JP2022515744A5 - - Google Patents

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本発明は、その具体的な実施形態と関連して記載されているが、本発明はさらなる修正が可能であり、この出願は、一般に本発明の原理に従い、既知または慣行に含まれ、本発明が関係する技術の範囲内であり、前述の本質的な特徴に適用することができ、特許請求される範囲に従う本開示からのそのような逸脱を含む、本発明のあらゆる変形、使用、または適応を範囲に含むことを意図していることを理解されたい。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
配列番号３５２６に対して少なくとも９０％同一である配列を含む転写産物の少なくとも１０個の連続する核酸塩基に少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列、または配列番号３５２６の連続する１５から５０個の核酸塩基部分を含み、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
(項目２)
配列番号３５２６に対して少なくとも９０％同一である配列を含む転写産物の少なくとも１０個の連続する核酸塩基に少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列、または配列番号３５２６の連続する１５から５０個の核酸塩基部分を含み、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチド。
(項目３)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１０個の核酸塩基配列を含む、項目１に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目２に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７個の核酸塩基配列を含む、項目１もしくは３に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２もしくは３に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～１１６のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１０個の核酸塩基配列を含む、項目１もしくは３に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２もしくは３に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目６)
前記オリゴヌクレオチドが、１、４、５、６、８、１０、１２、１３、１５、１７、２８、２９、６２、６２５～６４９、１０４６、１０７１、１１９５～１２２４、１３８８、１４９６～１５６７、２５９１～２６３１、または３３９５～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１０個の核酸塩基配列を含み、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチドである、項目１もしくは３に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２もしくは３に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目７)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号４、１０４６、１０７１、１３８８、１５５１、１５４６、または２５９５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１０個の核酸塩基配列を含む、項目１もしくは３～６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～６の
いずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目８)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１、４、５、６、８、１０、１２、１３、１５、１７、２８、２９、６２、６２５～６４９、１０４６、１０７１、１１９５～１２２４、１３８８、１４９６～１５６７、２５９１～２６３１、または３３９５～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７個の核酸塩基配列を含む、項目１もしくは３～７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目９)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号４、１０４６、１０７１、１３８８、１５５１、１５４６、または２５９５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７個の核酸塩基配列を含む、項目１もしくは３～８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目１０)
配列番号１、４、５、６、８、１０、１２、１３、１５、１７、２８、２９、６２、６２５～６４９、１０４６、１０７１、１１９５～１２２４、１３８８、１４９６～１５６７、２５９１～２６３１、または３３９５～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも９０％の同一性を共有する少なくとも１０個の連続する核酸塩基配列を含み、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目１１)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１、４、５、６、８、１０、１２、１３、１５、１７、２８、２９、６２、６２５～６４９、１０４６、１０７１、１１９５～１２２４、１４９６～１５６７、２５９１～２６３１、または３３９５～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と９０％の同一性を共有する少なくとも１０個の連続する核酸塩基配列を含み、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチド。
(項目１２)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号４、１０４６、１０７１、１３８８、１５５１、１５４６、または２５９５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と９０％の同一性を共有する少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、項目１０に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１１に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目１３)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１、４、５、６、８、１０、１２、１３、１５、１７、２８、２９、６２、６２５～６４９、１０４６、１０７１、１１９５～１２２４、１３３８、１４９６～１５６７、２５９１～２６３１、または３３９５～３５２５のうちのいずれか１つの少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個の連続する核酸塩基を含む、項目１０に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１１に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目１４)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号４、１０４６、１０７１、１３８８、１５５１、１５４６、または２５９５のうちのいずれか１つの少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８，または１９個の連続する核酸塩基を含む、項目１３に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１３に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目１５)
配列番号３５２６の位置３７４、６６１、６５５～６８０、７６５、８３７、１３４７、１３４０～１３７０、１６２９、１７６０、１７５２、１７９５、１７７５、１７４０～１８１５、２８７９、３００８、３１６８、または３１１０～３１７１のうちのいずれか１つの１０個の核酸塩基の範囲内の等しい長さの部分に対して少なくとも９０％相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含み、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目１６)
配列番号３５２６の位置３７４、６６１、６５５～６８０、７６５、８３７、１３４７、１３４０～１３７０、１６２９、１７６０、１７５２、１７９５、１７７５、１７４０～１８１５、２８７９、３００８、３１６８、または３１１０～３１７１のうちの１０個の核酸塩基の範囲内の等しい長さの部分に対して少なくとも９０％相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含み、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチド。
(項目１７)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置６５５～６８０、１３４０～１３７、１７４０～１８１５、または３１１０～３１７５のいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さ部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、項目１５に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１６に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目１８)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置６５５～６６５、６６０～６７０、６６５～６７５、または６７０～６８０のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、項目１７に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１７に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目１９)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置１３４０～１３５０、１３４５～１３５５、１３５０～１３６０、１３５５～１３６５、または１３６０～１３７０のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、項目１７に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１７に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目２０)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置１７４０～１７５０、１７４５～１７５５、１７５０～１７６０、１７５５～１７６５、１７６０～１７７０、１７６５～１７７５、１７７０～１７８０、１７７５～１７８５、１７８０～１７９０、１７８５～１７９５、１７９０～１８００、１７９５～１８０５、１８００～１８１０、または１８０５～１８１５のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、項目１７に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１７に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目２１)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置３１１０～３１２０、３１１５～３１２５、３１２０～３１３０、３１２５～３１３５、３１３０～３１４０、３１３５～３１４５、３１４０～３１５０、３１４５～３１５５、３１５０～３１６０、３１５５～３１６５、３１６０～３１７０、３１６５～３１７５、３１７０～３１８０のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、項目１７に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１７に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目２２)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置３７４、６６１、７６５、８３７、１３４７、１６２９、２８７９、３００８、３１６８、１７６０、１７５２、１７９５、１７７５、６５５～６８０、１３４０～１３７０、１７４０～１８１５、または３１１０～３１７１のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個の連続する核酸塩基を含む、項目１５に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１６に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目２３)
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置６５５～６８０、１３４０～１３７、１７４０～１８１５、または３１１０～３１７５のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個の連続する核酸塩基を含む、項目１５に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目１６に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目２４)
前記オリゴヌクレオチドが１２～４０個の核酸塩基の長さである、項目１もしくは３～２３のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２３のいずれか１項に記載のいずれかのオリゴヌクレオチド。
(項目２５)
前記オリゴヌクレオチドが、
ａ．連結したデオキシリボヌクレオシド、２’－フルオロアラビノ核酸（ＦＡＮＡ）、及びフルオロシクロヘキセン核酸（Ｆ－ＣｅＮＡ）のうちの１つ以上を含むギャップセグメント、
ｂ．連結したヌクレオシドを含む５’ウィングセグメント、
ｃ．連結したヌクレオシドを含む３’ウィングセグメントを含み、
ｄ．前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に配置された配列番号１～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも８０％の同一性を有する少なくとも８つの連続する核酸塩基の領域を含み、前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントがそれぞれ、少なくとも２つの連結したヌクレオシドを含み、各々のウィングセグメントの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む、項目１、１０、または１５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２６)
ａ．連結したデオキシリボヌクレオシド、２’－フルオロアラビノ核酸（ＦＡＮＡ）、及びフルオロシクロヘキセン核酸（Ｆ－ＣｅＮＡ）のうちの１つ以上を含むギャップセグメント；
ｂ．連結したヌクレオシドを含む５’ウィングセグメント；
ｃ．連結したヌクレオシドを含む３’ウィングセグメントを含み、
ｄ．前記ギャップセグメントが、配列番号１～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも８０％の同一性を有する少なくとも８つの連続する核酸塩基の領域を含み、前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントがそれぞれ、少なくとも２つの連結したヌクレオシドを含み、各々のウィングセグメントの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む、項目２、１１、または１６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目２７)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連結したヌクレオシドを含む、項目２５に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目２８)
前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、２’－アルコキシ結合、アルキルリン酸エステル結合、アルキルホスホネート結合、ホスホロジチオエート結合、ホスホトリエステル結合、アルキルホスホネート結合、メチルホスホネート結合、ジメチルホスホネート結合、アミノアルキルホスホトリエステル結合、アルキレンホスホネート結合、ホスフィネート結合、ホスホルアミデート結合、ホスホロジアミデート結合、アミノアルキルホスホルアミデート結合、チオホスホルアミデート結合、チオノアルキルホスホネート結合、チオノアルキルホスホトリエステル結合、チオホスフェート結合、セレノホスフェート結合、及びボラノホスフェート結合からなる群から選択される、項目１、もしくは３～２７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～１７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目２９)
前記５’ウィングセグメントの少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を介して連結され、前記３’ウィングセグメントの少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を介して連結され、前記ギャップセグメントのヌクレオシド間結合のうちの少なくとも１つが、修飾ヌクレオシド間結合である、項目２５もしくは２７に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６もしくは２７に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３０)
前記核酸塩基配列の少なくとも２つ、３つ、または４つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目２５もしくは２７～２９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６～２９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３１)
前記ギャップセグメントのヌクレオシド塩基間の少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目２５もしくは２７～３０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６～３０のいずれか１項に記載のいずれかのオリゴヌクレオチド。
(項目３２)
前記核酸塩基配列の少なくとも２つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、項目１、３～２５もしくは２７～３１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４もしくは２６～３１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３３)
前記核酸塩基配列の修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目３２に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目３２に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３４)
前記核酸塩基配列の全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、項目３２もしくは３３に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目３２もしくは３３に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３５)
前記５’ウィングセグメントの少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、修飾ヌクレオシド間結合を介して連結されている、項目２５、２７～２８、もしくは３２～３４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６～２８もしくは３２～３４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３６)
前記３’ウィングセグメントの前記少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、修飾ヌクレオシド間結合を介して連結されている、項目２５、２７～２８、もしくは３２～３４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６～２８もしくは３２～３４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３７)
前記５’ウィングセグメントの前記少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結され、前記３’ウィングセグメントの前記少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結され、前記ギャップセグメントのヌクレオシド間結合のうちの少なくとも１つが、修飾ヌクレオシド間結合である、項目２５、２７～２８、もしくは３２～３６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６～２８もしくは３２～３６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３８)
前記核酸塩基配列の少なくとも２つ、３つ、または４つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目２５、２７～２８、もしくは３２～３７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６～２８もしくは３２～３７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目３９)
前記ギャップセグメントのヌクレオシド塩基間の少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目２５、２７～２８、もしくは３２～３８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６～２８もしくは３２～３８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４０)
前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合がＲｐ配置、ＳＰ配置、またはＲｐとＳｐ配置の任意の組み合わせである、項目２５、２７～２８、もしくは３２～３９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２６～２８もしくは３２～３９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４１)
前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、項目１、３～２５もしくは２７～４０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４もしくは２６～４０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４２)
前記少なくとも１つの修飾核酸塩基が、５’－メチルシトシン、シュードウリジン、または５－メトキシウリジンである、項目４１に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目４１に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４３)
前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾糖部分を含む、項目１、３～２５もしくは２７～４２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４もしくは２６～４２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４４)
前記少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目４３に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目４３に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４５)
前記二環式糖が、４’－ＣＨ（Ｒ）－Ｏ－２’ブリッジを含み、式中、Ｒが独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ １２ アルキル、または保護基である、項目４４に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目４４に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４６)
Ｒがメチルである、項目４５に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目４５に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４７)
ＲがＨである、項目４５に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目４５に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４８)
前記修飾糖部分が、２’－ＯＭｅ修飾糖部分、二環式糖部分、２’－Ｏ－メトキシエチル（ＭＯＥ）、２’－デオキシ－２’－フルオロヌクレオシド、２’－フルオロ－β－Ｄ－アラビノヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）、拘束エチル２’－４’－架橋核酸（ｃＥｔ）、Ｓ－ｃＥｔ、ｔｃＤＮＡ、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、及び三環類似体（例えば、ｔｃＤＮＡ）のうちの１つである、項目４３に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目４３に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目４９)
前記オリゴヌクレオチドがホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結している１つ以上の２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含む、項目１、３～２５、もしくは２７～４８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４もしくは２６～４８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５０)
前記オリゴヌクレオチドが、５’末端にホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結された３つの連続するヌクレオシド塩基を含み、３’末端にホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結された３つの連続するヌクレオシド塩基を含む、項目１、３～２５、もしくは２７～４９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４もしくは２６～４９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５１)
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結された５つの連続するヌクレオシド塩基を含む、項目５０に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目５０に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５２)
前記５つの連続するヌクレオシド塩基のそれぞれが２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドである、項目５０もしくは５１に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目５０もしくは５１に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５３)
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド塩基のそれぞれが２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドである、項目４３～５２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目４３～５２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５４)
前記ギャップセグメントが１つ以上の２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含む、項目４３～５２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目４３～５２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５５)
前記ギャップセグメントが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、前記５’ウィングセグメントが、ホスホジエステルヌクレオシド結合を介して連結される２つの連続するヌクレオシド塩基を含み、前記３’ウィングセグメントが、ホスホジエステルヌクレオシド結合を介して連結される２つの連続するヌクレオシド塩基を含む、項目４３～５４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目４３～５４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５６)
前記ギャップセグメントの５つの連続するヌクレオシド塩基が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結され、前記５’ウィングセグメントが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、前記３’ウィングセグメントが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、項目４３～５４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目４３～５４のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５７)
１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含む、項目１、３～２５、もしくは２７～５６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４もしくは２６～５７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５８)
前記オリゴヌクレオチドが、幾何異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーから選択される立体異性体として存在する、項目５７に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目５７に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目５９)
前記オリゴヌクレオチドが、ｅｅｅｅｅ－ｄ１０－ｅｅｅｅｅ、ｄ２０、ｅｅｅｅｅ－ｄ１２－ｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅ－ｄ８－ｅｅｅｅｅ、及びｅｅｋｋ－ｄ８－ｋｋｅｅｅのパターンのうちのいずれかの糖修飾を含み、式中、ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド；ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド；ｋ＝ロックド核酸（ＬＮＡ）、拘束メトキシエチル（ｃＭＯＥ）ヌクレオシド、拘束エチル（ｃＥＴ）ヌクレオシド、またはペプチド核酸（ＰＮＡ）である、項目１、３～２５、もしくは２７のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４もしくは２６～２７のいずれかのオリゴヌクレオチド。
(項目６０)
前記オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、及びｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのうちのいずれかのヌクレオシド間結合を含み、式中、ｓ＝ホスホロチオエート結合、及びｏ＝ホスホジエステル結合である、項目１、３～２５、２７、もしくは５９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４、２６、２７、もしくは５９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目６１)
前記オリゴヌクレオチドが、それぞれ以下のパターンのうちのいずれかの糖修飾とヌクレオシド間結合の組み合わせを含む、項目１、３～２５、２７、５９、もしくは６０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４、２６、２７、５９、もしくは６０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド：
ａ）ｄ２０とｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、
ｂ）ｅｅｅｅｅ－ｄ１０－ｅｅｅｅｅとｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、
ｃ）ｅｅｅｅｅ－ｄ１２－ｅｅｅｅｅとｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｄ）ｅｅｅｅｅ－ｄ８－ｅｅｅｅｅとｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、及び
ｅ）ｅｅｋｋ－ｄ８－ｋｋｅｅｅとｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ。
(項目６２)
前記オリゴヌクレオチドが修飾シトシンを含む、項目１、３～２５、２７、もしくは５９～６１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４、２６、２７、もしくは５９～６１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目６３)
前記修飾シトシンが５－メチル－ｄＣである、項目６２に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目６２に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目６４)
前記オリゴヌクレオチドが、ｅｅｅｅｅ－ｄ１０－ｅｅｅｅｅとｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓの糖修飾及びヌクレオシド間結合の組み合わせを含み、前記シトシンが、５－メチル－ｄＣとして修飾されている、項目６３に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物または項目６３に記載のオリゴヌクレオチド。
(項目６５)
前記オリゴヌクレオチドが、それぞれ以下のパターンのうちのいずれかにおける糖修飾とヌクレオシド間結合の組み合わせを含み、前記オリゴヌクレオチド中のシトシンが未修飾のシトシンである、項目６０もしくは６１に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目６０もしくは６１に記載のオリゴヌクレオチド：
ａ）ｄ２０とｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、
ｂ）ｅｅｅｅｅ－ｄ１２－ｅｅｅｅｅとｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｃ）ｅｅｅｅｅ－ｄ８－ｅｅｅｅｅとｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、及び
ｄ）ｅｅｋｋ－ｄ８－ｋｋｅｅｅ及びｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ。
(項目６６)
標的核酸配列の標的領域の核酸塩基配列と相補的であり、前記標的核酸の前記標的領域の核酸塩基配列が、少なくとも１つの非標的核酸配列の核酸塩基配列と１～３個の異なる核酸塩基によって異なり、前記非標的核酸が配列番号３５２６の配列を含む、項目１、３～２５、もしくは２７～５６のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４、もしくは２６～６５のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドによる、化合物またはオリゴヌクレオチド。
(項目６７)
前記１～３個の異なる核酸塩基が一塩基多型（ＳＮＰ）を含む、項目６６に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
(項目６８)
前記標的領域に存在するＳＮＰが、配列番号３５２６の等しい長さの部分と比較されるＳＮＰである、項目６７に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
(項目６９)
前記一塩基多型が、ｒｓ３９７５１５４０３、ｒｓ３９７５１５４０２、ｒｓ５８７７７７２６４、ｒｓ３９７５１５４０４、ｒｓ８６６２４２６３１、ｒｓ８８６０４３４５５、ｒｓ３９７５１５４０７、及びｒｓ３９７５１５４０６からなる群から選択される、項目６６に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
(項目７０)
前記一塩基多型が、、配列番号３５２６に示される配列の１１１２位のＣからＧ、配列番号３５２６に示される配列の２８４５位のＣからＴ、及び配列番号３５２６に示される配列の８８５位のＧからＴからなる群から選択される、項目６６に記載の化合物またはオリゴヌクレオチド。
(項目７１)
先行項目のいずれか１項に記載の化合物またはオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目７２)
前記医薬組成物が、局所、髄腔内、嚢内、非経口、経口、肺、気管内、鼻腔内、経皮、直腸、頬側、舌下、膣、または十二指腸内投与に適している、項目７１に記載の医薬組成物。
(項目７３)
先行項目のいずれか１項に記載の化合物またはオリゴヌクレオチドと、脂質ナノ粒子、ポリプレックスナノ粒子、リポプレックスナノ粒子、またはリポソームと、を含む組成物。
(項目７４)
ＫＣＮＴ１関連障害を有する対象の細胞におけるＫＣＮＴ１のレベル及び／または活性を低下させる方法であって、項目１、３～２５、もしくは２７～７０のいずれか１項に記載の化合物、項目２～２４、もしくは２６～７０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド、または項目７１もしくは７２に記載の医薬組成物を、細胞におけるＫＣＮＴ１のレベル及び／または活性を下げるのに十分な量及び期間で細胞と接触させることを含む、前記方法。
(項目７５)
前記細胞が中枢神経系の細胞である、項目７４に記載の方法。
(項目７６)
神経疾患を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記患者へ転写産物の阻害剤を投与することを含み、前記転写産物は、配列番号３５２６と少なくとも９０％の同一性を共有する、前記方法。
(項目７７)
前記阻害剤が、項目１、３～２５、もしくは２７～７０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、または項目２～２４もしくは２６～７０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド、または項目７１もしくは７２に記載の医薬組成物を含む、項目７６に記載の方法。
(項目７８)
ＫＣＮＴ１関連障害を治療、予防、またはその進行を遅延させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、項目１、３～２５、もしくは７０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドを含む化合物、項目２～２４もしくは２６～７０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド、または項目７１もしくは７２に記載の医薬組成物を、ＫＣＮＴ１関連障害を治療、予防、またはその進行を遅延させるのに十分な量及び期間で前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目７９)
前記ＫＣＮＴ１関連障害が、移動性焦点発作を伴う乳児期てんかん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、部分発作、大田原症候群、発達性てんかん性脳症、及びレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される、項目７４～７８のいずれか１項に記載の方法。
(項目８０)
前記対象が、ＫＣＮＴ１に機能獲得型変異を有する、項目７４～７９のいずれか１項に記載の方法。
(項目８１)
前記機能獲得型変異が、Ｖ２７１Ｆ、Ｌ２７４Ｉ、Ｇ２８８Ｓ、Ｆ３４６Ｌ、Ｒ３９８Ｑ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｍ、Ｙ７９６Ｈ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｉ、Ｍ８９６Ｋ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９２８Ｃ、Ｆ９３２Ｉ、Ａ９３４Ｔ、Ａ９６６Ｔ、Ｈ２５７Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｖ３４０Ｍ、Ｃ３７７Ｓ、Ｐ４０９Ｓ、Ｌ４３７Ｆ、Ｒ４７４Ｃ、Ａ４７７Ｔ、Ｒ５６５Ｈ、Ｋ６２９Ｅ、Ｇ６５２Ｖ、Ｉ７６０Ｆ、Ｑ９０６Ｈ、Ｒ９３３Ｇ、Ａ９３４Ｔ、Ｒ９５０Ｑ、Ｒ９６１Ｈ、Ｒ１１０６Ｑ、Ｋ１１５４Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｙ１９０３Ｃ、Ｈ４６９Ｌ、Ｍ８９６Ｒ、Ｋ９４６Ｅ、及びＲ９５０Ｌからなる群から選択される、項目８０に記載の方法。
(項目８２)
前記機能獲得型変異が、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ９２８Ｃ、またはＡ９３４Ｔである、項目８０または８１に記載の方法。
(項目８３)
前記方法が、前記ＫＣＮＴ１関連障害の１つ以上の症状を軽減する、項目７４～８２のいずれか１項に記載の方法。
(項目８４)
前記ＫＣＮＴ１関連障害の１つ以上の症状が、長期の発作、頻繁な発作、行動及び発達の遅延、運動及びバランスの問題、整形外科的状態、言語遅延及び発声の問題、成長及び栄養の問題、睡眠困難、慢性感染症、感覚統合障害、自律神経系の乱れ、ならびに発汗からなる群から選択される、項目８３に記載の方法。
(項目８５)
前記オリゴヌクレオチドまたは医薬組成物が、局所的、非経口的、髄腔内、嚢内、経口、直腸、頬側、舌下、膣内、肺内、気管内、鼻腔内、経皮、または十二指腸内に投与される、項目７４～８４のいずれか１項に記載の方法。
(項目８６)
前記患者がヒトである、項目７４～８５のいずれか１項に記載の方法。
(項目８７)
１８～２２個の連結したヌクレオシドの長さであって、Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓのＫＣＮＴ１及びＭ．ｍｕｓｃｕｌｕｓのＫＣＮＴ１転写産物の等しい長さの部分に対して少なくとも８５％の配列相補性を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目８８)
１８～２２個の連結したヌクレオシドの長さであって、Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓのＫＣＮＴ１及びＭ．ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓのＫＣＮＴ１転写産物の等しい長さの部分に対して少なくとも８５％の配列相補性を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目８９)
１８～２２個の連結したヌクレオシドの長さであって、Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓのＫＣＮＴ１、Ｍ．ｍｕｓｃｕｌｕｓのＫＣＮＴ１、及び／またはＭ．ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓのＫＣＮＴ１転写産物の等しい長さの部分に対して少なくとも８５％の配列相補性を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
(項目９０)
前記オリゴヌクレオチドが、４０％～７０％のＧＣ含量を含む、項目８７～８９のいずれか１項に記載の化合物。
(項目９１)
前記オリゴヌクレオチドが、Ｈ．ｓａｐｉｅｎｓのＫＣＮＴ１転写産物に対して２つ以下のミスマッチを含む、項目８７～９０のいずれか１項に記載の化合物。
(項目９２)
前記オリゴヌクレオチドが、任意の非ＫＣＮＴ１転写産物に対して少なくとも３つのミスマッチを含む、項目８７～９１のいずれか１項に記載の化合物。
(項目９３)
前記オリゴヌクレオチドがＧＧＧＧの４塩基組を欠いている、項目８７～９２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目９４)
前記オリゴヌクレオチドが配列番号３５１２～３５２５のいずれでもない、項目７４～８６のいずれか１項に記載の方法。
(項目９５)
前記オリゴヌクレオチドが配列番号３５１２～３５２５のいずれでもない、項目７１または７２に記載の医薬組成物。

Claims (46)

  1. オリゴヌクレオチドまたは前記オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６に対して少なくとも９０％同一である配列を含む転写産物の少なくとも１０個の連続する核酸塩基に少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列、または配列番号３５２６の連続する１５から５０個の核酸塩基部分を含み、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチドまたは化合物。
  2. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１０個の核酸塩基配列を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  3. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～１１６のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１０個の核酸塩基配列を含む、請求項２に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  4. 前記オリゴヌクレオチドが、１、４、５、６、８、１０、１２、１３、１５、１７、２８、２９、６２、６２５～６４９、１０４６、１０４７、１０７１、１１９５～１２２４、１３８８、１４９６～１５６７、２５９１～２６３１、または３３９５～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１０個の核酸塩基配列を含む、請求項２に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  5. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号４、５、１０４６、１０４７、１０７１、１３８８、１５５１、１５４６、または２５９５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも９０％の同一性を共有する少なくとも連続する１０個の核酸塩基配列を含む、請求項４に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  6. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号４、１０４６、１０７１、１３８８、１５５１、１５４６、または２５９５のうちのいずれか１つの少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８，または１９個の連続する核酸塩基を含む、請求項５に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  7. オリゴヌクレオチドまたは前記オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
    前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置３７４、６５５～６８０、７６５、８３７、１３４０～１３７０、１６２９、１７４０～１８１５、２８７９、３００８、または３１１０～３１７５のうちのいずれか１つの１０個の核酸塩基の範囲内の等しい長さの部分に対して少なくとも９０％相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、あるいは
    前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置３７４、６６１、７６５、８３７、１１４９、１１５０、１１７６、１３４７、１５９８、１６２９、１７６０、１７５２、１７９５、１７７５、１７９３、１７９９、２８７９、３００８、３１１４、または３１６８のうちのいずれか１つの１０個の核酸塩基の範囲内の等しい長さの部分に対して少なくとも９０％相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含み；かつ、前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が修飾ヌクレオシド間結合である、オリゴヌクレオチドまたは化合物。
  8. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置６５５～６８０、１３４０～１３７、１７４０～１８１５、または３１１０～３１７５のいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さ部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、
    前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置６５５～６６５、６６０～６７０、６６５～６７５、または６７０～６８０のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、
    前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置１３４０～１３５０、１３４５～１３５５、１３５０～１３６０、１３５５～１３６５、または１３６０～１３７０のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、
    前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置１７４０～１７５０、１７４５～１７５５、１７５０～１７６０、１７５５～１７６５、１７６０～１７７０、１７６５～１７７５、１７７０～１７８０、１７７５～１７８５、１７８０～１７９０、１７８５～１７９５、１７９０～１８００、１７９５～１８０５、１８００～１８１０、または１８０５～１８１５のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、
    前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置３１１０～３１２０、３１１５～３１２５、３１２０～３１３０、３１２５～３１３５、３１３０～３１４０、３１３５～３１４５、３１４０～３１５０、３１４５～３１５５、３１５０～３１６０、３１５５～３１６５、３１６０～３１７０、３１６５～３１７５、３１７０～３１８０のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１０個の連続する核酸塩基を含む、
    前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置３７４、６６１、７６５、８３７、１３４７、１６２９、２８７９、３００８、３１６８、１７６０、１７５２、１７９５、１７７５、６５５～６８０、１３４０～１３７０、１７４０～１８１５、または３１１０～３１７１のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個の連続する核酸塩基を含む、あるいは
    前記オリゴヌクレオチドが、配列番号３５２６の位置６５５～６８０、１３４０～１３７、１７４０～１８１５、または３１１０～３１７５のうちのいずれか１つ内の核酸塩基の等しい長さの部分に相補的である少なくとも１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個の連続する核酸塩基を含む、
    請求項７に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  9. 前記オリゴヌクレオチドが１２～４０個の核酸塩基の長さである、請求項７または８に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  10. 前記オリゴヌクレオチドが、
    ａ．連結したデオキシリボヌクレオシド、２’－フルオロアラビノ核酸（ＦＡＮＡ）、及びフルオロシクロヘキセン核酸（Ｆ－ＣｅＮＡ）のうちの１つ以上を含むギャップセグメント、
    ｂ．連結したヌクレオシドを含む５’ウィングセグメント、及び
    ｃ．連結したヌクレオシドを含む３’ウィングセグメントを含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に配置された配列番号１～３５２５のうちのいずれか１つの等しい長さの部分と少なくとも８０％の同一性を有する少なくとも８つの連続する核酸塩基の領域を含み、前記５’ウィングセグメント及び前記３’ウィングセグメントがそれぞれ、少なくとも２つの連結したヌクレオシドを含み、各々のウィングセグメントの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む、請求項１、４、７、または８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  11. 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連結したヌクレオシドを含む、請求項１０に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  12. 前記核酸塩基配列の少なくとも１つのヌクレオシド結合が、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、２’－アルコキシ結合、アルキルリン酸エステル結合、アルキルホスホネート結合、ホスホロジチオエート結合、ホスホトリエステル結合、アルキルホスホネート結合、メチルホスホネート結合、ジメチルホスホネート結合、アミノアルキルホスホトリエステル結合、アルキレンホスホネート結合、ホスフィネート結合、ホスホルアミデート結合、ホスホロジアミデート結合、アミノアルキルホスホルアミデート結合、チオホスホルアミデート結合、チオノアルキルホスホネート結合、チオノアルキルホスホトリエステル結合、チオホスフェート結合、セレノホスフェート結合、及びボラノホスフェート結合からなる群から選択される、請求項１～８及び１１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  13. ａ）前記５’ウィングセグメントの少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を介して連結され、前記３’ウィングセグメントの少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を介して連結され、前記ギャップセグメントのヌクレオシド間結合のうちの少なくとも１つが、修飾ヌクレオシド間結合である、または
    ｂ）前記５’ウィングセグメントの前記少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結され、前記３’ウィングセグメントの前記少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結され、前記ギャップセグメントのヌクレオシド間結合のうちの少なくとも１つが、修飾ヌクレオシド間結合である、
    請求項１１に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  14. ａ）前記核酸塩基配列の少なくとも２つ、３つ、または４つのヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、あるいは
    ｂ）前記核酸塩基配列の少なくとも２つ、３つ、または４つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
    請求項１０に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  15. ａ）前記ギャップセグメントのヌクレオシド塩基間の少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、
    ｂ）前記ギャップセグメントのヌクレオシド塩基間の少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、かつ／あるいは
    ｃ）前記核酸塩基配列の少なくとも２つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、
    請求項１０に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  16. ａ）前記核酸塩基配列の修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、かつ／または
    ｂ）前記核酸塩基配列の全てのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
    請求項１５に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  17. ａ）前記５’ウィングセグメントの少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、修飾ヌクレオシド間結合を介して連結されている、または
    ｂ）前記３’ウィングセグメントの前記少なくとも２つの連結したヌクレオシドが、修飾ヌクレオシド間結合を介して連結されている、
    請求項１０に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  18. 前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合がＲｐ配置、ＳＰ配置、またはＲｐとＳｐ配置の任意の組み合わせである、請求項１２に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  19. 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基、少なくとも１つの修飾糖部分、またはその両方を含む、請求項１～８、１１、及び１３～１８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  20. 前記少なくとも１つの修飾核酸塩基が、５’－メチルシトシン、シュードウリジン、または５－メトキシウリジンである、かつ／または前記少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、請求項１９に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  21. 前記二環式糖が、４’－ＣＨ（Ｒ）－Ｏ－２’ブリッジを含み、式中、Ｒが独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、または保護基である、請求項２０に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  22. ＲがＨまたはメチルである、請求項２１に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  23. 前記修飾糖部分が、２’－ＯＭｅ修飾糖部分、二環式糖部分、２’－Ｏ－メトキシエチル（ＭＯＥ）、２’－デオキシ－２’－フルオロヌクレオシド、２’－フルオロ－β－Ｄ－アラビノヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）、拘束エチル２’－４’－架橋核酸（ｃＥｔ）、Ｓ－ｃＥｔ、ｔｃＤＮＡ、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、及び三環類似体のうちの１つである、請求項１９に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  24. 前記オリゴヌクレオチドがホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結している１つ以上の２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含む、
    前記オリゴヌクレオチドが、５’末端にホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結された３つの連続するヌクレオシド塩基を含み、３’末端にホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結された３つの連続するヌクレオシド塩基を含む、または
    前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結された５つの連続するヌクレオシド塩基を含み、前記５つの連続するヌクレオシド塩基のそれぞれが２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドである、
    請求項１～８、１１、１３～１８、及び２０～２３のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  25. 前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド塩基のそれぞれが２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドである、請求項１９に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  26. 前記ギャップセグメントが１つ以上の２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含む、請求項１９に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  27. ａ）前記ギャップセグメントが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、前記５’ウィングセグメントが、ホスホジエステルヌクレオシド結合を介して連結される２つの連続するヌクレオシド塩基を含み、前記３’ウィングセグメントが、ホスホジエステルヌクレオシド結合を介して連結される２つの連続するヌクレオシド塩基を含む、または
    ｂ）前記ギャップセグメントが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を介して連結された５つの連続するヌクレオシド塩基を含み、前記５’ウィングセグメントが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、前記３’ウィングセグメントが、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、
    請求項１９に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  28. １つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含む、請求項１～８、１１、１３～１８、２０～２３、及び２５～２７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  29. 前記オリゴヌクレオチドが、幾何異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーから選択される立体異性体として存在する、請求項２８に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  30. 前記オリゴヌクレオチドが、ｅｅｅｅｅ－ｄ１０－ｅｅｅｅｅ、ｄ２０、ｅｅｅｅｅ－ｄ１２－ｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅ－ｄ８－ｅｅｅｅｅ、及びｅｅｋｋ－ｄ８－ｋｋｅｅｅのパターンのうちのいずれかの糖修飾を含み、式中、ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド；ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド；ｋ＝ロックド核酸（ＬＮＡ）、拘束メトキシエチル（ｃＭＯＥ）ヌクレオシド、拘束エチル（ｃＥＴ）ヌクレオシド、またはペプチド核酸（ＰＮＡ）である、
    前記オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、及びｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのうちのいずれかのヌクレオシド間結合を含み、式中、ｓ＝ホスホロチオエート結合、及びｏ＝ホスホジエステル結合である、または
    前記オリゴヌクレオチドが、それぞれ以下のパターン
    ａ）ｄ２０とｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、
    ｂ）ｅｅｅｅｅ－ｄ１０－ｅｅｅｅｅとｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、
    ｃ）ｅｅｅｅｅ－ｄ１２－ｅｅｅｅｅとｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｄ）ｅｅｅｅｅ－ｄ８－ｅｅｅｅｅとｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、及び
    ｅ）ｅｅｋｋ－ｄ８－ｋｋｅｅｅとｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ
    のうちのいずれかの糖修飾とヌクレオシド間結合の組み合わせを含み、式中、ｓ＝ホスホロチオエート結合、ｏ＝ホスホジエステル結合、ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド；ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド；ｋ＝ロックド核酸（ＬＮＡ）である、
    請求項１～８及び１１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  31. 前記オリゴヌクレオチドが修飾シトシンを含む、請求項１～８及び１１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  32. 前記修飾シトシンが５－メチル－ｄＣである、請求項３１に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  33. 前記オリゴヌクレオチドが、ｅｅｅｅｅ－ｄ１０－ｅｅｅｅｅとｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓの糖修飾及びヌクレオシド間結合の組み合わせを含み、前記シトシンが、５－メチル－ｄＣとして修飾されており、式中、ｓ＝ホスホロチオエート結合、及びｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドである、請求項３２に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  34. 前記オリゴヌクレオチドが、それぞれ以下のパターンのうちのいずれかにおける糖修飾とヌクレオシド間結合の組み合わせを含み、式中、ｓ＝ホスホロチオエート結合、ｏ＝ホスホジエステル結合、ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド；ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド；ｋ＝ロックド核酸（ＬＮＡ）であり、前記オリゴヌクレオチド中のシトシンが未修飾のシトシンである、請求項１～８及び１１のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物：
    ａ）ｄ２０とｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、
    ｂ）ｅｅｅｅｅ－ｄ１２－ｅｅｅｅｅとｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｃ）ｅｅｅｅｅ－ｄ８－ｅｅｅｅｅとｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、
    ｄ）ｅｅｋｋ－ｄ８－ｋｋｅｅｅ及びｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、及び
    ｅ）ｅｅｋｋ－ｄ８－ｋｋｅｅｅ及びｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ。
  35. 前記オリゴヌクレオチドが、標的核酸配列の標的領域の核酸塩基配列と相補的であり、前記標的核酸の前記標的領域の核酸塩基配列が、少なくとも１つの非標的核酸配列の核酸塩基配列と１～３個の異なる核酸塩基によって異なり、前記非標的核酸が配列番号３５２６の配列を含む、請求項１～８、１１、１３～１８、２０～２３、２５～２７、２９、３２、及び３３のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  36. 前記１～３個の異なる核酸塩基が一塩基多型（ＳＮＰ）を含む、請求項３５に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  37. 前記一塩基多型が、ｒｓ３９７５１５４０３、ｒｓ３９７５１５４０２、ｒｓ５８７７７７２６４、ｒｓ３９７５１５４０４、ｒｓ８６６２４２６３１、ｒｓ８８６０４３４５５、ｒｓ３９７５１５４０７、及びｒｓ３９７５１５４０６からなる群から選択される、または
    前記一塩基多型が、、配列番号３５２６に示される配列の１１１２位のＣからＧ、配列番号３５２６に示される配列の２８４５位のＣからＴ、及び配列番号３５２６に示される配列の８８５位のＧからＴからなる群から選択される、
    請求項３６に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物。
  38. 請求項１～８、１１、１３～１８、２０～２３、２５～２７、２９、３２、及び３５～３７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  39. 請求項１～８、１１、１３～１８、２０～２３、２５～２７、２９、３２、及び３５～３７のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチドまたは化合物と、脂質ナノ粒子、ポリプレックスナノ粒子、リポプレックスナノ粒子、またはリポソームと、を含む、医薬組成物。
  40. ＫＣＮＴ１関連障害を有する対象の細胞におけるＫＣＮＴ１のレベル及び／または活性を低下させることにおいて使用するための請求項３８に記載の医薬組成物であって、前記細胞が、請求項３８に記載の医薬組成物と、細胞におけるＫＣＮＴ１のレベル及び／または活性を下げるのに十分な量及び期間で接触される、医薬組成物。
  41. 前記細胞が中枢神経系の細胞である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. ＫＣＮＴ１関連障害を治療、予防、またはその進行を遅延させることを、それを必要とする対象において行うことにおいて使用するための、請求項３８に記載の医薬組成物。
  43. 前記ＫＣＮＴ１関連障害が、移動性焦点発作を伴う乳児期てんかん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、部分発作、大田原症候群、発達性てんかん性脳症、及びレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  44. 前記対象が、ＫＣＮＴ１に機能獲得型変異を有する、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  45. ＫＣＮＴ１の前記機能獲得型変異が、Ｖ２７１Ｆ、Ｌ２７４Ｉ、Ｇ２８８Ｓ、Ｆ３４６Ｌ、Ｒ３９８Ｑ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｍ、Ｙ７９６Ｈ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｉ、Ｍ８９６Ｋ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９２８Ｃ、Ｆ９３２Ｉ、Ａ９３４Ｔ、Ａ９６６Ｔ、Ｈ２５７Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｖ３４０Ｍ、Ｃ３７７Ｓ、Ｐ４０９Ｓ、Ｌ４３７Ｆ、Ｒ４７４Ｃ、Ａ４７７Ｔ、Ｒ５６５Ｈ、Ｋ６２９Ｅ、Ｇ６５２Ｖ、Ｉ７６０Ｆ、Ｑ９０６Ｈ、Ｒ９３３Ｇ、Ａ９３４Ｔ、Ｒ９５０Ｑ、Ｒ９６１Ｈ、Ｒ１１０６Ｑ、Ｋ１１５４Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｙ１９０３Ｃ、Ｈ４６９Ｌ、Ｍ８９６Ｒ、Ｋ９４６Ｅ、及びＲ９５０Ｌからなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記対象がヒトである、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

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