JP2019502111A - 赤血球沈降速度の低下 - Google Patents

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Abstract

本発明は血液サンプルにおける赤血球沈降速度の低下に関する。特に、血液サンプルにおける低下した赤血球沈降速度のための製剤、組成物、製品、キット、および方法が提供される。
【選択図】図１

Description

＜相互参照＞
本出願は、２０１５年１２月８日に提出された米国特許第仮特許出願第６２／２６４，７８６号の利益を請求し、その利益は全体を引用することにより本明細書に組み込まれる。
研究、診断および治療の目的のために、保存、輸送および運送するのに十分な時間にわたって赤血球沈降の速度を低下させるための改善された製剤および方法の必要性が存在する。
本発明は一般的には、血液サンプル中の１つ以上の赤血球の沈降速度の低下に関する。特に、本発明は血液サンプルにおける赤血球沈降速度を減少させるための製剤、組成物、製品、キット、および方法に関する。
いくつかの実施形態では、血液サンプルにおける赤血球沈降速度を低下させるためのインビトロの方法が本明細書に記載され、該方法は：血液のサンプルを、ある量のスクラロースを含む製剤と組み合わせる工程を含む方法であって、ここで、その量は、少なくとも約５ｍＭのスクラロースのスクラロース濃度を有する処理された血液サンプルを生成するのに十分であり、それによって、未処理の血液サンプルにおける赤血球沈降速度と比較して赤血球沈降速度を低下させる。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２０ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２４ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約４０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約３５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約３０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約２５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから２５ｍＭ未満のスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約２０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約１５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約１０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２４ｍＭのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２５ｍＭのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、赤血球沈降速度は、未処理の血液サンプルの赤血球沈降速度の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％低下する。いくつかの実施形態では、製剤は、粉体、固体、凍結乾燥された形状、溶液、または水溶液の形状である。いくつかの実施形態では、製剤は粉体である。いくつかの実施形態では、製剤は固体である。いくつかの実施形態では、製剤は凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、製剤は溶液である。いくつかの実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの実施形態では、製剤はスクラロースから成る。いくつかの実施形態では、製剤はさらに抗凝固剤を含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はフッ化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンリチウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝血剤はヒルジンである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）である。いくつかの実施形態では、製剤は、採血チューブ内に入れられ、組み合わせる工程が採血チューブ内で生じる。いくつかの実施形態では、採血チューブは真空型採血チューブである。いくつかの実施形態では、血液は被験体から採取される。いくつかの実施形態では、被検体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被検体はヒトである。
いくつかの実施形態では、血液サンプルにおける１つ以上の赤血球を懸濁状態で維持するためのインビトロの方法が本明細書に記載され、該方法は：血液のサンプルを、スクラロースを含むある量の製剤と組み合わせる工程を含む方法であって、ここで、その量は、少なくとも約５ｍＭのスクラロースのスクラロース濃度を有する処理された血液サンプルを生成するのに十分であり、それによって、未処理の血液サンプルと比較して少なくとも３０分間１つ以上の赤血球を懸濁状態で維持する。いつくかの実施形態では、１つ以上の赤血球は、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも５０分、少なくとも６０分、少なくとも９０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、または少なくとも４８時間、懸濁状態で残存する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２０ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２４ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約４０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約３５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約３０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約２５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから２５ｍＭ未満のスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約２０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約１５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約１０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２４ｍＭのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２５ｍＭのスクラロース濃度を有する。いつくかの実施形態では、未処理の血液サンプルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の１つ以上の赤血球が、処理された血液サンプル中に懸濁状態で残存する。いくつかの実施形態では、製剤は粉体である。いくつかの実施形態では、製剤は固体である。いくつかの実施形態では、製剤は凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、製剤は溶液である。いくつかの実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの実施形態では、製剤はスクラロースから成る。いくつかの実施形態では、製剤はさらに抗凝固剤を含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はフッ化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンリチウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝血剤はヒルジンである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）である。いくつかの実施形態では、製剤は、採血チューブ内に入れられ、組み合わせる工程が採血チューブ内で生じる。いくつかの実施形態では、採血チューブは真空型採血チューブである。いくつかの実施形態では、血液サンプルは被験体から採取される。いくつかの実施形態では、被検体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被検体はヒトである。
いくつかの実施形態では、血液サンプルおよびスクラロースを含む組成物が本明細書に記載されており、ここでスクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから最大約１００ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約１０ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約２０ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約２４ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約１５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約４０ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約３５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約３０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから２５ｍＭ未満のスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約２０ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約１５ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約１０ｍＭのスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２４ｍＭのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２５ｍＭのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、組成物はさらに抗凝固剤を含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はフッ化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンリチウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝血剤はヒルジンである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）である。いくつかの実施形態では、組成物は採血チューブ内に含まれている。いくつかの実施形態では、採血チューブは真空型採血チューブである。いくつかの実施形態では、血液は被験体から採取される。いくつかの実施形態では、被検体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被検体はヒトである。
いくつかの実施形態では、採血チューブ内に含まれるスクラロースを含む製品が本明細書において記載されており、ここでスクラロースは、血液サンプル中に約５ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約１０ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約２０ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約２４ｍＭのスクラロースから約１００ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約１５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプル中に約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプル中に約５ｍＭのスクラロースから約４０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約３５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約１０ｍＭのスクラロースから約３０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプル中に約５ｍＭのスクラロースから２５ｍＭ未満のスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプル中に約５ｍＭのスクラロースから約２０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプル中に約５ｍＭのスクラロースから約１５ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプル中に約５ｍＭのスクラロースから約１０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２４ｍＭのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約２５ｍＭのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、スクラロースは粉体である。いくつかの実施形態では、スクラロースは固体である。いくつかの実施形態では、スクラロースは凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、スクラロースは溶液中にある。いくつかの実施形態では、スクラロース溶液は水溶液である。いくつかの実施形態では、採血チューブは真空型採血チューブである。いくつかの実施形態では、製品は抗凝固剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はフッ化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンリチウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝血剤はヒルジンである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される製品、および添付文書を含むキットが、本明細書において記載されている。
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において記載される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
０．５Ｍのスクラロース、ＰＢＳ、または生理食塩水の添加後の全血中の赤血球沈降速度の低下を例示する。保存は、０時間（図１のＡ）、６時間（図１のＢ）、および２４時間（図１のＣ）とした。ＮＦ＝製剤を含まない対照。 示されたスクラロースの溶液、示された糖類、ＰＢＳ、または生理食塩水の添加後の、全血中の赤血球沈降速度を例示する。保存は、１時間（上パネル）、および６時間（中央パネル）とした。沈降速度の低下による溶血の不足は、保存の７時間後に遠心分離することによって下パネルに例示されている。 粉体状のスクラロースを、示された最終濃度まで添加した後の赤血球沈降速度を例示する。サンプルの保存は１時間（上パネル）、および６時間（下パネル）とした。ＮＦ＝製剤を含まない対照。 全血から採取された赤血球の沈降速度に対する様々な抗凝固剤の効果を例示する。サンプルは示された抗凝固剤を含む採血チューブへと採取された。０．５Ｍのスクラロースの溶液、またはＰＢＳの添加後のサンプルの保存は、２時間（上パネル）、および８時間（下パネル）とした。ＮＦ＝製剤を含まない対照。 ＰＢＳ、示されたポリオール、および示されたハロゲン化ポリオールと比較した、全血中の赤血球沈降速度に対する０．５Ｍのスクラロースの溶液の効果を例示する。サンプルの保存は２時間とした。ＮＦ＝製剤を含まない対照。
本発明は、血液サンプル中の１つ以上の赤血球の沈降速度を低下させるための製剤、組成物、製品、キット、および方法に関する。
いくつかの実施形態では、製剤、方法、および本明細書において提供される組成物は、マイクロ流体デバイスの注射部位の血液サンプルにおける１つ以上の赤血球の低下した沈降速度および保存を提供する。血液サンプル中の１つ以上の赤血球の沈降速度の低下は、事前のサンプル混合を必要とせずに１つ以上の赤血球のマイクロインジェクションデバイスへの低速の注入を可能にする。
赤血球沈降速度は、多発性骨髄腫、側頭動脈炎、リウマチ性多発筋痛、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチなどの疾患の予後のためのパラメータとして使用される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書において提供される血液サンプル中の赤血球沈降速度を低下させるための製剤、方法、および組成物は、赤血球沈降の上昇した速度と互いに関係する疾患の患者に利益を与えることもある。
＜定義＞
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に指示されない限り、複数の言及も含む。したがって、例えば「方法」への言及は、本開示等を読んだ当業者に明らかになるであろう本明細書において記載されたタイプの１つ以上の方法および／または工程などを含む。
量や一時的な継続期間などの測定可能な値について指すときの本明細書において使用される「約」は、指定された値から±２０％、または±１０％、または±５％、または±１％の変動を包含するように意味し、そのような変動は開示された組成物に適しているか、または開示された方法を実行するために適している。
別途定義されていない限り、本明細書に使用される全ての技術的用語および科学的用語は、この発明が属する当業者によって普通に理解されるような、同様な意味を有する。
本明細書において使用されるような用語「周囲温度」は、一般的な室内温度を指す。いくつかの実施形態では、周囲温度は１５℃から３２℃である。いくつかの実施形態では、周囲温度は２０℃から２７℃である。
本明細書で使用されるように、用語「低下した沈降速度」、「沈降速度を低下させる」および「沈降速度の低下」は、血液サンプル中の赤血球沈降速度を減少させる物質の能力を指す。いくつかの実施形態では、赤血球沈降速度は、未処理の血液サンプルの赤血球沈降速度の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％低下する。いくつかの実施形態では、沈降速度の低下は、血液サンプル中の１つ以上の赤血球が、重力により懸濁液中で沈降するのを防止するための物質の能力を指す。いくつかの実施形態では、１つ以上の赤血球は、少なくとも３０分間懸濁状態で維持される。いつくかの実施形態では、未処理の血液サンプルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の１つ以上の赤血球が、処理された血液サンプル中に懸濁状態で残存する。いつくかの実施形態では、１つ以上の赤血球は、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも５０分、少なくとも６０分、少なくとも９０分、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、または少なくとも４８時間、懸濁状態で残存する。
＜製剤試薬＞
＜ｐＨ緩衝液＞
特定の実施形態によると、血液サンプル中の１つ以上の赤血球の沈降速度を低下させるための本明細書において記載される製剤および組成物は、１つ以上のｐＨ緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、ｐＨ緩衝液は、ｐＨ緩衝液が存在する水溶液のような溶液のｐＨの変化に抵抗する能力について当該技術分野で知られている、多くの化合物のいずれかである。安定した保存用の組成物に含めるための１つ以上のｐＨ緩衝液の選択は、本明細書における開示および当該技術分野における日常的な業務に基づいて行なわれ、また、維持することが望ましいｐＨ、生体サンプルの条件、利用される溶剤の状態、使用される製剤の他の成分、および他の基準を含む様々な因子によって影響され得る。例えば典型的には、ｐＨ緩衝液は、緩衝液の特徴であるプロトン解離定数（ｐＫａ）の約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０のｐＨ単位の範囲内のｐＨで利用される。
ｐＨ緩衝液の非限定的な例は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、スルホサリチル酸、スルホイソフタル酸、シュウ酸、ホウ酸塩、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）、ＥＰＰＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸）、ＭＯＰＳＯ（３−モルフォリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸）、ＴＡＰＳ（Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノプロパンスルホン酸）、ＴＡＰＳＯ（２−ヒドロキシ−３−［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−１−プロパンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−２−アミノエタンスルホン酸）、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン）、トリシン（Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシン）、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、およびビス−トリス（２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、または９．０のｐＨを有する。
＜二糖誘導体＞
特定の実施形態では、血液サンプル中の赤血球沈降速度を低下させるための製剤または組成物は、少なくとも１つのハロゲン化した二糖誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化した二糖類誘導体は、二塩素化または三塩素化した二糖類である。いくつかの実施形態では、そのような二塩素化または三塩素化した二糖類は、意外にも、単独でまたは緩衝液のみの存在下で血液サンプル中の赤血球沈降速度を低下させることができる。例えば、米国特許公報第２０１４／００６５０６２号を参照すると、ハロゲン化した二糖誘導体は公知であって、スクラロース（１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシル−４−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、トリクロロナートマルトース（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｎａｔｅｄ ｍａｌｔｏｓｅ）、１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシル−４−クロロ−４−デオキシ−６−Ｏ−モノドデカノアート−α−Ｄ−ガラクトピラノシド、および、１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシル−４−クロロ−４−デオキシ−６−Ｏ−モノテトラデカノアート−α−Ｄ−ガラクトピラノシドを含む。血液サンプルにおける赤血球沈降速度を低下させるための製剤または組成物に含めるための１つ以上の特定のハロゲン化した二糖誘導体の選択は、本開示に基づいて、および当技術分野における通常の業務に従って実施されてもよく、他の製剤の成分を含む様々な因子によって影響を与えられてもよい。
いくつかの実施形態において、ハロゲン化した二糖誘導体はスクラロースである。いくつかの実施形態では、スクラロースは血液サンプルと混合するための製剤として溶液中に提供される。いくつかの実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの実施形態では、スクラロースは約５−５００ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約１０−５００ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約５０−５００ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約１００−５００ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約２５０−５００ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約５−６３０ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約５−７５０ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約１０−７５０ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約５０−７５０ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約１００−７５０ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約２５０−７５０ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、製剤は水とスクラロースの混合物である。
いくつかの実施形態では、製剤は、血液サンプルと混合されるとき、約５から約２５ｍＭのスクラロースの最終濃度を生成するのに十分な量で提供される。いくつかの実施形態では、スクラロースは約５００ｍＭで製剤中に存在し、１：２０（ｖ／ｖ）（製剤対血液）の比率で血液サンプルと混合されている。いくつかの実施形態では、スクラロースは、２５ｍＭから最大１００ｍＭ以上で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは約１３ー２４ｍＭで製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは血液サンプルと混合するための製剤として粉体状で提供される。いくつかの実施形態では、スクラロース粉体は、血液サンプルと混合されるとき、約５から約２５ｍＭのスクラロースの最終濃度を生成するのに十分な量で提供される。
いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５−１００ｍＭのスクラロースの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５−５０ｍＭの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５−２５ｍＭの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５から２５ｍＭ未満の最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５−２０ｍＭの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５−１５ｍＭの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約１０−２０ｍＭの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約１０−１５ｍＭの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５−１０ｍＭの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約２５ｍＭの最終濃度で存在する。
＜抗凝固剤＞
いくつかの実施形態では、抗凝血剤は本明細書において記載される製剤および組成物に含まれる。このような抗凝血剤は、当該技術分野で既知である。模範的な抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、クエン酸ナトリウム、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）を含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は採血チューブ内に含まれている。
＜血液サンプルにおける赤血球沈降速度を低下させるための模範的な製剤＞
いくつかの実施形態では、スクラロースを含む製剤が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、血液サンプルと混合されるとき、約５ｍＭのスクラロースから約２５ｍＭのスクラロースまでの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから２５ｍＭ未満のスクラロースの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約２０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約１５ｍＭのスクラロースまでの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約１０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度で存在する。いくつかの実施形態では、製剤は溶液として存在する。いくつかの実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの実施形態では、スクラロースは粉体として存在する。いくつかの実施形態では、製剤はさらに抗凝固剤を含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はフッ化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンリチウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝血剤はヒルジンである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）である。いくつかの実施形態では、製剤は採血チューブ内に含まれている。
＜血液サンプルにおける赤血球沈降速度を低下させるための製剤を調製する方法＞
血液サンプルにおける赤血球沈降速度を低下させるための本明細書に記載される製剤を調製する方法は、当業者に周知の技術を使用し、かつ一般的には市販されている試薬を使用する。いくつかの実施形態では、製剤は、血液サンプル中のスクラロースの望ましい最終濃度を生成するために適切な比率で血液サンプルと混合されるように、製剤の試薬（例えば２Ｘ、５Ｘ、１０Ｘ、２０Ｘ等の濃縮された貯蔵液として調製される。
＜低下した沈降速度を持つ血液サンプル中の赤血球の組成物＞
いくつかの実施形態では、血液サンプルおよびスクラロースを含む組成物が本明細書に記載されており、ここでスクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから約２５ｍＭ未満のスクラロースまでの濃度である。いくつかの実施形態では、組成物はさらに抗凝固剤を含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液Ａ（ＡＣＤ−Ａ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液Ｂ（ＡＣＤ−Ｂ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はフッ化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンリチウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝血剤はヒルジンである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）である。いくつかの実施形態では、組成物は採血チューブ内に含まれている。いくつかの実施形態では、採血チューブは真空型採血チューブである。いくつかの実施形態では、血液は被験体から採取される。いくつかの実施形態では、被検体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被検体はヒトである。いくつかの実施形態では、低下した沈降速度を持つ血液サンプルにおける１つ以上の赤血球の組成物は、例えばマイクロ流体デバイスにおける分析の前に、長期間の間本明細書に記載される製剤中に保存される。
＜製品＞
特定の実施形態では、生体サンプルを採取するための適切な採血用の管、入れ物、または容器内に入れられる、本明細書で提供される製剤を含む製品が提供される。いくつかの実施形態では、これらの製品は、生体サンプル採取時に、血液サンプル中の１つ以上の赤血球の沈降速度を低下させるために使用される。特定の実施形態では、採血管は、あらかじめ決められた容量の全血を引き出すために大気圧未満の気圧を有する真空の採血管である。いくつかの実施形態では、採血チューブは約２８．６ｍｇのスクラロース粉体を含んでおり、採血チューブは、３．０ｍＬの血液の添加後に約２４ｍＭの最終スクラロース濃度を生成するために３．０ｍＬの血液の採血量を含むサイズである。いくつかの実施形態では、採血チューブは約３３．４ｍｇのスクラロース粉体を含み、採血チューブは３．５ｍＬの血液の採血量を含むサイズである。いくつかの実施形態では、採血チューブは約４２．９ｍｇのスクラロース粉体を含み、採血チューブは４．５ｍＬの血液の採血量を含むサイズである。いくつかの実施形態では、採血チューブは約５２．４ｍｇのスクラロース粉体を含み、採血チューブは５．５ｍＬの血液の採血量を含むサイズである。いくつかの実施形態では、採血チューブは約９５．４ｍｇのスクラロース粉体を含み、採血チューブは１０ｍＬの血液の採血量を含むサイズである。いくつかの実施形態では、こうした製品は本明細書に記載されるキットと方法で使用される。
＜キット＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される製品のいずれか１つと添付文書を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットの構成要素は容器内に供給される。いくつかの実施形態では、容器は仕切られたプラスチック筐体である。いくつかの実施形態では、容器は、キットの内容物を保存のために滅菌し密閉することができるように、密閉して封ができるカバーを含む。
＜血液サンプルにおける赤血球沈降速度を低下させるための方法＞
いくつかの実施形態では、血液サンプルにおける赤血球沈降速度を低下させるためのインビトロの方法が本明細書に記載され、該方法は：血液のサンプルを、スクラロースを含むある量の製剤と組み合わせる工程を含む方法であって、ここで、その量は、少なくとも約５ｍＭのスクラロースのスクラロース濃度を有する処理された血液サンプルを生成するのに十分であり、それによって、未処理の血液サンプルにおける赤血球沈降速度と比較して赤血球沈降速度を低下させる。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約２５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから２５ｍＭ未満のスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、赤血球沈降速度は、未処理の血液サンプルの赤血球沈降速度の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％低下する。いくつかの実施形態では、製剤は粉体である。いくつかの実施形態では、製剤は溶液である。いくつかの実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの実施形態では、製剤はスクラロースから成る。いくつかの実施形態では、製剤はさらに抗凝固剤を含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はフッ化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンリチウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝血剤はヒルジンである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）である。いくつかの実施形態では、製剤は、採血チューブ内に入れられ、組み合わせる工程が採血チューブ内で生じる。いくつかの実施形態では、採血チューブは真空型採血チューブである。いくつかの実施形態では、血液は被験体から採取される。いくつかの実施形態では、被検体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被検体はヒトである。
いくつかの実施形態では、血液サンプルにおける１つ以上の赤血球を懸濁状態で維持するための方法が本明細書に記載され、該方法は：血液のサンプルを、スクラロースを含むある量の製剤と組み合わせる工程を含む方法であって、ここで、その量は、少なくとも約５ｍＭのスクラロースのスクラロース濃度を有する処理された血液サンプルを生成するのに十分であり、それによって、少なくとも３０分間、未処理の血液サンプルと比較して１つ以上の赤血球を懸濁状態で維持する。いつくかの実施形態では、１つ以上の赤血球は、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも５０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、または少なくとも４８時間、懸濁状態で残存する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約２５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いくつかの実施形態では、処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから２５ｍＭ未満のスクラロースまでのスクラロース濃度を有する。いつくかの実施形態では、未処理の血液サンプルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の１つ以上の赤血球が、処理された血液サンプル中に懸濁状態で残存する。いくつかの実施形態では、製剤は粉体である。いくつかの実施形態では、製剤は溶液である。いくつかの実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの実施形態では、製剤はスクラロースから成る。いくつかの実施形態では、製剤はさらに抗凝固剤を含む。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はクエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はフッ化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はヘパリンリチウムである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝固剤は二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態では、抗凝血剤はヒルジンである。いくつかの実施形態では、抗凝固剤はポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）である。いくつかの実施形態では、製剤は、採血チューブ内に入れられ、組み合わせる工程が採血チューブ内で生じる。いくつかの実施形態では、採血チューブは真空型採血チューブである。いくつかの実施形態では、血液サンプルは被験体から採取される。いくつかの実施形態では、被検体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被検体はヒトである。
採血用の管、バッグ、入れ物、および容器は、当該技術分野において周知であり、数十年にわたって医師により使用されている。赤血球沈降速度を低下させるために採取された血液は、静脈穿刺または指穿刺などの当業者によって一般的に使用される任意の方法または装置を使用して採取されることもある。いくつかの実施形態では、血液が静脈穿刺によって採取されるとき、製剤は、例えば、血液サンプルが被験体から採取される時に、真空管（ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ（登録商標）採血チューブ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、またはＶＡＣＵＥＴＴＥ（登録商標）採血チューブ、Ｇｒｅｕｂｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）等の採血チューブの内部に位置する。いくつかの実施形態では、血液が静脈穿刺によって採取されたとき、製剤は、直ちにまたは血液が抜かれた直後のいずれかで、既に採取されていた全血サンプルへ添加される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような方法は、開示された製品とキットを使用する。
以下の実施例は例証として与えられるもので、限定するものではない。
＜実施例１＞
スクラロースの添加による全血における赤血球沈降速度の低下この実施例では、スクラロースの添加による全血における赤血球沈降の低下について記述する。
新鮮な血液をＢＤ Ｋ２ＥＤＴＡ ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ（登録商標）チューブへと採取し、貯留した。血液および０．５Ｍのスクラロースの溶液を、４８μＬの製剤を含む２ｍＬ遠心管へと９５２μＬの新鮮な血液を等分することによって、２０：１の比率で混合し、結果として約２４ｍＭのスクラロースの濃度をもたらした。４８μＬのＰＢＳおよび０．９％の生理食塩水を対照とした。製剤が添加されていない血液（ＮＦ）を更なる対照とした。充填された遠心管を静かに５回反転させて混合し、およそ２５℃でベンチトップ上に直立させて保存した。沈降速度の視覚分析のための白い背景を背にして、チューブを０時間（図１Ａ）、６時間（図１Ｂ）、２４時間（図１Ｃ）で撮影した。
図１のＡ−Ｃに示されるように、スクラロースを含むＫ２ＥＤＴＡチューブ内に採取された全血では、全血のみ（ＮＦ）またはＰＢＳまたは生理食塩水のいずれかの添加後の全血と比較して、６時間および２４時間、周囲温度で一定分量の保存後に赤血球のより低い沈降速度が見られた。
＜実施例２＞
＜赤血球沈降速度の低下に対するスクラロース濃度および他の糖類の効果＞
この実施例は、全血における赤血球沈降速度の低下に対するスクラロース濃度および他の糖類の効果を例示する。
新鮮な血液をＢＤ Ｋ２ＥＤＴＡ ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ（登録商標）チューブへと採取し、貯留した。９５２μＬの新鮮な血液を、図２に示された濃度の４８μＬのスクラロース、または示された濃度の示された糖類（ＭＬ８４８、二塩素化単糖類、またはＤＧ７８３、モノフッ素化単糖類）を含む２ｍＬの遠心管へと等分した。様々な濃度のスクラロース溶液を、水中で０．５Ｍのスクラロースを１０ｍＭまで希釈することによって調製した。５００ｍＯｓｍｏｌのオスモル濃度を有する最も高い濃度の製剤を除いて、製剤をＮａＣｌにより３００ｍＯｓｍｏｌへ調整した。４８μＬのＰＢＳおよび０．９％の生理食塩水を対照とした。図２に示される、スクラロースまたは示される糖類の最終濃度は、以下の通りとした（左から右まで）：２４ｍＭのスクラロース、１２ｍＭのスクラロース、６．２４ｍＭのスクラロース、２．８８ｍＭのスクラロース、１．４４ｍＭのスクラロース、０．９６ｍＭのスクラロース、０．４８ｍＭのスクラロース、２４ｍＭのスクロース、２．４ｍＭのスクロース、２４ｍＭのトレハロース、２４ｍＭのメレジトース、４．８ｍＭのＭＬ８４８、および２４ｍＭのＤＧ７８３。
充填された遠心管を静かに５回反転させて混合し、およそ２５℃でベンチトップ上に直立させて保存した。チューブを、沈降速度の視覚分析のために白い背景を背にして、１時間（図２、上パネル）および６時間（図２、中心パネル）で撮影した。７時間保存した後、視覚分析による沈降速度に対する溶血の効果を測定するために、チューブを３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離機にかけた（図２、下パネル）。
図２は、高濃度のスクラロースを含むＫ２ＥＤＴＡチューブ中に採取された全血が、１時間（上パネル）および６時間（中央パネル）にわたって周囲温度で一定分量保存した後、より低い赤血球沈降速度を有していたことを示す。より低い赤血球沈降速度は、最終的なスクラロース濃度が５ｍＭ未満のサンプルにおいて、または全血にスクロース、トレハロース、メレジトース、ＭＬ８４８、ＤＧ７８３、ＰＢＳまたは生理食塩水の添加後のサンプルにおいて観察されなかった。
高濃度のスクラロースの存在下における全血の均質性は、７時間の保存後にサンプルを遠心分離することによって示されるように（図２、下パネル）、赤血球の著しい溶血によるものではなかった。遠心分離によって、生理食塩水およびＰＢＳのサンプル対照に見られるようなものに同様な、血漿層が変色することのない血漿の明白な分離が結果としてもたらされた（図２、下パネル）。著しい溶血は、４０ｍＭの、またはそれ未満の最終的なスクラロース濃度では見られなかった。
＜実施例３＞
＜赤血球沈降速度の低下に対する、粉体として添加されたスクラロースの効果＞
この実施例では、全血における赤血球沈降速度の低下に対する粉体状のスクラロースの添加の効果が記載される。
新鮮な血液をＢＤ Ｋ２ＥＤＴＡ ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ（登録商標）チューブへと採取し、貯留した。１ｍＬの新鮮な血液を、スクラロース粉体を含む２ｍＬの遠心分離管へと等分した。スクラロースの最終濃度を７．５ｍＭから１００ｍＭまでの範囲とし、この範囲は血液１ｍＬ当たり３．０ｍｇから３９．８ｍｇに相当した。製剤を含まない（ＮＦ）対照サンプルには、スクラロースを添加しなかった。目視可能な溶解しない物質がチューブの底部に残らなくなるまで、チューブを少なくとも５回反転させた。チューブをおよそ２５℃でベンチトップ上に直立させて保存した。チューブを、沈降速度の視覚分析のために白い背景を背にして、１時間（図３、上パネル）および６時間（図３、下パネル）で撮影した。
図３のデータは、赤血球沈降の速度がスクラロースの濃度に反比例したことを示す。２４ｍＭ以上のスクラロース濃度では、６時間にわたって周囲温度で保存された全血サンプルの均質性が観察された一方で、スクラロースのより低い濃度によって赤血球および血漿層の分離が結果としてもたらされた。
＜実施例４＞
＜赤血球沈降速度の低下に対する血液採取条件の効果＞
この実施例では、全血における赤血球沈降速度の低下に対する、血液採取の時点で存在する様々な抗凝固剤の効果を記載する。
採取条件をスクリーニングするために、新鮮な血液を、クエン酸デキストロース溶液Ｂ（ＡＣＤ−Ｂ）、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、ヘパリンナトリウム（ＮａＨｅｐ）、ヘパリンリチウム（ＬｉＨｅｐ）、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）を含む様々な抗凝固剤を含む一連のＢＤのＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ（登録商標）、またはＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ＯｎｅのＶＡＣＵＥＴＴＥ（登録商標）低容量採血チューブへと採取した。二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）を含むチューブへの採取を対照とした。９５２μＬの新鮮な血液を、４８μＬの０．５ＭスクラロースまたはＰＢＳを含む２ｍＬの遠心分離管へ等分した。製剤が添加されていないサンプル（ＮＦ）をさらなる対照とした。充填された遠心管を混合するために静かに５回反転させ、およそ２５℃でベンチトップ上に直立させて保存した。チューブを、沈降速度の視覚分析のために白い背景を背にして、２時間（図４、上パネル）および８時間（図４、下パネル）で撮影した。図４に示されるように、０．５Ｍのスクラロースを添加することで、処理されたサンプルにおける２４ｍＭの最終的なスクラロース濃度に関しては、血液採取の時点で採血チューブ中に存在する各抗凝固剤の赤血球沈降速度の低下が結果としてもたらされた。対照的に、ＰＢＳの添加は赤血球沈降速度に対して効果がなかった。
＜実施例５＞
＜赤血球沈降速度の低下に対する、ポリオールおよびハロゲン化ポリオールと比較したスクラロースの効果＞
この実施例では、全血における赤血球沈降速度の低下に対する、ポリオールおよびハロゲン化ポリオールの効果と比較したスクラロースの効果を記載する。
新鮮な血液をＢＤ Ｋ２ＥＤＴＡ ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ（登録商標）チューブへと採取し、貯留した。９５２μＬの新鮮な血液を、４８μＬの０．５Ｍスクラロース溶液、示されたポリオール、または示されたハロゲン化ポリオールを含む２ｍＬの遠心分離管へと等分した。ＮａＣｌを用いて０．２５Ｍの添加剤を３００ｍＯｓｍｏｌに調整した。ＰＢＳ、および製剤が添加されていないサンプル（ＮＦ）を対照とした。充填された遠心管を混合するために静かに５回反転させ、およそ２５℃でベンチトップ上に直立させて保存した。沈降速度を視覚分析するために白い背景を背にして、チューブを２時間で撮影した。
図５のデータは、０．５Ｍのスクラロース溶液を添加することによって、処理されたサンプルにおける２４ｍＭの最終的なスクラロース濃度に関しては、赤血球沈降速度の低下が結果としてもたらされたことを示す。対照的に、示されたポリオールまたはハロゲン化ポリオールの添加には、赤血球沈降に対する明らかな効果がなかった。
文脈上特段の定めのない限り、本明細書と請求項を通して、単語「含む」およびその変異形態、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などは、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含むこと（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「〜を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と交換可能に用いられ、包括的なもしくは制約のない言葉であり、追加の列挙されていない要素もしくは方法の工程を除外することはない。成句「〜から成る」は、請求項で特定されていない任意の要素、工程、または成分を除外する。成句「〜から本質的に成る」は、指定された物質もしくは工程、および請求された発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えないものへ、請求項の範囲を限定する。本開示は、こうした成句の各々の範囲に対応する本発明の組成物や方法の実施形態を企図するものである。したがって、詳述された要素もしくは工程を含む組成物または方法は、組成物または方法が、そうした要素もしくは工程から本質的に成るか、そうした要素または工程から成る特定の実施形態を企図する。
本明細書を通じて「１つの実施形態」もしくは「実施形態」、または「態様」の言及は、実施形態に関連して記載された特別な特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の至る所で出てくる（「１つの実施形態では」）または（「実施形態では」）というフレーズは、必ずしもすべて同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、１つ以上の実施形態における任意の適切な方法で組み合わされてもよい。
上に記載された様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。こうした変更やそれ以外の変更は、上記の詳細な記載を考慮した上で実施形態へと行うことができる。一般的に、以下の請求項で使用される用語は、明細書および特許請求の範囲において開示される特定の実施形態へと主張を限定するものとして解釈されてはならず、こうした特許請求の範囲内にある等価物の十分な範囲と併せてすべての可能な実施形態を含むように解釈されなければならない。よって、請求項は本開示によって限定されることはない。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中に示され記述された一方、そのような実施形態が一例としてしか提供されていないことは当業者にとって明白だろう。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されることもあることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲内の方法および構造およびそれらの同等物がそれによって包含されることが意図されている。

Claims (29)

  1. 血液サンプルにおける赤血球沈降速度を低下させるためのインビトロの方法であって、該方法は：
    血液サンプルと、約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する処理された血液サンプルを生成するのに十分なスクラロースを含むある量の製剤と、を組み合わせる工程であって、それによって、未処理の血液サンプルにおける赤血球沈降速度と比較して赤血球沈降速度を低下させる、工程を含む、
    ことを特徴とする方法。
  2. 処理された血液サンプルは、約５ｍＭから最大２５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 赤血球沈降速度は、未処理の血液サンプルの赤血球沈降速度の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％低下する、請求項１または２に記載の方法。
  4. 製剤は、粉体、固体、凍結乾燥された形状、溶液、または水溶液の形状である、請求項１から３のいずれか１つに記載の方法。
  5. 製剤はスクラロースから成る、請求項１から４のいずれか１つに記載の方法。
  6. 製剤はさらに抗凝固剤を含む、請求項１から４のいずれか１つに記載の方法。
  7. 抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 製剤は採血チューブ内に入れられ、組み合わせる工程が採血チューブ内で生じる、請求項１から７のいずれか１つに記載の方法。
  9. 採血チューブは真空型採血チューブである、請求項８に記載の方法。
  10. 血液サンプルにおいて１つ以上の赤血球を懸濁状態で維持するためのインビトロの方法であって、該方法は：
    血液サンプルと、約５ｍＭから約５０ｍＭまでのスクラロース濃度を有する処理された血液サンプルを生成するのに十分なスクラロースを含むある量の製剤と、を組み合わせる工程であって、それによって、未処理の血液サンプルと比較して少なくとも３０分間、１つ以上の赤血球を懸濁状態で維持する、工程を含む、
    ことを特徴とする方法。
  11. 処理された血液サンプルは、約５ｍＭから最大２５ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する、請求項１０に記載の方法。
  12. １つ以上の赤血球は、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも５０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、または少なくとも４８時間の期間、懸濁状態で残存する、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 処理された血液サンプルは、約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでのスクラロース濃度を有する、請求項１０から１２のいずれか１つに記載の方法。
  14. 未処理の血液サンプルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の１つ以上の赤血球は、処理された血液サンプル中に懸濁状態で残存する、請求項１０から１３のいずれか１つに記載の方法。
  15. 製剤は、粉体、固体、凍結乾燥された形状、溶液、または水溶液の形状である、請求項１０から１４のいずれか１つに記載の方法。
  16. 製剤はスクラロースから成る、請求項１０から１５のいずれか１つに記載の方法。
  17. 製剤はさらに抗凝固剤を含む、請求項１０から１５のいずれか１つに記載の方法。
  18. 抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 製剤は採血チューブ内に入れられ、組み合わせる工程が採血チューブ内で生じる、請求項１０から１８のいずれか１つに記載の方法。
  20. 採血チューブは真空型採血チューブである、請求項１９に記載の方法。
  21. 血液サンプルおよびスクラロースを含む組成物であって、ここで該スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから５０ｍＭ未満のスクラロースまでの濃度である、ことを特徴とする組成物。
  22. スクラロースは、約５ｍＭのスクラロースから２５ｍＭ未満のスクラロースまでの濃度である、請求項２１に記載の組成物。
  23. 抗凝固剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
  24. 抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
  25. 血液はヒトの血液である、請求項２１に記載の組成物。
  26. 血液サンプル中に、約５ｍＭのスクラロースから約５０ｍＭのスクラロースまでの最終濃度を生成するのに十分な量であるスクラロースを含む採血チューブを含む、ことを特徴とする製品。
  27. 採血チューブは真空型採血チューブである、請求項２６に記載の製品。
  28. 採血チューブはさらに抗凝固剤を含む、請求項２６または２７に記載の製品。
  29. 抗凝固剤は、クエン酸デキストロース溶液（ＡＣＤ）、ヘパリンナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘパリンリチウム、三カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ３ＥＤＴＡ）、二カリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｋ２ＥＤＴＡ）、ヒルジン、およびポリアネトールスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）から成る群から選択される、請求項２８に記載の製品。
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