JPH03862B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アゼチジノン誘導体の合成に際し
ての改良法に関するものである。 ２−アゼチジノン誘導体はβ−ラクタム系抗生
物質の基本骨格であり、中でも最近注目を浴びて
きたチエナマイシンに代表されるカルバペネム系
抗生物質及びスルフアゼシン等に代表されるモノ
バクタム系抗生物質等の重要な合成中間体となり
得ることから、その有用性は近年ますます増大し
つつある。 ２−アゼチジノン誘導体の合成法としては、す
でにいくつかの方法が開発されており、例えばβ
−アラニンのエステルからグリニヤール反応によ
り２−アゼチジノンを得る方法〔ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー、
71、2124（1949）〕、Ｎ−置換β−アラニンを塩化
チオニル−第三級アミンにより縮合させて２−ア
ゼチジノンを得る方法〔ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー，23、1102（1958）〕、β
−アミノ酸誘導体をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドで処理して２−アゼチジノン誘導体を得る方
法〔テトラヘドロン・レダーズ，21、2783
（1980）〕等が報告されている。しかしながらこれ
ら従来法は、基質の構造により制約を受けたり、
あるいは高価な試薬を使わざるを得なかつたり、
また概して収率が低い等の欠点を有し、工業的な
合成法としては不適当であつた。ところが最近安
価な出発原料及び試薬とから容易に２−アゼチジ
ノン誘導体を得る方法が報告された〔ジヤーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
ー，103、2406（1981）〕。これによれば、β−アミ
ノ酸誘導体を出発原料とし、アルキルニトリルの
存在下に、縮合閉環試薬としてトリフエニルホス
フイン及び複素環ジスルフイド化合物からなるい
わゆる酸化還元試薬を使用し、容易に好収率で対
応する２−アゼチジノン誘導体に変換しうるとさ
れている。しかもβ−アミノ酸化合物のアミノ基
がモノ置換されていてもよく基質に対する適応範
囲が広いこともその特徴の一つである。しかしな
がらこのすぐれた閉環反応においても、実際工業
的に行なおうとした場合２〜３の問題点が生じて
くる。すなわち分子内閉環反応であるため、反応
を行なう際の基質濃度により収率が大きく左右さ
れ、それを防ぐため大量の溶媒が必要で、その結
果反応装置も大きくせざるを得ないこと、反応試
薬として基質と等モル以上の複素環ジスルフイド
化合物が必須であり、これらの試薬は決して安価
でなく、又、反応後は副生成物として還元体のチ
オール化合物となり、生成した２−アゼチジノン
誘導体との分離精製の妨げとなり、そのために余
分な分離精製工程が必要となつてくる点等があげ
られる。 本発明者らは以上のような欠点を補い、この反
応をより工業的価値の高いものとすべく研究を行
なつた結果、これらの酸化還元試薬にさらに別種
の酸化剤を組み合わすことによつて、複素環ジス
ルフイド化合物の必要量を減らすことができ、ま
た反応後は再びジスルフイドの形とすることで、
２−アゼチジノン誘導体との分離が容易となり、
精製工程を簡略化できるとともに、ジスルフイド
の回収再利用を可能とし、更には反応の開始にあ
たつては必ずしもジスルフイド型でなく、その還
元体であるチオール化合物であつてもよいことを
見い出した。そして以上の発見に加え、さらに反
応溶媒の量を減らしても収率を維持することがで
きるような反応方法を開始することによつてここ
に本発明を完成するに至つた。 本発明は、アミノ基がモノ置換されていてもよ
いβ−アミノ酸化合物を、アルキルニトリル中
で、酸化剤の存在下、トリフエニルホスフイン及
び複素環ジスルフイド化合物又は、その還元体で
あるチオール化合物で処理することを特徴とする
２−アゼチジノン誘導体の製造方法である。即
ち、反応系内に酸化剤を共存させることにより、
副生してくる複素環チオール化合物を反応系内に
再酸化し、結果的に複素環ジスルフイド化合物又
はチオール化合物の必要量を触媒的な量にまで減
少させることを可能とした。更に、チオール化合
物をジスルフイド化合物として回収することによ
つて同様の反応に繰り返し使用できるとともに、
従来２−アゼチジノン誘導体と複素環チオール化
合物との分離精製に要した余分な操作も省くこと
ができるようになつた。 本発明において出発原料として用いることので
きるβ−アミノ酸化合物は下記の一般式(1) （式中、R₁及びR₂はそれぞれ独立に水素原子、
アミノ基、置換アミノ基、アルコキシ基、又は反
応に関与しない置換基を有してもよい一価の炭化
水素基を表わし、R₃、R₄及びR₅はそれぞれ独立
に水素原子又は反応に関与しない置換基を有して
もよい一価の炭化水素基を表わす） で表わされ、その中の代表的な例としては、β
−アラニン、α−メトキシ−β−アラニン、α−
アミノ−β−アラニン、α−エチル−β−アラニ
ン、β−（２−アセトキシエチル）−β−アラニ
ン、β−フエニル−β−アラニン、Ｎ−ベンジル
−β−アラニン、β−アミノグルタル酸モノメチ
ルエステル、β−アミノグルタル酸モノエチルエ
ステル、β−アミノグルタル酸モノ−tert−ブチ
ルエステル等があげられる。 上記した一般式(1)で表わされるβ−アミノ酸化
合物を閉環させて、一般式(2)で表わされる２−ア
ゼチジノン誘導体を形成する下記の反応において 縮合剤としてトリフエニルホスフインと組み合
わせて使用される複素環ジスルフイド化合物又は
複素環チオール化合物としては、例えば２，2′−
ジピリジルジスルフイド又は２−メルカプトピリ
ジン、２，2′−ジベンゾチアゾリルジスルフイド
又は２−メルカプトベンゾチアゾール、２，2′−
ジベンズイミダゾリルジスルフイド又は２−メル
カプトベンズイミダゾール、４，4′−ジピリジル
ジスルフイド又は４−メルカプトピリジン等があ
げられる。トリフエニルホスフインは用いるβ−
アミノ酸化合物１モルに対し、少なくとも1.0モ
ル以上、好ましくは1.0〜1.3モルの範囲内で使用
することが望ましい、複素環ジスルフイド化合物
については、酸化剤の共存下、β−アミノ酸化合
物１モルに対して約0.01モル以上であれば十分反
応は進行するが、好ましくは約0.1モル以上存在
することが望ましく、また複素環チオール化合物
を使用する場合は、それぞれ対応するジスルフイ
ド化合物の２倍モルが必要となる。使用できる酸
化剤としては、二酸化マンガン、酸化銀、過マン
ガン酸カリ、フエリシアン化カリ、塩化第二鉄、
過酸化水素等が挙げられるが、反応後の処理操作
等を考慮した場合、二酸化マンガン、酸化銀、塩
化第二鉄が好ましい。酸化剤の量は、用いるβ−
アミノ酸化合物１モルに対して少なくとも1.0モ
ル以上、好ましくは1.5〜２モルの範囲内で使用
するのが望ましい。反応に不活性な溶媒と共に使
用しうるアルキルニトリルとしては、例えばアセ
トニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる
が、中でもアセトニトリルが最適である。さらに
アルキルニトリルは大過剰存在し、それ自身反応
溶媒として用いるとが最も好ましい。反応温度は
常温ないし、反応混合物の沸点間の温度で特に溶
媒の還流温度付近が好ましい。 β−ラクタム環の形成反応は反応系中のβ−ア
ミノ酸化合物の濃度により影響を受け、濃度が高
くなると２−アゼチジノン誘導体の収率は低下す
る傾向にあり、一般にβ−アミノ酸化合物は約
0.001〜約1.0M、好ましくは約0.01〜約0.1Mの範
囲内の濃度で反応させるのが有利とされている。
ところが、あらかじめ反応系中にトリフエニルホ
スフイン及び酸化剤を共存させておき、複素環チ
オール化合物をジスルフイドに変換しながら、反
応の進行状況をチエツクしつつβ−アミノ酸化合
物を添加していけば、収率の低下を伴なわずに生
成物２−アゼチジノン化合物の濃度を1.0M以上
にまで高めることもできる。 反応終了後は、酸化剤及び溶媒を除去し残渣を
直接シリカゲル等によるカラムクロマトグラフイ
ーで処理し、２−アゼチジノン誘導体の精製単離
を行なうことができる。そして回収された複素環
ジスルフイド化合物は次の同様な反応に繰り返し
使用することができる。 以下、実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ アセトニトリル570ml中に２−メルカプトピリ
ジン2.90g（26.1ミリモル）、トリフエニルホスフ
イン36.21g（138ミリモル）及び二酸化マンガン
8.20gを入れ、70℃に加熱撹拌しているところへ、
β−アミノグルタル酸モノメチルエステル18.54g
（115ミリモル）を６分割し、２時間おきに添加し
た。添加終了後さらに二酸化マンガン16.25gを加
えて70℃で３時間撹拌した。２−メルカプトピリ
ジンがすべてジピリジルジスルフイドに変換され
たのを確認後、反応を止め二酸化マンガンを別
する。液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
300gのカラムにチヤージし、ヘキサン−クロロ
ホルム−エタノール（10：10：１）で溶出した。
ジピリジルジスルフイド、トリフエニルホスフイ
ンオキシドに続いて目的物である４−メトキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンを含むフラク
シヨンを集め濃縮後、ヘキサン−クロロホルムよ
り結晶化し、14.16g（収率86％）の白色結晶を得
た。 実施例 ２ アセトニトリル500ml中に二酸化マンガン20g、
トリフエニルホスフイン30g（114ミリモル）及び
実施例１において回収されたジピリジルジスルフ
イド2.16g（9.8ミリモル）を入れ、70℃に加熱撹
拌しているところへ、β−アミノグルタル酸モノ
エチルエステル15.7g（96.8ミリモル）を６時間か
けて分割添加した。反応終了後、実施例１と同様
に処理し４−エトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノンの結晶11.70g（収率83.0％）を得た。 実施例 ３ トリフエニルホスフイン15.7g（60ミリモル）、
ジピリジルジスルフイド2.2g（10ミリモル）及び
二酸化マンガン10gをアセトニトリル70ml中に入
れて還流下撹拌しながらβ−フエニル−β−アラ
ニン8.26g（50ミリモル）を６時間かけて分割添加
した。反応終了後、二酸化マンガン、溶媒を除去
しシリカゲルカラムクロマトによつて精製し、目
的の４−フエニル−２−アゼチジノン5.97g（収率
80.8％）を得た。 実施例 ４ トリフエニルホスフイン3.14g（12ミリモル）と
２−メルカプトピリジン1.0g（9.0ミリモル）をア
セナニトリル100mlに溶かし、これに二酸化マン
ガン2.0g、Ｎ−ベンジル−β−アラニン1.79g（10
ミリモル）を加えて還流下、撹拌しつつ５時間反
応した、反応終了後、二酸化マンガンを別し減
圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトにか
け目的物であるＮ−ベンジル−２−アゼチジノン
1.38g（収率86％）を得た。 実施例 ５ β−アミノグルタル酸モノ−tert−ブチルエス
テル2.03g（10ミリモル）をアセナニトリル150ml
に懸濁し、トリフエニルホスフイン3.14g（12ミリ
モル）、ジピリジルジスルフイド0.66g（３ミリモ
ル）、酸化銀2.5gとを加えたのち撹拌しつつ６時
間60℃に加熱した。反応終了後、実施例１と同様
に処理し４−tert−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノンの結晶1.02g（収率55％）を得
た。 実施例 ６ アセナニトリル100ml中に２−メルカプトピリ
ジン3g（27ミリモル）、トリフエニルホスフイン
36.21g（138ミリモル）及び二酸化マンガン8.0gを
入れ、70℃に加熱撹拌しているところへ、β−ア
ミノグルタル酸モノメチルエステル18.54g（115ミ
リモル）を15時間かけて分割添加した、反応終了
後、実施例１と同様に処理し、４−メトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン12.87g（収率
78.2％）を得た。 実施例 ７ トリフエニルホスフイン3.14g（12ミリモル）と
２−メルカプトピリジン0.7g（6.3ミリモル）をア
セナニトリル100mlに溶かし、これに二酸化マン
ガン1.5g、α−アミノ−β−アラニン1.04g（10ミ
リモル）を加えて還流下、撹拌しつつ５時間反応
させた。反応終了後、二酸化マンガンを別し、
減圧濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトにか
け目的物である３−アミノ−２−アゼチジノン
0.52g（収率60％）を得た 。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アミノ基がモノ置換されてもよいβ−アミノ
   酸化合物を、アルキルニトリルの存在下に、酸化
   剤を共存させ、トリフエニルホスフイン及び複素
   環ジスルフイド化合物又はその還元体であるチオ
   ール化合物で処理することを特徴とする２−アゼ
   チジノン誘導体の製造法。 ２ 酸化剤が二酸化マンガンまたは酸化銀である
   特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ β−アミノ酸化合物を分割添加する特許請求
   の範囲第１項記載の製造法。 ４ β−アミノ酸化合物が下記式の化合物である
   特許請求の範囲第１項記載の製造法。 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）