pre prve injekcije ispitivanog leka.

8.2.2 Parametri praćenja bezbednosti

[0245] Parametri praćenja bezbednosti procenjuju se na osnovu:

● Simptomatske hipoglikemije (dokumentovana, verovatna, teška simptomatska hipoglikemija),

● Neželjenih događaja, ozbiljnih neželjenih događaja i neželjenih događaja od posebnog interesa,

● Bezbednosnih laboratorijskih vrednosti,

● Vitalnih znakova i fizičkog pregleda,

● Elektrokardiograma (EKG),

● Imunogenosti (varijable antitela): Anti-liksisenatidna antitela i/ili antitela protiv insulina (grupa koja prima kombinaciju fiksnog odnosa).

Period posmatranja za parametre praćenja bezbednosti

[0246] Period posmatranja podataka o bezbednosti će biti podeljen u 3 segmenta:

a Period predtretmana definiše se kao vreme između datuma davanja informisanog pristanka i prve injekcije poznatog ispitivanog leka.

• Period lečenja se definiše kao vreme od prve injekcije poznatog ispitivanog leka do 3 dana (1 dan za simptomatsku hipoglikemiju) nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije. Trodnevni interval se bira na osnovu poluraspada ispitivanog leka (približno 5 puta duže od poluraspada liksisenatida).

• Period nakon lečenja definiše se kao vreme koje počinje 4 dana nakon poslednje injekcije poznatog ispitivanog leka (nakon perioda lečenja).

[0247] Početna vrednost za parametre praćenja bezbednosti biće poslednja dostupna vrednost pre prve injekcije ispitivanog leka.

8.2.2.1 Simptomatska hipoglikemija

[0248] Procenjivaće se simptomatska hipoglikemija (dokumentovana, verovatna, teška simptomatska hipoglikemija). Detalje potražite u Odeljku 9.6.1.

8.2.2.2 Neželjeni događaji

[0249] Procenjivaće se neželjeni događaji, uključujući ozbiljne neželjene događaje i neželjene događaje od posebnog interesa. Detalje potražite u Odeljku 9.4 do Odeljka 9.7.

[0250] Prikupljanje podataka o neželjenim događajima: Podaci o neželjenim događajima i ozbiljnim neželjenim događajima će se prikupljati od trenutka potpisivanja informisanog pristanka, a zatim prilikom svake posete do kraja ispitivanja.

8.2.2.3 Laboratorijske bezbednosne varijable

[0251] Svi laboratorijski podaci navedeni u ovom odeljku biće mereni u centralnoj laboratoriji. Laboratorijski podaci će se prikupljati prilikom poseta predviđenih u Odeljku 1.2. Kliničke laboratorijske vrednosti će biti analizirane nakon konverzije u standardne međunarodne jedinice. Međunarodne jedinice će se koristiti u svim navodima i tabelama. Konvencionalna jedinica će biti prikazana ako je potrebno.

[0252] Biće analizirane sledeće laboratorijske bezbednosne varijable:

● Hematologija: krvna slika (eritrociti, hemoglobin, hematokrit, leukociti), diferencijalna krvna slika (neutrofili, limfociti, monociti, eozinofili, bazofili) i trombociti.

● Klinička hemija: ukupni bilirubin (i, u slučaju vrednosti iznad normalnog opsega, diferencijacija u konjugovanom i nekonjugovanom bilirubinu), AST, ALT, ALP, G-GT, kreatinin, mokraćna kiselina, natrijum, kalijum, kalcijum, fosfor.

● Parametri lipida (ukupni holesterol, Hdl-holesterol, Ldl-holesterol, trigliceridi).

● Serumska amilaza i lipaza.

● Kalcitonin u serumu.

● Procena odnosa albumin/kreatinin u urinu (na uzorku prvog jutarnjeg urina).

[0253] Pored toga, sledeći laboratorijski podaci će se prikupljati i prilikom skrininga, početne posete i poseta lokaciji u zavisnosti od stavke (videti Odeljak 1.2) za identifikaciju pacijenata sa kriterijumima isključenja, potencijalom rađanja ili bezbednosnim pitanjima.

● Površinski antigen hepatitisa B i antitelo na hepatitis C (samo na skriningu).

● Analiza urina (testirana u centralnoj laboratoriji): pH, glukoza, ketoni, leukociti, krv/hemoglobin, protein (samo na skriningu).

● Serumski test trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.

● Serumski FSH i estradiol (samo kod žena koje zahtevaju potvrdu postmenopauzalnog statusa i samo na skriningu).

[0254] U slučaju sumnje na akutni pankreatitis, potrebno je blagovremeno obaviti bezbednosnu laboratoriju, uključujući amilazu i lipazu. Takođe pogledajte Odeljak 9.6.4.

[0255] Za pacijente koji se istovremeno leče oralnim antikoagulansima, vrednosti međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) (izmerene u uobičajenoj laboratoriji gde pacijent odlazi) treba da budu prijavljene u e-CRF svaki put kada su dostupne i povezane sa stvarnom dozom antikoagulansa.

[0256] Napomene: Sve neuobičajene laboratorijske vrednosti treba odmah ponovo proveriti (kad god je to moguće u centralnoj laboratoriji) radi potvrde pre donošenja odluke o trajnom obustavljanju primene ispitivanog leka kod dotičnog pacijenta. Takođe pogledajte Odeljak 9.3 i Odeljak 9.4.2.

8.2.2.4 Vitalni znaci

[0257] Klinička bezbednost će se procenjivati na osnovu:

● Fizičkog pregleda

● Vitalnih znakova (sistolni i dijastolički krvni pritisak, otkucaji srca)

[0258] Krvni pritisak (mmHg) treba meriti kada je pacijent miran i sedi i sa ispruženom rukom u liniji sa sredinom grudne kosti i oslonjenom. Merenje treba vršiti pod standardizovanim uslovima, približno u isto doba dana, na istoj ruci, istim uređajem (nakon što se pacijent udobno odmara najmanje pet minuta) i vrednosti se beleže u e-CRF. Treba zabeležiti i sistolni i dijastolički krvni pritisak. Uređaje za merenje krvnog pritiska treba redovno rekalibrirati prema uputstvima proizvođača.

Određivanje ruke za merenje krvnog pritiska:

[0259] Prilikom posete 1 u periodu skrininga, krvni pritisak se mora izmeriti na obe ruke nakon 5 minuta u sedećem položaju, a zatim ponovo nakon dva minuta u obe ruke u sedećem položaju. Ruka sa višim dijastolnim pritiskom biće određena tokom ove posete, identifikujući referentnu ruku za buduća merenja tokom studije. Najveća vrednost će biti zabeležena u e-CRF (sve vrednosti krvnog pritiska treba zabeležiti u izvornim podacima).

[0260] Otkucaji srca (bpm) će se meriti u vreme merenja krvnog pritiska.

8.2.2.5 Varijable elektrokardiograma (EKG)

[0261] Biće analizirana procena „normalnog“ ili „abnormalnog“ EKG nalaza.

[0262] EKG se automatski meri uređajem od strane istraživača u vidu automatskog 12-kanalnog EKG-a. „Normalan“ ili „abnormalan“ EKG nalaz će biti prijavljen u e-CRF-u na način na koji to odredi istraživač.

[0263] 12-kanalni EKG treba izvršiti nakon najmanje 10 minuta u ležećem položaju.

Elektrode moraju biti postavljene na istom mestu prilikom svakog snimanja EKG-om tokom ispitivanja.

[0264] Svaki nalaz se analizira u poređenju sa nalazom dobijenim tokom skrininga.

Originalni nalaz se čuva kao izvorni podatak.

[0265] Napomene: Svaki abnormalni parametar EKG-a treba odmah ponovo proveriti rado potvrde pre donošenja odluke o trajnom prekidu lečenja ispitivanim lekom u slučaju dotičnog pacijenta. Takođe pogledajte Odeljak 9.3 i Odeljak 9.4.2.

8.2.2.6 Imunogenost

Varijable antitela

[0266]

● Za grupu koja koristi kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida: status anti-liksisenatidnog antitela (pozitivno, negativno) i koncentracija.

● Za obe grupe lečenja: status antitela protiv insulin glargina (pozitivan, negativan) i titar i promena od početne vrednosti tokom kliničke studije, uz dodatno određivanje unakrsne reaktivnosti na humani insulin za pacijente pozitivne na insulin glargin.

[0267] Anti-liksisenatidna antitela i/ili antitela protiv insulina će se meriti 1. dana i 30. nedelje.

Vreme uzorkovanja

[0268] Uzorci krvi za određivanje antitela protiv insulina i liksisenatida uzimaju se pre injekcije ispitivanog leka, 1. i 30. dana, u obe terapijske grupe za antitela protiv insulina i kod svih pacijenata koji se leče liksisenatidom za antitelo protiv liksisenatida. Uzorci će takođe biti uzeti u slučaju prevremenog prekida primene ispitivanog leka, ako je moguće (videti Odeljak 9.3).

[0269] Napomena: Jedan uzorak će takođe biti uzet u 30. nedelji (P21) za potencijalna dodatna merenja imunogenosti.

Postupci rukovanja antitelima protiv insulina i liksisenatida

[0270] Detaljni postupci pripreme, skladištenja i otpreme uzoraka biće opisani u konkretnom laboratorijskom priručniku.

Bioanalitička metoda

[0271] Anti-insulinska antitela i anti-liksisenatidna antitela biće određena u centralizovanim laboratorijama korišćenjem validiranih metodologija ispitivanja.

8.3 DRUGI PARAMETRI PRAĆENJA

8.3.1 Farmakokinetika

8.3.1.1 Farmakokinetički parametri

[0272] Ukupne i aktivne koncentracije liksisenatida u plazmi procenjivaće se u vremenskom okviru od 1 do 4 sata nakon injekcije 1. dana faze lečenja i pre injekcije, kao i u vremenskom okviru od 1 do 4 sata nakon injekcije 30. nedelje (za pacijente koji primaju kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida).

8.3.1.2 Vreme uzorkovanja

Uzorkovanje liksisenatida za utvrđivanje farmakokinetičkih svojstava:

[0273] Za ukupne i aktivne koncentracije liksisenatida, respektivno, uzimaju se tri uzorka krvi u slučaju pacijenata koji primaju kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida: prilikom utvrđivanja početnog stanja i na kraju poseta u sklopu lečenja, kao što je opisano u dijagramu toka. Jedan uzorak će biti uzet neposredno pre injekcije ispitivanog leka u 30. nedelji, a svaki uzorak će biti uzet u vremenskom periodu od 1 do 4 sata nakon injekcije 1. dana i 30. nedelje. Uzorci će se takođe uzimati u slučaju prevremenog prekida primene ispitivanog leka ili u slučaju uvođenja abortivne terapije, ako je moguće.

8.3.1.3 Postupak rukovanja uzorcima za utvrđivanje farmakokinetičkih svojstava

[0274] Detaljan postupak pripreme, skladištenja i otpreme uzorka opisan je u konkretnom laboratorijskom priručniku.

8.3.1.4 Bioanalitička metoda

Ukupna koncentracija liksisenatida

[0275] Za određivanje ukupnih koncentracija liksisenatida (vezanog i nevezanog za antitela protiv liksisenatida) uzorci plazme će se analizirati pomoću validirane ELISA metode sa donjom granicom kvantifikacije od 5,5 pg/ml.

Aktivna koncentracija liksisenatida

[0276] Za određivanje aktivnih koncentracija liksisenatida, uzorci plazme će se analizirati pomoću validiranog testa na bazi ćelija sa donjom granicom kvantifikacije od 40 pg/ml.

[0277] Aktivne koncentracije će biti analizirane za najmanje 100 pacijenata iz kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida, iako će se uzeti uzorak krvi od svih pacijenata u ovoj grupi.

8.3.2 Rezultati prijavljeni od strane pacijenta

[0278] Rezultati prijavljeni od strane pacijenta (PRO), koje prijavljuju pacijenti, uključuju upitnike TRIM-D, EQ-5D i IWQoL-Lite opisane dalje u ovom odeljku. Ove tri PRO mere će se primenjivati pri određivanju početnog stanja, u 12. nedelji i na kraju lečenja. Na kraju ispitivanja primenjivaće se globalne skale za procenu efikasnosti lečenja sa ocenama pacijenata i lekara.

[0279] TRIM-D, EQ-5D i IWQoL: od pacijenata će se tražiti da sami popune upitnike tokom odabranih kliničkih poseta (pogledajte dijagram toka ispitivanja) u određenim brošurama, nezavisno od Istraživača, osoblja na lokaciji i bilo koje pomoći prijatelja ili rođaka. Za potrebe validnosti, pacijenti će biti zamoljeni da odgovore na sva pitanja iz ovih upitnika na početku posete na mirnom mestu, te da vrate popunjene upitnike istraživaču ili njegovom imenovanom licu istog dana. Raspored upitnika je naveden u dijagramu toka studije (Odeljak 1.2).

[0280] PRO upitnici će biti analizirani korišćenjem procena dobijenih tokom perioda od prve injekcije randomizovane primene poznatog ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka ili do uvođenja abortivne terapije, šta god da je najranije.

8.3.2.1 Mera uticaja povezanog sa lečenjem na dijabetes (TRIM-D)

[0281] Opšti uticaj povezan sa tretmanom na kvalitet života pacijenata u vezi sa zdravljem, zadovoljstvo tretmanom i ponašanje pacijenta u okviru tretmana biće procenjeni primenom upitnika TRIM-D.

[0282] Upitnik TRIM-D je mera od 28 stavki sa 5 domena koji procenjuju opterećenje tretmanom, svakodnevni život, upravljanje dijabetesom, usklađenost i psihološko zdravlje. Ova PRO mera se može bodovati nezavisno za svaki domen ili u vidu ukupnog rezultata.

[0283] Opcije odgovora na skali poput Likertove skale u pet tačaka, za sve stavke, kreću se od (1) Uopšte nisam zadovoljan/nimalo zgodno, Nikada do Izrazito/Skoro uvek, Uvek ili Izuzetno nezadovoljan/nimalo zgodno do (5) Izrazito zadovoljan/zgodno, u zavisnosti od stavke i boduju se na skali od 0 do 100 tako da veći rezultat ukazuje na bolje zdravstveno stanje (manje negativnog uticaja).

[0284] TRIM-D promenljive uključuju odgovore na sve stavke i promenu u TRIM-D rezultatima (ukupni rezultat i zasebni rezultat za svaki od pet domena) od početka do kraja ispitivanja.

[0285] Ocena domena se izračunava ako ispitanik odgovori najmanje na polovinu stavki u domenu sa više stavki (ili polovinu plus jedan u slučaju domena sa neparnim brojem stavki).

8.3.2.2 EuroQoL u pet dimenzija (EQ-5D)

[0286] Kvalitet života u vezi sa zdravljem pacijenata (HRQoL) će biti procenjen pomoću upitnika EQ-5D.

[0287] Upitnik EQ-5D (Dodatak E) je instrument od 6 stavki, koji se samostalno primenjuje i sastoji se od 2 komponente: opisnog profila i vizuelno analogne skale sa jednim indeksom (VAS). Opisni profil procenjuje zdravstveno stanje na 5 dimenzija: pokretljivost, briga o sebi, uobičajene aktivnosti, bol/nelagodnost i anksioznost/depresija. Ispitanici su zamoljeni da navedu da li imaju 1) nimalo problema; 2) neke/umerene probleme; ili 3) ekstremne probleme sa svakom od 5 dimenzija. Njihovi odgovori se zatim mapiraju u odnosu na prethodno izvedene pondere za svaku od 243 moguće kombinacije. Ovi ponderi imaju za cilj da predstavljaju društvene ocene o poželjnosti datog zdravstvenog stanja. Ponderi su izvedeni na osnovu opšte populacije u Velikoj Britaniji i Sjedinjenim Državama.

[0288] VAS beleži ličnu perspektivu pacijenta o njegovom trenutnom zdravstvenom stanju na vertikalnoj skali sa ocenama u rasponu od 0 do 100, pri čemu 0 predstavlja najgore zamislivo zdravstveno stanje, a 100 predstavlja najbolje zamislivo zdravstveno stanje. VAS se smatra prikazom celokupnog HRQoL-a pacijenata.

[0289] EQ-5D varijable uključuju odgovor na svaku stavku, promenu rezultata 5 dimenzija od početnog stanja do krajnje tačke, promenu indeksa pojedinačne korisnosti od početnog stanja do krajnje tačke i promenu percipiranog zdravstvenog statusa na VAS od početnog stanja do krajnje tačke.

[0290] EQ-5D skor i pojedinačni indeks korisnosti će moći da se izračuna samo ako se pravilno odgovori na svih 5 dimenzija opisnog profila.

8.3.2.3 Uticaj telesne težine na kvalitet života-Lite (IWQOL-Lite)

[0291] Kvalitet života povezan sa težinom pacijenata biće procenjen pomoću upitnika IWQOL-Lite.

[0292] Upitnik IWQOL-Lite (Dodatak F) je instrument na koji se samostalno daju odgovori na 31 stavku kojima se pouzdano meri kako telesna težina pacijenta utiče na njegov/njen kvalitet života. Pet domena upitnika IWQOL-Lite-a su fizička funkcija, samopoštovanje, seksualni život, stres u javnosti i radna sposobnost. Rezultati upitnika IQWOL-Lite (ukupni rezultat i odvojeni rezultati za svaki od pet domena) kreću se od 0 do 100, pri čemu 0 predstavlja najgori ishod, a 100 predstavlja najbolji.

[0293] IQWOL-Lite varijabla uključuje odgovor na svaku stavku i promenu IWQOL-Lite skora (ukupni rezultat i zasebni rezultat za svaki od pet domena) od početne vrednosti do krajnje tačke.

[0294] Rezultat za svaki domen se izračunava samo ako ispitanik odgovori na najmanje polovinu stavki u domenu sa više stavki (ili pola plus jedan u slučaju domena sa neparnim brojem stavki), a ukupan rezultat samo ako je odgovoreno na 75% stavki.

8.3.2.4 Globalne skale procene pacijenata i lekara

[0295] Globalne skale za procenu efikasnosti lečenja sa ocenama lekara i pacijenta su instrumenti sa samostalnim popunjavanjem, kojima se meri da li je ukupan odgovor pacijenta na lečenje odličan, dobar, umeren, loš ili se stanje pacijenta pogoršava. Varijable koje se odnose na ove globalne skale efikasnosti lečenja sa ocenama pacijenata i lekara uključuju odgovore na sva pitanja na kraju lečenja.

8.3.3 Farmakogenetska procena

[0296] Farmakogenetsko uzorkovanje je opciono za pacijenta. Za one pacijente koji su potpisali specifičan obrazac informisanog pristanka, jedan uzorak krvi od 6 ml će biti prikupljen poželjno na početku (P6; 1. dan), ali uzorak se takođe može uzeti prilikom bilo koje kasnije posete.

[0297] Podaci iz genetskog materijala mogu se koristiti za određivanje mogućeg odnosa između gena i odgovora na lečenje liksisenatidom. DNK će se čuvati do 15 godina od završetka Izveštaja o kliničkoj studiji.

[0298] Postupci uzorkovanja, skladištenja i otpremanja farmakogenetskih uzoraka opisani su u posebnom dokumentu koji je uključen u centralni laboratorijski priručnik.

[0299] Sponzor je uključio zaštitne mere za zaštitu poverljivosti podataka pacijenata. Uzorku krvi i DNK koji se ekstrahuje biće dodeljen drugi broj, genetski ID (de-identifikacioni kod) koji se razlikuje od ID subjekta. Ovo „dvostruko kodiranje“ se vrši kako bi se razdvojile medicinske informacije pacijenta i DNK podaci. Podaci kliničke studije (kodirani ID-om subjekta) biće sačuvani u zasebnoj bazi podataka na drugoj lokaciji od baze podataka koja sadrži farmakogenetske podatke (kodirane Genetskim ID-om). Ključ koji povezuje ID subjekta i genetski ID će održavati treća strana, pod odgovarajućom kontrolom pristupa. Usklađivanje kliničkih podataka i farmakogenetskih podataka, u svrhu analize podataka, biće moguće samo korišćenjem ovog ključa, koji će biti pod strogom kontrolom pristupa. Svi podaci će biti prijavljeni samo u kodiranom obliku kako bi se održala poverljivost.

8.4 METODE PROCENE EFIKASNOSTI

8.4.1 Merenje HbA1c

[0300] Za procenu podobnosti i efikasnosti za kliničko ispitivanje, vrednost HbA1c meri sertifikovana centralna laboratorija I nivoa „Nacionalni program standardizacije glikohemoglobina“ (NGSP).

8.4.2 Standardizovani test obroka

[0301] Pacijenti će proći standardizovani izazov obroka kako bi se procenila glukoza u stanju gladovanja i postprandijalna glukoza (centralna laboratorija), kao i ekskurzija glukoze u plazmi.

[0302] Standardizovani obrok sadrži oko 600 kcal i sastoji se od 50 do 55% ugljenih hidrata, 15 do 20% proteina i 25 do 30% masti.

[0303] Sastav i količina standardizovanog obroka moraju biti identični tokom celokupnog ispitivanja.

[0304] Ako pacijent treba da primi abortivni antidijabetički lek, standardizovani test obroka treba izvršiti pre uvođenja abortivnog leka i neće se obaviti prilikom poslednje posete tokom lečenja.

[0305] U slučaju trajnog prekida lečenja ispitivanim lekom, standardizovani test obroka treba izvršiti samo u slučaju da pacijent primi ispitivani lek, na dan posete.

[0306] Na dan standardizovanog testa obroka, pacijenti će ujutro doći na mesto ispitivanja, u uslovima gladovanja tokom najmanje 8 sati i bez konzumiranja bilo kakve hrane ili pića, osim vode, pre zakazanog standardizovanog testa obroka. Injekcija kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida prilikom P21 (30. nedelja) treba obaviti na mestu ispitivanja u prisustvu osoblja 30 minuta pre početka standardizovanog obroka. Pacijent iz grupe koja prima insulin glargin će ubrizgati insulin glargin u uobičajeno vreme ubrizgavanja.

[0307] Standardizovani obrok za sve pacijente potrebno je konzumirati u roku od 15 minuta.

[0308] Uzorak krvi za glukozu u plazmi se daje 5 puta:

● 30 minuta pre početka obroka i pre primene ispitivanog leka, ako se ispitivani lek ubrizgava pre doručka,

● Neposredno pre početka standardizovanog obroka (0 minuta),

● 30 minuta nakon početka standardizovanog obroka,

● 60 minuta nakon početka standardizovanog obroka,

● 120 minuta nakon početka standardizovanog obroka.

[0309] Potrebno je dokumentovati tačno vreme ubrizgavanja ispitivanog leka i unosa standardizovanog obroka i vađenja krvi.

8.4.3 Samokontrolisani profil glukoze u plazmi (SMPG) i glukometar, dnevnici i obuka pacijenta

8.4.3.1 Samokontrolisaniprofil glukoze u plazmi (SMPG)

[0310] Merenja SMPG obuhvataju sledeće:

SMPG u gladovanju:

[0311] Istraživač i pacijenti će koristiti SMPG u gladovanju ako je potrebno za titriranje i podešavanje doze insulin glargina ili kombinovane doze i za praćenje kontrole glikemije (Odeljak 8.4). Pacijent treba da meri SMPG u stanju gladovanja pre doručka i pre primene sredstava za snižavanje glukoze (ispitivani lek ili metformin, ako je primenljivo) jednom dnevno od 2. posete do kraja lečenja.

[0312] Dnevne vrednosti SMPG u gladovanju treba zabeležiti u dnevniku pacijenta. U e-CRF će se uneti sledeće dnevne vrednosti SMPG u gladovanju:

● Vrednosti u poslednja 3 dana pre promene doze insulina

● Vrednosti izmerene tokom 7 dana u nedelji pre 6. posete (koriste se za procenu podobnosti za randomizaciju).

SMPG profil u 7 tačaka:

[0313] SMPG profil u 7 tačaka treba izmeriti u sledećih 7 tačaka: pre-prandijalno i 2 sata postprandijalno za doručak, ručak, večeru i pre spavanja. Dva sata postprandijalno (doručak, ručak i večera) definišu se kao dva sata nakon početka obroka.

[0314] Od pacijenata se traži da izvrše merenje SMPG profila u 7 tačaka tokom jednog 24-časovnog perioda u 2 različita dana u nedelji pre P6 (nedelja 0), P15 (nedelja 12) i P21 (nedelja 30, završna procena u sklopu lečenja). Sve vrednosti SMPG izmerene tokom ovih dana biće evidentirane u dnevniku i prenete u e-CRF.

[0315] Na dane kada se meri profil u 7 tačaka, informacije o vremenu obroka i spavanja, vremenu ubrizgavanja i dozama ispitivanog leka treba zabeležiti u dnevniku pacijenta i uneti u e-CRF.

SMPG tokom epizoda simptomatske hipoglikemije:

[0316] Kad god pacijent oseća hipoglikemijske simptome, potrebno je da samostalno izmeri glukozu u plazmi (ili da dozvoli da neko drugi obavi to merenje, ako je moguće). Pacijente treba uputiti da izmere nivoe glukoze u plazmi pre primene glukoze ili unosa ugljenih hidrata kad god se sumnja na simptomatsku hipoglikemiju (Odeljak 9.6.1), osim ako bezbednosna razmatranja ne zahtevaju hitno uklanjanje glukoze/ugljenih hidrata pre potvrde.

[0317] Vrednosti SMPG treba uneti u dnevnik pacijenta i u e-CRF.

Dodatni SMPG:

[0318] Istraživač može odlučiti da zatraži češću samokontrolu glukoze u plazmi ako smatra da je to neophodno za pacijenta. Vrednosti SMPG treba uneti u dnevnik pacijenta.

8.4.3.2 Glukometar, dnevnici pacijenta i obuka

[0319] Svi pacijenti se snabdevaju glukometrom, odgovarajućim zalihama (lancete, test trake, itd.), brošurom i dnevnicima prilikom posete P2 (nedelja-6) kako bi mogli da vrše samostalno merenje glukoze u plazmi i evidentiraju rezultate. Pacijentima će biti naloženo da ponesu svoje glukometre i dnevnike sa sobom prilikom svake posete lokaciji.

[0320] Glukometre treba kalibrisati u skladu sa uputstvima datim u uputstvu za upotrebu, a osoblje na lokaciji ispitivanja takođe treba redovno da proverava merače glukoze koristeći obezbeđena kontrolna rešenja za validnost podataka.

[0321] Prilikom posete P2 (nedelja -6) pacijenti se obučavaju da precizno mere vrednosti glukoze u plazmi glukometrom i da pravilno beleže vrednosti i druge tražene informacije u svoje dnevnike. Odgovornost je istraživača da objasni potrebu za merenjem glukoze u traženo vreme i za pravilnim beleženjem svih SMPG vrednosti u dnevnicima pacijenata. Obuka se ponavlja onoliko često koliko je potrebno tokom studijskih poseta.

[0322] Obuku o tome kako svakodnevno popunjavati dnevnik pacijenta vršiće osoblje lokacije. Prilikom svake posete lokaciji ispitivanja:

● Osoblje zaduženo za ispitivanje pregleda dnevnik pacijenta,

● SMPG vrednosti sačuvane u memoriji merača glukoze se preuzimaju, štampaju, datumiraju, potpisuju i unose u karton pacijenta. Ove informacije će pomoći istraživaču da proceni efekte lečenja, prilagodi doze insulina i proveri usklađenost.

[0323] Napomena: Vrednosti SMPG zabeležene u dnevniku, koje se moraju uneti u e-CRT, moraju se proveriti u pogledu doslednosti u odnosu na informacije iz merača glukoze. U slučaju nedoslednosti, razlog nedoslednosti mora biti dokumentovan. Ako je potrebno, takođe treba dokumentovati rezultujući radnju (npr. obuku pacijenta o ispravnoj dokumentaciji vrednosti). Potvrđene vrednosti će biti unete u e-CRF od strane istraživača ili imenovanog lica na osnovu izlaznih vrednosti glukometra.

[0324] Dnevnik pacijenta uključuje sledeće informacije, bez ograničenja:

● Vreme i doza injekcija ispitivanog leka (kombinacija insulin glargina/liksisenatida ili insulin glargin),

● Propuštena injekcija ispitivanog leka (uključujući datum početka i datum završetka).

● Vreme i vrednost SMPG u gladovanju,

● Vreme početka obroka i merenja SMPG, kao i vrednosti glukoze u plazmi na dan profila u 7 tačaka,

● Potencijalne promene u lečenju metforminom,

● Neželjeni događaji, uključujući znakove i simptome koji ukazuju na pojavu hipoglikemije i lokalne reakcije na mestu ubrizgavanja, ako postoje.

8.4.4 Telesna težina

[0325] Telesnu težinu treba izmeriti tako što pacijent nosi donje rublje ili vrlo laganu odeću, bez obuće i sa praznom bešikom. Ista vaga za telesnu težinu treba da se koristi tokom celokupnog ispitivanja i potrebno ju je redovno kalibrisati u skladu sa preporukama proizvođača.

[0326] Preporučuje se upotreba vaga sa tegovima; ako se koriste digitalne vage, testiranje sa standardnim tegovima je od posebnog značaja. Površina poda na kojoj leži vaga mora biti tvrda i ne sme biti prekrivena tepihom ili drugim mekim materijalom. Vaga treba da bude izbalansirana sa oba tega na nultoj poziciji, sa poravnatom balansnom šipkom. Pacijent treba da stoji u sredini platforme vage, jer stajanje van sredine može uticati na merenje. Tegovi se pomeraju dok se balansna šipka ne izbalansira (dok se strelice ne poravnaju). Težina se očitava i evidentira u obrascu e-CRF i izvornim podacima. Samoproglašena telesna težina nije prihvatljiva; pacijenti ne smeju sami da očitavaju vrednosti sa vage.

8.4.5 Doza ispitivanog leka

[0327] Pacijenti svakodnevno dokumentuju svoju dozu ispitivanog leka ili bilo koju propuštenu injekciju ispitivanog leka u dnevniku pacijenta.

[0328] Sledeće vrednosti će biti unete u e-CRF:

● Dnevne doze ispitivanog leka korišćene poslednja 3 dana u nedelji do 12. nedelje, a zatim doza koja se koristi u poslednja 3 dana pre svake posete (uključujući svaki telefonski poziv);

● Dnevne doze ispitivanog leka koje se koriste u danima merenja profila glukoze u krvi u 7 tačaka;

● Propuštene injekcije ispitivanog leka

[0329] U slučaju prevremenog prekida ili primene abortivne terapije, podatke o poslednja 3 dana u nedelji pre trenutka prekida ili primene abortivne terapije treba uneti u e-CRF.

8.4.6 Glukoza u plazmi u stanju gladovanja

[0330] FPG se meri u centralnoj laboratoriji. Prilikom P5 i P21, FPG će biti deo standardizovanog testa obroka.

8.5 PRIKLADNOST MERENJA

[0331] Očekuje se da će kombinacija bazalnog insulina sa agonistom receptora GLP-1 (GLP-1RA) sniziti vrednost HbA1c, u smislu komplementarnog dejstva i na glukozu u stanju gladovanja i na postprandijalnu glukozu, bez povećanja telesne težine ili čak uz gubitak težine, i uz ograničen povećan rizik od hipoglikemije, na osnovu jedne dnevne injekcije.

[0332] Primarna analiza efikasnosti ovog ispitivanja koje upoređuje kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina i insulin glargina zasnivaće se na primarnoj promenljivoj: promena u vrednosti HbA1c od početka do 30. nedelje.

[0333] Koncentracija HbA1c odražava glikemijsku istoriju prethodnih 120 dana i stoga predstavlja indeks srednje vrednosti glikemije, dokumentujući glikemijsku kontrolu u proteklom periodu od 2 do 3 meseca. Pokazalo se da HbA1c takođe koreliše sa razvojem dugoročnih komplikacija dijabetesa, a poznato je da smanjenje HbA1c smanjuje rizik od dugoročnih mikro vaskularnih komplikacija. Stoga se HbA1c smatra odgovarajućim primarnim parametrom praćenja za procenu efekta tretmana na glikemijsku kontrolu. Pored analize promene vrednosti HbA1c od početne vrednosti, analiza ispitanika omogućava da se dokaže uočeni klinički značaj smanjenja vrednosti HbA1c. Smatra se da je trajanje tretmana tokom ispitivanja dovoljno za postizanje stabilnih uslova sa ispitivanim lekom nakon titriranja doze insulina, kao i za omogućavanje adekvatne procene vremenski zavisnih promena u HbA1c i istovremenog rizika od hipoglikemije.

[0334] Problem povećanja telesne težine kod dijabetesa tipa 2 je široko prepoznat. Više od 80% osoba sa dijabetesom tipa 2 ima prekomernu težinu, mnogi u vreme dijagnoze. Shodno tome, jatrogeno dobijanje na težini nije samo nepoželjno, već predstavlja važno kliničko pitanje koje može postati prepreka uspešnom upravljanju kontrolom glikemije. Kontrola telesne težine je jedan od razloga za izbor agonista GLP-1 receptora umesto brzodelujućeg insulina za intenziviranje bazalne insulinske terapije u ovoj populaciji sa dijabetesom tipa 2 sa prekomernom težinom ili gojaznošću. Uzimajući u obzir glavni uticaj povećanja telesne težine u vezi sa insulinom, čini se prikladnim da se uključi promena telesne težine kao sekundarni parametar praćenja efikasnosti.

[0335] Insulin glargin cilja prvenstveno, iako ne isključivo, hiperglikemiju u stanju gladovanja, a liksisenatid efikasno deluje na postprandijalnu glikemiju uglavnom usporavanjem pražnjenja želuca. Stoga je procena glukoze u stanju gladovanja i postprandijalne glukoze (nakon standardizovanog obroka) relevantna u ovom ispitivanju. Regulatorne agencije takođe smatraju da su ova dva parametra glukoze u krvi potporna mera efikasnosti antidijabetičkog agensa.

[0336] Bezbednost će biti procenjena standardnim kliničkim i laboratorijskim merenjima. Takođe će biti procenjeni specifični bezbednosni parametri od interesa za peptid za snižavanje glukoze koji se ubrizgava, kao što su simptomatska hipoglikemija, reakcije na mestu ubrizgavanja i potencijalne alergijske reakcije. Pored toga, budući da je liksisenatid agonist receptora GLP1, enzimi pankreasa (amilaza i lipaza) i koncentracija kalcitonina u serumu će se pratiti i prijavljivati tokom trajanja ispitivanja u skladu sa specifičnim procedurama (Odeljak 9.6)

9 PROCEDURE ISPITIVANJA

[0337] Ovaj odeljak ima za cilj da sumira informacije koje nisu prikazane u dijagramu toka ili u Odeljku 9.

9.1 RASPORED POSETA

[0338] Raspored poseta i procedure/procene navedene „Dijagramu toka studije“ u Odeljku 1.2 neće biti ponovljene u ovom odeljku. Cilj ovog odeljka je da pruži detalje o tome kako se neke od procedura/procena moraju izvršiti.

[0339] Ovo je ispitivanje koje se sprovodi ambulantno i sastoji se od 11 poseta lokaciji i 11 telefonskih poziva. Dodatno, opcione telefonske pozive radi praćenja titracije insulina treba zakazati kad god to istraživač smatra neophodnim.

[0340] Pacijent mora biti u stanju gladovanja prilikom svih poseta lokaciji ispitivanja. U slučaju svih ovih poseta, pacijenta treba pregledati ujutru, otprilike u isto vreme. Pacijent treba da uzme metformin i ubrizga kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida ili insulin glargin (po potrebi) na lokaciji ispitivanja nakon uzimanja uzorka krvi u stanju gladovanja. Insulin glargin će se ubrizgavati u uobičajeno vreme utvrđeno tokom P2, čak i ako pada u periodu 8-satnog gladovanja.

[0341] Stanje gladovanja se definiše kao gladovanje preko noći ne manje od 8 sati koje se sastoji od izbegavanja unosa hrane ili tečnosti, osim vode. Ispitivani lek i druga sredstva za snižavanje glukoze (tj. metformin, ako je primenljivo) treba primeniti nakon uzimanja uzorka krvi u gladovanju za sva laboratorijska ispitivanja na lokaciji ispitivanja.

[0342] Napomena: Ako pacijent nije u stanju gladovanja prilikom gore navedenih poseta, uzorak krvi se ne prikuplja i pacijentu treba zakazati novi termin za sledeći dan, ako je moguće, sa uputstvima za gladovanje.

[0343] Vremenski okvir za posetu: U slučaju uvodne faze prihvatljiv je period posete od ±3 dana koristeći datum 2. posete kao referentni datum. Tokom perioda lečenja sa poznatom supstancom, period posete od ± 3 dana za posetu 7 do posete 15, i ± 5 dana za posetu 16 do posete 21 je prihvatljiv koristeći 1. dan (dan posete 6) kao referentni datum. Period posete od -1 dan ili 3 dana za kontrolnu posetu nakon tretmana (P22) je prihvatljiv, koristeći dan posete 21 kao referentnog datuma. Ukoliko dođe do promene jednog datuma posete, sledeću posetu treba obaviti u skladu sa prvobitnim rasporedom.

9.1.1 Period skrininga (nedelja -8 do nedelje 0)

[0344] Samo pacijenti koji ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje su kandidati za skrining. Period skrininga traje oko 8 nedelja i obuhvata fazu skrininga koja traje do dve nedelje, od skrining posete (P1, nedelja -8) do uvodne posete (P2, nedelja -6), i uvodnu fazu, od uvodne posete (P2, nedelja -6) do posete za utvrđivanje početnog stanja (P6, nedelja 0).

[0345] Samo pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za uključivanje navedene u Odeljku 6.1 mogu biti podvrgnuti skriningu. Odgovornost potvrđivanja dijagnoze T2DM biće na istraživaču.

[0346] Sporedno lečenje metforminom (ako je primenljivo) u stabilnoj dozi treba nastaviti tokom perioda skrininga.

[0347] Sva laboratorijska ispitivanja koja se sprovode u centralnoj laboratoriji i koja su potrebna za proveru kriterijuma za isključenje pacijenata, vršiće se prilikom skrining posete. Prilikom P2 (nedelja -6), u zavisnosti od dostupnosti laboratorijskih parametara, podobni pacijenti mogu biti obuhvaćeni uvodnom fazom. Uvodna poseta (P2) se može obaviti manje od 2 nedelje nakon skrining posete ako su dostupni laboratorijski podaci. Nakon perioda skrininga, pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za izbor na kraju perioda skrininga kako je navedeno u Odeljku 6.2.4 mogu ući u period randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom.

9.1.1.1 Posete lokaciji: P1 (skrining poseta, nedelja-8); P2 (uvodna poseta, nedelja -6); P5 (nedelja -1)

[0348] Za kompletan spisak i sadržaj procedura/procena zakazanih za posete, pogledajte „Dijagram toka studije“ u Odeljku 1.2, a za detaljan opis procena Odeljak 8 i Odeljak 9.6.

[0349] Detalji o procedurama/procenama koje treba izvršiti tokom poseta lokaciji ispitivanja tokom perioda skrininga i koji nisu opisani na drugom mestu navedeni su u nastavku:

Informisani pristanak

[0350] Pacijent će usmenim putem biti informisan o ciljevima i metodama ispitivanja, njegovim ograničenjima i rizicima i trajanju ispitivanja tokom skrining posete. Informacije u pisanoj formi će biti dostavljene pacijentu i moraju biti potpisane od strane pacijenta i istraživača pre vršenja bilo kakvih istraga.

Demografski podaci, dijabetes i anamneza/istorija hirurških zahvata, istorija kardiovaskularnih bolesti i alergija, korišćenje alkohola, duvanskih proizvoda i lekova

[0351] Biće prikupljeni demografski podaci kao što su datum rođenja, pol i rasa. Prikupljanje istorije dijabetesa će uključivati dokumentaciju o trajanju dijabetesa, istoriju mikrovaskularnih komplikacija (retinopatija, neuropatija i nefropatija) i istoriju gestacionog dijabetesa, ako je primenljivo. Evidentiraće se anamneza/istorija hirurških zahvata, uključujući istoriju kardiovaskularnih bolesti i alergijskih reakcija pacijenta i istoriju alergijskih reakcija članova porodice pacijenta. Prikupljaće se podaci o navikama konzumiranja alkohola tokom poslednjih 12 meseci pre skrining posete i o korišćenju duvanskih proizvoda.

[0352] Provera prethodne primene lekova odnosiće se na dokumentaciju o lekovima, uključujući sredstva za snižavanje glukoze i lekove bez recepta. Kod žena u reproduktivnoj dobi biće dokumentovane kontraceptivne metode.

Savetovanje o režimu ishrane i načinu života

[0353] Pogledajte odeljak 7.1.

IVRS/IWRS kontakt

[0354] IVRS/IWRS će biti kontaktiran za obaveštenje o skriningu i dodeli broja pacijenta (Odeljak 7.6). Imajte na umu da je važno imati IVRS/IWRS kontakt pre uzimanja bilo kakvog uzorka krvi jer IVRS/IWRS daje broj pacijenta i on se mora prijaviti na obrascima laboratorijskih zahteva.

Obuka o uređajima za samostalno davanje injekcija i izdavanje insulin glargina:

[0355] Izdaje se jedan injekcioni pen sa uputstvom za upotrebu. Osoblje ispitivanja upućuje pacijenta kako da pravilno koristi injekcioni pen, kako da ga skladišti, kao i uputstvo o tehnici samostalnog davanja injekcije. Pogledajte Odeljak 7.2.2

Provera usklađenosti

[0356] Provera usklađenosti uključuje proveru usaglašenosti sa primenom metformina (ako je prikladno), proveru insulinskog tretmana i upotrebe glukometra, pregled dnevnih vrednosti SMPG-a u gladovanju i dnevnika pacijenta.

Izdavanje i upotreba glukometra

[0357] Pogledajte Odeljak 8.4.3.2

Početna doza insulin glargina i prilagođavanje doze

[0358] Pacijenti koji ispunjavaju uslove će ući u 6-nedeljnu uvodnu fazu sa prelaskom na (ako je potrebno) i/ili optimizacijom doze insulin glargina (videti detalje u Odeljku 7.2.4).

Ispitivanje u centralnoj laboratoriji

[0359]

● Uzorak krvi se uzima za sva centralna laboratorijska ispitivanja potrebna za proveru kriterijuma za isključenje.

● Pacijentima treba obezbediti posudu za urin i uputiti ih kako da sakupljaju uzorak prvog jutarnjeg urina kod kuće i donose uzorak urina na lokaciju prilikom planirane posete.

[0360] Pacijentu se zakazuje termin za sledeću posetu (poseta lokaciji ispitivanja ili telefonski poziv). Pacijentima se nalaže da se ujutru vrate na lokaciju ispitivanja i da ponesu merač glukoze, dnevnik i injekcione penove sa insulin glarginom.

9.1.1.2 Telefonski pozivi: P3 (nedelja-4) i P4 (nedelja -2)

[0361] Istraživač ili lice koje je imenovao istraživač pozivaju pacijenta u zakazano vreme. Ako je poziv obavio član osoblja na lokaciji koji nije istraživač, obavezno je konsultovati se sa istraživačem ukoliko se posumnja na neželjeni događaj/ozbiljan neželjeni događaj i obavestiti istraživača u slučaju da je došlo do neželjenog događaja/ozbiljnog neželjenog događaja. Telefonski poziv se može opciono obaviti i u vidu kliničke posete u slučaju simptomatske hipoglikemije/neželjenog događaja ili drugih razloga.

[0362] Tokom telefonskog poziva postavljaju se sledeća pitanja:

● Da li ste doživeli neki novi medicinski događaj, bolest ili simptom od poslednje posete?

● Da li ste doživeli bilo kakve promene u postojećem zdravstvenom stanju, bolesti ili simptomu od poslednje posete?

● Da li ste propustili, promenili, uzeli ili dodali neke lekove (uključujući OAD, ako je prikladno) od poslednje posete?

● Da li ste imali neke simptome ili događaje hipoglikemije i neželjene događaje?

● Da li osećate da možete pravilno da vodite dnevnik, da upravljate meračem glukoze i uređajem za ubrizgavanje ispitivanog leka ili vam je potrebno još neko objašnjenje?

[0363] Telefonski pozivi će takođe uključivati:

● Upit pacijenta o vrednostima SMPG pre doručka u gladovanju i dozi insulina u poslednja 3 dana uključujući dan posete.

● Prilagođavanje doze insulin glargina po potrebi.

● Evidentiranje neželjenih događaja i simptomatske hipoglikemije (ako postoje).

● Evidentiranje upotrebe ili promene bilo kog leka.

[0364] Pacijent će biti upućen da:

● Izvrši potrebna merenja vrednosti SMPG

● Svakodnevno popunjava dnevnik.

● Samostalno primenjuje injekciju insulin glargina u dozi koju je prepisao istraživač.

● Stupi u kontakt sa lokacijom ispitivanja u slučaju pojave neželjenih događaja, zabeleži događaj u dnevnik i vrati se na lokaciju ispitivanja ukoliko je potrebno.

[0365] Pacijentu treba zakazati naredne preglede (posete lokaciji ili telefonske pozive) i podsetiti ga da dođe u stanju gladovanja ako je to planirano prilikom sledeće posete lokaciji ispitivanja.

9.1.2 Period randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom (od 0. do 30. nedelje)

[0366] Pacijenti koji ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje i nemaju kriterijuma za isključivanje na kraju perioda skrininga ispunjavaju uslove za upis u period randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom. Trajanje perioda lečenja sa poznatom supstancom je 30 nedelja ± 5 dana od početne posete (P6, nedelja 0) do posete koja označava kraj lečenja (P21, nedelja 30).

[0367] Svi pacijenti će sami primenjivati ispitivani lek jednom dnevno tokom perioda lečenja sa poznatom supstancom. Doza ispitivanog leka će biti prilagođena u skladu sa vrednostima SMPG u gladovanju dokumentovanim u dnevniku pacijenta (Odeljak 7.2.4.2).

9.1.2.1 Početna poseta (P6, nedelja 0, dan 1)

[0368] Za kompletan spisak i sadržaj procedura/procena zakazanih za posetu, pogledajte „Dijagram toka studije“ u Odeljku 1.2, a za detaljan opis procena u Odeljku 8 i Odeljku 9.6.

[0369] Detalji o procedurama/procenama koje treba izvršiti tokom ove posete, a koji nisu opisani na drugom mestu, navedeni su u nastavku:

Prilikom ove posete, potrebno je da pacijent dođe na lokaciju ispitivanja ujutru nakon 8 sati gladovanja bez ubrizgavanja insulina ili primene metformina (ako je primenljivo) kod kuće. Potrebno je da pacijenti dođu na lokaciju sa meračem glukoze u krvi, dnevnikom i korišćenim, neiskorišćenim i injekcionim penovima za primenu insulin glargina koji su trenutno u upotrebi.

Provera usklađenosti

[0370] Provera usklađenosti uključuje usklađenost sa primenom insulin glargina i metformina (ako je primenljivo), sa upotrebom glukometra, sa pregledom dnevnih vrednosti SMPG u gladovanju i profila SMPG u 7 tačaka i sa vođenjem dnevnika. Ako pacijent nije u dovoljnoj meri usklađen sa zahtevima ovih stavki osoblje lokacije će ponoviti obuku.

IVRS/IWRS kontakt

[0371] Nakon završetka procena poletnog stanja i potvrde podobnosti, potrebno je da istraživač kontaktira IVRS/IWRS u svrhu randomizacije. Tretmanska grupa (tj. primena kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida ili insulin glargina) biva određena od strane IVRS/IWRS.

Obuka o uređajima za samostalno davanje injekcija i izdavanje ispitivanog leka:

[0372] Osoblje zaduženo za kliničko ispitivanje upućuje pacijente randomizacijom raspoređene u grupu koja primenjuje kombinovani ispitivani lek kako da pravilno koriste kombinaciju injekcionog pena A i injekcionog pena B i kako da ih skladište. Takođe se daju uputstva o tehnici samostalnog davanja injekcija. Izdaje se jedan injekcioni pen sa uputstvom za upotrebu.

[0373] Pacijenti randomizovani u grupu koja primenjuje insulin glargin nastaviće da koriste injekcioni pen za insulin glargin (SoloStar). Ukoliko je to potrebno, može se ponoviti obuka za injekcioni pen SoloStar. Izdaje se injekcioni pen. Pogledajte Odeljak 7.2.2.

Početna doza i prilagođavanje doze ispitivanog leka

[0374] Pacijenti koji ispunjavaju uslove će ući u 30-nedeljni period randomizovanog lečenja sa poznatom supstancom kako bi primili bilo kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida ili insulin glargin (videti detalje u Odeljku 7.2.4).

[0375] Pacijentu se zakazuje termin nedelju dana kasnije za sledeći telefonski poziv.

9.1.2.2 Telefonski pozivi: P7 (nedelja 1); P9 (nedelja 3); P11 (nedelja 5); P12 (nedelja 6); P14 (nedelja 10); P16 (nedelja 15); P18 (nedelja 21); P20 (nedelja 27)

[0376] Istraživač ili lice koje je imenovao istraživač pozivaju pacijenta u zakazano vreme. Ako je poziv obavio član osoblja na lokaciji koji nije istraživač, obavezno je konsultovati se sa istraživačem ukoliko se posumnja na neželjeni događaj/ozbiljan neželjeni događaj i obavestiti istraživača u slučaju da je došlo do neželjenog događaja/ozbiljnog neželjenog događaja. Telefonski poziv se može opciono obaviti i u vidu kliničke posete u slučaju simptomatske hipoglikemije/neželjenog događaja ili drugih razloga.

[0377] Tokom telefonskog poziva postavljaju se sledeća pitanja:

● Da li ste doživeli neki novi medicinski događaj, bolest ili simptom od poslednje posete?

● Da li ste doživeli bilo kakve promene u postojećem zdravstvenom stanju, bolesti ili simptomu od poslednje posete?

● Da li ste propustili, promenili, uzeli ili dodali neke lekove (uključujući OAD, ako je prikladno) od poslednje posete?

● Da li ste imali neke simptome ili događaje hipoglikemije i neželjene događaje?

● Da li osećate da možete pravilno da vodite dnevnik, da upravljate meračem glukoze i uređajem za ubrizgavanje ispitivanog leka ili vam je potrebno još neko objašnjenje?

● Da li ste prilagodili dozu ispitivanog leka od poslednje posete? Ako je primenljivo, koja je vaša doza ispitivanog leka?

● Da li ste izmerili neku vrednost SMPG u gladovanju izvan opsega od 80 do 100 mg/dl (4,4 do 5,6 mmol/l)?

● Da li ste izmerili neku vrednost SMPG u gladovanju iznad:

o Od 13. posete (8. nedelja) do 15. posete (12. nedelja) (bez vrednosti P15):

FPG >240 mg/dl (13,3 mmol/l).

o Od 15. posete (12. nedelja) do 21. posete (30. nedelja) (uključujući vrednost P21): FPG >200 mg/dl (11,1 mmol/l).

[0378] Telefonski pozivi će takođe uključivati:

● Upit pacijenta o vrednostima SMPG pre doručka u gladovanju i dozi insulina u poslednja 3 dana uključujući dan posete.

● Prilagođavanje doze ispitivanog leka (insulin glargina ili kombinacije insulin glargina/liksisenatida) za nastavak lečenja prema ciljnoj vrednosti SMPG u gladovanju između 100 i 80 mg/dl (5,6 i 4,4 mmol/l), uključujući i te vrednosti.

● Evidentiranje neželjenih događaja i simptomatske hipoglikemije (ako postoje).

● Evidentiranje upotrebe ili promene bilo kog leka koji se primenjuje istovremeno.

[0379] Pacijent će biti upućen da:

● Izvrši potrebna merenja vrednosti SMPG

● Svakodnevno popunjava dnevnik.

● Samostalno primenjuje injekciju ispitivanog leka u dozi koju je prepisao istraživač.

● Stupi u kontakt sa lokacijom ispitivanja u slučaju pojave neželjenih događaja, zabeleži događaj u dnevnik i vrati se na lokaciju ispitivanja ukoliko je potrebno.

[0380] Pacijentu treba zakazati naredne preglede (posete lokaciji ili telefonske pozive) i podsetiti ga da dođe u stanju gladovanja ako je to planirano prilikom sledeće posete lokaciji ispitivanja.

9.1.2.3 Posete lokaciji ispitivanja: P8 (nedelja 2); P10 (nedelja 4); P13 (nedelja 8); P15 (nedelja 12); P17 (nedelja 18); P19 (nedelja 24)

[0381] Za kompletan spisak i sadržaj procedura/procena zakazanih za posete, pogledajte „Dijagram toka studije“ u Odeljku 1.2, a za detaljan opis procena Odeljak 8 i Odeljak 9.6.

[0382] Detalji o procedurama/procenama koje treba izvršiti prilikom poseta i koje nisu opisane na drugom mestu navedeni su u nastavku.

Provera usklađenosti

[0383] Provera usklađenosti uključuje usklađenost sa primenom ispitivanog leka i metformina (ako je primenljivo), sa upotrebom glukometra, sa pregledom dnevnih vrednosti SMPG u gladovanju i profila SMPG u 7 tačaka i sa vođenjem dnevnika. Ako pacijent nije dobro usklađen sa zahtevima ovih stavki osoblje lokacije mora ponoviti obuku.

[0384] Pacijentima se nalaže da se ujutru vrate na lokaciju ispitivanja u stanju gladovanja, sa meračem glukoze i dnevnikom, u slučaju svih poseta lokaciji. Pacijenti će vratiti iskorišćene injekcione penove/injekcione penove koji su trenutno u upotrebi prilikom svake posete lokaciji i neiskorišćene injekcione penove prilikom poseta kada se planira ponovno izdavanje penova.

[0385] Po završetku svake posete lokaciji, biće zakazan termin za sledeću posetu (poseta lokaciji ispitivanja ili telefonski poziv).

9.1.2.4 Konačna procena u sklopu lečenja/završna procena u sklopu lečenja (P21, nedelja 30)

[0386] Za kompletan spisak i sadržaj procedura/procena zakazanih za posetu, pogledajte „Dijagram toka studije“ u Odeljku 1.2, a za detaljan opis procena u Odeljku 8 i Odeljku 9.6.

[0387] Iste procedure/procene, uključujući kontakt IVRS /IWRS, koje su planirane za 21. posetu (30. nedelja) moraju se izvršiti u slučaju prevremenog trajnog prekida lečenja (Odeljak 9.3.2). Potrebno je kontaktirati IVRS/IWRS kako bi se registrovao kraj lečenja.

[0388] Biće zakazan termin za telefonski poziv za potrebe praćenja nakon tretmana.

9.1.3 Telefonski poziv za potrebe praćenja nakon tretmana (P22)

[0389] Nakon poslednje injekcije insulin glargina ili kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida, bilo po planu ili vanredno, poseta za potrebe praćenja nakon tretmana se vrši nakon 3 (-1/+3) dana. Ova poseta može biti obavljena u vidu telefonskog poziva ili posete lokaciji ispitivanja u slučaju tekućeg ili novog neželjenog događaja tokom perioda nakon tretmana, ukoliko je to potrebno.

[0390] Pacijenta poziva istraživač ili medicinski kvalifikovano lice u određeno, prethodno dogovoreno vreme.

[0391] Tokom telefonskog poziva postavljaju se sledeća pitanja:

● Da li ste doživeli neki novi medicinski događaj, bolest ili simptom od poslednje posete?

● Da li ste doživeli bilo kakve promene u postojećem zdravstvenom stanju, bolesti ili simptomu od poslednje posete?

● Da li ste menjali, uzimali ili dodavali nove lekove od poslednje posete?

[0392] Beleže se svi izveštaji o hipoglikemijskim događajima (ako postoje) ili bilo kojim neželjenim događajima. Beleži se upotreba ili promena bilo kog istovremeno primenjenog leka, uključujući abortivnu terapiju.

[0393] Kontaktira se IVRS/IWRS za obaveštenje o kraju kliničkog ispitivanja.

9.2 DEFINICIJA IZVORNIH PODATAKA

9.2.1 Izvorni podaci koji se nalaze u datotekama pacijenta

[0394] Procene koje se prijavljuju u obrascu e-CRF moraju biti podržane odgovarajuće potpisanom identifikovanom izvornom dokumentacijom koja se, bez ograničenja, odnosi na sledeće:

● Ugovor i potpis na obrascu informisanog pristanka uz navođenje identifikacionih podataka o kliničkom ispitivanju,

● Identifikacioni podaci o pacijentu, poslednje učešće u kliničkom ispitivanju, anamneza, povezane bolesti i podaci vezani za proučavanu patologiju,

● Metoda kontracepcije u slučaju žena reproduktivne dobi,

● Razlog nedostatka reproduktivne sposobnosti za žene kod kojih je to primenljivo (npr.

postmenopauza, histerektomija)

● Prethodno korišćeni i istovremeno korišćeni lekovi (uključujući metformin i abortivnu terapiju),

● Identifikacioni podaci o kliničkom ispitivanju,

● Broj kompleta za primenu leka, datumi primene i doze kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida ili insulin glargina primenjenog samostalno (injekcioni pen Lantus<®>Solostar<®>, pen A i pen B),

● Usklađenost sa primenom metformina, procenjena na osnovu razgovora sa pacijentom i dnevničkih unosa

● Datumi poseta i procena uključujući izveštaj o ispitivanju,

● Vitalni znaci, visina, telesna težina,

● Centralni laboratorijski izveštaji poslati faksom i originalni izveštaj primljen na lokaciji ispitivanja (datumiran i potpisan od strane glavnog istraživača ili podistraživača),

● Obaveštenja o potvrdi IVRS/IWRS poslata faksom ili elektronskom poštom (skrining, neuspeh skrininga, uvodna faza, neuspeh uvodne faze, randomizacija, preraspodela lečenja, prekid lečenja/ispitivanja, kraj ispitivanja, zamena leka ako je primenjivo, itd.),

● EKG zapisi potpisani i datumirani,

● Neželjeni događaji i praćenje:

● U slučaju ozbiljnog neželjenog događaja, povećanih vrednosti lipaze/amilaze >2 GGN, povećane vrednosti kalcitonina, na lokaciji treba uneti u izvorni dokument najmanje kopije izveštaja o hospitalizaciji i svih relevantnih izveštaja o pregledima (npr. izveštaji o snimcima, izveštaji specijalista, itd.) kojima se dokumentuju praćenje ozbiljnih neželjenih događaja ili neželjenih događaja od posebnog interesa.

● Datum prevremenog prekida ispitivanja (ako postoji) i razlog.

[0395] Izvorna dokumentacija se može naći u sledećem:

● Identitet pacijenta,

● Anamneza,

● Beleške o zdravstvenoj nezi medicinskih tehničara,

● Beleške nutricioniste,

● Beleške lekara,

● Dnevnici pacijenta.

● Datumirani i potpisani štampani primerci sa vrednostima SMPG preuzeti iz merača glukoze.

9.2.2 Zahtevi za verifikaciju izvornih podataka za pacijente koji nisu randomizovani

[0396] Za pacijente koji nisu randomizovani, izvorni podaci koje je potrebno proveriti uključuju identifikacione podatke pacijenta, informisani pristanak koji je potpisao pacijent, identifikacione podatke o kliničkom ispitivanju, datume studijskih poseta i glavne razloge koji sprečavaju randomizaciju.

9.3 POSTUPANJE U SLUČAJU PRIVREMENOG ILI TRAJNOG PREKIDA LEČENJA PACIJENTA U OKVIRU KLINIČKOG ISPITIVANJA

[0397] Primenu ispitivanog leka treba nastaviti kada god je to moguće. U slučaju da se primena ispitivanog leka obustavi, treba utvrditi da li je moguća samo privremena obustava; trajna obustava primene ispitivanog leka trebala bi da bude poslednja opcija. Svaku obustavu primene ispitivanog leka potrebno je u potpunosti dokumentovati u obrascu e-CRF. U svakom slučaju, pacijent bi trebalo da ostane u kliničkom ispitivanju što je duže moguće.

9.3.1 Privremeni prekid lečenja ispitivanim lekovima

[0398] Istraživač može razmotriti privremeni prekid lečenja zbog sumnje na neželjena dejstva ili iz drugih razloga. U slučaju prekida lečenja usled neželjenog događaja, ponovno pokretanje lečenja ispitivanim lekom će se vršiti pod budnim i odgovarajućim kliničkim/i ili laboratorijskim nadzorom, nakon što istraživač, primenjujući najbolju medicinsku procenu, ustanovi da ispitivani lek najverovatnije nije uzrok neželjenog događaja i ukoliko su kriterijumi za izbor za kliničko ispitivanje i dalje ispunjeni (Odeljak 6).

[0399] U slučaju svih privremenih obustava ispitivanog leka, trajanje obustave treba da bude zabeleženo od strane istraživača na odgovarajućim stranicama obrasca e-CRF, nakon potvrde.

9.3.2 Trajni prekid lečenja ispitivanim lekovima

[0400] Trajni prekid lečenja je svaki prekid lečenja koji se dovodi u vezu sa konačnom odlukom istraživača ili pacijenta da se izbegne bilo kakvog ponovno izlaganje pacijenta ispitivanom leku u bilo kom trenutku.

9.3.3 Spisak kriterijuma za konačni prekid lečenja

[0401] Pacijenti se mogu povući iz lečenja ispitivanim lekom ukoliko tako odluče, u bilo kom trenutku i bez obzira na razlog, ili to može biti odluka samog istraživača. Potrebno je uložiti sve napore kako bi se dokumentovali razlozi za prekid lečenja i to treba dokumentovati u obrascu e-CRF.

[0402] Pacijenti se mogu povući iz lečenja ispitivanim lekom u sledećim slučajevima:

● Na sopstveni zahtev pacijenta;

● Ako bi, po mišljenju istraživača, nastavak primene ispitivanog leka bio štetan za dobrobit pacijenta;

● Na konkretan zahtev sponzora.

[0403] Pacijent se mora povući iz lečenja ispitivanim lekom u bilo kom od sledećih slučajeva:

● Interkurentno stanje koje zahteva prekid ispitivanog leka: npr. laboratorijske abnormalnosti (videti stablo odluka i opšte smernice za praćenje laboratorijskih abnormalnosti u Dodatku B), dijagnoza akutnog pankreatitisa potvrđena gastroenterološkom procenom i snimanjem (Odeljak 9.6.4), vrednost kalcitonina ≥50 pg/ml (videti Odeljak 9.6.6).

● Trudnoća.

[0404] Sve abnormalne laboratorijske vrednosti ili EKG parametri moraju se odmah ponovo proveriti radi potvrde pre donošenja odluke o trajnom prekidu ispitivanog leka u slučaju dotičnog pacijenta.

9.3.4 Upravljanje pacijentima nakon trajnog prekida lečenja

[0405] Pacijenti će biti zadržani u kliničkom ispitivanju što je duže moguće i praćeni u skladu sa postupcima koji su navedeni u ovom protokolu (osim trodnevnog bezbednosnog praćenja nakon lečenja, procene farmakokinetičkih svojstava i antitela, testa obroka i procene PRO) do zakazanog datuma završetka ispitivanja, ili oporavka ili stabilizacije nakon bilo kog štetnog događaja koji zahteva praćenje na način koji je naveden u ovom protokolu, šta god nastupi poslednje.

[0406] Ukoliko je to moguće, nakon trajnog prekida lečenja bez obzira na razlog, pacijenti će biti procenjeni što je pre moguće primenom procedure koja je uobičajeno planirana za poslednji dan doziranja ispitivanog leka (završna poseta namenjena lečenju), uključujući procenu farmakokinetičkih svojstava i uzorke antitela, kao i procene PRO, ako je prikladno.

[0407] Test obrok će se izvoditi samo ako ispitivani lek nije obustavljen i ako pacijent nije na abortivnoj terapiji. Dva uzorka za ispitivanje farmakokinetičkih svojstava koja su obično planirana za završnu posetu u okviru lečenja, treba uzeti samo ako se poslednja doza daje prilikom posete, u suprotnom je dovoljan jedan uzorak za ispitivanje farmakokinetičkih svojstava.

[0408] Potrebno je da istraživač zabeleži sve slučajeve trajnog prekida lečenja na odgovarajućim stranicama obrasca CRF i u medicinskoj evidenciji pacijenta, nakon potvrde. Treba obavestiti IVRS/IWRS kada pacijent pre vremena prekine lečenje.

9.3.5 Postupak i posledice povlačenja pacijenta iz ispitivanja

[0409] Pacijenti se mogu povući iz ispitivanja pre završetka ispitivanja ukoliko tako odluče, u bilo kom trenutku i bez obzira na razlog. Ako je moguće, procena pacijenata će se vršiti uz primenu postupaka koji su obično planirani za posetu na kraju ispitivanja, uključujući procenu farmakokinetičkih svojstava i uzorke antitela, kao i PRO procene, ukoliko je prikladno.

[0410] U slučaju pacijenata koji obustave kontakt sa lokacijom ispitivanja, istraživač bi trebao da uloži maksimalne napore da ponovo kontaktira pacijenta (npr. da kontaktira porodicu pacijenta ili privatnog lekara, pregleda dostupne registre ili baze podataka zdravstvene zaštite) i da utvrdi zdravstveno stanje pacijenta, uključujući barem status vitalnih funkcija pacijenta. Pokušaji kontaktiranja takvih pacijenata moraju biti dokumentovani u evidenciji pacijenta (npr. vreme i datumi pokušaja telefonskog kontakta, priznanica za slanje preporučenog pisma).

[0411] Plan statističke analize će precizirati kako će se tretirati ovi pacijenti čije stanje se više ne prati u pogledu ispunjenosti primarnih parametara praćenja.

[0412] Pacijenti koji su se povukli iz kliničkog ispitivanja ne mogu ponovo biti randomizacijom raspoređeni na tretman (lečeni) u okviru ispitivanja. Njihovi brojevi za uključivanje i lečenje ne smeju se ponovo koristiti.

9.4 OBAVEZA ISTRAŽIVAČA U ODNOSU NA BEZBEDNOSNO IZVEŠTAVANJE

9.4.1 Definicije neželjenih događaja

9.4.1.1 Neželjeni događaj

[0413] Neželjeni događaj je bilo koja neželjena medicinska pojava kod pacijenta ili pacijenta u kliničkom istraživanju kome je dat farmaceutski proizvod i koji ne mora nužno da ima uzročnu vezu sa ovim tretmanom.

9.4.1.2 Ozbiljan neželjeni događaj

[0414] Ozbiljan neželjeni događaj je svaka neželjena medicinska pojava koja u bilo kojoj dozi:

● Rezultira smrću, ili

● Je opasna po život, ili

Napomena: Termin „opasan po život“ u definiciji „ozbiljnog“ odnosi se na događaj u kojem je pacijent bio u opasnosti od smrti u vreme događaja; ne odnosi se na događaj koji bi hipotetički mogao izazvati smrt da je teži.

● Zahteva stacionarnu hospitalizaciju ili produženje postojeće hospitalizacije, ili

● Dovodi do trajnog ili značajnog invaliditeta/nesposobnosti, ili

● Je urođena anomalija/defekt na rođenju

● Je medicinski važan događaj

Medicinska i naučna procena treba da se primeni u odlučivanju da li je izveštavanje po ubrzanom postupku prikladno u drugim situacijama, kao što su važni medicinski događaji koji možda nisu odmah opasni po život ili rezultiraju smrću ili hospitalizacijom, ali mogu ugroziti pacijenta ili zahtevati medicinsku ili hiruršku intervenciju (odnosno specifične mere ili korektivni tretman) da bi se sprečio jedan od drugih ishoda navedenih u definiciji iznad.

Napomena: Sledeća lista medicinski važnih događaja je namenjena da posluži kao smernica za određivanje koje stanje treba smatrati medicinski važnim događajem. Lista nije konačna:

Intenzivan tretman u hitnoj pomoći ili kod kuće za:

Alergijski bronhospazam

Diskrazije krvi (odnosno agranulocitoza, aplastična anemija, aplazija koštane srži, mijelodisplazija, pancitopenija, itd.),

Konvulzije (konvulzije, epilepsija, epileptični napad, odsustvo, itd.).

Razvoj zavisnosti od droga ili zloupotrebe droga

ALT >3 GGN ukupan bilirubin >2 GGN ili asimptomatsko povišeni ALT >10 GGN

Pokušaj samoubistva ili bilo koji događaj koji ukazuje na samoubistvo

Sinkopa, gubitak svesti (osim ako je dokumentovan kao posledica uzimanja uzorka krvi)

Bulozne kožne erupcije

Karcinomi dijagnostikovani tokom studije ili pogoršani tokom studije (samo ako su istraživači u onkološkim studijama ocenili da su neuobičajeni/značajni)

Hronične neurodegenerativne bolesti (novodijagnostikovane) ili pogoršane tokom studije (samo ako su istraživači ocenili da su neuobičajene/značajne u studijama koje procenjuju specifično dejstvo ispitivanog leka na ove bolesti).

ni događaj od posebnog interesa

[0415] Neželjeni događaj od posebnog interesa je neželjeni događaj (ozbiljan ili neozbiljan) od naučnog i medicinskog značaja specifičan za sponzorov proizvod ili program, za koji je potrebno stalno praćenje i hitno obaveštenje dato sponzoru od strane istraživača. Takvi događaji mogu zahtevati dalju istragu kako bi se okarakterisali i razumeli. Neželjeni događaji od posebnog interesa se mogu dodati ili ukloniti tokom studije izmenama protokola.

[0416] Svi neželjeni događaji od posebnog interesa će biti prijavljeni sponzoru u istom vremenskom okviru kao i ozbiljni neželjeni događaji, odnosno u roku od 24 sata kako je detaljno navedeno u odeljku 10.4.1.2.

[0417] Neželjeni događaji od posebnog interesa su navedeni u nastavku:

● Povišeni ALT (videti Prilog B)

● Trudnoća koja se javlja kod pacijentkinje uključene u studiju, kao i trudnoća koja se javlja kod partnerke muškog pacijenta uključenog u studiju sa ispitivanim lekom/neispitivanim lekom;

o Trudnoća će se evidentirati kao neželjeni događaji od posebnog interesa u svim slučajevima.

o Biće kvalifikovana kao ozbijlan neželjeni događaj samo ako ispunjava jedan od kriterijuma ozbiljnosti (videti odeljak 9.4.1.2).

o U slučaju trudnoće kod učesnice, ispitivani lek treba prekinuti.

o Praćenje trudnoće kod učesnice ili kod partnerke učesnika je obavezno dok se ne utvrdi ishod.

● Simptomatsko predoziranje (ozbiljno ili neozbiljno) ispitivanim lekom/neispitivanim lekom

o Predoziranje (slučajno ili namerno) ispitivanim lekom/neispitivanim lekom je događaj na koji posumnja istraživač ili je pacijent spontano prijavio (ne zasnovano na sistemskom broju tableta) i definisano je na sledeći način:

Za kombinaciju insulin glargin/liksisenatid: svaka doza koja odgovara dnevnoj dozi liksisenatida većoj od 40 µg (tj. >80 J za pen A, > 120 J za pen B).

Za insulin glargin: svaka primena doze koja se, po mišljenju istraživača na osnovu kliničke procene, smatra značajno većom od propisane doze insulina.

Predoziranje OAD terapijom (npr. metformin) se definiše kao najmanje dvostruko veće od predviđene doze unutar predviđenog/planiranog terapijskog intervala.

[0418] Okolnosti predoziranja (tj. slučajno ili namerno) treba da budu jasno naznačene u tekstu i simptomi, ako ih ima, uneti u posebne obrasce za neželjene događaje.

[0419] Napomena:

Asimptomatsko predoziranje ispitivanim lekom ne zahteva hitno obaveštenje: definicija je ista kao što je gore opisano. Asimptomatsko predoziranje treba prijaviti na standardnoj stranici za neželjene događaje u e-CRF-u.

9.4.1.4 Drugi neželjeni događaji koji zahtevaju posebno praćenje i izveštavanje na posebnim e-CRF-ovima

[0420] Sledeći neželjeni događaji zahtevaju posebno praćenje i treba ih prijaviti po popunjavanju posebnog e-CRF-a. Sledeći neželjeni događaji će se kvalifikovati za izveštavanje po ubrzanom postupku samo kada su ozbiljni (ispunjavaju kriterijume ozbiljnih neželjenih događaja).

● Sumnja na alergijske reakcije (videti odeljak 9.6.3),

● Praćenje pacijenata sa povišenim enzimima pankreasa >2 GGN/sumnja na pankreatitis (videti odeljak 9.6.4),

● Veliki kardiovaskularni događaji (videti odeljak 9.6.5),

● Praćenje pacijenata sa povišenim kalcitoninom ≥20 pg/ml (videti odeljak 9.6.6).

9.4.2 Opšte smernice za izveštavanje o neželjenim događajima

[0421]

● Svi neželjeni događaji, bez obzira na ozbiljnost ili vezu sa ispitivanim lekom/neispitivanim lekom, u rasponu od potpisa obrasca informisanog pristanka do kraja studije kako je definisano protokolom za tog pacijenta, treba da se zabeleže na odgovarajućim stranicama ili ekranu e-CRF-a.

● Kad god je moguće, umesto simptoma treba prijaviti dijagnozu ili pojedinačni sindrom. Istraživač treba da navede datum početka, intenzitet, mere preduzetu u vezi sa ispitivanim lekom, dat korektivni tretman/terapija, obavljena dodatna istraživanja, ishod i svoje mišljenje o tome da li postoji razumna mogućnost da je neželjeni događaj uzrokovan ispitivanim lekom/neispitivanim lekom ili procedurom studije.

Za ispitivani lek (kombinacija liksisenatid/insulin glargin) procena uzročne veze je za kombinovani proizvod.

● Istraživač treba da preduzme odgovarajuće mere da prati sve neželjene događaje dok se klinički oporavak ne završi i laboratorijski rezultati se vrate u normalu, ili dok se progresija ne stabilizuje, ili do smrti, kako bi se osigurala bezbednost pacijenata. Ovo može značiti da će se zapažanja nastaviti i nakon poslednje planirane posete po protokolu, i da tim za praćenje može zahtevati dodatne istrage u meri u kojoj to zahteva sponzor.

● Kada se tretman prevremeno prekine, pacijentova zapažanja će se nastaviti do kraja studije kako je definisano protokolom za tog pacijenta.

● Laboratorijski, vitalni znaci ili abnormalnosti EKG-a treba da se evidentiraju kao neželjeni događaji samo ako:

o Su simptomatski i/ili

o Zahtevaju korektivni tretman ili konsultacije, i/ili

o Dovode do prekida primene ispitivanog leka ili promene doziranja, i/ili

o Ispunjavaju kriterijum ozbiljnosti, i/ili

o Su definisane kao neželjeni događaji od posebnog interesa.

9.4.3 Uputstva za izveštavanje o ozbiljnim neželjenim događajima

[0422] U slučaju pojave neželjenih događaja od posebnog interesa, istraživač mora odmah:

● UNETI (u roku od 24 sata) informacije koje se odnose na neželjeni događaj od posebnog interesa u odgovarajuće ekrane e-CRF-a; sistem će automatski poslati obaveštenje timu za praćenje nakon odobrenja istraživača u okviru e-CRF-a ili nakon standardnog odlaganja.

● POSLATI (po mogućnosti faksom ili e-poštom) fotokopiju svih obavljenih pregleda i datuma kada su ti pregledi obavljeni, predstavniku tima za praćenje čije se ime, broj faksa i adresa e-pošte nalaze u Protokolu kliničkog ispitivanja. Treba voditi računa o tome da identitet pacijenta bude zaštićen i da se identifikatori pacijenta u kliničkom ispitivanju pravilno pominju na bilo kojoj kopiji izvornog dokumenta dostavljenog sponzoru. Za laboratorijske rezultate uključite laboratorijske normalne opsege.

● Sva dalja ažuriranja podataka treba da se evidentiraju u e-CRF-u po potrebi, a dalju dokumentaciju kao i dodatne informacije (za laboratorijske podatke, prateće lekove, status pacijenta...) treba poslati (faksom ili e-poštom) timu za praćenje u roku od 24 sata od saznanja. Pored toga, potrebno je uložiti sve napore da se dodatno dokumentuje svaki ozbiljan neželjeni događaj koji je fatalan ili opasan po život u roku od nedelju dana (7 dana) nakon prvobitnog obaveštenja.

● Rezervni plan je dostupan i treba ga koristiti (koristeći papirni CRF proces) kada e-CRF sistem ne radi (videti Prilog C).

[0423] Svaki ozbiljan neželjeni događaj na koji se skrene pažnja istraživaču u bilo kom trenutku nakon završetka studije za pacijenta i koji on/ona smatra da je uzrokovan ispitivanim lekom uz razumnu mogućnost, treba prijaviti timu za praćenje.

9.4.4 Smernice za izveštavanje o neželjenim događajima od posebnog značaja

[0424] U slučaju neželjenig događaja od posebnog interesa, sponzor mora biti obavešten odmah (tj. u roku od 24 sata), u skladu sa smernicama za obaveštavanje o ozbiljnim neželjenim događajima opisanim u odeljku 9.4.3, čak i ako ne ispunjava kriterijum ozbiljnosti, koristeći odgovarajuće stranice CRF-a (koji se šalju) ili ekrane u e-CRF-u.

[0425] Uputstva za izveštavanje o neželjenim događajima su sažeta u Tabeli 3.

9.4.5 Smernice za upravljanje specifičnim laboratorijskim abnormalnostima

[0426] Stabla odlučivanja za upravljanje određenim laboratorijskim abnormalnostima od strane kompanije Sanofi su data u Prilogu B.

[0427] Sledeće laboratorijske abnormalnosti treba pratiti, dokumentovati i upravljati njima u skladu sa povezanim dijagramom toka u Prilogu B protokola.

● Neutropenija

● Trombocitopenija

● Povišeni ALT

● Akutna bubrežna insuficijencija

● Sumnja na rabdomiolizu

Tabela 3 – Rezime uputstava za izveštavanje o neželjenim događajima

Asimptomatsko predoziranje se prijavljuje na obrascu za neželjene događaje i ne zahteva izveštavanje po ubrzanom postupku.

9.5 OBAVEZE SPONZORA

[0428] Tokom trajanja studije, sponzor će po ubrzanom postupku izvestiti o:

● Svim ozbiljnim neželjenim događajima koji su neočekivani i barem razumno povezani sa ispitivanim lekom (SUSAR), regulatornim vlastima, IEC/IRB-ima prema potrebi i istraživačima.

● Svim ozbiljnim neželjenim događajima koji se očekuju i barem razumno odnose na ispitivani lek regulatornim vlastima, u skladu sa lokalnim propisima.

[0429] Bilo koji drugi neželjeni događaj koji nije naveden kao očekivani događaj u brošuri istraživača (IB) za kombinovani proizvod liksisenatid/insulin glargin, smatraće se neočekivanim događajem.

[0430] U ovoj studiji, neki neželjeni događaj koji se smatraju povezanim sa osnovnim stanjem (npr. povišen nivo glukoze u krvi) neće se smatrati neočekivanim kao što je navedeno u brošuri istraživača.

[0431] Sponzor će izvestiti o svim bezbednosnim zapažanjima tokom sprovođenja ispitivanja u izveštaju o kliničkoj studiji (CSR).

9.6 BEZBEDNOSNA UPUTSTVA

[0432] Bezbednosna uputstva specifična za studiju data su u ovom odeljku.

9.6.1 Simptomatska hipoglikemija

[0433] Događaji simptomatske hipoglikemije biće kategorisani na sledeći način:

Teška simptomatska hipoglikemija

[0434] Teška simptomatska hipoglikemija je događaj koji zahteva pomoć druge osobe da aktivno primeni ugljene hidrate, glukagon ili druge reanimacijske radnje. Ove epizode mogu biti povezane sa neuroglikopenijom dovoljnom da izazove napade, nesvesticu ili komu. Merenje glukoze u plazmi možda neće biti dostupno tokom takvog događaja, ali neurološki oporavak koji se može pripisati vraćanju glukoze u plazmi na normalu se smatra dovoljnim dokazom da je događaj izazvan niskom koncentracijom glukoze u plazmi.

[0435] Definicija teške simptomatske hipoglikemije uključuje sve epizode u kojima je neurološko oštećenje bilo dovoljno ozbiljno da spreči samolečenje i za koje se smatralo da dovode pacijente u rizik od povrede sebe ili drugih.

[0436] Imajte na umu da „zahteva pomoć“ znači da pacijent nije mogao sam sebi da pomogne. Pomaganje pacijentu iz ljubaznosti, kada pomoć nije potrebna, ne treba smatrati incidentom „zahteva pomoć“.

[0437] Teška simptomatska hipoglikemija će biti kvalifikovana kao ozbiljan ND samo ako ispunjava kriterijume za ozbiljan ND. Svi slučajevi napada, nesvestice ili kome moraju biti prijavljeni kao ozbiljni ND.

Dokumentovana simptomatska hipoglikemija

[0438] Dokumentovana simptomatska hipoglikemija je događaj tokom kojeg su tipični simptomi hipoglikemije praćeni izmerenom koncentracijom glukoze u plazmi od ≤70 mg/dl (3,9 mmol/l). Pored toga, biće analizirane epizode hipoglikemije sa glukozom u plazmi <60 mg/dl (3.3 mmol/l).

[0439] Klinički simptomi za koje se smatra da su rezultat hipoglikemijske epizode mogu uključivati (ali nisu nužno ograničeni na): pojačano znojenje, nervozu, asteniju, tremor, vrtoglavicu, povećan apetit, palpitacije, glavobolju, poremećaj sna, konfuziju, napade, nesvesticu i komu.

Verovatna simptomatska hipoglikemija

[0440] Verovatna simptomatska hipoglikemija je događaj tokom kojeg simptomi hipoglikemije nisu praćeni određivanjem glukoze u plazmi, već je verovatno uzrokovana koncentracijom glukoze u plazmi manjom ili jednakom 70 mg/dl (3,9 mmol/l); simptomi tretirani oralnim ugljenim hidratima bez testa glukoze u plazmi.

[0441] Pacijentima će biti naloženo da izmere nivoe glukoze u plazmi ubodom u jagodicu prsta pre davanja ugljenih hidrata kad god se sumnja na simptomatsku hipoglikemiju, osim ako bezbednosna razmatranja ne zahtevaju trenutnu korekciju glukoze pre potvrde, a zatim merenje glukoze treba izvršiti čim je bezbedno, uz odgovarajuću dokumentaciju u dnevniku. Detalji o epizodama hipoglikemije biće zabeleženi u dnevnicima pacijenata, a pacijenti će kontaktirati lokacije što je pre moguće nakon ozbiljnih događaja kako bi se pregledali detalji i odlučilo o svim neophodnim merama koje treba preduzeti.

[0442] Epizode simptomatske hipoglikemije biće dokumentovane na stranici posvećenoj hipoglikemiji u e-CRF-u. Događaji simptomatske hipoglikemije koji ispunjavaju kriterijume ozbiljnih ND takođe će biti dokumentovani na komplementarnim obrascima za ND i ozbiljne ND u e-CRF-u.

9.6.2 Lokalna tolerantnost na mestu injekcije

[0443] U slučaju da istraživač ili pacijent prepoznaju bilo kakve znake lokalne netolerantnosti na mestu injekcije, to treba zabeležiti na standardnoj stranici za ND u e-CRF-u.

9.6.3 Alergijska reakcija ili reakcija nalik alergiji

[0444] U slučaju da pacijent doživi alergijsku reakciju ili reakciju nalik alergiji, to se mora prijaviti kao neželjeni događaj i upisati u e-CRF na posebnom obrascu za ND za sumnjivi alergijski događaj. Dodatne informacije se prikupljaju na komplementarnom obrascu za specifične alergijske reakcije. Alergijska reakcija ili moguća alergijska reakcija će biti odlučena od strane ARAC-a (odeljak 5.4.2).

[0445] Praktično svi simptomi navedeni na komplementarnom obrascu za alergijske reakcije su moguće nuspojave koje mogu biti alergijske prirode i možda će trebati da se reše nakon medicinske procene, isključujući drugu etiologiju osim alergije.

[0446] Ponekad se mogu javiti prolazne reakcije na mestu injekcije, koje su iritantne prirode, koje ne zahtevaju intervenciju i od nejasnog su značaja. Ove reakcije se ne bi smatrale alergijskim reakcijama. Neželjeni događaji koji očigledno nisu alergijskog porekla (npr. lokalne reakcije na mestu injekcije) ne treba da se beleže u dopunskom obrascu za alergijsku reakciju.

9.6.4 Praćenje pacijenata sa povišenom lipazom i/ili amilazom >2 GGN

[0447] Potencijalni bezbednosni signali koji upozoravaju na akutni pankreatitis identifikovani su u postmarketinškom iskustvu drugih agonista receptora GLP-1. Stoga, pacijente uključene u ovu studiju treba pratiti zbog svake sumnje na pankreatitis, npr. sa simptomima i/ili znakovima akutnog abdominalnog distresa ili abnormalnim nivoima enzima pankreasa. Koncentracije amilaze i lipaze u serumu se rutinski prate na skriningu, u sklopu početnog stanja, i periodično tokom trajanja lečenja u sklopu ispitivanja.

[0448] U prisustvu kliničkih znakova i/ili simptoma koji upućuju na pankreatitis, npr. uporni bol u stomaku koji se može osetiti i u leđima, često sa karakterističnim položajnim karakteristikama, uz moguću pojavu mučnine, povraćanja, groznice i leukocitoze, treba izvršiti dalje merenje amilaze i lipazu. Klinički znakovi i/ili simptomi treba da budu dokumentovani u izvornim podacima.

(1) Povišenje amilaze i/ili lipaze >2 GGN bez kliničkih znakova i/ili simptoma

[0449] U svakom slučaju kada su amilaza i/ili lipaza >2 GGN, ponovni test (centralno procenjen koliko je to moguće) mora da se izvrši na sledeći način:

● Ako je vrednosti >2 -3 GGN: ponovo testirati u roku od 7 dana,

● Ako je vrednosti >3 GGN: ponovo testirati u roku od 48 sati,

● Ako vrednost ostane >2 GGN nakon ponovnog testiranja: nivoe amilaze i/ili lipaze treba ponovo testirati svake nedelje sve dok vrednosti ne budu <2 GGN.

[0450] U slučaju da je ponovni test >2 GGN, mora se izvršiti gastroenterološka evaluacija i snimanje (ultrazvuk i/ili CT ili MRI sa kontrastom, prema potrebi). Molimo dokumentujte u izvornim podacima odsustvo kliničkih znakova i/ili simptoma (ako se razviju klinički znakovi i/ili simptomi, videti (2) ispod).

[0451] Pri tumačenju povišenih nivoa amilaze i lipaze u serumu kod asimptomatskih pacijenata treba koristiti najbolju kliničku procenu. U ovim slučajevima može se razmotriti privremeni prekid ispitivanog leka ako istraživač smatra neophodnim.

(2) Povišenje amilaze i/ili lipaze >2 GGN sa kliničkim znakovima i/ili simptomima

[0452] U prisustvu kliničkih znakova i/ili simptoma koji podsećaju na pankreatitis (kao što je gore opisano) povezanih sa povišenom amilazom i/ili lipazom, tretman ispitivanim lekom treba odmah i barem privremeno prekinuti do daljnje kliničke procene i potvrde dijagnoze.

[0453] Klinički znakovi i/ili simptomi moraju biti dokumentovani u izvornim podacima. Laboratorijsko određivanje amilaze i lipaze mora da se dobije u vreme događaja i ponovo u roku od 48 sati ili ranije prema kliničkim indikacijama. Ako vrednost ostane >2 GGN, onda nivoe amilaze i/ili lipaze treba ponovo testirati kao što je opisano pod (1) iznad, ili češće ako je to klinički indikovano.

[0454] Moraju se izvršiti gastroenterološka evaluacija i snimanje (ultrazvuk i/ili CT ili MRI sa kontrastom, prema potrebi). Ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa, ispitivani lek ne treba ponovo započeti i treba ga trajno prekinuti.

[0455] U oba slučaja kao što je gore opisano pod (1) i (2), treba prikupiti svu laboratorijsku ili kliničku dokumentaciju. Ako ponovni test potvrdi da su vrednosti lipaze i/ili amilaze >2 GGN, događaj se mora prijaviti u eCRF na posebnom obrascu za ND za „Povećanu lipazu i/ili amilazu >2 GGN“ i posebnim obrascima, koristeći odgovarajući doslovni izraz: npr. „povišena amilaza i/ili lipaza“ u slučaju izolovanog povišenja enzima, „sumnja na pankreatitis“ u prisustvu kliničkih znakova koji izazivaju pankreatitis ako se sumnja na pankreatitis, ali se ne može potvrditi ili isključiti, i „pankreatitis“ ako je dijagnoza potvrđena.

[0456] PSAC će pregledati izabrane događaje vezane za funkcionisanje pankreasa, uključujući pankreatitis, neoplazme pankreasa i abnormalne nivoe amilaze ili lipaze.

9.6.5 Veliki kardiovaskularni događaji

[0457] U slučaju da pacijent doživi veliki kardiovaskularni događaj, istraživač, pored izveštaja o neželjenim događajima na posebnim obrascima za ND za kardiovaskularne događaje, mora da prikupi detaljnije informacije na posebnim komplementarnim obrascima. Glavni kardiovaskularni događaji će biti odlučeno od strane CAC-a slepom metodom najkasnije pre zaključavanja baze podataka. Takođe videti odeljak 5.4.3.

9.6.6 Lečenje pacijenata sa povišenim vrednostima kalcitonina

[0458] Tokom studije, ako je vrednost kalcitonina ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L):

● Centralna laboratorija treba da uradi ponovni test u roku od 7 dana. Pored toga, krv treba sakupiti i poslati u centralnu laboratoriju za merenje: kalcijuma, fosfora, gastrina, hormona stimulacije štitaste žlezde (TSH) i antitela protiv tiroidne peroksidaze (anti-TPO).

● Klinička i laboratorijska dokumentacija navedena u nastavku treba da se prikupi i evidentira u izvornim dokumentima što je pre moguće:

o Potencijalne lažno pozitivne okolnosti: pušenje, tretmani inhibitorima protonske pumpe (npr. omeprazol), autoimune bolesti štitaste žlezde (Hashimoto-ov tiroiditis ili Grave-ova bolest), diferencirani karcinom štitne žlezde, hiperkalcemija, hipergastrinemija, hronična bubrežna insuficijencija (ne na dijalizi), drugi neuro-endokrini tumori (karcinom pluća malih ćelija, karcinoid creva), akutna upalna stanja pluća ili sepsa;

o Specifična lična i/ili porodična medicinska istorija u vezi sa tiroidnim ili drugim endokrinim bolestima;

Specifičan fizički pregled (vrat, štitna žlezda).

[0459] Ako ponovni test potvrdi da je vrednost kalcitonina ≥20 pg/ml:

● Događaj se mora prijaviti u e-CRF na posebnom obrascu za ND i posebnom komplementarnom obrascu za „povišeni kalcitonin ≥20 pg/ml“ sa svom odgovarajućom kliničkom i laboratorijskom dokumentacijom.

● Trebalo bi da se uradi ultrazvučni pregled štitne žlezde i pacijent se može uputiti specijalisti za štitnu žlezdu ako se proceni da je potrebno.

● Pacijenta treba i dalje pratiti prema rasporedu protokola (uključujući planirana merenja kalcitonina). Poseban obrazac za ND za „povišen kalcitonin ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L)“ treba ažurirati svim novim informacijama prikupljenim tokom praćenja.

● Ako se u bilo kom trenutku tokom daljeg praćenja utvrdi vrednost kalcitonina ≥50 pg/ml (14,75 pmol/L), potrebno je trajno prekinuti sa ispitivanim lekom (videti odeljak 9.6.6) i uputiti pacijenta specijalisti. Koliko je to moguće, krv treba sakupiti 1 do 2 nedelje nakon prekida ispitivanog leka i poslati u centralnu laboratoriju na merenje kalcitonina.

● Ako se u bilo kom trenutku tokom praćenja vrednost kalcitonina ≥20 pg/ml poveća za 20% ili više između 2 procene (a da ostane ispod 50 pg/ml), treba ponoviti merenje ranije nego što je predviđeno u protokolu, odnosno 1 mesec kasnije. Kada rezultati budu dostupni, bez odlaganja treba započeti razgovor sa sponzorom radi daljeg uputstva.

9.6.7 Praćenje bubrežne funkcije u slučaju produžene i teške mučnine i povraćanja

[0460] U slučaju produžene ili teške mučnine i povraćanja, ako je klinički indikovano, merenje serumskog kreatinina se mora izvršiti centralno. Ako dođe do akutnog povećanja serumskog kreatinina, metformin (ako se uzima) se mora prekinuti do nestanka bubrežne disfunkcije.

9.6.8 Praćenje laboratorijskih abnormalnosti

[0461] Stabla odlučivanja za upravljanje određenim laboratorijskim abnormalnostima su data u Prilogu B.

9.7 PRAĆENJE NEŽELJENIH DOGAĐAJA

[0462] Svim događajima će se upravljati i izveštavati u skladu sa svim važećim propisima i uključiće se u završni izveštaj kliničke studije.

10 STATISTIČKA RAZMATRANJA

10.1 ODREĐIVANJE VELIČINE UZORKA

[0463] Proračuni veličine uzorka su zasnovani na promeni primarne varijable efikasnosti u HbA1c od početnog stanja do 30. nedelje, uz sledeće pretpostavke:

● Uobičajena standardna devijacija od 1,1%,

● Srednja razlika od 0,4% između kombinacije fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid i insulin glargina u promeni u HbA1c od početnog stanja do 30. nedelje,

● T-test na dvostranom nivou značajnosti od 5% sa najmanje 95% snage.

[0464] Na osnovu gore navedenih pretpostavki, za ovu studiju je potrebno 350 pacijenata po grupi ispitanika.

[0465] Proračuni su napravljeni pomoću nQuery Advisor 7.0.

10.2 RASPORED PACIJENATA

[0466] Ukupan broj pacijenata za svaku od sledećih kategorija biće predstavljen u CSR-u:

● Skrinovani pacijenti: pacijenti koji su potpisali informisani pristanak,

● Uvedeni pacijenti: pacijenti koji su uvedeni u evidenciju IVRS/IWRS baze podataka,

● Randomizovani pacijenti: pacijenti sa brojem kompleta za tretman dodeljenim i evidentiranim u IVRS/IWRS bazi podataka, bez obzira na to da li je komplet za tretman korišćen ili ne.

● Bezbednosna populacija (tj. randomizovani i tretirani pacijenti),

● Modifikovana populacija sa namerom lečenja (mITT) (kako je definisano u odeljku 10.3.1.1 i analizirana kao randomizovana),

● Farmakokinetička (PK) populacija (kao što je definisano u odeljku 10.3.3),

● Strate randomizacije [HbA1cpri poseti 5 (<8%, ≥8%) i upotreba metformina pri skriningu (Da, Ne)] koje je dodelio IVRS/IWRS će biti sumirane. Nepodudarnost između stratuma koje je dodelio IVRS/IWRS i informacija prijavljenih na elektronskom obrascu izveštaja o slučajevima (eCRF) biće navedena za sve randomizovane pacijente,

● Pacijenti koji su završili period tretmana od 30 nedelja,

● Pacijenti koji su prekinuli ispitivani lek tokom 30-nedeljnog perioda tretmana i razlozi za prekid tretmana.

[0467] Za sve kategorije pacijenata osim skrinovanih i uvedenih pacijenata, procenti će biti izračunati korišćenjem broja randomizovanih pacijenata kao imenioca za svaku grupu ispitanika.

[0468] Biće dostavljen spisak pacijenata koji su prevremeno prekinuli sa tretmanom, zajedno sa razlozima za prekid.

[0469] Pacijenti koji su tretirani, ali nisu randomizovani i pacijenti koji su randomizovani, ali nisu tretirani kao randomizovani, biće identifikovani i opisani u posebnim spiskovima. Samo pacijenti treće kategorije (randomizovani i netretirani kao randomizovani) biće deo analiza efikasnosti i bezbednosti.

[0470] Za svakog pacijenta randomizovanog više puta, samo podaci povezani sa prvom randomizacijom će se koristiti u bilo kojoj analizi populacije. Bezbednosno iskustvo povezano sa bilo kojom kasnijom randomizacijom biće procenjeno posebno.

[0471] Bezbednosno iskustvo pacijenata koji su tretirani, ali nisu randomizovani, biće odvojeno prijavljeno i ovi pacijenti neće biti u bezbednosnoj populaciji.

10.3 ANALIZA POPULACIJA

10.3.1 Populacije efikasnosti

[0472] Analize efikasnosti će se zasnivati na grupi ispitanika koju je odredio IVRS/IWRS prema rasporedu randomizacije prilikom posete u svrhu randomizacije (kao randomizovani), bez obzira na tretman koji je stvarno primenjen.

10.3.1.1 Modifikovana populacija sa namerom lečenja

[0473] Analize efikasnosti će se zasnivati na modifikovanoj populaciji sa namerom lečenja (mITT), definisanoj kao svi randomizovani pacijenti koji primaju najmanje jednu dozu poznatog ispitivanog leka i imaju procenu bilo koje primarne ili sekundarne varijable efikasnosti u početnom stanju i najmanje jednu procenu posle početnog stanja, bez obzira na usklađenost sa protokolom i procedurama studije. Pacijenti će biti analizirani radi analize efikasnosti prema grupi u koju su randomizovani.

10.3.2 Bezbednosna populacija

[0474] Bezbednosne analize će se zasnivati na bezbednosnoj populaciji, definisanoj kao svi randomizovani pacijenti koji primaju najmanje jednu dozu poznatog ispitivanog leka (bez obzira na količinu primenjenog tretmana). Pacijenti će biti analizirani radi bezbednosnih analiza u skladu sa stvarno primljenim tretmanom.

[0475] Pored toga:

● Nerandomizovani, ali tretirani pacijenti neće biti deo bezbednosne populacije, ali će njihovi bezbednosni podaci biti predstavljeni odvojeno.

● Randomizovani pacijenti za koje nije jasno da li su uzimali lek korišćen u studiji, biće uključeni u bezbednosnu populaciju kao randomizovani.

● Kada je pacijent izložen i kombinaciji fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid i insulin glarginu, pacijent će biti analiziran u grupi koja prima tretman (kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid ili insulin glargin) u odnosu na to u kojoj grupi duže prima tretman.

● Pacijenti će biti isključeni iz bezbednosne populacije samo ako postoje dokumentovani dokazi da pacijenti nisu uzimali lek korišćen tokom studije (tj. svi datumi studije evidentirani kao da nisu uzimani lekovi).

10.3.3 Farmakokinetička populacija

[0476] Za farmakokinetičke (PK) analize, PK populacija se definiše kao svi randomizovani i tretirani pacijenti koji doprinose najmanje jednom validnom analizom plazme liksisenatida.

10.4 STATISTIČKE METODE

[0477] Kontinuirani podaci će biti sumirani po grupama ispitanika korišćenjem broja dostupnih zapažanja (N), srednje vrednosti, standardne devijacije (SD), minimuma, medijane i maksimuma.

[0478] Kategorički podaci će biti sumirani po grupama ispitanika korišćenjem broja i procenta.

[0479] Uopšteno govoreći, deskriptivna statistika kvantitativne efikasnosti i bezbednosnih parametara (rezultat i promena u odnosu na početno stanje) prema zakazanim posetama biće obezbeđena za posmatrane slučajeve (OC), tj. uključivanje samo onih pacijenata koji imaju nenedostajuće procene tokom određene posete.

10.4.1 Demografske karakteristike i karakteristike početnog stanja

[0480] Vrednost početnog stanja je definisana kao poslednja dostupna vrednost pre prve injekcije poznatog ispitivanog leka. Izvedene parametre će izračunati sponzor.

[0481] Demografske karakteristike koje treba sumirati su:

● Starost (godine) izvedena kao: (Datum informisanog pristanka - Datum rođenja)/365.25,

● Starosne kategorije (<50, ≥50 to <65, ≥65 to <75, ≥75 godina),

● Pol (muško, žensko),

● Rasa (kavkazoidna/bela, crna, azijatska/orijentalna, drugo),

● Etnička pripadnost (hispano, ne-hispano),

● HbA1c (%) pri poseti 5 (nedelja -1),

● Strate randomizacije HbA1c (<8, ≥8 %) pri poseti 5 (nedelja -1),

● Strate randomizacije upotrebe metformina (da, ne) tokom skrininga,

● Početni BMI (kg/m<2>) izveden kao: (težina u kg)/(visina u metrima)<2>,

● Kategorije početnog BMI (<30, ≥30 kg/m<2>),

● Zemlja

Istorija dijabetesa uključuje

[0482]

● Trajanje dijabetesa (godine) izvedeno kao: (Datum informisanog pristanka - Datum dijagnoze dijabetesa 1)/365.25,

● Starost na početku dijabetesa (godine) izvedena kao: (Datum dijagnoze dijabetesa -Datum rođenja 1)/365.25,

● Trajanje tretmana bazalnim insulinom (godine) izvedeno kao: (Datum informisanog pristanka - Datum prve doze bazalnog insulina 1)/365.25,

● Prosečna dnevna doza bazalnog insulina pri poseti 2 (nedelja -6) i prosečna dnevna doza insulin glargina pri poseti 6 (nedelja 0),

● Prosečna dnevna doza bazalnog insulina u roku od 3 dana neposredno pre skrininga pri poseti 2 (nedelja -6) i prosečna dnevna doza insulin glargina u roku od 3 dana neposredno pre randomizacije pri poseti 6,

● Procenat pacijenata koji su koristili metformin na skriningu,

● Trajanje tretmana metforminom (godine) (za pacijente koji su koristili metformin na skriningu) izvedeno kao: (Datum informisanog pristanka - Datum prve doze metformina 1)/365.25,

● Dnevna doza metformina (mg) u početnom stanju,

● Kategorizovana dnevna doza metformina u početnom stanju (<1500, ≥1500 do <2500, ≥2500 do <3000, ≥3000 mg),

● Procenat pacijenata sa brojem upotrebe OAD-a na skriningu (bez upotrebe OAD-a, upotreba jednog OAD-a, upotreba dva OAD-a),

● Procenat pacijenata sa upotrebom OAD-a prema klasi (tj. metformin, sulfonilureja, glinid, inhibitor dipeptidilpeptidaze4 ili inhibitor SGLT-2 pojedinačno, ili u kombinaciji bilo koja dva od njih),

● Trajanje prvog OAD-a (godine) (za pacijente koji su koristili OAD na skriningu) izvedeno kao: (Datum informisanog pristanka - Datum prve doze OAD-a 1)/365.25,

● Trajanje drugog OAD-a (godine) (za pacijente koji su koristili OAD na skriningu) izvedeno kao:

● Prethodna upotreba agonista GLP-1 receptora (da, ne),

● Početne dijabetičke mikrovaskularne komplikacije (da, ne) (tj. dijabetička retinopatija, dijabetička senzorna ili motorna neuropatija, dijabetička autonomna neuropatija i dijabetička nefropatija uključujući najnovije kategorije događaja).

● Početne kategorije odnosa albumin/kreatinin u urinu (<30 µg/mg [normalno], ≥30 do <300 µg/mg [mikroalbuminurija] i ≥300 µg/mg [makroalbuminurija]),

● Izračunati klirens kreatinina na skriningu (ml/min),

● Izračunate kategorije klirensa kreatinina na skriningu (<30 ml/min [teško oštećenje bubrega], ≥30 do <50 ml/min [umereno oštećenje bubrega], ≥50 do ≤80 ml/min [blago oštećenje bubrega] i >80 ml /min [bez oštećenja bubrega]).

[0483] Varijable efikasnosti početnog stanja uključuju:

● HbA1c,

● Tokom standardizovanog testa obroka:

o 2-časovna koncentracija glukoze u plazmi nakon obroka (PPG) i ekskurzija glukoze,

o 30-minutni i 1-časovni PPG i odgovarajuća ekskurzija glukoze.

Napomena: 30-minutna, 1-časovna ili 2-časovna ekskurzija glukoze u plazmi = 30-minutna, 1-časovna ili 2-časovna postprandijalna vrednost - vrednost dobijena 30 minuta pre početka obroka i pre primene ispitivanog leka ako se ispitivani lek ubrizgava pre doručka)

● (prosečna) samokontrolisana glukoza u plazmi u 7 tačaka,

● Telesna težina.

● Glukoza u plazmi u stanju gladovanja (u centralnoj laboratoriji),

[0484] Medicinska istorija i medicinski nalazi uključuju:

● Sistematski pregled,

● Medicinsku ili hiruršku istoriju,

● Medicinsku istoriju kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja,

● Medicinsku istoriju alergija,

● Porodičnu istoriju alergije subjekta,

● Navike u konzumiranju alkohola u poslednjih 12 meseci,

● Navike u konzumiranju cigareta.

[0485] Medicinska i hirurška istorija će biti šifrovana korišćenjem verzije Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA) koja je trenutno na snazi u kompaniji Sanofi u vreme zaključavanja baze podataka.

[0486] Neće se vršiti statistički test za razliku između grupa u demografskim i početnim karakteristikama (uključujući istoriju bolesti i početne podatke o efikasnosti).

[0487] Demografske i početne karakteristike bolesti, varijable početne efikasnosti i medicinska istorija i medicinski nalazi biće sumirani sa odgovarajućom deskriptivnom statistikom po grupama ispitanika i ukupno. Patologije povezane sa prošlom medicinskom ili hirurškom istorijom biće sumirane primarnim SOC-om i HLT-om. Ovi rezimei će biti obezbeđeni u vezi randomizovanih pacijenata.

10.4.2 Prethodni prateći lekovi

[0488] Svi lekovi će biti kodirani korišćenjem verzije Rečnika lekova Svetske zdravstvene organizacije (WHO-DD) koja je trenutno na snazi u kompaniji Sanofi u vreme zaključavanja baze podataka.

[0489] Lekovi će biti podeljeni u sledeće tri grupe:

● Prethodni lekovi su oni koje je pacijent uzimao pre prve injekcije poznatog ispitivanog leka.

● Prateći lekovi su oni koje je pacijent nastavio ili počeo na dan ili posle prve injekcije poznatog ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka.

● Post-tretmanski lekovi tokom perioda praćenja su oni koje je pacijent nastavio ili počeo 4 dana nakon poslednje injekcije poznatog ispitivanog leka.

[0490] Dati lek se može klasifikovati u nekoliko grupa. Lekovi će biti sumirani prema rečniku Svetske zdravstvene organizacije, uzimajući u obzir prvu cifru ATC klase (anatomska kategorija) i prve tri cifre ATC klase (terapijska kategorija). Svi ATC kodovi koji odgovaraju leku biće sumirani, pacijenti će se brojati jednom u svakoj ATC kategoriji (anatomskoj ili terapijskoj) koja je povezana sa lekom, stoga pacijenti mogu biti prebrojani nekoliko puta za isti lek.

[0491] Rezime prethodnih, post-tretmanskih lekova će biti predstavljeni na randomizovanim pacijentima za svaku grupu ispitanika (i ukupno za rezime prethodnih lekova), koristeći brojeve i procente. Neće se vršiti statistički test za razliku između grupa.

10.4.3 Obim izloženosti tretmanu studije i usklađenost

[0492] Obim izloženosti tretmanu studije i usklađenost će biti procenjeni i sumirani stvarnim tretmanom primljenim u bezbednosnoj populaciji.

10.4.3.1 Obim izloženosti ispitivanom medicinskom proizvodu

[0493] Obim izloženosti tretmanu studije biće procenjen na osnovu trajanja izloženosti tretmanu tokom studije.

[0494] Trajanje izloženosti tretmanu biće ukupan broj dana primene poznatog ispitivanog leka, bez obzira na neplanirane povremene prekide. Trajanje izloženosti ispitivanom leku će se izračunati na sledeći način:

[0495] Broj (%) pacijenata koji su randomizovani izloženi poznatom ispitivanom leku biće predstavljen prema specifičnim vremenskim periodima za svaku grupu ispitanika u bezbednosnoj populaciji. Vremenski periodi od interesa su grupisani na sledeći način:

● 1 do 14 dana,

● 15 do 28 dana,

● 29 do 56 dana,

● 57 do 84 dana,

● 85 do 126 dana,

● 127 do 168 dana,

● 169 do 210 dana,

● >210 dana.

[0496] Deskriptivna statistika trajanja izloženosti tretmanu (broj, srednja vrednost, SD, minimum, medijana i maksimum) i kumulativna izloženost u godini pacijenta će takođe biti predstavljena po grupama ispitanika u bezbednosnoj populaciji.

10.4.3.2 Usklađenost

[0497] Ukupna usklađenost tretmana se definiše kao stvarni broj dana sa bilo kojom injekcijom ispitivanog leka u poređenju sa planiranim brojem dana sa injekcijom ispitivanog leka tokom perioda tretmana poznatim lekom, do prekida tretmana. Izračunava se prema sledećoj formuli:

Ukupan broj dana sa najmanje jednom IMP injekcijom

Stopa usklađenosti (%)

Planirani broj dana sa IMP injekcijom

[0498] Usklađenost sa tretmanom će biti sumirana po grupama ispitanika koristeći srednju vrednost, SD, medijanu i opseg za bezbednosnu populaciju. Pored toga, procenti pacijenata koji imaju <60%, ≥60 do <80%, ≥80 do ≤100% i >100% usklađenosti, biće sumirani prema grupi ispitanika.

10.4.4 Analize parametara praćenja efikasnosti

[0499] Analiza efikasnosti će biti obavljena na populaciji mITT koristeći procenu efikasnosti dobijenu tokom perioda na tretmanu (odeljak 8.1 i odeljak 8.2.1), osim ako nije drugačije naznačeno.

[0500] Da bi pacijent bio uključen u praćenje promena u odnosu na analizu početnog stanja (parametar praćenja – početno stanje) ili analizu parametra praćenja prilagođenu za početno stanje, potrebno je da za njega postoji i početna vrednost i mere tog parametra praćenja nakon početnog stanja, u toku lečenja.

10.4.4.1 Analiza primarnih parametara praćenja efikasnosti

[0501] Statistički test će biti dvostrani testovi sa nominalnim nivoom značajnosti od 5%.

[0502] Primarni parametar praćenja, promena HbA1c od početnog stanja do 30. nedelje, biće analiziran korišćenjem modela mešovitih efekata sa ponovljenim merama (MMRM), pod okvirom slučajno distribuiranih nedostajućih podataka. MMRM model će uključivati grupu tretmana (kombinacija fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid ili insulin glargin), strate randomizacije HbA1c (<8, ≥8%) pri poseti 5 (nedelja -1), strate randomizacije upotrebe metformina (da, ne ) pri poseti u svrhu skrininga (8. nedelja, 12. nedelja, 24. nedelja i 30. nedelja), interakciju tretmana-po-poseti i zemlju kao fiksne efekte i interakciju vrednosti početnog stanja HbA1c-po-poseti kao kovarijansu. Prilagođena srednja promena HbA1c od početnog stanja do 30. nedelje za svaku grupu ispitanika biće procenjena u okviru ovog modela, kao i razlika između grupa i 95% CI za prilagođenu srednju vrednost.

[0503] MMRM model će biti implementiran korišćenjem SAS-a<®>(verzija 9.2 ili novija) MIXED procedura (PROC MIXED) sa nestrukturiranom korelacionom matricom za modeliranje grešaka kod pacijenta. Parametri će biti procenjeni korišćenjem metode ograničene maksimalne verovatnoće sa Newton-Raphson-ovim algoritmom. Stepen slobode imenioca biće procenjen korišćenjem Kenward-Roger aproksimacije tako što će se uklopiti vrednosti iz planiranih poseta nakon randomizacije tokom perioda na tretmanu.

[0504] Primarna analiza će biti obavljena korišćenjem mITT populacije i uključujući sva planirana merenja HbA1c prikupljena tokom perioda na tretmanu.

Analize osetljivosti

[0505] Sledeće analize osetljivosti će se izvršiti za primarni parametar praćenja.

[0506] Da bi se procenio uticaj terapije, biće izvršena analiza osetljivosti u modelu na više nivoa sa nasumičnim nagibima i presecima, koristeći sve HbA1c podatke prikupljene do prestanka tretmana plus 14 dana (uključujući podatke prikupljene nakon uvođenja abortivne terapije). Model na više nivoa sa nasumičnim nagibima i presecima će se koristiti za prilagođavanje efekta abortivnih lekova na promenu HbA11cu odnosu na početno stanje. Ovaj model će uključivati tretman (kombinacija fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid ili insulin glargin), strate randomizacije HbA1c (<8,≥8%) pri poseti 5 (nedelja -1), strate randomizacije upotrebe metformina (da, ne) pri poseti u svrhu skrininga (8. nedelja, 12. nedelja, 24. nedelja i 30. nedelja), interakciju tretmana-po-poseti i zemlju kao faktore fiksnog efekta i interakciju početnog stanja HbA1c-po-poseti, i broj dana provedenih na abortivnim lekovima kao kovarijansi. Model na više nivoa će biti implementiran preko PROC MIXED-a. Parametri će biti procenjeni korišćenjem metode ograničene maksimalne verovatnoće sa Newton-Raphson-ovim algoritmom. Stepen slobode imenioca biće procenjen korišćenjem Kenward-Roger aproksimacije tako što će se uklopiti vrednosti iz planiranih poseta nakon randomizacije tokom perioda na tretmanu.

[0507] Analiza kovarijanse (ANCOVA) sa nedostajućim podacima imputovanim metodom prenosa poslednjih zapaženih vrednosti (LOCF) biće izvršena na primarnoj varijabli efikasnosti. Poslednje dostupno merenje HbA1c nakon početnog stanja tokom tretmana za svakog pacijenta (pre nego što se uzme abortivni lek u slučaju abortivne terapije) biće modelovano sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid ili insulin glargin), stratumima randomizacije HbA1c (<8, ≥8%) pri poseti 5 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe metformina (da, ne) na skriningu, i zemljom kao fiksnim efektima i korišćenjem vrednosti početnog stanja HbA1c kao kovarijanse. Prilagođene srednje procene prema tretmanu i razlika ovih procena (kombinacija fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid u odnosu na insulin glargin) će biti obezbeđene, kao i 95% intervali poverenja (CI) razlika i p-vrednosti.

[0508] Analiza osetljivosti će takođe biti sprovedena na onima koji su završili 30 nedelja u mITT populaciji (tj. svi mITT pacijenti koji su završili 30-nedeljni period tretmana poznatim lekom i nisu započeli nikakvu abortivnu terapiju pre kraja perioda tretmana od 30 nedelja) koristeći uočene vrednosti 30. nedelje i isti MMRM model kao što je opisano u prethodnoj primarnoj analizi.

Procena efekta tretmana po podgrupama

[0509] Deskriptivne analize će se izvršiti za primarni parametar praćenja kako bi se sumirali efekti tretmana u podgrupama definisanim sledećim početnim ili skrining faktorima:

● Rasa,

● Etnička pripadnost (hispano, ne-hispano),

● Starosna grupa (<50, ≥50 to <65, ≥65 godina),

● Pol,

● Nivo početnog BMI (<30, ≥30 kg/m<2>),

● Početni HbA1c (<8, ≥8%),

● Upotreba metformina (da, ne) na skriningu,

● Zemlja.

● Broj upotrebe OAD-a na skriningu (bez upotrebe OAD-a, upotreba jednog OAD-a, upotreba dva OAD-a).

[0510] Efekti tretmana u podgrupama definisanim za svaki od ovih faktora biće procenjeni za promenu od početnog stanja do 30. nedelje u HbA1c u mITT populaciji, isključujući procene urađene nakon uvođenja abortivnog leka, i korišćenjem MMRM pristupa sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid ili insulin glargin), stratumima randomizacije HbA1c (<8, ≥8%) pri poseti 5 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe metformina (da, ne) pri skriningu, posetom, faktorom podgrupe, tretmanom-po-poseti, tretmanom-po-faktoru podgrupe, posetom-po-faktoru podgrupe, tretmanom-po-poseti-po-faktoru podgrupe i zemljom kao fiksnim efektima i korišćenjem interakcije početnog stanja vrednosti HbA1c-po-poseti kao kovarijanse. Prilagođene procene srednjih razlika u tretmanu (kombinacija fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid u odnosu na sam insulin glargin i u odnosu na sam liksisenatid) sa standardnim greškama i intervalima poverenja od 95% biće obezbeđene prema potrebi u svim podgrupama.

[0511] U slučaju da je faktor podgrupe identičan ili sličan faktoru strata randomizacije (npr. početna HbA1c kategorija ili upotreba metformina), samo faktor podgrupe će biti uključen u model kako bi se izbeglo pitanje kolinearnosti u analizi.

[0512] Sličan MMRM model će se takođe koristiti za procenu efekta tretmana unutar grupe za promenu HbA1c od početnog stanja do 30. nedelje za sledeće podgrupe:

● Status anti-liksisenatidnih antitela (pozitivan, negativan) na kraju 30-nedeljnog tretmana,

● Status antitela anti-insulin glargina (pozitivan, negativan) na kraju 30-nedeljnog tretmana,

● Koncentracija anti-liksisenatidnih antitela na kraju 30-nedeljnog tretmana: <donja granica kvantifikacije (LLOQ), ≥LLOQ do 100, >100 nmol/l.

[0513] Prilagođene vrednosti za svaku grupu tretmana biće obezbeđene u svim podgrupama prema potrebi, kao i povezane standardne greške i intervali poverenja od 95%.

[0514] Promena HbA1c od početnog stanja tokom vremena posetom će biti procenjena deskriptivnom statistikom (srednja vrednost, standardna devijacija, medijana i opseg).

10.4.4.2 Analize sekundarnih parametara praćenja efikasnosti

[0515] Deskriptivna statistika (broj, srednja vrednost, standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum) biće obezbeđena tretmanom za sve kontinuirane sekundarne varijable tokom zakazanih poseta.

[0516] Osim 30-minutnog, 1-časovnog, 2-časovnog PPG-a i ekskurzije glukoze, svi kontinuirani sekundarni parametri praćenja efikasnosti u 30. nedelji definisani u odeljku 8.2.1 biće analizirani korišćenjem istog MMRM pristupa kao što je opisano u odeljku 10.4.4.1 da bi se uporedila kombinacija fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid sa insulin glarginom. Ovaj model će uključiti termine sa fiksnim efektom uključujući grupu tretmana (kombinacija fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid ili insulin glargin), strate randomizacije HbA1c (<8,≥8%) pri poseti 5 (nedelja -1), strate randomizacije upotrebe metformina ( da, ne) pri skriningu, planirane posete, interakciju tretmana-po-poseti i zemlju, i interakciju vrednosti početnog stanja kovarijanse-po-poseti (osim doze insulin glargina u 30. nedelji, za koju MMRM model neće biti prilagođen na vrednost početnog stanja). Biće obezbeđena srednja vrednost i prilagođena srednja vrednost za svaku grupu tretmana, kao i prilagođena srednja vrednost i povezani dvostrani 95% CI razlika između grupa tretmana. Statistički testovi za razlike među grupama biće dvostrani na alfa nivou od 0,05. Analize obuhvataju sva planirana merenja prikupljena tokom perioda na tretmanu.

[0517] Tridesetominutni, 1-časovni, 2-časovni PPG i ekskurzija glukoze, za koje je zakazana samo jedna procena na tretmanu, biće analizirani korišćenjem slične ANCOVA-e sa nedostajućim podacima imputovanim od strane LOCF-a kao što je opisano u odeljku 10.4.4.1 za poređenje kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida sa insulin glarginom. Ovaj model će uključivati termine sa fiksnim efektom uključujući grupe tretmana, strate randomizacije HbA1c (<8, ≥8%) pri poseti 5 (nedelja -1), strate randomizacije upotrebe metformina (da, ne) na skriningu i zemlju, i kovarijansu koristeći odgovarajuću vrednost početnog stanja. Biće obezbeđena srednja vrednost i prilagođena vrednost za svaku tretiranu grupu, kao i prilagođena srednja vrednost i pridruženi dvostrani CI od 95% razlike između grupa tretmana. U slučaju prekida uzimanja leka korišćenog u studiji pre 30. nedelje, 30-minutni, 1-časovni, 2-časovni PPG i ekskurzija glukoze biće procenjeni u trenutku prekida. LOCF procedura će se koristiti uzimanjem ovog poslednjeg dostupnog merenja nakon početne terapije (pre nego što se uzme abortivni lek u slučaju abortivne terapije) kao vrednost u 30. nedelji.

[0518] Svi kategorični parametri praćenja efikasnosti definisani u odeljku 8.2.1 biće analizirani korišćenjem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) metode stratifikovane po stratumima randomizacije HbA1c(<8, ≥8%) pri poseti 5 (nedelja -1) i stratumima randomizacije upotrebe metformina (da, ne) prilikom skrininga. Biće naveden udeo u svakoj grupi tretmana, kao i razlika u proporcijama između grupa sa povezanim dvostranim CI od 95%. Za one koji daju odgovor na HbA1c u 30. nedelji (≤6,5%, <7% respektivno), pacijenti koji nisu imali procenu u 30. nedelji tokom perioda na tretmanu, biće tretirani kao neuspešni (bez odgovora) u analizi, uključujući one koji su prekinuli tretman studije pre 30. nedelje, započeli sa uzimanjem abortivnih lekova pre 30. nedelje ili uopšte nemaju procene tokom tretmana u mITT populaciji. Za svaki kategorički kompozitni parametar praćenja, pacijent će biti tretiran kao ispitanik samo ako je ispunjen kriterijum za svaku komponentu kompozitnog prametra praćenja.

10.4.4.3 Razmatranja višestrukosti (Potrebno utvrditi)

[0519] Da bi se kontrolisala greška tipa I, primeniće se postupak testiranja sa postepenim smanjenjem.

[0520] Za primarnu varijablu (promena od početnog stanja do 30. nedelje u HbA1c), nije potrebno prilagođavanje višestrukosti da bi se kontrolisala greška tipa I, pošto će se izvršiti samo jedno poređenje kombinacije fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid u odnosu na insulin glargin.

[0521] Ako je primarna varijabla statistički značajna na nivou od 5%, biće sprovedena hijerarhijska procedura testiranja da bi se testirale sledeće sekundarne varijable efikasnosti u sledećem redosledu prioriteta. Testiranje će se zaustaviti kada se utvrdi da parametar praćenja nije statistički značajan na nivou od 5%:

1. Promena 2-časovnog odstupanja glukoze u krvi tokom standardizovanog testa obroka od početnog stanja do 30. nedelje,

2. Promena u telesnoj težini od početne vrednosti do 30. nedelje,

3. Promena dnevnog proseka SMPG-a od 7 tačaka od početnog stanja do 30. nedelje,

4. Procenat pacijenata koji dostižu HbA1c < 7% bez povećanja telesne težine u 30.

nedelji,

5. Promena dnevne doze insulin glargina od početnog stanja do 30. nedelje,

[0522] Podešavanje višestrukosti se neće vršiti na sekundarnim varijablama efikasnosti koje nisu uključene u gornju listu.

10.4.5 Analize bezbednosnih podataka

[0523] Sažetak bezbednosnih rezultata biće predstavljen po grupama tretmana.

[0524] Sve bezbednosne analize će biti obavljene na bezbednosnoj populaciji kako je definisano u odeljku 10.3.2 koristeći sledeća uobičajena pravila:

Vrednost početnog stanja se generalno definiše kao poslednja dostupna vrednost pre randomizacije.

[0525] Sledeće definicije će se primeniti na laboratorijske parametre i vitalne znakove.

● Vrednosti potencijalno klinički značajnih abnormalnosti (PCSA) za kliničke laboratorijske testove i vitalne znakove su definisane kao abnormalne vrednosti koje Odeljenje za globalnu farmakovigilancu i epidemiologiju sponzora smatra medicinski važnim i koje su na snazi u vreme finalnog odobrenja SAP-a. PCSA kriterijumi za parametre koji nisu navedeni u protokolu kao bezbednosni parametri neće biti analizirani.

● Kriterijumi PCSA će odrediti koji pacijenti su imali najmanje 1 PCSA tokom perioda na tretmanu, uzimajući u obzir sve evaluacije obavljene tokom perioda na tretmanu, uključujući neplanirane ili ponovljene evaluacije. Broj svih takvih pacijenata će biti brojilac za procenat PCSA na tretmanu.

[0526] „Period opservacije“ definisan u odeljku 8.2.2 je primenljiv za klasifikaciju neželjenih efekata, određivanje vrednosti PCSA tokom tretmana i poslednje vrednosti tokom tretmana za laboratorijske, vitalne znake i EKG parametre.

10.4.5.1 Analize simptomatske hipoglikemije

[0527] Broj (%) pacijenata i stopa u godinama pacijenata (2 tipa: broj pacijenata sa događajima ili ukupan broj događaja na 100 pacijent-godina) svake vrste simptomatske hipoglikemije (teška, dokumentovana i verovatna simptomatska hipoglikemija) će se sumirati prema grupi tretmana. Obrazac pojavljivanja simptomatske hipoglikemije tokom vremena će takođe biti procenjen, prema potrebi.

[0528] Pored praga manjeg ili jednakog 70 mg/dl (3,9 mmol/l) (videti odeljak 9.6.1), epizode simptomatske hipoglikemije sa glukozom u plazmi <60 mg/dl (3,3 mmol/l) biće analizirane posebno.

10.4.5.2 Analizeneželjenih događaja

[0529] ND pre tretmana su ND koji su se razvili ili pogoršali ili postali ozbiljni tokom perioda pre tretmana.

[0530] ND nastali tokom tretmana (ND koji se javljaju tokom lečenja) su ND koji su se razvili ili pogoršali (prema mišljenju istraživača) ili postali ozbiljni tokom perioda tretmana.

[0531] ND posle tretmana su ND koji su se razvili ili pogoršali ili postali ozbiljni tokom perioda nakon tretmana.

[0532] Primarni fokus izveštavanja o ND u CSR-u biće na ND koji se javljaju u toku tretmana. ND pre i posle tretmana biće opisani odvojeno.

Svi neželjeni događaji

[0533] Tabele učestalosti neželjenih događaja će biti predstavljene prema klasi sistema organa (SOC) (poređane prema međunarodno dogovorenom redosledu), terminu grupe visokog nivoa (HLGT), terminu visokog nivoa (HLT) i preferiranom terminu (PT) sortirani po abecednom redu za svaku grupu tretmana, broj (n) i procenat (%) pacijenata koji imaju ND. Višestruke pojave istog događaja kod istog pacijenta će se računati samo jednom u tabelama u okviru faze tretmana. Imenilac za izračunavanje procenata je bezbednosna populacija unutar svake grupe tretmana.

[0534] Rezime svih ND koji se javljaju u toku tretmana u svakoj grupi tretmana će uključivati:

● Pregled ND, sumirajući broj (%) pacijenata sa bilo kojim

o ND koji se javljaju u toku tretmana,

o ozbiljnim ND koji se javljaju u toku tretmana,

o ND koji se javljaju u toku tretmana koji dovode do smrtnog ishoda,

o ND koji se javljaju u toku tretmana koji dovode do trajnog prekida terapije.

● Broj (n) i procenat (%) pacijenata sa najmanje jednim TEAE prema primarnim SOC, HLGT, HLT i PT,

● Rezime TEAE prema maksimalnoj težini (teški, umereni, blagi), predstavljeni primarnim SOC i PT,

● Rezime TEAE koji se mogu odnositi na poznati ispitivani lek, predstavljen primarnim SOC, HLGT, HLT i PT.

[0535] Detaljan spisak sažetaka o ND koji se javljaju u toku tretmana će biti dat u planu statističke analize.

Smrtni ishod i ozbiljni neželjeni događaji

[0536] Smrt i ozbiljni ND izazvani tretmanom bi-e sumirani i predstavljeni kao broj i procenat pacijenata u svakoj grupi tretmana.

[0537] Biće generisani sledeći rezimei smrtnih ishoda:

● Broj (%) pacijenata koji su preminuli tokom perioda studije (ND koji se javljaju u toku tretmana, tokom studije) sumiran na bezbednosnoj populaciji prema primljenom tretmanu

● Smrtni ishod kod nerandomizovanih pacijenata ili randomizovanih i netretiranih pacijenata

● ND koji se javio u toku tretmana koji je doveo do smrtnog ishoda (smrt kao ishod na stranici za ND u e-CRF prema izveštaju istraživača) prema primarnim SOC , HLGT, HLT i PT pokazujući broj (%) pacijenata sortiranih prema međunarodno dogovorenom redosledu SOC i abecednom redu HLGT , HLT i PT.

Neželjeni događaji koji dovode do trajnog prekida tretmana

[0538] ND koji se javljaju u toku tretmana koji dovode do trajnog prekida tretmana biće sumirani i predstavljeni kao broj i procenat pacijenata u svakoj grupi tretmana.

Lokalna tolerancija na mestu injekcije

[0539] ND koji se odnose na lokalnu netoleranciju na mestu injekcije biće identifikovani pretraživanjem termina „mesto ubrizgavanja“ bilo u PT kodiranim terminima koje je prijavio istraživač ili PT kodiranim iz ARAC dijagnostičkih termina. Broj (%) pacijenata sa povezanim događajima biće sumiran po grupama tretmana.

Alergijske reakcije

[0540] Broj (%) pacijenata sa događajima za koje je ARAC procenio da su alergijske reakcije i sa događajima za koje je ARAC procenio da su možda povezani sa ispitivanim lekom biće sumirani po grupama tretmana. Biće navedeni svi alergijski događaji koje su istraživači prijavili na obrascu za ND za sumnjivi alergijski događaj i povezanim komplementarnim obrascima (potvrđeni ili nepotvrđeni od strane ARAC-a).

Povećani enzimi pankreasa >2 puta GGN

[0541] Broj (%) pacijenata sa događajima prijavljenim na obrascu za ND za povišenu lipazu i/ili amilazu >2 puta GGN i na povezanim komplementarnim obrascima biće sumirani prema PT-u za svaku grupu tretmana.

Veliki kardiovaskularni događaji

[0542] Glavni kardiovaskularni događaji koje je CAC pozitivno ocenio i potvrdio neće biti rezimirani u CSR-u. Svi događaji koje su istraživači prijavili na obrascima za ND za kardiovaskularne događaje i na povezanim komplementarnim obrascima (potvrđeni ili ne potvrđeni od strane CAC-a) biće navedeni zajedno sa ishodom odluke.

Povećane vrednosti kalcitonina

[0543] Broj (%) pacijenata sa događajima prijavljenim na obrascu za ND za povišeni kalcitonin ≥20 pg/ml i povezanim komplementarnim obrascima biće sumirani prema PT-u za svaku grupu tretmana.

Povišeni ALT

[0544] Broj (%) pacijenata sa događajima prijavljenim na obrascu ua ND za povišeni ALT i na povezanih komplementarnih obrascima biće sumiran prema PT-u za svaku grupu tretmana.

10.4.5.3 Analize laboratorijskih varijabli

[0545] Broj i procenat pacijenata sa PCSA tokom bilo koje evaluacije tokom perioda tretmana biće sumirani za svaki klinički laboratorijski test unutar svake grupe tretmana. Rezimei će uključiti pacijente iz bezbednosne populacije kojima je urađen najmanje jedan laboratorijski test tokom perioda tretmana i, kada to zahteva definicija abnormalnosti, sa dostupnim početnim stanjem i dostupnim laboratorijskim normalnim opsegom.

[0546] Deskriptivna statistika će se koristiti za sumiranje laboratorijskih rezultata i promena u odnosu na početno stanje po poseti i za poslednju vrednost na tretmanu u okviru svake grupe tretmana.

[0547] Tabele pomeranja i druge tabelarne i grafičke metode mogu se koristiti za predstavljanje rezultata laboratorijskih testova od interesa.

[0548] Liste će biti opremljene oznakama koje označavaju vrednosti van laboratorijskog opsega, kao i vrednosti PCSA.

Povreda jetre izazvana lekovima

[0549] Testovi funkcije jetre, odnosno AST, ALT, alkalna fosfataza i ukupni bilirubin se koriste za procenu moguće toksičnosti jetre izazvane lekovima. Udeo pacijenata sa vrednostima PCSA tokom bilo koje posete nakon početnog stanja prema početnom statusu biće prikazan po grupama tretmana za svaki parametar. Udeo pacijenata sa vrednostima PCSA tokom bilo koje posete nakon početnog stanja će takođe biti prikazan prema trajanju izlaganja za svaku grupu tretmana samo ako je neophodan tabelarni rezime.

[0550] Biće naveden spisak mogućih slučajeva Hy-ovog zakona identifikovanih po grupama tretmana (npr. pacijenti sa bilo kojim povišenim ALT-om>3 x GGN i povezanim sa povišenim ukupnim bilirubinom ≥2 x GGN) sa ND koji se javljaju u toku tretmana, ALT, AST, ALP, ukupnim bilirubinom povezanim sa jetrom, i sledećim komplementarnim parametrima, ako su dostupni: Konjugovano bilirubinsko i protrombinsko vreme / INR, kreatin fosfokinaza, kreatinin u serumu, kompletna krvna slika, imunoglobin M (IgM) antitela na virus hepatitisa A, IgM antitela na jezgro antigena hepatitisa B, antitela na virus hepatitisa C I ribo-M i hepatitis C antitela na citomegalovirus i IgM antitela na virus hepatitisa E, auto-antitela: antinuklearna, anti-dezoksiribonukleinska kiselina, antitela protiv glatkih mišića, Epstein-Barr virus, virusi herpesa i antitela na mikrozome jetre/bubrega.

10.4.5.4 Analize varijabli vitalnih znakova

[0551] Broj i procenat pacijenata sa PCSA tokom bilo koje evaluacije tokom perioda tretmana biće sumirani za svaki parametar vitalnih znakova u svakoj grupi tretmana. Rezimei će uključiti pacijente u bezbednosnoj populaciji koji imaju najmanje jedan parametar koji treba analizirati tokom perioda tretmana. Kada definicija PCSA uključuje promenu u odnosu na početnu vrednost, pacijenti takođe moraju da imaju početnu vrednost koja će biti uključena u rezime.

[0552] Deskriptivna statistika će se koristiti za sumiranje rezultata i promena u odnosu na početno stanje po poseti i za poslednju vrednost na tretmanu unutar svake grupe tretmana.

[0553] Za prikaz rezultata za parametre od interesa mogu se koristiti tabelarne i grafičke metode.

[0554] Liste će imati zastavice koje ukazuju na vrednosti PCSA.

10.4.5.5 Analize EKG statusa sa 12 elektroda

[0555] Biće obezbeđena Tabela pomeranja da bi se prikazao EKG status na tretmanu u skladu sa početnim statusom unutar svake grupe tretmana

10.4.5.6 Analize varijabli antitela protiv lekova

[0556] Analize varijabli antitela biće obavljene na bezbednosnoj populaciji (tj. kod pacijenata iz obe grupe tretmana za anti-insulin glargin antitela; kod pacijenata iz grupe koja prima kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid samo za anti-liksisenatidno antitelo).

[0557] Broj i procenat pacijenata prema statusu antitela biće naveden i sumiran prema grupi tretmana i poseti, kao i procentu konverzije iz negativnog u pozitivan status od početnog stanja do 30. nedelje. Za anti-insulinska antitela, broj i procenat pacijenata sa unakrsnom reaktivnošću na humani insulin takođe će biti sumirani prema grupi tretmana i posetama kod pacijenata pozitivnih na anti-insulin glargin.

[0558] Nivoi antitela (titar ili koncentracija), kao i odgovarajuće procentualne promene u odnosu na početno stanje za anti-insulin glargin antitela, biće nabrojani i sumirani po grupama tretmana i posetama korišćenjem deskriptivne statistike pomoću N, geometrijske sredine, koeficijenta varijacije, medijane, minimuma i maksimuma.

10.4.6 Analize farmakokinetičkih varijabli

[0559] Koncentracije liksisenatida u plazmi (ukupne i aktivne) pacijenata u grupi koja prima kombinaciju fiksnog odnosa insulin glargin/liksisenatid biće navedene i sumirane prema poseti i vremenskom okviru i statusu anti-liksisenatidnih antitela u PK populaciji, koristeći deskriptivnu statistiku pomoću N, geometrijske sredine, koeficijenta varijacije, medijane, minimuma i maksimuma.

[0560] PK modeliranje populacije bi se moglo koristiti u istraživačke svrhe.

10.4.7 Analize varijabli ishoda prijavljenih od strane pacijenata

[0561] Analize TRIM-D, EQ-5D i IWQoL-Lite biće obavljene na mITT populaciji.

[0562] Promena svih izračunatih PRO rezultata (globalnih i za svaki domen različitih upitnika) od početnog stanja do krajnje tačke biće analizirana korišćenjem MMRM modela sličnog modelu primarnog parametra praćenja.

[0563] Deskriptivna statistika (srednja vrednost, medijana, standardna devijacija i opseg) za apsolutne vrednosti i za promene u odnosu na početno stanje biće predstavljena po grupama tretmana po poseti za svaki rezultat (globalni i za svaki domen svakog upitnika) kao i za svaku stavku.

[0564] Štaviše, odgovori svake EQ-5D stavke će biti predstavljeni posetom za svaku grupu tretmana. Tabele će sadržati informacije o učestalosti i proporciji populacije koja prijavljuje nivo 1 (bez problema), nivo 2 (neki problemi) i nivo 3 (ekstremni problemi) po stavci, po grupama tretmana i po poseti.

[0565] Analize globalnih skala za procenu efikasnosti tretmana koje su ocenili pacijenti i lekar će se vršiti na mITT populaciji . Deskriptivna statistika (srednja vrednost, medijana, standardna devijacija i opseg) za globalne skale procene koje ocenjuju pacijenti i lekar će takođe biti predstavljena po grupama tretmana na kraju studije.

10.5 PRIVREMENA ANALIZA

[0566] Za ovu studiju nije planirana zvanična privremena analiza efikasnosti. Studija neće biti prekinuta prerano usled odlične efikasnosti.

[0567] Nezavisna komisija za praćenje podataka (DMC) će pratiti i procenjivati bezbednost pacijenata iz ovog ispitivanja kroz periodične preglede akumuliranih podataka o bezbednosti koje pruža nezavisna statistička grupa. Povezani detalji su dati u posebnim dokumentima (DMC povelja i DMC plan statističke analize).

11 PRILOZI

Prilog A Proračun klirensa kreatinina od strane Cockroft-a i Gault-a

[0568]

Prilog B Opšte smernice za praćenje laboratorijskih abnormalnosti od strane kompanije Sanofi

[0569]

NEUTROPENIJA

Napomena:

[0570]

● O postupcima opisanim u gornjem dijagramu toka treba razgovarati sa pacijentom samo u slučaju da dođe do događaja. Ako je primenjivo (prema lokalnim propisima), dodatna saglasnost (npr. za testiranje na HIV) biće dobijena samo u slučaju da se događaj zaista desi.

● Za pojedince afričkog porekla, relevantna vrednost za zabrinutost je <1000/mm3

[0571] Neutropenija se evidentira kao ND samo ako je:

● Simptomatska, i/ili

● Zahteva korektivni tretman ili konsultacije, i/ili

● Dovodi do ukidanja ispitivanog leka ili promene doziranja i/ili

● Ispunjava kriterijume ozbiljnosti [u tom slučaju, događaj (ozbiljan neželjeni događaj) treba da se prijavi MT-u u roku od 24 sata], i/ili

● Definisana kao neželjeni događaj od posebnog interesa

TROMBOCITOPENIJA

[0572]

Odmah ponoviti brojanje (isključiti EDTA antikoagulans u

U oba slučaja

[0573] Napomena:

o postupcima opisanim u gornjem dijagramu toka treba razgovarati sa pacijentom samo u slučaju da dođe do događaja. Ako je primenjivo (prema lokalnim propisima), dodatna saglasnost (npr. za testiranje na HIV) biće dobijena samo u slučaju da se događaj zaista desi.

[0574] Trombocitopenija se evidentira kao ND samo ako je:

● Simptomatska, i/ili

● Zahteva korektivni tretman ili konsultacije, i/ili

● Dovodi do ukidanja ispitivanog leka ili promene doziranja i/ili

● Ispunjava kriterijume ozbiljnosti [u tom slučaju, događaj (ozbiljan neželjeni događaj)

treba da se prijavi MT-u u roku od 24 sata], i/ili

● Definisana kao neželjeni događaj od posebnog interesa

POVIŠENI ALT

[0575]

U

SVAKOM SLU AJU, PRATITE uputstva od 1 do 6 navedena u polju ispod

1. ISTRAŽITI posebno slabost sa ili bez gubitka svesti, vrtoglavicu i/ili hipotenziju i/ili epizodu aritmije u prethodna 72 sata,

isključite mišićnu povredu

2. IZVRŠITI sledeće testove:

- LFT: AST, ALT, alkalna fosfataza, ukupan i konjugovani bilirubin i protrombinsko vreme / INR

- CPK, serumski kreatinin, kompletna krvna slika

- Anti-HAV IgM, anti-HBc IgM, anti-HCV i HCV RNK, anti-CMV IgM i anti-HEV IgM antitela

- Auto-antitela: anti-nuklearna, anti-DNK, anti-glatko mišićna antitela, anti-LKM

- U zavisnosti od kliničkog konteksta, proverite nedavnu infekciju EBV-om, herpes virusima i toksoplazmom

- Hepatobilijarna ultrasonografija (može se završiti drugim slikovnim pretragama ako je potrebno)

3. RAZMOTRITI konsultaciju sa hepatologom

4. RAZMOTRITI hospitalizaciju pacijenta ako je INR >2 (ili PT<50%) i/ili poremećaji centralnog nervnog sistema ukazuju

na hepatičnu encefalopatiju

5. PRATITI LFT

- Ako se istraživački medicinski proizvod nastavi: svakih 48 sati dok se ne vrati u normalu (<2ULN) ili

početnu vrednost Ako povišenje ALT traje duže od 2 nedelje, uradite LFT svake 2 nedelje i 15 do 30 dana

nakon poslednje doze u skladu sa protokolom studije

- Ako se istraživački medicinski proizvod prekine: što je moguće bliže svakih 48 sati do stabilizacije, zatim

svake 2 nedelje dok se ne vrati na normalu (<2 ULN) ili početnu vrednost ili najmanje 3 meseca, šta god

nastupi poslednje

6. ZAMRZNUTI serum (5 ml X 2)

NAPOMENA: PORED TOGA, ČIM SE ISPUNI KRITERIJUM OZBILJNOSTI, O DOGAĐAJU TREBA OBAVESTITI TIM ZA PRAĆENJE U ROKU OD 24 ČASA. AKUTNA BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA

[0576]

[0577] Akutna bubrežna insuficijencija se evidentira kao ND samo ako je:

● Simptomatska, i/ili

● Zahteva korektivni tretman ili konsultacije, i/ili

● Dovodi do ukidanja ispitivanog leka ili promene doziranja i/ili

● Ispunjava kriterijume ozbiljnosti [u tom slučaju, događaj (ozbiljan neželjeni događaj) treba da se prijavi MT-u u roku od 24 sata], i/ili

● Definisana kao neželjeni događaj od posebnog interesa

SUMNJA NA RABDOMIOLIZU

[0578]

[0579] Sumnja na rabdomiolizu se evidentira kao neželjeni događaj samo ako je:

● Simptomatska, i/ili

● Zahteva korektivni tretman ili konsultacije, i/ili

● Dovodi do ukidanja ispitivanog leka ili promene doziranja i/ili

● Ispunjava kriterijume ozbiljnosti [u tom slučaju, događaj (ozbiljan neželjeni događaj) treba da se prijavi MT-u u roku od 24 sata], i/ili

● Definisana kao neželjeni događaj od posebnog interesa

Prilog C Rezervni plan za proces izveštavanja o obziljnim ND i drugim događajima po ubrzanom postupku za istraživače kada e-CRF sistem zakaže

[0580]

Prilog E EuroQoL pet dimenzija (EQ-5D)

(Samo u informativne svrhe)

[0581] Stavljajući kvačicu u jedan kvadratić u svakoj grupi ispod, naznačite koje izjave najbolje opisuju vaše zdravstveno stanje danas.

Najbolje zdravstveno stanje koje se može zamisliti

Da bismo pomogli ljudima da kažu koliko je dobro ili loše

zdravstveno stanje, nacrtali smo skalu (više kao termometar) na

kojoj je najbolje stanje koje možete zamisliti označeno sa 100, a

najgore stanje koje možete zamisliti označeno je sa 0.

Želeli bismo da na ovoj skali pokažete koliko je vaše zdravlje

danas dobro ili loše, po vašem mišljenju. Uradite to tako što ćete

povući liniju iz polja ispod do tačke na skali koja pokazuje koliko

je vaše zdravstveno stanje danas dobro ili loše.

Najgore zdravstveno stanje koje se može zamisliti

Prilog F Uticaj telesne težine na kvalitet života-Lite (IWQOL-Lite)

(Samo u informativne svrhe)

Impact of weight on quality of life (Uticaj telesne težine na kvalitet života)

[0582] Odgovorite na sledeće izjave tako što ćete zaokružiti broj koji se najbolje odnosi na vas u protekloj nedelji. Budite što iskreniji. Ne postoje tačni ili pogrešni odgovori.

Fizička funkcija UVEK OBIČNO PONEKAD RETKO NIKADA

NO

Fizička funkcija UVEK OBIČNO PONEKAD RETKO NIKADA TAČNO TAČNO TAČNO TAČKO NIJE

Fizička funkcija

Seksualni život

Posao (Napomena: UVEK OBIČNO PONEKAD RETKO NIKADA

Primer 2

Randomizovana, 30-nedeljna, aktivno kontrolisana, multicentrična studija sa poznatim lekom i 3 paralelne grupe ispitanika koja upoređuje efikasnost i bezbednost primene kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida sa primenom insulin glargina ili liksisenatida samostalno, povrh metformina, kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM)

1 SKRAĆENICE

ND:

Neželjeni događaj (eng. AE; adverse event)

ALT:

Alanin aminotransferaza

ANCOVA:

Analiza kovarijanse (eng. Analysis of covariance)

ARAC

Komisija za procenu alergijskih reakcija (eng. Allergic Reaction Assessment Committee)

BMI:

Indeks telesne mase (eng. Body mass index)

CI:

Interval poverenja (eng. Confidence interval)

CMH:

Cochran-Mantel-Haenszel

FPG:

Glukoza u plazmi u stanju gladovanja (eng. Fasting plasma glucose) IMP:

Ispitivani lek (eng. Investigational medicinal product)

LS:

Najmanji kvadrat (eng. Least squared)

mITT:

Modifikovana populacija sa namerom lečenja (eng. Modified Intent-To-Treat) PPG:

Postprandijalna glukoza u plazmi (eng. Postprandial plasma glucose) PT:

Preferirani termin (eng. Preferred term)

SAE:

Ozbiljan neželjeni događaj (eng. Serious adverse event)

SMPG:

Samokontrolisana glukoza u plazmi (eng. Self-monitored plasma glucose) SOC:

Klasa sistema organa (eng. System organ class)

T2DM

Dijabetes melitus tipa 2 (eng. Type 2 diabetes mellitus)

TEAE:

Neželjeni događaj izazvan tretmanom; ND koji se javlja u toku tretmana (eng. Treatment-emergent adverse event)

2 KRATAK PREGLED

[0584]

3 REZULTATI

3.1 PACIJENTI U OKVIRU STUDIJE

3.1.1 Odgovornost pacijenata

[0585] Od 2457 skrinovanih pacijenata, 1170 je randomizovano u jednu od tri grupe tretmana (469 u kombinovanoj grupi, 467 u grupi koja je primala insulin glargin i 234 u grupi koja je primala liksisenatid) u 240 centara raspoređenih u 23 zemlje (Australija, Belgija, Kanada, Čile, Češka, Danska, Estonija, Francuska, Nemačka, Mađarska, Italija, Letonija, Litvanija, Meksiko, Poljska, Rumunija, Ruska federacija, Južna Afrika, Španija, Švedska, Ukrajina, Ujedinjeno Kraljevstvo i Sjedinjene Američke Države). Glavni razlog za neuspeh skrininga bila je vrednost HbA1c pri skrining poseti van opsega definisanog protokolom (653 [26.6%] od 2457 skrinovanih pacijenata).

[0586] Ukupno 1169 randomizovanih pacijenata bilo je izloženo tretmanu poznatom supstancom, a 1167 pacijenata je uključeno u mITT populaciju radi analize efikasnosti (Tabela 1). Jedan pacijent je randomizovan, ali nije tretiran prema zahtevu pacijenta. Tri randomizovana pacijenta (po jedan u svakoj grupi tretmana) nisu bila uključena u mITT populaciju jer nisu imali nikakve podatke o efikasnosti nakon početnog stanja.

Tabela 1 – Analiza populacije

[0587] Dizajn studije je opisan na slici 8.

3.1.2 Raspored studije

Tabela 2 - Raspored pacijenata - Randomizovana populacija

3.1.3 Demografija i početne karakteristike

[0589]

Tabela 3 - Demografija i karakteristike pacijenata na skriningu ili početnom stanju -Randomizovana populacija

Tabela 4 - Karakteristike bolesti na skriningu ili na početkom stanju - Randomizovana populacija

Dijabetička retinopatija [n (%)]

3.1.4 Doziranje i trajanje ispitivačkog medicinskog proizvoda [0590]

Tabela 5 - Izloženost ispitivanom leku - Bezbednosna populacija

Tabela 6 - Broj (%) pacijenata prema finalnoj dozi insulina na kraju tretmana poznatim lekom - Bezbednosna populacija

<a>fiksni odnos 2J/1µg za insulin glargin/liksisenatid namenjen za administraciju dnevnih doza između 10 i 40J (10 J/5µg i 40J/20µg)

<b>fiksni odnos 3J/1µg za insulin glargin/liksisenatid namenjen za administraciju dnevnih doza između 41 i 60J (≈41J/14µg i 60J/20µg)

Napomena: Procenti se izračunavaju korišćenjem broja bezbednosnih pacijenata kao imenioca.

Tabela 7 - Broj (%) pacijenata kombinacije fiksnog odnosa prema finalnoj dozi liksisenatida na kraju tretmana poznatim lekom - Bezbednosna populacija

<a>fiksni odnos 2J/1µg za insulin glargin/liksisenatid namenjen za administraciju

dnevnih doza između 10 i 40J (10 J/5µg i 40J/20µg)

<b>fiksni odnos 3J/1µg za insulin glargin/liksisenatid namenjen za administraciju dnevnih doza između 41 i 60J (≈41J/14µg i 60J/20µg)

Napomena: Procenti se izračunavaju korišćenjem broja bezbednosnih pacijenata kao imenioca.

Tabela 8 - Broj (%) pacijenata prema finalnoj dozi liksisenatida na kraju tretmana poznatim lekom - Bezbednosna populacija

3.2 EFIKASNOST

3.2.1 Primarni parametar praćenja efikasnosti

Tabela 9 - Srednja promena HbA1c (%) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacija (slike 1 i 2)

HbA1c(%) Kombinacija fiksnog Insulin glargin Liksisenatid

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa, sam insulin glargin, sam liksisenatid), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥ 8.0%) u poseti 4 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe drugog OAD pri skriningu (da, ne), posetom (8, 12, 24. i 30. nedelja), interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima, i interakcijom početne vrednosti HbA1c-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja dobijena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji imaju merenja u početnom stanju i nakon početnog stanja.

3.2.2 Drugi ključni parametri praćenja efikasnosti

[0592]

Tabela 10 - Broj (%) pacijenata sa vrednošću HbA1c ≤6.5% ili <7.0% u 30. nedelji -mITT populacija

<7 % 345 73.7% 277 59.4% 77 33.0%

<a>Ponderisani prosek razlike u proporcijama između grupa tretmana (kombinacija fiksnog odnosa, insulin glargin, liksisenatid) iz svake strate (starte randomizacije HbA1c [<8,0, ≥8,0%] pri poseti 4 (nedelja -1), strate randomizacije druge upotrebe OAD pri skriningu [da, ne]) koristeći Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pondere.

Razlika u proporcijama = razlika u proporcijama pacijenata koji postižu vrednost HbA1c ≤6.5% ili <7%.

Korišćena su sva merenja u 30. nedelji, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije. Ako u 30. nedelji uopšte nije bila dostupna procena, pacijenti su tretirani kao oni koji nisu imali odgovor.

Tabela 11 - Srednja promena u 2-časovnoj ekskurziji glukoze u plazmi (mmol/l) tokom standardizovanog testa obroka od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem ANCOVA – mITT populacija

2-časovna ekskurzija Kombinacija Insulin Liksisenatid

<a>Analiza modela kovarijanse (ANCOVA) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa, insulin glargin, liksisenatid), stratumima randomizacije HbA 1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 4 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe druge OAD na skriningu (da, ne), i zemljom kao fiksnim efektima i početnom 2-časovnom vrednošću ekskurzije glukoze u plazmi kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata koji iznosi 5 ili više. Analiza je uključivala merenja prikupljena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji su ubrizgavali ispitivani lek ujutru u grupi koja je primala liksisenatid i svi pacijenti u kombinaciji fiksnog odnosa ili grupi koja je primala insulin glargin sa merenjima početnog stanja i u 30. nedelji (LOCF). Tabela 12 Srednja promena u 2-časovnoj postprandijalnoj glukozi u plazmi (mmol/l) tokom standardizovanog testa obroka od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem ANCOVA - mITT populacija

2-časovni postprandijalni Kombinacija Insulin Liksisenatid nivo glukoze u plazmi fiksnog odnosa glargin (N=233)

<a>Analiza modela kovarijanse (ANCOVA) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa, insulin glargin, liksisenatid), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 4 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe druge OAD na skriningu (da, ne), i zemljom kao fiksnim efektima i početnom 2-časovnom vrednošću glukoze u plazmi nakon obroka kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više. Analiza je uključivala merenja prikupljena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji su ubrizgavali ispitivani lek ujutru u grupi koja je primala liksisenatid i svi pacijenti u kombinaciji fiksnog odnosa ili grupi koja je primala insulin glargin sa merenjima početnog stanja i u 30. nedelji (LOCF).

Tabela 13 Srednja promena telesne težine (kg) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacija (slika 3)

Telesna težina Kombinacija fiksnog Insulin glargin Liksisenatid (kg) odnosa (N=468) (N=466) (N=233)

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa, sam insulin glargin, sam liksisenatid),

Promena od po etnog stanja do

30. nedelje

stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 4 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe druge OAD na skriningu (da, ne), zakazanom posetom, interakcijom tretmana-po-poseta i zemljom kao fiksnim efektima, i interakcijom vrednosti početnog stanja telesne težine-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja dobijena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji imaju merenja u početnom stanju i nakon početnog stanja.

Tabela 14 Srednja promena glukoze u plazmi u stanju gladovanja (mmol/l) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacija (slike 4 i 5) Glukoza u plazmi u Kombinacija Insulin Liksisenatid

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa, sam insulin glargin, sam liksisenatid), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 4 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe druge OAD na skriningu (da, ne), zakazanom posetom, interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima, i interakcijom početnog stanja vrednosti glukoze u plazmi u stanju gladovanja-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja dobijena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji imaju merenja u početnom stanju i nakon početnog stanja.

Tabela 15 Srednja promena prosečnog SMPG od 7 tačaka (mmol/l) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacija (slika 6)

Prosečan SMPG-a Kombinacija fiksnog Insulin Liksisenatid

LS sr

SMPG = Samokontrolisana glukoza u plazmi.

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa, sam insulin glargin, sam liksisenatid), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 4 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe druge OAD na skriningu (da, ne), zakazanom posetom, interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima, i interakcijom početnog stanja vrednosti SMPG-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više. Analiza je obuhvatila sva planirana merenja dobijena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji imaju merenja u početnom stanju i nakon početnog stanja.

Tabela 16 Broj (%) pacijenata koji su dostigli HbA1c <7.0% bez povećanja telesne težine u 30. nedelji - mITT populacija

Analiza je uključivala merenje HbA1c i telesne težine u 30. nedelji, uključujući ona dobijena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Pacijenti su tretirani kao bez odgovora ako nemaju procenu HbA1c i/ili telesne težine u 30. nedelji.

Tabela 17 Broj (%) pacijenata koji su dostigli HbA1c <7.0% bez povećanja telesne težine u 30. nedelji i bez dokumentovane simptomatske hipoglikemije (koncentracija glukoze u plazmi ≤70 mg/dl [3,9 mmol/l]) tokom studije - mITT populacija HbA1c<7% bez povećanja Kombinacija Insulin Liksisenatid telesne težine i bez fiksnog odnosa glargin (N=233) dokumentovane (N=468) (N=466) simptomatske hipoglikemije

<a>Ponderisani prosek razlike u proporcijama između grupa tretmana (kombinacija fiksnog odnosa, insulin glargin, liksisenatid) iz svake strate (strate randomizacije HbA1c [<8.0, ≥8.0%] pri poseti 4 (nedelja -1), strate randomizacije druge upotrebe OAD pri skriningu [da, ne]) koristeći Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pondere.

Dokumentovana simptomatska hipoglikemija je događaj tokom kojeg su tipični simptomi hipoglikemije praćeni izmerenim nivoom glukoze u plazmi od ≤70 mg/dl (3.9 mmol/l).

Analiza je uključila sva merenja HbA1c i telesne težine u 30. nedelji, uključujući ona dobijena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova. Pacijenti su tretirani kao bez odgovora ako nemaju procenu HbA1c i/ili telesne težine u 30. nedelji.

Razmatrane su sve dokumentovane simptomatske hipoglikemije koje su se javile tokom 30-nedeljnog perioda tretmana poznatim lekom, uključujući i one koje su se javile nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Tabela 18 Prosečna dnevna doza insulin glargina (J) u 30. nedelji korišćenjem MMRM - mITT populacija (slika 7)

randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 4 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe druge OAD na skriningu (da, ne), zakazanom posetom, interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više. Analiza je obuhvatila planirana merenja dobijena do datuma poslednje injekcije ispitivanog leka, uključujući i ona dobijena nakon

3.3 BEZBEDNOST

[0593] Događaji simptomatske hipoglikemije su dokumentovani na specifičnom obrascu događaja hipoglikemije, a ne na stranici za ND u CRF, i stoga nisu uključeni u rezimee ND koji se javljaju u toku tretmana. Oni su sažeti odvojeno od ND koji se javljaju u toku tretmana.

Tabela 19 Pregled profila neželjenih događaja: neželjeni događaji izazvani tretmanom -Bezbednosna populacija

n (%) = broj i procenat pacijenata sa najmanje jednim ND koji se javlja u toku tretmana.

Tabela 20 Broj (%) pacijenata sa ND koji se javljaju u toku tretmana (PT ≥3% u bilo kojoj grupi tretmana) prema primarnom SOC i PT - Bezbednosna populacija

Preferirani termin primarne Kombinacija Insulin Liksisenatid klase sistema organa n(%) fiksnog odnosa glargin (N=233)

ND koji se javlja u toku tretmana: Neželjeni događaj izazvan tretmanom, SOC: Klasa sistema organa, PT: Preferirani termin.

MedDRA 18.0

n (%) = broj i procenat pacijenata sa najmanje jednim ND koji se javlja u toku tretmana.

Napomena: Tabela sortirana po SOC međunarodno dogovorenom redosledu i PT abecednom redu.

Predstavljeni su samo SOC sa najmanje jednim PT ≥3% u najmanje jednoj grupi.

3.3.1 Smrtni slučajevi, ozbiljni neželjeni događaji izazvani tretmanom

[0594] Šest pacijenata je iskusilo najmanje 1 ND koji se javlja u toku tretmana koji je doveo do smrtnog ishoda: 2 iz grupe kombinacije fiksnog odnosa, 3 iz grupe koja je primala insulin glargin i 1 iz grupe koja je primala liksisenatid (Tabela 21). Istraživač nije smatrao da je bilo koji od fatalnih događaja povezan sa ispitivanim lekom.

● Grupa kombinacije fiksnog odnosa:

o Pacijent star 64 godine preminuo je od metastatskog karcinoma pluća.

o Pacijent star 72 godine preminuo je od kongestivne srčane insuficijencije.

● Grupa koja je primala insulin glargin:

o Pacijent star 55 godina preminuo je od akutnog infarkta miokarda i akutnog plućnog edema.

o Pacijent star 62 godine preminuo je od akutne srčane insuficijencije.

o Pacijent star 60 godina preminuo je oko 3 meseca nakon perioda tretmana zbog pogoršanja nediferenciranog keratinizovanog karcinoma skvamoznih ćelija u ustima (dijagnostikovanog tokom perioda tretmana).

● Grupa koja je primala liksisenatid:

o Pacijentkinja stara 63 godine, prijavljena je da je pronađena mrtva na svom krevetu iz nepoznatih razloga 208 dana nakon prve doze studijskog leka. Autopsija nije obavljena. Druge informacije nisu pružene. Ovaj slučaj je CAC presudio kao CV smrt.

Tabela 21 Broj (%) pacijenata kod kojih je ND koji se javlja u toku tretmana doveo do smrtnog ishoda prema primarnom SOC i PT - Bezbednosna populacija

Primarna klasa sistema Kombinacija Insulin Liksisenatid

ND koji se javlja u toku tretmana: Neželjeni događaj izazvan tretmanom, SOC: Klasa sistema organa, PT: Preferirani termin.

MedDRA 18.0

Primarna klasa sistema Kombinacija Insulin Liksisenatid or ana fiksno odnosa lar in N=233

n (%) = broj i procenat pacijenata kod kojih je najmanje jedan ND koji se javlja u toku tretmana doveo do smrtnog ishoda.

Napomena: Tabela sortirana po SOC međunarodno dogovorenom redosledu i PT abecednom redu.

Tabela 22 Broj (%) pacijenata koji imaju ozbiljne ND koji se javljaju u toku tretmana prikazane prema primarnim SOC i PT - Bezbednosna populacija

Primarna klasa sistema Kombinacija Insulin Liksisenatid

Primarna klasa sistema Kombinaci a Insulin Liksisenatid

Primarna klasa sistema Kombinaci a Insulin Liksisenatid

Primarna klasa sistema Kombinaci a Insulin Liksisenatid

Primarna klasa sistema Kombinaci a Insulin Liksisenatid

ND koji se javlja u toku tretmana: Neželjeni događaj izazvan tretmanom, SOC: Klasa sistema organa, PT: Preferirani termin. MedDRA 18.0

n (%) = broj i procenat pacijenata sa najmanje jednim ozbiljnim ND koji se javlja u toku tretmana.

Napomena: Tabela sortirana po SOC međunarodno dogovorenom redosledu i PT abecednom redu.

3.3.2 Neželjeni događaji koji dovode do prestanka tretmana

[0595]

Tabela 23 Broj (%) pacijenata sa ND koji se javljaju u toku tretmana koji su doveli do trajnog prekida tretmana od strane primarnog SOC i PT - Bezbednosna populacija

Primarna klasa sistema Kombinacija Insulin Liksisenatid orana fiksno odnosa larin (N=233)

Primarna klasa sistema Kombinacija Insulin Liksisenatid organa fiksnog odnosa glargin (N=233)

Primarna klasa sistema Kombinacija Insulin Liksisenatid

ND koji se javlja u toku tretmana: Neželjeni događaj izazvan tretmanom, SOC: Klasa sistema organa, PT: Preferirani termin.

MedDRA 18.0

n (%) = broj i procenat pacijenata sa najmanje jednim ND koji se javlja u toku tretmana koji dovodi do trajnog prekida terapije. Napomena: Tabela sortirana po SOC međunarodno dogovorenom redosledu i PT abecednom redu.

Tabela 24 - Broj (%) pacijenata kod kojih su se javile reakcije na mestu injekcije tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

[0596] Jedan slučaj eritema na mestu injekcije prijavljen u grupi koja je primala liksisenatid doveo je do prekida terapije. Pacijentkinja stara 56 godina razvila je eritem na mestu injekcije liksisenatida (abdomen i prednji predeli butina), praćen lokalnim otokom i svrabom.

Dijagnostikovan je eritem na mestu injekcije blagog intenziteta, nakon čega je pacijent trajno prekinuo ispitivani lek. Nije dat korektivni tretman i pacijent se oporavio bez posledica. Istraživač je smatrao da je događaj povezan sa ispitivanim lekom.

Tabela 25 - Broj (%) pacijenata sa događajima za koje je ARAC ocenio da su alergijske reakcije tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

Odnos ARAC MedDRA Kombinacija Insulin Liksisenatid

Odnos ARAC MedDRA Kombinacija Insulin Liksisenatid prema Dijagnostičke kodirani fiksnog glargin (N=233)

[0597] Jedan alergijski događaj koji je ARAC ocenio kao anafilaktičku reakciju prijavljen je u grupi koja je primala liksisenatid i desio se kod 60-godišnje pacijentkinje 1 sat nakon primene ispitivanog leka. Pacijentkinja je razvila generalizovan svrab, erupciju kože, edem ruku i lica i sviranje u grudima. Odvezena je u hitnu pomoć i oporavila se nakon intramuskularne primene deksametazona.

Tabela 26 - Broj (%) pacijenata sa pankreasnim događajima koje je PSAC pozitivno ocenio tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

Napomena: Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

[0598] Jedan slučaj karcinoma pankreasa prijavljen je u grupi koja je primala insulin glargin. Pacijentu starom 75 godina dijagnostikovan je karcinom pankreasa i trajno je obustavljen insulin glargin. Dva meseca kasnije pacijent je preminuo od gastrointestinalnog krvarenja. Pacijent je u anamnezi imao peptički ulkus. Istraživač je smatrao da ovaj fatalni događaj možda nije povezan sa ispitivanim lekom. Slučaj je presudio PSAC kao karcinom pankreasa koji nije povezan sa ispitivanim lekom.

Tabela 27 - Broj (%) pacijenata sa događajima za koje je CAC ocenio kao glavne kardiovaskularne događaje tokom perioda na tretmanu - Bezbednosna populacija n(%) Kombinacija Insulin Liksisenatid

Tabela 28 Broj (%) pacijenata sa događajima prijavljenim na obrascu za ND za povišeni kalcitonin (≥20 ng/l) tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

n (%) = broj i procenat pacijenata sa bilo kojim slučajevima prijavljenim na obrascu za ND za povišeni kalcitonin ≥20 pg/ml zajedno sa komplementarnim obrascem.

Tabela 29 Broj (%) pacijenata sa prijavljenim događajima na obrascu za ND za povišeni ALT tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija Preferirani termin Kombinacija fiksnog Insulin Liksisenatid

n (%) = broj i procenat pacijenata sa bilo kojim slučajevima prijavljenim na obrascu za ND za povišeni ALT zajedno sa komplementarnim obrascem.

Tabela 30 Broj (%) pacijenata sa događajima prijavljenim u upitniku o događajima u vezi sa penom tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

3.3.3 Ostala bezbednosna zapažanja - Simptomatska hipoglikemija

[0599]

Tabela 31 - Rezime simptomatske hipoglikemije zabeležene na namenskoj eCRF stranici i ispunjenje definicije protokola tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

Godine izloženosti pacijenta: izračunato kao vreme od prve do poslednje injekcije ispitivanog leka plus 1 dan.

<a>: Izračunato kao broj pacijenata sa događajima podeljen sa ukupnim pacijentovim godinama izloženosti.

<b>: Izračunato kao broj događaja podeljen sa ukupnim pacijentovim godinama izloženosti.

Simptomatska hipoglikemija = simptomatska hipoglikemija zabeležena na namenskom eCRF-u i definicija protokola ispunjavanja za tešku, dokumentovanu ili verovatnu simptomatsku hipoglikemiju.

Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 1 dana za simptomatsku hipoglikemiju nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

Primer 3

[0600] Randomizovana, 30-nedeljna, aktivno kontrolisana, multicentrična studija sa poznatim lekom i 2 paralelne grupe ispitanika koja upoređuje efikasnost i bezbednost primene kombinacije fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida sa primenom insulin glargina sa ili bez metformina kod pacijenata sa T2DM

1 SKRAĆENICE

[0601]

ND:

Neželjeni događaj (eng. AE; Adverse event)

ALT:

Alanin aminotransferaza

ARAC:

Komisija za procenu alergijskih reakcija (eng. Allergic Reaction Assessment Committee)

ANCOVA:

Analiza kovarijanse (eng. Analysis of covariance)

BMI:

Indeks telesne mase (eng. Body mass index)

CAC:

Komisija za odlučivanje o kardiovaskularnim događajima (eng. Cardiovascular Events Adjudication Committee)

CI:

Interval poverenja (eng. Confidence interval)

CMH:

Cochran-Mantel-Haenszel

EKG:

Elektrokardiogram (eng. Electrocardiogram)

FPG:

Glukoza u plazmi u stanju gladovanja (eng. Fasting plasma glucose) GFR:

Brzina glomerularne filtracije (eng. Glomerular filtration rate) GLP-1:

Glukagonu sličan peptid-1 (eng. Glucagon-like peptide-1) HbA1c:

Glikozilirani hemoglobin (eng. Glycosylated hemoglobin) IMP:

Ispitivani lek (eng. Investigational medicinal product)

LOCF:

Preneta poslednja opservacija (eng. Last observation carried forward) LS:

Najmanji kvadrat (eng. Least squares)

mITT:

Modifikovana populacija sa namerom lečenja (eng. Modified Intent-To-Treat)

OAD:

Oralni antidijabetički lek (eng. Oral anti-diabetic drug)

PG:

Glukoza u plazmi (eng. Plasma glucose)

PPG:

postprandijalna glikemija (eng. Post-prandial plasma glucose)

PSAC:

Komisija za procenu bezbednosti pankreasa (eng. Pancreas Safety Assessment Committee)

PT:

Preferirani termin (eng. Preferred term)

SAE:

Ozbiljan neželjeni događaj (eng. Serious adverse event)

SD:

Standardna devijacija (eng. Standard deviation)

SMPG:

Samokontrolisana glukoza u plazmi (eng. Self-monitored plasma glucose) SOC:

Klasa sistema organa (eng. System organ class)

TEAE:

Neželjeni događaj izazvan tretmanom; ND koji se javlja u toku tretmana (eng. Treatment-emergent adverse event)

GGN

Gornja granica normale (eng. Upper limit of normal)

2 KRATAK PREGLED

[0602]

3 REZULTATI

3.1 PACIJENTI U OKVIRU STUDIJE

3.1.1 Odgovornost pacijenata

[0603] Od 1930 skrinovanih pacijenata, 1018 (52.7%) je ušlo u uvodni period od 6 nedelja, a 736 je randomizovano u jednu od dve grupe tretmana (367 u kombinovanoj grupi i 369 u grupi koja je primala insulin glargin) u 187 centara širom sveta u 18 zemalja (Australija, Kanada, Čile, Češka Republika, Danska, Estonija, Mađarska, Litvanija, Meksiko, Holandija, Poljska, Rumunija, Ruska Federacija, Slovačka, Španija, Švedska, Ukrajina i Sjedinjene Američke Države). Glavni razlog neuspeha skrininga bila je vrednost HbA1c tokom skrining posete van opsega definisanog protokolom (458 [23.7%)].

[0604] Ukupno 731 randomizovani pacijent uključen je u mITT populaciju radi analize efikasnosti, a 730 randomizovanih pacijenata je bilo izloženo tretmanu poznatim lekom i uključeno u bezbednosnu populaciju (Tabela 1). Pet randomizovanih pacijenata (1 u kombinovanoj grupi i 4 u grupi sa insulin glarginom) nije bilo uključeno u mITT populaciju jer nisu imali nikakve podatke o efikasnosti nakon početnog stanja. Šest pacijenata je randomizovani, ali nije tretirano: 5 od 6 pacijenata je randomizovano greškom jer pacijenti nisu ispunjavali uslove za randomizaciju, a jedan pacijent je povukao informisani pristanak.

Tabela 1 - Analiza populacija - Randomizovana populacija

Bezbednosna populacija 365 365 730

Napomena: Bezbednosna populacija pacijenata je tabelarno prikazana prema tretmanu koji je stvarno primljen (primenjeni tretman).

Za populaciju efikasnosti, pacijenti su tabelarno prikazani prema njihovom randomizovanom tretmanu.

Ne postoji nijedan pacijent randomizovan u grupi koji prima drugi studijski tretman.

Nijedan pacijent nije promenio terapiju tokom studije.

3.1.2 Raspored studije

[0605]

Tabela 2 - Raspored pacijenata - Randomizovana populacija

3.1.3 Demografija i početne karakteristike

[0606]

Tabela 3 - Demografija i karakteristike pacijenata na skriningu ili početnom stanju -Randomizovana populacija

Kombinacija fiksnog Insulin glargin Svi odnosa (N=367) (N=369) (N=736)

Tabela 4 - Karakteristike bolesti na skriningu ili na početnom stanju - Randomizovana populacija

<a>Prosečna dnevna doza insulin glargina zabeležena u eCRF za 3 dana pre randomizacije.<b>za pacijente koji su uzimali metformin tokom skrininga;<c>za pacijente koji su uzimali OAD na skriningu;<d>za pacijente koji su uzimali 2. OAD na skriningu. OAD = Oralni antidijabetički lek, SGLT-2 = ko-transporter natrijum glukoze 2, DPP-4 = dipeptidil-peptidaza 4, GLP-1 = peptid sličan glukagonu-1, GFR = brzina glomerularne filtracije.

Trajanje prvog OAD-a se izračunava na osnovu stranice eCRF Istorija dijabetičara i izvodi se kao: (Datum informisanog pristanka – najraniji datum početka OAD-a uključujući metformin, sulfonilureju, glinid, DPP-4 ili SGLT-2 + 1)/365.25. Slično tome, trajanje drugog OAD-a se zasniva na 2. najranijem datumu početka zabeleženih OAD-a.

Vrednost klirensa kreatinina je izvedena pomoću jednačine Cockcroft-a i Gault-a.

3.1.4 Doziranje i trajanje

[0607]

Tabela 5 - Izloženost ispitivačkom medicinskom proizvodu - Bezbednosna populacija

Tr

Trajanje izloženosti = (datum poslednje injekcije poznatog ispitivanog lekadatum prve injekcije poznatog ispitivanog leka) 1. Napomena: Pacijenti se smatraju da pripadaju grupi tretmana koji su stvarno primili prilikom randomizacije.

[0608] U kombinovanoj grupi, 1 pacijent (840539002) je prijavio finalnu dozu insulina (u kategoriji od >40 J do ≤60 J) bez broja kompleta i korišćenog pena. Zbog toga je informacija o penu (pen A ili pen B) korišćena na kraju perioda tretmana tretirana kao da nedostaje (Tabela 6). Iz istog razloga nije se mogla izvesti finalna doza liksisenatida za ovog pacijenta (Tabela 7).

Tabela 6 - Broj (%) pacijenata prema finalnoj dozi insulina na kraju tretmana poznatim lekom - Bezbednosna populacija

Napomena: Procenti se izračunavaju korišćenjem broja bezbednosnih pacijenata kao imenioca.

Tabela 7 - Broj (%) pacijenata prema finalnoj dozi liksisenatida na kraju tretmana poznatim lekom - Bezbednosna populacija

3.2 EFIKASNOST

3.2.1 Primarni krajnji parametar efikasnosti

[0609]

Tabela 8 - Srednja promena HbA1c (%) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacije

HbA1c(%) Kombinacija fiksnog odnosa Insulin glargin

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargina), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 5 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe metformina na skriningu (da, ne), posetom (nedelja 8, 12, 24 i 30), interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima, i početnim stanjem vrednosti HbA1c-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više.

Analiza je obuhvatila sva planirana merenja dobijena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Promena od početnog stanja do 30.

nedelje

Uključeni su pacijenti koji imaju merenja u početnom stanju i nakon početnog stanja.

[0610] Srednje vrednosti HbA1c (%) po poseti i srednja promena HbA1c (%) u odnosu na početno stanje po poseti prikazane su na slikama 9 i 10.

3.2.2 Drugi ključni parametri praćenja efikasnosti

[0611]

Tabela 9 - Broj (%) pacijenata sa HbA1c vrednošću <=6.5% ili <7% u 30. nedelji -miTT populacija

randomizacije upotrebe metformina pri skriningu [da, ne]) koristeći Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pondere.

Razlika u proporcijama = razlika u proporcijama pacijenata koji postižu vrednost HbA1c ≤6.5% ili <7%.

Korišćena su sva merenja u 30. nedelji, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije. Ako u 30. nedelji uopšte nije bila dostupna procena, pacijenti su tretirani kao oni bez odgovora.

Tabela 10 - Srednja promena u 2-časovnoj ekskurziji glukoze u plazmi (mmol/l) tokom standardizovanog testa obroka od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem ANCOVA - mITT populacija

2-časovna ekskurzija glukoze Kombinacija fiksnog Insulin glargin u plazmi (mmol/l) odnosa (N=366) (N=365)

. ,

metformina na skriningu (da, ne), i zemljom kao fiksnim efektima i početnom 2-časovnom vrednošću ekskurzije glukoze u plazmi kao kovarijanse. Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više.

Analiza je uključivala merenja prikupljena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti sa merenjima početnog stanja i u 30. nedelji (LOCF). Tabela 11 - Srednja promena 2-časovne postprandijalne glukoze u plazmi (mmol/l) tokom standardizovanog testa obroka od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem ANCOVA - mITT populacija

2-časovni postprandijalni nivo Kombinacija fiksnog Insulin glargin glukoze u plazmi (mmol/l) odnosa (N=366) (N=365)

2- asovni postprandijalni nivo Kombinacija fiksnog Insulin glargin glukoze u plazmi (mmol/l) odnosa (N=366) (N=365)

LOCF = preneta poslednja opservacija.

<a>Analiza modela kovarijanse (ANCOVA) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargin), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 5 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe metformina na skriningu (da, ne), i zemljom kao fiksnim efektima i početnom 2-časovnom vrednošću glukoze u plazmi nakon obroka kao kovarijanse.

Promena od početnog stanja do 30. nedelje (LOCF)

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više.

Analiza je uključivala merenja prikupljena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanogleka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti sa merenjima početnog stanja i u 30. nedelji (LOCF). Tabela 12 - Srednja promena telesne težine (kg) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacija

Telesna težina (kg) Kombinacija fiksnog odnosa Insulin glargin

(N=366) (N=365)

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargina), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 5 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe metformina na skriningu (da, ne), zakazanom posetom, interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima, i početnim stanjem vrednosti telesne težine-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više.

Analiza je obuhvatila sva planirana merenja dobijena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji imaju merenja u početnom stanju i nakon početnog stanja.

[0612] Srednja promena telesne težine u odnosu na početno stanje po poseti prikazana je na slici 11.

Tabela 13 - Srednja promena prosečnog SMPG-a od 7 tačaka (mmol/l) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacija

Promena od početnog stanja do 30. nedelje

SMPG = Samokontrolisana glukoza u plazmi.

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargina), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 5 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe metformina na skriningu (da, ne), zakazanom posetom, interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima, i početnim stanjem srednje vrednosti telesne SMPG-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više.

Analiza je obuhvatila sva planirana merenja dobijena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja

abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji imaju merenja u početnom stanju i nakon početnog stanja.

[0613] Slika 12 prikazuje dijagram srednjeg SMPG-a od 7 tačaka na početkom stanju i u 30. nedelji.

Tabela 14 - Broj (%) pacijenata koji su dostigli HbA1c <7% bez povećanja telesne težine u 30. nedelji - mITT populacija

<a>Ponderisani prosek razlike u proporcijama između grupa tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargin) iz svake strate (strate randomizacije HbA1c [<8.0, ≥8.0%] pri poseti 5 (nedelja -1), strate randomizacije upotrebe metformina pri skriningu [da, ne]) koristeći Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pondere.

Analiza je uključivala merenje HbA1c i telesne težine u 30. nedelji, uključujući ona dobijena nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

HbA1c<7% bez pove anja Kombinacija fiksnog Insulin glargin telesne težine odnosa (N=366) (N=365)

Pacijenti su tretirani kao bez odgovora ako nemaju procenu HbA1c i/ili telesne težine u 30. nedelji.

Tabela 15 - Srednja promena dnevne doze insulin glargina (J) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacija

Prose na dnevna doza Kombinacija fiksnog Insulin glargin insulin glargina (J) odnosa (N=366) (N=365)

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargina), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 5 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe metformina na skriningu (da, ne), zakazanom posetom, interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima, i početnim stanjem dnevne doze insulin glargina-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više.

Analiza je obuhvatila planirana merenja dobijena do datuma poslednje

injekcije ispitivanog leka, uključujući i ona dobijena nakon uvođenja abortivne terapije.

[0614] Slika 13 prikazuje dijagram srednje dnevne doze insulin glargina po poseti.

[0615] Prema strategiji testiranja za prilagođavanje višestrukosti koja je opisana u protokolu, inferencijalno testiranje za dve sledeće varijable (procenat pacijenata koji dostižu HbA1c <7.0% bez povećanja telesne težine u 30. nedelji i bez dokumentovane simptomatske hipoglikemije i FPG-a) bio je istraživački jer analiza dnevne doze insulin glargina nije pokazala statistički značajnu razliku.

Tabela 16 - Broj (%) pacijenata koji su dostigli HbA1c <7% bez povećanja telesne težine u 30. nedelji i bez dokumentovane (glukoza u plazmi≤70 mg/dl [3,9 mmol/ć]) simptomatske hipoglikemije tokom studije - mITT populacija

randomizacije upotrebe metformina pri skriningu [da, ne]) koristeći Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pondere.

Dokumentovana simptomatska hipoglikemija je događaj tokom kojeg su tipični simptomi hipoglikemije praćeni izmerenim nivoom glukoze u plazmi od ≤70 mg/dl (3.9 mmol/l).

Analiza je uključila sva merenja HbA1c i telesne težine u 30. nedelji, uključujući i ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova. Pacijenti su tretirani kao bez odgovora ako nemaju procenu HbA1c i/ili telesne težine u 30. nedelji.

Razmatrane su sve dokumentovane simptomatske hipoglikemije koje su se javile tokom 30-nedeljnog perioda tretmana poznatim lekom, uključujući i one koje su se javile nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Tabela 17 - Srednja promena glukoze u plazmi u stanju gladovanja (mmoUL) od početnog stanja do 30. nedelje korišćenjem MMRM - mITT populacija Glukoza u plazmi u stanju Kombinacija fiksnog Insulin glargin

Glukoza u plazmi u stanju Kombinacija fiksnog Insulin glargin gladovanja (mmol/l) odnosa (N=366) (N=365)

<a>Model mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM) sa grupama tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargina), stratumima randomizacije HbA1c (<8.0%, ≥8.0%) pri poseti 5 (nedelja -1), stratumima randomizacije upotrebe metformina na skriningu (da, ne), zakazanom posetom, interakcijom tretmana-po-poseti i zemljom kao fiksnim efektima, i početnim stanjem vrednosti glukoze u plazmi u stanju gladovanja-po-poseti kao kovarijanse.

Zemlje sa manje od 5 pacijenata grupisane su sa zemljom sa najmanjim brojem pacijenata od 5 ili više.

Glukoza u plazmi u stanju Kombinacija fiksnog Insulin glargin gladovanja (mmol/l) odnosa (N=366) (N=365)

Analiza je obuhvatila sva planirana merenja dobijena tokom studije, uključujući ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja

abortivne terapije.

Uključeni su pacijenti koji imaju merenja u početnom stanju i nakon početnog stanja.

[0616] Slika 14 prikazuje dijagram srednje vrednosti glukoze u plazmi u stanju gladovanja po poseti.

Tabela 18 - Broj (%) pacijenata koji su dostigli HbA1c <7% u 30. nedelji bez dokumentovane (glukoza u plazmi≤70 mg/dl [3,9 mmol/l]) simptomatske hipoglikemije tokom studije - mITT populacija

<a>Ponderisani prosek razlike u proporcijama između grupa tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargin) iz svake strate (strate randomizacije HbA1c [<8.0, ≥8.0%] pri poseti 5 (nedelja -1), strate randomizacije upotrebe metformina pri skriningu [da, ne]) koristeći Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pondere.

Dokumentovana simptomatska hipoglikemija je događaj tokom kojeg su tipični simptomi hipoglikemije praćeni izmerenim nivoom glukoze u plazmi od ≤70 mg/dl (3.9 mmol/l).

HbA1c<7% bez dokumentovane Kombinacija fiksnog Insulin glargin simptomatske hipoglikemije odnosa (N=366) (N=365)

Analiza je obuhvatila sva merenja HbA1c u 30. nedelji, uključujući i ona dobijena nakon ukidanja ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Pacijenti su tretirani kao oni bez odgovora ako nemaju procenu HbA1c u 30. nedelji.

Razmatrane su sve dokumentovane simptomatske hipoglikemije koje su se javile tokom 30-nedeljnog perioda tretmana poznatim lekom, uključujući i one koje su se javile nakon prekida ispitivanog leka ili uvođenja abortivnih lekova.

Tabela 19 - Broj (%) pacijenata kojima je potrebna abortivna terapija tokom 30-nedeljnog perioda tretmana poznatim lekom - mITT populacija

<a>Ponderisani prosek razlike u proporcijama između grupa tretmana (kombinacija fiksnog odnosa i insulin glargin) iz svake strate (strate randomizacije HbA1c [<8.0, ≥8.0%] pri poseti 5 (nedelja -1), strate randomizacije upotrebe metformina pri skriningu [da, ne]) koristeći Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pondere.

<b>Zasnovano na CMH metodi stratifikovanoj prema stratumima randomizacije HbA1c [<8,0, ≥8,0%] pri poseti 5 (nedelja -1) i stratumima randomizacije upotrebe metformina na skriningu [da, ne],

3.3 BEZBEDNOST

[0617] Događaji simptomatske hipoglikemije su dokumentovani na specifičnom obrascu događaja hipoglikemije, a ne na stranici za ND u CRF, i stoga nisu uključeni u rezimee ND koji se javljaju u toku tretmana. Oni su sažeti odvojeno (videti odeljak 3.3.5).

3.3.1 Neželjeni događaji izazvani tretmanom

[0618]

Tabela 20 - Pregled profila neželjenih događaja: neželjeni događaji koji su izazvani tretmanom - Bezbednosna populacija

n (%) = broj i procenat pacijenata sa najmanje jednim ND koji se javlja u toku tretmana

Tabela 21 - Broj (%) pacijenata koji imaju uobičajene ND koji se javljaju u toku tretmana (PT ≥3% u bilo kojoj grupi tretmana) prema primarnom SOC i PT -Bezbednosna populacija

Primarna klasa sistema Kombinacija fiksnog Insulin glargin organa odnosa (N=365) (N=365)

Povraćanje 13 (3.6%) 2 (0.5%)

ND koji se javlja u toku tretmana: Neželjeni događaj izazvan tretmanom, SOC: Klasa sistema organa, PT: Preferirani termin.

MedDRA verzija: 18,0

n (%) = broj i procenat pacijenata sa najmanje jednim ND koji se javlja u toku tretmana.

Napomena: Tabela sortirana po SOC međunarodno dogovorenom redosledu i PT abecednom redu.

Predstavljeni su samo SOC sa najmanje jednim PT ≥3% u najmanje jednoj grupi.

mrtni slučajevi, ozbiljni neželjeni događaji izazvani tretmanom

[0619] Tri pacijenta su doživela najmanje 1 ND koji se javlja u toku tretmana koji je doveo do smrtnog ishoda: 1 iz kombinovane grupe, 2 iz grupe koja je primala insulin glargin:

● Kombinovana grupa:

o Pacijent star 74 godine (ID 840519010) preminuo je od upale pluća. Istraživač nije smatrao da postoji mogućnost da je događaj povezan sa ispitivanim lekom.

● Grupa koja je primala insulin glargin:

o Pacijentkinja stara 63 godine (ID 840550018) preminula je od karcinoma žučne kese.

o Pacijent star 54 godine (ID 703504004) preminuo je od kardiopulmonalne insuficijencije. Medicinska istorija pacijenta uključivala je hipertenziju.171 dan nakon prve doze ispitivanog leka, pacijent je doživeo kardiorespiratornu insuficijenciju (teški intenzitet) i preminuo je istog dana u 09:32 sata kod kuće. Urađena je obdukcija i uzrok smrti je prijavljen kao kardiorespiratorna insuficijencija, hipertrofija srca i koronarna ateroskleroza III stepena. Tokom studije nisu prijavljene nikakve druge neželjene reakcije ili hipoglikemija.

[0620] Istraživač nije smatrao da ova 2 fatalna događaja za 2 pacijenta mogu biti povezana saispitivanim lekom.

Tabela 22 - Broj (%) pacijenata koji imaju ozbiljne ND koji se javljaju u toku tretmana prikazane prema primarnim SOC i PT - Bezbednosna populacija

Primarna klasa sistema organa Kombinacija fiksnog Insulin Preferirani termin [n (%)] odnosa (N=365) glargin

ND koji se javlja u toku tretmana: Neželjeni događaj izazvan tretmanom, SOC: Klasa sistema organa, PT: Preferirani termin. MedDRA verzija: 18,0

n (%) = broj i procenat pacijenata sa najmanje jednim ozbiljnim ND koji se javlja u toku tretmana

Napomena: Tabela sortirana po SOC međunarodno dogovorenom redosledu i PT abecednom redu.

3.3.3 Neželjeni događaji koji dovode do prestanka tretmana

[0621]

Tabela 23 - Broj (%) pacijenata sa ND koji se javljaju u toku tretmana koji dovode do trajnog prekida terapije prema primarnom SOC i PT - Bezbednosna populacija

ND koji se javlja u toku tretmana: Neželjeni događaj izazvan tretmanom, SOC: Klasa sistema organa, PT: Preferirani termin.

MedDRA verzija: 18,0

Primarna klasa sistema organa Kombinacija fiksnog Insulin

Preferirani termin [n(%)] odnosa (N=365) glargin (N=365)

n (%) = broj i procenat pacijenata sa najmanje jednim ND koji se javlja u toku tretmana koji dovodi do trajnog prekida terapije. Napomena: Tabela sortirana prema SPC međunarodno dogovorenom redosledu i PT abecednom redu.

3.3.4 Drugi značajni neželjeni događaji

Lokalna tolerancija

[0622]

Tabela 24 - Broj (%) pacijenata kod kojih su se javile reakcije na mestu injekcije tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

ARAC = Komisija za procenu alergijskih reakcija, PT = Preferirani termin.

Napomena: Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

Alergijske reakcije

Tabela 25 - Broj (%) pacijenata sa događajima za koje je ARAC ocenio da su alergijske reakcije tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

Veza sa ARAC MedDRA Kombinacija Insulin studijskim dijagnostičke kodirani fiksnog odnosa glargin tretmanom (od kategorije termin (PT) (N=365) (N=365)

Napomena: Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

Događaji pankreasa

[0624] PSAC nije ocenio nijedan događaj kao pankreatitis. Pored toga, u studiji nisu prijavljene neoplazme pankreasa.

Veliki kardiovaskularni događaji

[0625]

Tabela 26 - Broj (%) pacijenata sa događajima za koje je CAC ocenio kao glavne kardiovaskularne događaje tokom perioda na tretmanu - Bezbednosna populacija n(%) Kombinacija fiksnog Insulin glargin

n (%) = broj i procenat pacijenata sa događajima koje je CAC proglasio glavnim kardiovaskularnim događajima. Napomena: Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

Povišeni kalcitonin

[0626]

Tabela 27 - Broj (%) pacijenata sa događajima prijavljenim na obrascu za ND za povišeni kalcitonin (≥20 ng/l) tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

n (%) = broj i procenat pacijenata sa bilo kojim slučajevima prijavljenim na obrascu za ND za povišeni kalcitonin ≥20 pg/ml zajedno sa komplementarnim obrascem.

Napomena: Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

Povišeni ALT

[0627]

Tabela 28 - Broj (%) pacijenata sa prijavljenim događajima na obrascu za ND za povišeni ALT tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija Preferirani termin Kombinacija fiksnog Insulin glargin

n (%) = broj i procenat pacijenata sa bilo kojim slučajevima prijavljenim na obrascu za ND za povišeni ALT zajedno sa komplementarnim obrascem.

Preferirani termin Kombinacija fiksnog Insulin glargin odnosa N=365 N=365

Napomena: Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

Događaji vezani za pen

[0628]

Tabela 29 - Broj (%) pacijenata sa događajima prijavljenim u upitniku o događajima u vezi sa penom tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

Kombinacija fiksnog Insulin glargin

Napomena: Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 3 dana nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

3.3.5 Ostala bezbednosna zapažanja - Simptomatska hipoglikemija

[0629]

Tabela 30 - Rezime simptomatske hipoglikemije zabeležene na namenskom eCRF-u i definicija ispunjavanja protokola tokom perioda tretmana - Bezbednosna populacija

IMP: Ispitivani lek, eCRF: elektronski obrazac za prijavu slučaja.

Godine izloženosti pacijenta: izračunato kao vreme od prve do poslednje injekcije ispitivanog leka plus 1 dan.

<a>: Izračunato kao broj pacijenata sa događajima podeljen sa ukupnim pacijentovim godinama izloženosti.

<b>: Izračunato kao broj događaja podeljen sa ukupnim pacijentovim godinama izloženosti.

Simptomatska hipoglikemija = simptomatska hipoglikemija zabeležena na namenskom eCRF-u i definicija protokola ispunjavanja za tešku, dokumentovanu ili verovatnu simptomatsku hipoglikemiju.

Period tretmana se definiše kao vreme od prve injekcije ispitivanog leka do 1 dana za simptomatsku hipoglikemiju nakon poslednje injekcije ispitivanog leka, bez obzira na uvođenje abortivne terapije.

SPISAK SEKVENCI

<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

<120> Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida

<130> 58469P EP-1

<160> 2

<170> PatentIn verzija 3.5

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> Veštački

<220>

<223> desPro36-Eksendin-4(1-39)-Lis6-NH2

<400> 1

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys

35 40

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> Suspektna heloderma

<400> 2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35

Claims (5)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži

(a) liksisenatid i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i

(b) insulin glargina i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

pri čemu je jedinjenje (b) prisutno u koncentraciji od 100 J/ml, a jedinjenje (a) je prisutno u koncentraciji od 33 µg/ml,

za upotrebu u lečenju dijabetes melitusa tipa 2, pri čemu se farmaceutska kompozicija primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, primenom doze od 0.25 do 1.5 J/kg telesne težine insulin glargina.

3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, primenom doze od 0.05 do 0.5 µg/kg telesne težine liksisenatida.

4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu se kompozicija primenjuje parenteralno.

5. Farmaceutska kombinacija, koja sadrži

(i) farmaceutski preparat koji sadrži

(a) liksisenatid i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i

(b) insulin glargin i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje (b) prisutno u koncentraciji od 100 J/ml, a jedinjenje (a) je prisutno u koncentraciji od 33 µg/ml, i

(ii) metformina, i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.