JP3665343B2

JP3665343B2 - α−ハロケトン、α−ハロヒドリン及びエポキシドの製造法

Info

Publication number: JP3665343B2
Application number: JP52342096A
Authority: JP
Inventors: 章西山; 忠志菅河; 肇真鍋; 健二井上; 典隆吉田
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1995-02-03
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 2005-06-29
Anticipated expiration: 2016-02-02
Also published as: CN1146760A; CN1091088C; DE69616446D1; US5929284A; EP0754669A4; KR100411856B1; KR970702234A; DE69616446T2; WO1996023756A1; ES2167541T3; CA2186483A1; US5936104A; EP0754669A1; EP0754669B1

Description

技術分野
本発明は、α−ハロ酢酸を利用してカルボン酸誘導体、又はエステルからα−ハロケトンを製造する方法、そうして得られたα−ハロケトンを還元してα−ハロヒドリンを製造する方法、及び、そうして得られたα−ハロヒドリンを還元してエポキシドを製造する方法に関する。
更に詳しくは、本発明は、アミノ酸誘導体、又はアミノ酸エステルからアミノハロケトン、アミノハロヒドリン及びアミノエポキシドを製造する方法に関し、特に、アミノ基を保護した光学活性なフェニルアラニンエステルから、対応する光学活性なα−ハロケトン、α−ハロヒドリン及びエポキシドを製造する方法に関する。光学活性なフェニルアラニン由来のα−ハロケトン、α−ハロヒドリン及びエポキシドは、医薬品の中間体として有用な化合物である。
背景技術
アミノハロケトンの従来の製造法としては、次のような方法が知られている。
（１）アミノ基を保護したアミノ酸を混合酸無水物に変換した後、ジアゾメタンでアミノジアゾケトンに変換し、ついで塩酸で処理することによりクロロケトン又はアミノクロロケトンを製造する方法（ジークフリードフィットカウ（ＳｉｅｇｆｒｉｅｄＦｉｔｔｋａｕ）ら、ジャーナル・フュア・プラクティッシェ・ヘミー、５２９頁、１９８６年）。
（２）アミノ基を保護したアミノ酸を混合酸無水物に変換した後、ジアゾメタンでアミノジアゾケトンに変換し、ついで金属塩化物で処理することによりアミノクロロケトンを製造する方法（特開平５−１１７１６９号公報）。
（３）アミノ基を保護したアミノ酸エステルをハロメチルリチウムと反応させてクロロケトン又はアミノクロロケトンを製造する方法（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ・ケミカル・コミュニケーション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、９６９頁、１９９４年）。
また、アミノハロヒドリン及びアミノエポキシドの従来の製造法としては、次のような方法が知られている。
（４）例えば（１）又は（２）の方法で得られたα−クロロケトンを水素化ほう素ナトリウム等の還元剤でハロヒドリンに変換する方法、及び、更に塩基で処理してエポキシドを製造する方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、５０巻、６３３３頁、１９９４年；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄｉｃ．Ｃｈｅｍ．）、３７巻、１７５８頁、１９９４年；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄｉｃ．Ｃｈｅｍ．）、３４巻、１２２１頁、１９９１年）。
（５）アミノ基を保護したα−アミノアルデヒドにスルフォニウムイリドを作用させてエポキシドを製造する方法（テトラヘドロン・レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．）、３０巻、５４２５頁、１９８９年；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５０巻、４６１５頁、１９８５年）。
（６）アミノ基を保護したアリルアミン誘導体に過酸を作用させてエポキシドを合成する方法（テトラヘドロン・レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．）、３５巻、４９３９頁、１９９４年）。
（７）アミノ基を保護したα−アミノアルデヒドにハロメチルリチウムを作用させてアミノエポキシドを製造する方法（ＷＯ９３／２３３８８）。
（１）及び（２）の方法では、爆発性のジアゾメタンを使用するので、工業的製法としては問題があった。（３）の方法では、−７０℃以下の低温反応を必要とするので工業化に難点があり、しかも、アミノ基の保護基がジベンジル基である特殊な例に限られていた。
また、（４）のクロロケトンを還元するクロロヒドリンの製法は、クロロケトンの工業的製造法が開発されておらず、工業化に難点があった。（５）、（６）及び（７）のエポキシドの製造法は、スレオ型の立体配置を有するエポキシドが優先的に生成してくる欠点を有し、また、特殊なアミノ基保護基を用いないとエリスロ型のエポキシドが得られない等の問題を有していた。
発明の開示
上記現状に鑑み、本発明は、工業的規模での生産が可能な効率的なα−ハロケトン、α−ハロヒドリン及びエポキシドの製造法を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、カルボン酸誘導体をα−クロロケトンに変換する効率的且つ工業的製法を確立することが、対応するクロロヒドリン及びエポキシドの効率的且つ工業的製法の確立につながると考え、鋭意研究を重ねた結果、α−ハロ酢酸又はその塩から調製されるα−ハロ酢酸塩の金属エノラートをカルボン酸誘導体、特にエステルと反応させることにより、系中で脱炭酸を経由して目的のα−ハロケトンを１段階で安全に製造する方法を見いだした。また、この方法が光学活性なα−アミノ酸誘導体、特にα−アミノ酸エステル誘導体を対応する光学活性なα−ハロケトンに変換するのに適用できることを見い出した。
更にこうして得られたα−ハロケトンを還元してハロヒドリン及びエポキシドに変換することにより、α−アミノ酸誘導体、特にα−アミノ酸エステル誘導体から２又は３工程で対応する光学活性なハロヒドリン又はエポキシドを製造する方法を見いだし、これらのことから、本発明を完成するに至ったものである。
即ち、本発明は、
一般式（１）
Ｒ¹ＣＯＡ（１）
（式中、Ｒ¹は、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ａは、脱離基を表す。）で表されるカルボン酸誘導体又は一般式（４）
ＲＣＯ₂Ｒ³ （４）
（式中、Ｒ¹、Ｒ³は、独立して、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。）で表されるエステルと、一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製されるハロ酢酸塩の金属エノラートとを反応させ、脱炭酸することにより、一般式（３）

（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｘは、前記と同じ。）で表されるα−ハロケトンを製造する方法、更にこうして得られたα−ハロケトンを還元することにより一般式（１１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘは、前記と同じ。）で表わされるハロヒドリンを製造する方法、更にこうして得られたハロヒドリンを塩基で処理することにより、一般式（１３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、前記と同じ。）で表わされるエポキシドを製造する方法、更には、一般式（８）

（式中、Ｒ⁵は、水素原子、アルキル、アラルキル基又はアリール基を表す。Ａは、脱離基を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、Ｐ¹、Ｐ²が一緒になってフタロイル基を表す。）又は一般式（１０）

（式中、Ｒ³は、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｒ⁵は、水素原子、アルキル、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、Ｐ¹、Ｐ²が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるアミノ酸エステル誘導体を用いてそれぞれ対応するクロルケトン（９）、クロルヒドリン（１２）及びエポキシド（１４）を製造する方法、特には、光学活性なＬ−フェニルアラニンエステル誘導体又はＤ−フェニルアラニンエステル誘導体を用いてそれぞれ対応する光学活性なクロルケトン、クロルヒドリン及びエポキシドを製造する方法からなる。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１０で得られたＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図２は、実施例１０で得られたＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）のＩＲチャートを示す図である。
図３は、実施例１３で得られたＬ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩＩ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図４は、実施例１３で得られたＬ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩＩ）のＩＲチャートを示す図である。
図５は、実施例１４で得られたＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＶ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図６は、実施例１４で得られたＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＶ）のＩＲチャートを示す図である。
図７は、実施例２２で得られたＬ−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（Ｖ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図８は、実施例２２で得られたＬ−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（Ｖ）のＩＲチャートを示す図である。
図９は、実施例２４で得られたＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図１０は、実施例２４で得られたＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩ）のＩＲチャートを示す図である。
図１１は、実施例２５で得られたＬ−（Ｎ−メトキシカルボニル）−フェニルアラニルエポキシド（ＶＩＩ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図１２は、実施例２５で得られたＬ−（Ｎ−メトキシカルボニル）−フェニルアラニルエポキシド（ＶＩＩ）のＩＲチャートを示す図である。
図１３は、実施例２６で得られたＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩＩＩ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図１４は、実施例２６で得られたＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩＩＩ）のＩＲチャートを示す図である。
図１５は、実施例２７で得られたＬ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニルエポキシド（ＩＸ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図１６は、実施例２７で得られたＬ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニルエポキシド（ＩＸ）のＩＲチャートを示す図である。
図１７は、実施例２８で得られたＬ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルチオアラニル］メチルクロリド（Ｘ）のＮＭＲチャートを示す図である。
図１８は、実施例２８で得られたＬ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルチオアラニル］メチルクロリド（Ｘ）のＩＲチャートを示す図である。
発明の詳細な開示
本発明範囲内の各種基質、反応剤の組み合わせのなかから、一形態を選び、反応式で例示すると以下のようになる。

本発明の製造法により得られるＬ−フェニルアラニン由来のα−ハロヒドリン及びエポキシドは、例えば、ケビン・イービー・パークス（ＫｅｖｉｎＥ．Ｂ．Ｐａｒｋｅｓ）らによって報告されているように（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５９巻、３６５６頁、１９９４年）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に誘導することができる。
以下に本発明を詳述する。
上記Ａは、通常脱離能を有しているとされており、ＣＯＡとして反応性カルボン酸誘導体を形成するものを表し、具体例としては例えば、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ＯＬｉ、ＯＮａ等のカルボン酸金属塩を形成する基；Ｃｌ、Ｂｒ等のハロゲン原子等が挙げられる。
上記Ｒ¹は、それぞれ置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数６〜３５のアリール基、炭素数７〜３６のアラルキル基を表し、例えば、ＣＨ₃−、ＣＨ₃（ＣＨ₂）_n−｛ｎは１〜２９の整数｝、（ＣＨ₃）₂−ＣＨ−、（ＣＨ₃）₃Ｃ（ＣＨ₂）−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ（ＣＨ₂）₂−、Ｐｈ−｛Ｐｈはフェニル基｝、Ｐｈ（ＣＨ₂）_m−｛ｍは１〜９の整数｝等を挙げることができる。
上記Ｒ²は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１１のアラルキル基を表し、なかでも水素原子が好ましい。
上記Ｒ³は、それぞれ置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜２１のアラルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基、フェニルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基が好ましい。
上記金属エノラートとしては、例えば、一般式（５）

（式中、Ｂ、Ｄは、独立して、アルキル基、アラルキル基、アリール基若しくはシリル基を表すか、又は、一緒になってシクロアルキル基を表す。Ｙは、

又は、ハロゲン原子を表す。）で表されるマグネシウムアミドと、上記一般式（２）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩との反応により調製されるマグネシウムエノラート、又は、下記一般式（６）
Ｒ⁴ＭｇＺ（６）
（式中、Ｒ⁴は、アルキル基、アラルキル基、又は、アリール基を表す。Ｚは、ハロゲン原子又はＲ⁴を表す。）で表されるグリニヤ試薬と、上記一般式（２）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩との反応により調製されるマグネシウムエノラート等が好ましく挙げられる。
なお、本発明において、「金属エノラート」、「エノラート」及び「エノラートアニオン」は、モノクロロ酢酸等のα−ハロ酢酸、又はその塩とクロロマグネシウムジイソプロピルアミド等の塩基との反応により生成するアニオン性の活性種を表す。また、「Ｍｇエノラート」は、α−ハロ酢酸、又はその塩とクロロマグネシウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブチルマグネシウムアミド等のＭｇ塩基との反応により生成するアニオン性の活性種を表す。
上記Ｂ、上記Ｄは、独立して、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜２１のアラルキル基、炭素数３〜１０のシリル基を表し、具体例としてはイソプロピル基、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、一緒になったシクロヘキシル基等が挙げられ、なかでもＢ、Ｄが供にイソプロピル基、Ｂ、Ｄが供にトリメチルシリル基、Ｂ、Ｄが一緒になったシクロヘキシル基等が好ましい。
上記Ｒ⁴は、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数７〜２１のアラルキル基を表し、例えば、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基、フェニル基等が挙げられる。なかでも、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基等の４級、又は３級アルキル基が好ましい。
上記Ｒ⁵としては、水素原子、それぞれヘテロ原子で置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２５のアリール基、炭素数７〜２６のアラルキル基を表し、代表的には、一般的なアミノ酸の側鎖、又は一般的なアミノ酸を加工して得られたアミノ酸誘導体の側鎖である。
具体例としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、ｌ−ヒドロキシエチル基、メルカプトメチル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等を挙げることができる。
上記Ｐ¹、上記Ｐ²は、独立して、水素原子又はアミノ保護基を表す。上記アミノ基保護基は、通常アミノ基の保護に用いられる保護基であれば特に限定されるものではなく、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄＥｄ．（テオドラ・ダブリュ．グリーン（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版、１９９０年）の３０９頁〜３８４頁に記載されているようなメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基、ジベンジル基、フタルイミド基、トシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。なかでもメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、ジベンジル基等が好ましい。上記Ｐ¹、Ｐ²は、両者が一緒になってフタロイル基である場合も上記アミノ保護基の一形態と考えられる。
Ｘは、ハロゲン原子を表し、具体的にはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆを挙げることができ、なかでもＣｌが好ましい。また、Ｙ、Ｚ、Ｗは、それぞれ場合により、ハロゲン原子を表し、その場合、具体的にはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆを挙げることができる。
上記α−ハロ酢酸の許容される塩としては、ナトリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩、銅塩、トリメチルシリル塩、アンモニウム塩等が挙げられ、これらは系中で調製してそのまま用いても良いし、予め調製して用いてもよい。
上記一般式（２）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩の具体例としては、モノクロロ酢酸、モノブロモ酢酸、モノフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸ナトリウム、モノクロロ酢酸マグネシウムクロライド、モノクロロ酢酸マグネシウムブロマイド、ビス（モノクロロ酢酸）マグネシウム、モノクロロ酢酸リチウム、モノクロロ酢酸カリウム、モノクロロ酢酸トリメチルシリル、モノクロロプロピオン酸等が挙げられる。
また、例えば、モノクロロ酢酸とアンモニア、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロトリエチレンジアミン等からなる各種アンモニウム塩を挙げることもできる。アンモニウム塩としては、これらに限定されるものではないが、第２級アミン或いは第３級アミンからなるアンモニウム塩が好ましく用いられる。
次に本発明の製造法の条件について説明する。
上記一般式（２）で表されるα−ハロ酢酸の塩を調製する方法は、塩を形成する金属の種類に応じて種々挙げることができる。例えば、モノクロロ酢酸ナトリウムを、適当な溶媒中、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等の金属塩と処理することにより、それぞれ対応する金属塩を調製することができる。また、モノクロロ酢酸等のα−ハロ酢酸を適当な溶媒中、前記のアミン類と処理することにより、各種アンモニウム塩を調製することができる。更に、モノクロロ酢酸のマグネシウム塩を調製する場合を例にとると、以下の方法を挙げることができる。
▲１▼モノクロル酢酸ナトリウムをこれに対して好ましくは１〜２モル当量の塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム等の無機マグネシウム塩でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）等の溶媒中で、処理し、そのまま反応に用いるか、生成する食塩等のナトリウム塩を濾別する方法。
▲２▼モノクロル酢酸をＴＨＦ、ＭＴＢＥ等の溶媒中でモノクロル酢酸に対して、好ましくは１〜２モル当量のマグネシウムで処理した後、そのままモノクロル酢酸マグネシウムとして用いるか、又は、モノクロル酢酸に対して好ましくは１〜２モル当量の塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム等の無機マグネシウム塩と処理することにより、モノクロル酢酸マグネシウムクロライド等の塩化物として用いる方法。
上記金属エノラートは、ハロ酢酸に２モル当量以上の塩基を作用させることにより調製するか、又は予め調製したハロ酢酸の許容される塩を塩基で処理することにより調製する。
上記塩基としては、クロロマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、マグネシウムビスジイソプロピルアミド、クロロマグネシウムジシクロヘキシルアミド、クロロマグネシウムｔ−ブチルアミド、クロロマグネシウムヘキサメチルジシラジド等のマグネシウムアミド類；ｔ−ブチルマグネシウムクロライド、ｔ−ブチルマグネシウムブロマイド、ｔ−アミルマグネシウムクロライド、ジｔ−ブチルマグネシウム、イソプロピルアミノマグネシウムクロライド等のアルキルマグネシウム化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムシクロヘキシルアミド、ノルマルブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物；カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、マグネシウムエトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができるが、なかでもクロロマグネシウムジイソプロピルアミド等のマグネシウムアミド類、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド等の４級アルキルマグネシウム化合物が好ましい。これらは、単独でも組み合わせて用いても良い。
上記塩基の量としては、α−ハロ酢酸を用いて系中でその許容される塩を調製する場合には、α−ハロ酢酸に対して２モル当量〜６モル当量、好ましくは２モル当量〜３モル当量用いる。また、予めハロ酢酸の許容される塩を調製して用いる場合、塩基はα−ハロ酢酸に対して１〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用いる。
本発明において、特に塩基としてｔ−ブチルマグネシウムクロライド等のグリニヤ試薬を用いた場合、別途アミンを添加することで収率を向上することができる。この場合、使用するアミン類としては、普通、第２級或いは第３級アミン、好ましくは第３級アミンが用いられる。具体例としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロトリエチレンジアミン等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。アミン類の添加量に特に制限はないが、一般式（１）、一般式（８）で表されるカルボン酸誘導体、特に一般式（４）又は（１０）で表されるエステルに対して、好ましくは０．０１モル当量〜１０モル当量、更に好ましくは０．１モル当量から６モル当量である。これらのアミン類は、反応系中に予め添加しておいても良いし、反応の進行とともに反応系中に添加しても良い。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トルエン等を挙げることができる。これらは、単独又は組み合わせて用いる。
ハロ酢酸の塩のエノラートの調製は、上記溶媒中、−７０〜４０℃、好ましくは−５０〜２０℃、更に好ましくは−３０℃〜０℃でハロ酢酸又はその塩を、上記塩基を上記のモル当量用いて処理し、１０分〜２０時間、好ましくは３０分から５時間攪拌することにより調製できる。
このようにして発生させたα−ハロ酢酸塩のエノラートアニオンと一般式（１）、一般式（８）で表されるカルボン酸誘導体、特に一般式（４）又は一般式（１０）で表されるエステルとを反応させ、反応系中で脱炭酸を経由して目的のα−ハロケトンに変換する。ここで、「反応系中」は、試薬の混合開始から後処理終了までを表す。ハロ酢酸又はその塩のカルボン酸誘導体、又はエステルに対するモル比は、１〜４当量、好ましくは１〜３当量である。
反応操作としては、例えば上記のようにして調製したエノラートアニオンの溶液に、−７０〜４０℃、好ましくは−５０〜３０℃、更に好ましくは−３０℃〜２０℃で、カルボン酸誘導体、又はエステルを単独又は、反応溶媒に溶解して添加した後、１０分〜２０時間、好ましくは３０分〜１０時間攪拌することにより行える。
また、カルボン酸誘導体、又はエステルにα−ハロ酢酸塩のエノラートアニオンを添加して、同様の条件下攪拌してもよいし、更には、カルボン酸誘導体、又はエステルの存在下に、ハロ酢酸又はその塩を、上記塩基と反応させ、生成してくるα−ハロ酢酸塩のエノラートアニオンを、反応に供しても良い。
一般式（８）のＮ−保護アミノ酸誘導体、又は一般式（１０）のＮ−保護アミノ酸エステルのうち、Ｎに結合する水素を有しているものは、あらかじめ塩基存在下、トリメチルシリルクロリド等のシリル化剤と反応させＮ原子をトリメチルシリル保護しておくか、又は保護せずに反応させることができる。保護する場合、溶媒としては例えば上記反応溶媒を用いることができる。
反応後の後処理としては、例えば、上記の反応時間の後、希塩酸、塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を止め、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒で抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水等で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、これらを濾取し、濃縮したのち再結晶やカラムクロマトグラフィー等当業者には一般的な方法により一般式（３）又は一般式（９）で表されるα−ハロケトンを分離することができる。
次に一般式（３）又は一般式（９）で表されるα−ハロケトンを還元して一般式（１１）又は一般式（１２）で表されるα−ハロヒドリンを製造する工程を説明する。
本還元反応は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３７巻、１７５８頁、１９９４年に記載されているような条件で行うことができる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウムが好適に用いられる。その使用量はα−ハロケトンに対して１〜１０当量モル、好ましくは２〜５当量モルである。
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール、水、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等を用いることができる。これらは単独で又は混合溶媒として用いることができる。
反応は、−１０〜４０℃、好ましくは−１０〜１０℃で、１０分〜１２０分、好ましくは３０分〜６０分攪拌することにより行う。
反応後の後処理としては、例えば、上記の反応時間の後、希塩酸、塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を止め、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒で抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水等で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、これらを濾取し、濃縮したのち、晶析やカラムクロマトグラフィー等当業者には一般的な方法により一般式（１１）又は一般式（１２）のα−ハロヒドリンを分離することができる。
次に一般式（１１）又は一般式（１２）で表されるα−ハロヒドリンを塩基で処理して一般式（１３）又は一般式（１４）で表されるエポキシドを製造するが、この工程において、塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が好適に用いられる。その使用量はα−ハロヒドリンに対して１〜１０当量モル、好ましくは１〜４当量モルである。反応溶媒としてはメタノール、エタノール等の低級アルコール、水、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン等が、単独又は混合物として用いられる。反応は、ハロヒドリンを上記塩基で、−１０〜８０℃、好ましくは０〜４０℃で、１０分〜１８０分、好ましくは３０分〜６０分処理することにより行う。
上記の反応時間の後、希塩酸、塩化アンモニウム水溶液等を加えて反応を止め、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒で抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水等で洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、これらを濾取し、濃縮したエポキシドを分離することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
実施例１フェナシルクロリド（Ｉ）の製造

窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）にジイソプロピルアミン（２．４２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。これにノルマルブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１３．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した。この溶液を−３０℃に冷却し、モノクロロ酢酸（０．９４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。この溶液に安息香酸エチル（０．５１４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加して−３０℃で３０分攪拌した後、３０分かけて溶液温度を２５℃まで上昇させた。反応溶液を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、淡黄色油状物（０．６５４ｇ）を得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とするフェナシルクロリド（反応収率５７．７％）が主成分であることが確認された。この際、安息香酸ジイソプロピルアミド（反応収率３．４％）が副生成物として得られ、安息香酸エチルが０．５％残留した。
実施例２〜７フェナシルクロリド（Ｉ）の製造
以下の反応温度及び時間で実施例１と同様に実施例２〜７を行った結果を表１に示した。

実施例８フェナシルクロリド（Ｉ）の製造
窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの０．９Ｍテトラヒドロフラン溶液６．６７ｍＬ（６ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアミン（０．６６８ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した後、この溶液を０℃に冷却し、モノクロロ酢酸２８４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、安息香酸メチル１３６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン５ｍＬからなる溶液を５分で滴下した。この溶液を０℃で３０分、室温に昇温しながら３０分攪拌した後、反応溶液を１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２回）、抽出液を飽和重曹水（３０ｍＬ×１回）で、ついで水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、得られた淡黄色油状物をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とするフェナシルクロリド（反応収率７３．７％）が主成分であることが確認され、安息香酸ジイソプロピルアミド（反応収率０．４％）が副生成物として得られた。
実施例９フェナシルクロリド（Ｉ）の製造
窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン５ｍＬにヘキサメチルジシラザン（６．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの０．９Ｍテトラヒドロフラン溶液６．６７ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を添加して０℃で１０分攪拌した。この溶液を−３０℃に冷却し、モノクロロ酢酸２８４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、安息香酸メチル１３６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン５ｍＬからなる溶液を５分で滴下した。この溶液を−３０℃で３０分、室温に昇温しながら１時間攪拌した後、反応溶液を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで水（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、得られた淡黄色油状物をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とするフェナシルクロリド（反応収率８４．３％）が主成分であることが確認され、安息香酸メチルが１７．５％残存した。
実施例１０Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造

窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）にジイソプロピルアミン（２．４２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。これにノルマルブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１３．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した。この溶液を−３０℃に冷却し、モノクロロ酢酸（０．９４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。別の容器に窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にＬ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（純度８３．０％、０．９５０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を溶解させて−７８℃でノルマルブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２．１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した。これにトリメチルシリルクロリド（０．３６３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分かけて溶液温度を室温まで上昇させた。−３０℃に冷却した上記のリチウムジイソプロピルアミド溶液にこの溶液をゆっくり添加し−３０℃で３０分反応させ、溶液温度を室温まで上昇させながら３０分反応させた。次に、反応溶液を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、淡黄色結晶（０．８８８ｇ）を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン（２ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶してＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリドの白色結晶を得た（０．２６１ｇ、再結晶後収率３０．７％）。目的物の反応収率は上記の抽出液をＨＰＬＣで分析して算出した結果、４１．６％であった。原料のＮ−メトキシカルボニルフェニルアラニンメチルエステルは１２．３％残留していた。得られたＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリドのＮＭＲを図１にＩＲを図２に示した。
実施例１１Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）にジイソプロピルアミン（４．９０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。これにノルマルブチルリチウム（１．６６Ｍヘキサン溶液、２６．５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した。この溶液を−３０℃に冷却し、モノクロロ酢酸（１．８９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、３０分攪拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にＬ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（純度８８．０％、１．３４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液をゆっくり添加し−３０℃で３０分反応させ、溶液温度を室温まで上昇させながら３０分反応させた。次に、反応溶液を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、淡黄色結晶（１．６８３ｇ）を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン（２ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶してＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリドの白色結晶を得た（０．５４６ｇ、再結晶後収率４２．７％）。
実施例１２Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの０．９Ｍテトラヒドロフラン溶液６．６７ｍＬ（６ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアミン（０．６６８ｇ）を加え、０℃で１０分攪拌した後、モノクロロ酢酸２８４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（純度８８．０％）２０１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍＬからなる溶液を５分で添加し、室温までゆっくり昇温しながら１時間攪拌した。次に、反応溶液を１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２回）、抽出液を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで飽和食塩水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、淡黄色結晶（０．２５３ｇ）を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン（０．５ｍＬ／５ｍＬ）から再結晶してＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリドの白色結晶を得た（０．０４２ｇ、再結晶後収率２１．９％）。
実施例１３Ｌ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩＩ）の製造

Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステルの代わりにＬ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（純度８９．８％、１．１６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１０と同様に反応を行い、淡黄色結晶（０．９９ｇ）を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン（２ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶してＬ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリドの白色結晶を得た（０．３４０ｇ、再結晶後収率３２．３％）。得られたＬ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリドのＮＭＲを図３に、ＩＲを図４に示した。
実施例１４Ｌ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＶ）の製造

窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）にジイソプロピルアミン（３．６８ｇ、３７ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。これにノルマルブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した。この溶液を−３０℃に冷却し、モノクロロ酢酸（２．２５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。別の容器に窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にＬ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（純度８７．０％、１．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）を溶解させて−７８℃でノルマルブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、３．１７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分攪拌した。これにトリメチルシリルクロリド（０．５４５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分かけて溶液温度を室温まで上昇させた。−３０℃に冷却した上記のリチウムジイソプロピルアミド溶液にこの溶液をゆっくり添加し−３０℃で３０分反応させ、溶液温度を室温まで上昇させながら６０分反応させた。次に、反応溶液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）、抽出液を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、淡黄色結晶（２．０６２ｇ）を得た。これを酢酸エチル／ヘキサン（２ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶してＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリドの白色結晶を得た（０．３７ｇ、収率２５％）。得られたＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリドのＮＭＲを図５に、ＩＲを図６に示した。
［α］_D ²⁵＝−５４．９２（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）
融点：１０３．５〜１０５．２℃
実施例１５Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（純度９４％、２５．３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウム（１７．４８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１４．２９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７８．３ｍｌ）からなる溶液を、２０〜２５℃で３時間攪拌した（Ａ液とする）。一方、窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２．５ｍｏｌ／ｋｇ溶液１５９．７ｇ、４００ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１２．８ｍｌ）からなる溶液に、ジイソプロピルアミン（４４．５２ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を４０℃で３０分かけて添加した後、４０℃で更に２時間攪拌した（Ｂ液とする）。Ａ液に、Ｂ液を、内温１０℃前後で、約３０分かけて添加し、添加終了後、内温４０℃に昇温して更に２時間攪拌した。次に、反応溶液に３５％塩酸（９１．７ｇ）と水（２００ｍｌ）からなる溶液を添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層を飽和重曹水（２００ｍｌ）、ついで飽和食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、淡黄色固体（２３．５ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより定量分析した結果、Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）が、２２．４５ｇ（８７．８ｍｍｏｌ）生成していることが判った。得られた固体をイソプロパノールから再結晶してＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（１９．８ｇ、７７．６ｍｍｏｌ、収率７７．６％）の白色結晶を得た。
実施例１６Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウム（１．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）からなる溶液に、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド（２Ｍ／ＬＴＨＦ溶液、３０．０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下で、約３時間かけて添加し、添加終了後、内温２０℃に昇温して更に２時間攪拌した。次に、反応溶液に３５％塩酸（１０．０ｇ）と水（１００ｍｌ）からなる溶液とトルエン（１００ｍｌ）を添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層を飽和重曹水（５０ｍｌ）、ついで飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層をＨＰＬＣにより定量分析した結果、Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）が、２．１７ｇ（８．５１ｍｍｏｌ、収率８５％）生成していることが判った。
実施例１７Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、金属マグネシウム（１．２１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（４．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）からなる溶液に、内温３０℃前後で、モノクロロ酢酸（９．４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４２ｍｌ）からなる溶液を滴下した。室温で更に２４時間攪拌した後、この溶液に、Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（１５．８２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を加えた（Ａ液とする）。一方、窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２．５ｍｏｌ／ｋｇ溶液、１０６．３６ｇ、２６６．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８．５ｍｌ）からなる溶液に、ジイソプロピルアミン（２９．６５ｇ、２９０．４ｍｍｏｌ）を４０℃で３０分かけて添加した後、４０℃で更に２時間攪拌した（Ｂ液とする）。Ａ液に、Ｂ液を、内温１０℃前後で、約３０分かけて添加し、添加終了後、内温４０℃に昇温して更に２時間攪拌した。次に、反応溶液に３５％塩酸（６６．７ｇ）と水（２６０ｍｌ）からなる溶液を添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層を飽和重曹水（２６０ｍｌ）、ついで飽和食塩水（２６０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、淡黄色固体（１６．５ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより定量分析した結果、Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）が、１４．４ｇ（５６．６ｍｍｏｌ、収率８５％）生成していることが判った。
実施例１８Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（６．６７ｍｌ、６ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアミン（６６８ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を室温付近で添加した後、３０分リフラックスした（Ａ液とする）。一方、モノクロロ酢酸ナトリウム（６６９ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４０８．８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）からなる溶液を室温付近で１５時間攪拌した（Ｂ液とする）。Ａ液に、Ｂ液を室温付近で添加した後、Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（４０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）からなる溶液を、０〜５℃で添加した。添加終了後、０℃〜室温付近で１時間攪拌した後、３０分リフラックスした。次に、反応溶液に１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層をＨＰＬＣにより定量分析した結果、Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）が、２６３．１ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）生成していることが判った。
実施例１９Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウム（１．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（３．２１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）からなる溶液に、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド（２Ｍ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３０．０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下で、約３時間かけて添加し、添加終了後、内温２０℃に昇温して更に２時間攪拌した。次に、反応溶液に３５％塩酸（１０．０ｇ）と水（１００ｍｌ）からなる溶液とトルエン（１００ｍｌ）を添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層を飽和重曹水（５０ｍｌ）、ついで飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層をＨＰＬＣにより定量分析した結果、Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）が、２．１７ｇ（８．５１ｍｍｏｌ、収率８５％）生成していることが判った。
実施例２０Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウム（１．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（３．２１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）からなる溶液に、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド（２Ｍ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２０．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下で、約３時間かけて添加し、添加終了後、内温２０℃に昇温して更に２時間攪拌した。次に、反応溶液に３５％塩酸（１０．０ｇ）と水（１００ｍｌ）からなる溶液とトルエン（１００ｍｌ）を添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層を飽和重曹水（５０ｍｌ）、ついで飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層をＨＰＬＣにより定量分析した結果、Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）が、１．８７ｇ（７．３１ｍｍｏｌ、収率７３％）生成していることが判った。
実施例２１Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）の製造
窒素ガス雰囲気下、Ｌ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（４７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）からなる溶液に、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド（２Ｍ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２０．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を内温約２０℃で、約１５分かけて攪拌下、滴下した。得られた溶液に内温約２０℃で、モノクロロ酢酸（２８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフランｂ（２ｍｌ）からなる溶液を、約１５分かけて攪拌下、滴下し、滴下終了後、更に２時間攪拌した。反応溶液を３５％塩酸（２．５ｇ）と水（２０ｍｌ）からなる溶液に添加し、１５分攪拌して水解した。トルエン（２５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和重曹水（１０ｍｌ）、ついで飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層をＨＰＬＣにより定量分析した結果、Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＩ）が、４３５ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ、収率８５％）生成していることが判った。
実施例２２Ｌ−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（Ｖ）の製造

窒素ガス雰囲気下、Ｌ−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（５．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウム（３．４９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（２．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１８．３ｍｌ）からなる溶液を、２０〜２５℃で３時間攪拌した（Ａ液とする）。一方、窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２．５ｍｏｌ／ｋｇ溶液、３１．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）からなる溶液に、ジイソプロピルアミン（９．９２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を４０℃で３０分かけて添加した後、４０℃で更に２時間攪拌した（Ｂ液とする）。Ａ液に、Ｂ液を、内温１０℃〜１５℃で、約３０分かけて添加し、添加終了後、内温４０℃に昇温して更に１．５時間攪拌した。次に、反応溶液に１０％硫酸（１３２ｇ）と酢酸エチル（８０ｍｌ）からなる溶液を添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層を飽和重曹水（６０ｍｌ）、ついで飽和食塩水（６０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、淡黄色固体（５．４１ｇ）を得た。得られた固体をトルエン／ヘキサンから再結晶してＬ−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（Ｖ）（２．０４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、収率７９．５％）の白色結晶を得た。得られたＬ−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（Ｖ）のＮＭＲを図７に、ＩＲを図８に示した。
［α］_D ²⁰＝−４７．９２（ｃ＝１．０６、ＥｔＯＨ）
融点：８３．０〜８４．０℃
実施例２３Ｌ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＶ）の製造
窒素ガス雰囲気下、Ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（２０．６４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウム（１２．５ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１０．２３ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５９ｍｌ）からなる溶液を、２０〜２５℃で３時間攪拌した（Ａ液とする）。一方、窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２．５ｍｏｌ／ｋｇ溶液、１１５ｇ、２８６．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（９．２ｍｌ）からなる溶液に、ジイソプロピルアミン（３１．９ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を４０℃で３０分かけて添加した後、４０℃で更に２時間攪拌した（Ｂ液とする）。Ａ液に、Ｂ液を、内温１０℃前後で、約３０分かけて添加し、添加終了後、内温４０℃に昇温して更に２時間攪拌した。次に、反応溶液に６０％硫酸（４５．０ｇ）と水（１７０ｍｌ）からなる溶液を添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層を５％重曹水（９０ｍｌ）、ついで５％硫酸ナトリウム水（９０ｍｌ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、淡黄色固体（２０．５ｇ）を得た。ＨＰＬＣにより定量分析した結果、Ｌ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＶ）が、１８．３６ｇ（６１．５ｍｍｏｌ、収率８６％）生成していることが判った。得られた固体をトルエン／ヘキサンから再結晶してＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＶ）（１７．１ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、収率８０％）の白色結晶を得た。
実施例２４Ｌ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩ）の製造

氷冷したＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（２．００ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．２９６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その温度で３０分攪拌を続けた。この反応溶液を希硫酸（０．３８３ｇ、３９１ｍｍｏｌを水５０ｍＬに溶解）に投入し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２回）、抽出液を飽和重曹水（５０ｍＬ×１回）で、ついで水（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、白色結晶を得た。これをエタノール／酢酸エチル／ヘキサン（１ｍＬ／２ｍＬ／１０ｍＬ）から再結晶してＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩ）の白色結晶を得た（１．３９ｇ、エリスロ体／スレオ体＝９８．６／１．４）。目的物の反応収率は上記の抽出液をＨＰＬＣで分析して算出した結果、エリスロ体７４．４％、スレオ体２０．８％であった。得られたＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩ）のＮＭＲを図９にＩＲを図１０に示した。
実施例２５Ｌ−（Ｎ−メトキシカルボニル）フェニルアラニルエポキシド（ＶＩＩ）の製造

実施例２４で得られたＬ−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩ）（０．０７７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液をナトリウムメチラート（０．０８０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、その温度で１時間攪拌を続けた。この反応溶液を水（１５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２回）、抽出液を水（１０ｍＬ×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濾過し、濾液を濃縮し、Ｌ−（Ｎ−メトキシカルボニル）フェニルアラニルエポキシドを無色油状物（０．０５０ｇ）として得た。得られたＬ−（Ｎ−メトキシカルボニル）−フェニルアラニルエポキシド（ＶＩＩ）のＮＭＲを図１１にＩＲを図１２に示した。
実施例２６Ｌ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩＩＩ）の製造

水素化ホウ素ナトリウム６．３４ｇ（１６８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）からなる溶液に、２５℃前後で、エタノール１００ｍｌを添加し、更に同温度で２時間攪拌した。この溶液を、Ｌ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］メチルクロリド（ＩＶ）（１００ｇ、３３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）、エタノール（４００ｍｌ）からなる溶液に、内温ｌ０〜１５℃で約４０分かけて添加した。更に、内温１０℃前後で３０分攪拌した後、濃硫酸（８．２３ｇ）、水（５００ｍｌ）からなる溶液を内温１２〜１７℃で添加した。３０％水酸化ナトリウムｐＨ約６．５に調整した後、５０℃に加温し、同温度で３０分攪拌した。１０℃前後に冷却し、同温度で１時間攪拌した後、濾過し、水、エタノールで順次洗浄後、乾燥することにより、Ｌ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩＩＩ）の結晶を得た（５９．１ｇ、１９７ｍｍｏｌ、エリスロ体／スレオ体＝９８．４／１．６）。得られたＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩＩＩ）のＮＭＲを図１３にＩＲを図１４に示した。
［α］_D ²⁵＝−３．４４（ｃ＝１．０５、ＭｅＯＨ）
融点：１６８．５〜１６９．５℃
実施例２７Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニルエポキシド（ＩＸ）の製造

実施例２５で得られたＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］クロロヒドリン（ＶＩＩＩ）（１７．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）とアセトン１３６ｍｌからなるスラリー溶液に、水酸化ナトリウム（３．４ｇ）と水（３４ｍｌ）からなる溶液を、２５℃付近で１５分かけて添加した。更に２５〜４０℃で１時間攪拌した後、静置、分液した。上層のアセトン層を５０℃に加温した後、攪拌しながら、水２００ｍｌを１時間かけて添加し、更に、攪拌しながら２時間かけて２５℃付近まで冷却した。同温度で１時間攪拌した後、濾過し、アセトン／水により洗浄し、乾燥することにより、Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニルエポキシド（ＩＸ）の結晶を得た（１３．７３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、エリスロ体／スレオ体＝９９．６／０．４、収率９２．１％）。得られたＬ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルアラニル］エポキシド（ＩＸ）のＮＭＲを図１５にＩＲを図１６に示した。
［α］_D ²⁰＝−２７．４（ｃ＝１．０、アセトニトリル）
融点：１２５．５〜１２６．０℃
実施例２８Ｌ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルチオアラニル］メチルクロリド（Ｘ）の製造

窒素ガス雰囲気下、Ｌ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルチオアラニンメチルエステル（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウム（１．３５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．１０５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）からなる溶液を、２５℃で１時間攪拌した（Ａ液とする）。一方、窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／ｌ、ＴＨＦ溶液１１．６ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（２．３５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を室温で３０分かけて添加した後、７０℃で更に３０分攪拌した（Ｂ液とする）。Ａ液に、Ｂ液を、内温５℃前後で、約１５分かけて添加し、添加終了後、内温７０℃に昇温して更に３０分攪拌した。次に、反応溶液を硫酸（２．２８ｇ）、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル３０ｍｌからなる溶液に添加し、３０分攪拌して反応液を水解した。分液後、有機層を飽和重曹水（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、黄色油状物（２．２４９ｇ）を得た。得られた油状物をシリカゲルのカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で分離することにより、Ｌ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルチオアラニル］メチルクロリドの結晶を得た。（１．０９７ｇ、５２．０％収率）。得られたＬ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルチオアラニル］メチルクロリド（Ｘ）のＮＭＲを図１７に、ＩＲを図１８に示した。
［α］_D ²⁰＝−６７．９
融点：８７〜８８℃
産業上の利用可能性
本発明は、上述したように、α−ハロ酢酸を利用してエステル等のカルボン酸誘導体からα−ハロケトン、α−ハロヒドリン及びエポキシドを効率的かつ工業的に製造することができるので、アミノ基を保護された光学活性なフェニルアラニンエステルから、対応する光学活性なα−ハロケトン、α−ハロヒドリン及びエポキシドを製造することができ、有用な医薬品の中間体を提供することができる。

Claims

一般式（１）
Ｒ¹ＣＯＡ（１）
（式中、Ｒ¹は、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ａは、脱離基を表す。）で表されるカルボン酸誘導体と、
一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートと
を反応させ、脱炭酸することを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘは前記と同じ。）で表されるα−ハロケトンの製造法。
一般式（４）
Ｒ¹ＣＯ₂Ｒ³ （４）
（式中、Ｒ¹、Ｒ³は、独立して、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。）で表されるエステルと、
一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートと
を反応させ、脱炭酸することを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘは、前記と同じ。）で表されるα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートが、マグネシウムエノラートである請求の範囲第１項記載のα−ハロケトンの製造法。
マグネシウムエノラートが、一般式（５）

（式中、Ｂ、Ｄは、独立して、アルキル基、アラルキル基、アリール基若しくはシリル基を表すか、又は、一緒になってシクロアルキル基を表す。Ｙは、

又は、ハロゲン原子を表す。）で表されるマグネシウムアミドと、
一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩との反応により調製されるものである請求の範囲第３項記載のα−ハロケトンの製造法。
一般式（５）で表される化合物が、クロロマグネシウムジイソプロピルアミドである請求の範囲第４項記載のα−ハロケトンの製造法。
マグネシウムエノラートが、一般式（６）
Ｒ⁴ＭｇＺ（６）
（式中、Ｒ⁴は、アルキル基、アラルキル基、アリール基を表す。Ｚは、ハロゲン原子又はＲ⁴を表す。）で表されるグリニヤ試薬と、
一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩との反応により調製されるものである請求の範囲第３項記載のα−ハロケトンの製造法。
一般式（６）で表される化合物が、ｔ−ブチルマグネシウムクロライドである請求の範囲第６項記載のα−ハロケトンの製造法。
アミン存在下に反応を行う請求の範囲第６項又は第７項記載のα−ハロケトンの製造法。
アミンが、２級アミン又は３級アミンである請求の範囲第８項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸の許容される塩が、α−ハロ酢酸ナトリウムである請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８項又は第９項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸の許容される塩が、一般式（７）

（式中、Ｒ²は、前記と同じ。Ｗは、ハロゲン原子、又は、

を表す。）で表されるα−ハロ酢酸のマグネシウム塩である請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８項又は第９項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸のマグネシウム塩が、α−ハロ酢酸ナトリウムと、ハロゲン化マグネシウム又は硫酸マグネシウムとから調製されたものである請求の範囲第１１項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸のマグネシウム塩が、α−ハロ酢酸と、金属マグネシウムとの反応により調製されたものである請求の範囲第１１項記載のα−ハロケトンの製造法。
ハロ酢酸が、モノクロル酢酸である請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２項又は第１３項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸の許容される塩が、α−ハロ酢酸のアンモニウム塩である請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９項又は第１０項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートが、モノクロル酢酸のリチウムジアニオンである請求の範囲第１項又は第２項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートが、モノクロル酢酸のマグネシウムジアニオンである請求の範囲第１項又は第２項記載のα−ハロケトンの製造法。
一般式（８）

（式中、Ｒ⁵は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ａは、脱離基を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、Ｐ¹、Ｐ²が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるアミノ酸誘導体と、
一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートと
を反応させ、脱炭酸することを特徴とする一般式（９）

（式中、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｐ¹、Ｐ²、Ｘは、前記と同じ。）で表されるα−ハロケトンの製造法。
一般式（１０）

（式中、Ｒ³は、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｒ⁵は水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、Ｐ¹、Ｐ²が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるアミノ酸エステル誘導体と、
一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートとを反応させ、脱炭酸することを特徴とする一般式（９）

（式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｐ¹、Ｐ²、Ｘは、前記と同じ。）で表されるα−ハロケトンの製造法。
アミノ酸エステル誘導体が、光学活性なＬ−アミノ酸エステル誘導体又は光学活性なＤ−アミノ酸エステル誘導体である請求の範囲第１９項記載のα−ハロケトンの製造法。
アミノ酸エステル誘導体が、光学活性なＬ−フェニルアラニンエステル誘導体又は光学活性なＤ−フェニルアラニンエステル誘導体である請求の範囲第２０項記載のα−ハロケトンの製造法。
光学活性なＬ−フェニルアラニンエステル誘導体又は光学活性なＤ−フェニルアラニンエステル誘導体が、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、メトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、又は、エトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステルである請求の範囲第２１項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートが、マグネシウムエノラートである請求の範囲第１８、１９、２０、２１項又は第２２項記載のα−ハロケトンの製造法。
マグネシウムエノラートが、一般式（５）

（式中、Ｂ、Ｄは、独立して、アルキル基、アラルキル基、アリール基、シリル基を表すか、又は、一緒になってシクロアルキル基を表す。Ｙは、

又は、ハロゲン原子を表す。）で表わされるマグネシウムアミドと、
一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表わされるα−ハロ酢酸又はその許容される塩との反応により調製されるものである請求の範囲第２３項記載のα−ハロケトンの製造法。
一般式（５）で表される化合物が、クロロマグネシウムジイソプロピルアミドである請求の範囲第２４項記載のα−ハロケトンの製造法。
マグネシウムエノラートが、一般式（６）
Ｒ⁴ＭｇＺ（６）
（式中、Ｒ⁴は、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｚは、ハロゲン原子又はＲ⁴を表す。）で表されるグリニヤ試薬と、
一般式（２）

（式中、Ｒ²は、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロ酢酸又はその許容される塩との反応により調製されるものである請求の範囲第２３項記載のα−ハロケトンの製造法。
一般式（６）で表される化合物が、ｔ−ブチルマグネシウムクロライドである請求の範囲第２６項記載のα−ハロケトンの製造法。
アミン存在下に反応を行う請求の範囲第２６項又は第２７項記載のα−ハロケトンの製造法。
アミンが、２級アミン又は３級アミンである請求の範囲第２８項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸の許容される塩が、モノクロル酢酸ナトリウムである請求の範囲第１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８項又は第２９項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸の許容される塩が、一般式（７）

（式中、Ｒ²は、前記と同じ。Ｗは、ハロゲン原子、又は、

を表す。）で表されるα−ハロ酢酸のマグネシウム塩である請求の範囲第１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８項又は第２９項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸マグネシウム塩が、α−ハロ酢酸ナトリウムと、ハロゲン化マグネシウム又は硫酸マグネシウムとから調製されたものである請求の範囲第３１項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸マグネシウム塩が、α−ハロ酢酸と金属マグネシウムとの反応により調製されたものである請求の範囲第３１項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸が、モノクロル酢酸である請求の範囲第１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２項又は第３３項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸の許容される塩が、α−ハロ酢酸のアンモニウム塩である請求の範囲第１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８項又は第２９項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートが、モノクロル酢酸のマグネシウムジアニオンである請求の範囲第１８項又は第１９項記載のα−ハロケトンの製造法。
α−ハロ酢酸又はその許容される塩から調製される金属エノラートが、モノクロル酢酸のリチウムジアニオンである請求の範囲第１８項又は第１９項記載のα−ハロケトンの製造法。
請求の範囲第１項又は第２項記載の方法により、一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、独立して、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロケトンを製造し、更にこれを還元することを特徴とする一般式（１１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘは、前記と同じ）で表されるα−ハロヒドリンの製造法。
請求の範囲第１８項又は第１９項記載の方法により、一般式（９）

（式中、Ｒ²、Ｒ⁵は、独立して、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しくはアミノ基保護基を表すか、又は、Ｐ¹、Ｐ²が一緒になってフタロイル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロケトンを製造し、更にこれを還元することを特徴とする一般式（１２）

（式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｐ¹、Ｐ²、Ｘは、前記と同じ。）で表されるα−ハロヒドリンの製造法。
アミノ酸エステル誘導体が、光学活性なＬ−アミノ酸エステル誘導体又は光学活性なＤ−アミノエステル誘導体である請求の範囲第３９項記載のα−ハロヒドリンの製造法。
光学活性なＬ−アミノ酸エステル誘導体又は光学活性なＤ−アミノエステル誘導体が、光学活性なＬ−フェニルアラニンエステル誘導体又は光学活性なＤ−フェニルアラニンエステル誘導体である請求項４０記載のα−ハロヒドリンの製造法。
アミノ酸エステル誘導体が、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、メトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、エトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルアラニンエステル、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルアラニンエステル、メトキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルアラニンエステル、又は、エトキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルアラニンエステルである請求の範囲第４１項記載のα−ハロヒドリンの製造法。
請求の範囲第３８項記載の方法により、一般式（１１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、独立して、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表わされるα−ハロヒドリンを製造し、更にこれを塩基で処理することを特徴とする一般式（１３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²は、前記と同じ。）で表わされるエポキシドの製造法。
請求の範囲第３９項記載の方法により、一般式（１２）

（式中、Ｒ²、Ｒ⁵は、独立して、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しくはアミノ保護基を表すか、又はＰ¹、Ｐ²が一緒になってフタロイル基を表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表わされるα−ハロヒドリンを製造し、更にこれを塩基で処理することを特徴とする一般式（１４）

（式中、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｐ¹、Ｐ²は、前記と同じ。）で表わされるエポキシドの製造法。
アミノ酸エステル誘導体が、光学活性なＬ−アミノ酸エステル誘導体又は光学活性なＤ−アミノ酸エステル誘導体である請求の範囲第４４項記載のエポキシドの製造法。
光学活性なＬ−アミノ酸エステル誘導体又は光学活性なＤ−アミノ酸エステル誘導体が、光学活性なＬ−フェニルアラニンエステル誘導体又は光学活性なＤ−フェニルアラニンエステル誘導体である請求の範囲第４５項記載のエポキシドの製造法。
アミノ酸エステル誘導体が、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、メトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、エトキシカルボニル基で保護されたＬ−フェニルアラニンエステル、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルアラニンエステル、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルアラニンエステル、メトキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルアラニンエステル、又は、エトキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルアラニンエステルである請求の範囲第４５項記載の製造法。
光学活性なＤ−アミノ酸エステル誘導体又は光学活性なＬ−アミノ酸エステル誘導体が、Ｄ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体である請求の範囲第２０項記載のα−ハロケトンの製造法。
Ｄ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体が、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体である請求の範囲第４８項記載のα−ハロケトンの製造法。
光学活性なＤ−アミノ酸エステル誘導体又は光学活性なＬ−アミノ酸エステル誘導体が、Ｄ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体である請求の範囲第４０項記載のα−ハロヒドリンの製造法。
Ｄ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体が、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体である請求の範囲第５０項記載のα−ハロヒドリンの製造法。
光学活性なＤ−アミノ酸エステル誘導体又は光学活性なＬ−アミノ酸エステル誘導体が、Ｄ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体である請求の範囲第４５項記載のエポキシドの製造法。
Ｄ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体が、ベンジルオキシカルボニル基で保護されたＤ−フェニルチオアラニンエステル誘導体又はＬ−フェニルチオアラニンエステル誘導体である請求の範囲第５２項記載のエポキシドの製造法。
塩基による処理を非プロトン性極性溶媒又は非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒中で行い、非プロトン性極性溶媒と水の混合溶媒より結晶化させる請求の範囲第４４項記載のエポキシドの製造法。
非プロトン性極性溶媒がアセトンである請求の範囲第５４項記載のエポキシドの製造法。