JP4137700B2 - エアロゾル容器のためのバルブ - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、その助力によってその内容物の量が投与され得るという、エアロゾル容器のためのバルブに関している。本発明は、特に薬剤の測定された一回分量の投与への応用を有している。もっとも、それは一般的にエアロゾルの投与に応用可能である。
【０００２】
【従来の技術】
エアロゾルの形態で固体を投与する際に、サスペンション（懸濁）エアロゾルとして知られているものを用いることが一般的である。これは、投与されるべき固体が浮遊する液体高圧ガスを使用している。当然、高圧ガスと投与されるべき固体とのそれぞれ特有の重量の間には、わずかではあるが差異がある。このことは、時間の経過及び他の主要な相互作用の不在によって、２つの成分が容器内で分離して、時間と共に軽い成分が上方へ行き重い成分が底部に行くという傾向があることを意味している。
【０００３】
薬剤エアロゾルにおいては、薬品の粒子は高圧ガスよりも密度が高く、粒子は容器の底部に沈殿する傾向がある。この現象は、その物理的安定性を高めるために必要な薬品体裁の付加的構造によって、例えばその制御されたフロキュレーション（凝結、凝集）によって、強調され得る。サスペンションの制御されたフロキュレーションは、散乱する有効粒子の大きさを、１０μｍより小さい程度から１００μｍより大きい程度にまで増大させ得る。粒子半径の適合依存は、そのような状況では沈殿速度を直接的に増大する。
【０００４】
サスペンションエアロゾルの使用者は、使用前に、容器をよく振るように常に教示される。しかしながら、振り終了時とエアロゾルからの粒子投与作動時との間の短い間隔でさえ、沈殿が生じることを許容するのには十分である。このことは、浮遊する物質が薬剤である場合に特別な問題となる。なぜなら、それは、正確な体積の一回分量が、少な過ぎる、あるいは多過ぎる薬剤を含み、これを患者が受容することになり得るからである。
【０００５】
この問題は、ＨＦＡ１３４ａとして知られ、従来のＣＦＣ含有高圧ガスより密度の小さい高圧ガス１，１，１，２−テトラフルオロエタンを用いたＣＦＣの無いエアロゾル形成の開発において特に重大であることが知見されている。この高圧ガスを用いたエアロゾル薬剤形成では、容器が底部のバルブで方向付けられる時、薬剤粒子はバルブの上または周囲に急速に沈殿し、例えば搬送時に引起こされる振動によって、バルブ体内に運ばれる。捕えられた薬剤は、その後、バルブ体の制限によって、振り動かし時でさえ完全には投与されない。そして、バルブ作動の放出時に、捕えられた薬剤は、それに続く作動によって供給される一回分量の高い薬剤内容物を導く計測チャンバに入る。この問題は、薬剤がフルチカソンプロピオネート（fluticasone propionate）の場合に、特に顕著である。
【０００６】
英国特許第２１９５９８６号（ＵＫＰ Ｎｏ．２１９５９８６）は、ピックアップ点、すなわち、液体が容器の内部からバルブのサンプリングチャンバ内に移行する地点が、容器が底部にバルブで方向付けられる時、最も近い略水平面から適当な鉛直距離だけ離れた位置にある、エアロゾルバルブを開示している。このバルブは、投与作用に続いて計測チャンバに入る液体が、沈殿した薬剤粒子が集まる最も近い領域の上方から来ることを確実にするけれど、サンプリングチャンバ内に引き入れられた沈殿薬剤粒子が、サンプリングチャンバ内の浮遊状態から沈殿する薬剤粒子と共に捕えられてしまう傾向があって、振り動かし時にも投与されない。さらに、ピックアップ点を容器の最下点より明らかに故意に高く配置することによって、有意な量の容器の内容物が投与され得ず、有意の量の廃棄物を生じる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
これらの問題を緩和するバルブを提供することが目的である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、この中に含まれる液体高圧ガス中の物質浮遊物を投与するためのエアロゾル容器のためのバルブであって、
バルブは、所定量の浮遊物が容器からバルブへと移行することを許容する少なくとも１つの開口を有するバルブ体を備え、
バルブは更に、バルブ体の周囲に配置されたリングを備え、
リングは、容器が底部にバルブで方向付けられている時に、少なくとも１つの開口の下方の容器内に収容され得る浮遊物の体積を低減するために、少なくとも１つの開口の下方に配置されており、
リングは、少なくとも１つの開口の下方のバルブ体の周囲にくぼみを与えるため、少なくとも１つの軸厚を低減された部分を有する、
ことを特徴とするエアロゾル容器のためのバルブが提供される。
【０００９】
容器が底部のバルブで方向付けられている時に、開口の下方の容器内に収容され得る浮遊物の体積を低減するために、少なくとも１つの開口の下方にリングを設けることによって、容器の内容物のほとんど全てが投与され得て、廃棄物量が低減され、一方、少なくとも１つの軸厚の低減された部分によって設けられた開口の下方のバルブ体の周囲のくぼみが、薬剤粒子沈殿物を収容するように機能して、サンプリングチャンバに入る浮遊物が沈殿した薬剤粒子が集まる領域の上方から来ることを確実にする。
【００１０】
好ましくはバルブは、計測チャンバと、サンプリングチャンバと、所定量の浮遊物がサンプリングチャンバから計測チャンバへ移行し得る際に通る移行路と、浮遊物の１回分量が計測チャンバから投与され得る際に通る投与路を有するバルブ柄部と、を有する計測バルブであり、バルブ柄部はバルブ体内で滑り移動可能であり、第１位置では投与路が計測チャンバから隔離されて計測チャンバが移行路を介してサンプリングチャンバと連通状態となり、第２位置では投与路が計測チャンバと連通状態となり移行路が計測チャンバから隔離され、バルブ体は容器からサンプリングチャンバ内へ所定量の浮遊物が移行することを許容する複数の開口を有している。
【００１１】
容器からサンプリングチャンバ内へ浮遊物が移行することを許容する複数の開口を有するバルブ体を設けることによって、浮遊物はサンプリングチャンバを通って自由に流れ得て、サンプリングチャンバ及び容器内に含まれる浮遊物が容器を振られた時に混合してサンプリングチャンバ内の薬剤粒子沈殿物を散乱させることを許容する。
【００１２】
好適には、開口は、略軸方向に延びるスロットである。好ましくは、スロットは、サンプリングチャンバの実質的に全体の軸長にわたって延びている。
【００１３】
スロットがサンプリングチャンバの全長にわたっていることにより、浮遊物は全体のサンプリングチャンバを通って自由に流れ得て、サンプリングチャンバ内の薬剤粒子沈殿物の最大の散乱を許容する。
【００１４】
好ましくは、２以上のスロットが設けられる。
【００１５】
好適には、リングはさらに、容器を密封するために、容器とバルブとの間にガスケットを設置するための台座を有している。
【００１６】
ガスケットを設置するためにリングに台座を設けることにより、ガスケットは大きさが低減され、容器の内容物にさらされるガスケットの領域もまた低減される。
【００１７】
好適には、リングはさらに、容器が底部のバルブで方向付けられている時に、その周囲でスロットによって分離されると共に、実質的に上方に延びる複数の羽根を有している。
【００１８】
リングの周囲にスロットによって分離される羽根を設けることにより、浮遊物は、容器が振られた時に羽根の周り及びスロットを通って流され、結果として生じる浮遊物の渦巻き運動が、リング上及びリング周囲の薬剤粒子沈殿物を散乱させることを助ける。
【００１９】
好適には、散乱される物質は、液化したＨＦＡ１３４ａ内に浮遊する薬剤である。好ましくは、薬剤はフルチカソンプロピオネートである。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明は、添付の図面を参照して、以下により詳細に説明される。
図１は、本発明の第１の実施の形態による計測バルブの断面図である。
図２は、本発明の第２の実施の形態による計測バルブの断面図である。
図３は、本発明によるバルブで用いるためのリングの、一部分を切除した状態の斜視図である。
【００２１】
図１に示す本発明の第１の実施の形態によるバルブは、ひだ部によって口輪２内にシールされたバルブ体１を備えている。口輪自体は、公知の態様でのガスケット３の介在により、容器（図示せず）の首部に設置されている。容器は、液体高圧ガスＨＦＡ１３４ａ内の薬剤の浮遊物で充満している。この目的に好適な薬剤は、例えば、ぜんそく、気管支炎、慢性の肺障害病及び胸部感染症のような呼吸器系の障害を手当てするためのものである。付加的な薬剤は、吸入療法で有用な他のあらゆる好適な薬剤から選択され得て、それは浮遊物として提供され得る。適切な薬剤は、例えば；鎮痛剤、例えばコデイン（codeine)、ジヒドロモルヒネ（dihydromorphine)、エルゴタミン（ergotamine）、フェンタニル（fentanyl）またはモルヒネ（morphine）；狭心症用薬剤、例えばジルチアゼム（diltiazem)；抗アレルギー剤、例えばクロモグリケート（cromoglycate）、ケトチフェン（ketotifen)またはネオドクロミル（neodocromil)；抗伝染剤、例えばセハロスポリン（cephalosporins）、ペニシリン（penicillins)、ストレプトマイシン（streptomycin）、スルホンアミド（sulphonamides)、テトラシクリン（tetra-cyclines）及びペンタミジン（pentamidine)；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン（methapyrilene)；抗炎症剤、例えばフルチカソンプロピオネート（fluti-casone propionate)、ベクロメタソンジプロピオネート（beclomethasone dipr-opionate）、フルニソライド（flunisolide)、ブデソナイド（budesonide）またはトリアムシノロンアセトナイド（triamcinolone acetonide)；鎮咳剤、例えばノスカピン（noscapine)；気管支拡張薬、例えばサルメテロール（salmeterol）、サルブタモール（salbutamol）、エフェドリン（ephedrine)、アドレナリン（a-drenaline）、フェノテロール（fenoterol)、フォルモテロール（formoterol）、イソプレナリン（isoprenaline）、メタプロテレノール（metaproterenol）、フェニルエフリン（phenylehrine）、フェニルプロパノールアミン（phenylpropa-nolamine )、ピルブテロール（pirbuterol）、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol)、テルブタリン（terbutaline）、イソエタリン（is-oetharine)、ツロブテロールオルシプレナリン（tulobuterol orciprenaline)または（−）−４−アミノ（amino)−３，５−ジクロロ（dichloro）−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル（pyridinyl)エトキシ（ethoxy）］−ヘキシル（hexyl)］アミノ（amino)］メチル（methyl）］ベンゼンメタノール（benze-nemethanol )；利尿剤、例えばアミロライド（amiloride ）；コリン抑制剤、例えばイプラトロピウム（ipratropium)、アトロピン（atropine）またはオキシトロピウム（oxitropium）；ホルモン剤、例えばコルチソン（cortisone)、ハイドロコルチソン（hydrocortisone）またはプレドニソロン（prednisolone）；キサンチン剤、例えばアミノフィリン（aminophylline）、クロリンテオフィリネート（choline theophyllinate）、リジンテオフィリネート（lysine theophyllina-te )またはテオフィリン（theophyllin ）；治療用タンパク質及びペプチド、例えばインシュリン（insulin)またはグルカゴン（glucagon）である。適切な場合、薬剤の活性および／または安定性を最適にするために、薬剤は塩の形態（例えば、アルカリ金属またはアミン塩または酸付加塩）や、エステル（例えば低アルキルエステル）や、ソルベート（例えば水和物）として用いられ得る。好ましい薬剤は、サルブタモール（salbutamol）、サルブタモールサルフェイト（salbutamo-l sulphate)、サルメテロール（salmeterol）、サルメテロールキシナフォエイト（salmeterol xinafoate）、フルチカソンプロピオネート（fluticasone propi-onate）、ベクロメタソンジプロピオネート（beclomethasone dipropionate)及びテルブタリンサルフェイト（terbutaline sulphate）である。薬剤の浮遊物は、純粋に、１以上の活性成分からなり得ることが理解され得る。
【００２２】
バルブ体１は、その下方部分に計測チャンバ４が形成され、その上方部分に、戻りバネ６のためのハウシングとしても機能するサンプリングチャンバ５が形成されている。ここで「上方」及び「下方」という用語は、図１に示されているように、バルブの方向付けに対応する、容器の首部及びバルブが容器の下方端となる使用中の方向付け時の容器のために用いられる。バルブ体１の内側には、バルブ柄部７が配置されており、その一部８が下側柄部シール９及び口輪２を貫いてバルブの外側に延びている。柄部の一部８は、柄部の外側端に開口する内部の軸方向または長手方向の管路１０を有するように形成されており、それは放射状路１１と連通している。
【００２３】
柄部７の上方部分は、それが上側柄部シール１２内の開口を貫いて摺動可能であって、その開口の周縁と係合して十分に密封性を提供するような直径を有している。上側柄部シール１２は、スリーブ１４によって、上方部分と下方部分との間のバルブ体１内に形成された段部１３に対する位置に保持されている。スリーブ１４は、下側柄部シール９と上側柄部シール１２との間に計測チャンバ４を規定している。バルブ柄部７は、柄部が図示の作動しない正の位置にある時に計測チャンバ４とサンプリングチャンバ５との間の連通状態を提供する通路１５を有している。サンプリングチャンバ５は、それ自体、バルブ体１の側部に形成されたオリフィス（開口）１６を介して容器の内部と連通している。オリフィス１６は、バルブ体１の周囲に等角度に配置され、それに対する軸方向に延びる３つのスロットを有している。各スロットは、約１ｍｍの幅と、サンプリングチャンバ５の長さよりわずかに短い長さとを有しており、容器内の浮遊物が全体のサンプリングチャンバ５にわたって自由に流れることが可能になっている。
【００２４】
バルブ柄部７は、戻りバネ６によって、作動しない位置まで下方側に付勢されており、下側柄部シール９に対して当接する肩部１７が設けられている。図１に示す作動しない位置では、肩部１７が下側柄部シール９に対して当接し、放射状路１１が下側柄部シール９の下方で開放し、計測チャンバ４が管路１０から隔離されて内部の浮遊物が漏れることがない。
【００２５】
リング１８が、スロット下方のバルブ体の周囲に配置されており、バルブ体の周囲にいくつかのくぼみ１９を形成すべく、放射方向に延びるＵ型断面を与えるいくつかの軸厚の低減された部分を有している。図１及び図３に示すように、リングは、ナイロンや他の好適な材料から作られる独立要素として形成され、バルブ体１の上方部分と摩擦結合するのに好適な直径の内側環状接触リムを有している。リングは、スロット１６の下方の段部１３に対して着座している。もっとも、リング１８は、代わりに、バルブ体１の一体成形部分として形成されてもよい。 リングの外側壁部は、軸方向に延ばされており、図３で最も良く示されているように、リングの下方部分から上方に延びる羽根２０を生成する等角度に間隔の空いたいくつかのスロットが形成されている。図３に示されたリングでは、６個のスロットと６個の羽根とがある。もっとも、切断された状態の図であるので、全ては図示されていない。より多くの、あるいはより少ないスロット及び羽根が用いられ得ることは明らかである。リングの下方部分にはさらに、ガスケット３のための台座２１が設けられている。それは、ガスケットを組立時に正確な位置に位置決めすることを助けると共に、ガスケットの内側径が増大することを許容し、これによってガスケットの質量及び容器内の材料にさらされるガスケットの領域を低減することができる。このことは、含まれている物質内にガスケットから不純物が浸出するという問題がある場合に、重大な利益を提供し得る。
【００２６】
本装置を用いるために、容器は、容器内の浮遊物を均質化するために振り動かされる。容器が振り動かされる時、容器内の浮遊物はサンプリングチャンバ５のスロット１６を通って自由に流れて、サンプリングチャンバ内の浮遊物が容器内の浮遊物と完全に混合されることを確実にする。このことは、容器及びサンプリングチャンバ内の浮遊の均質化を確実にするだけでなく、浮遊物の流れがサンプリングチャンバ５内の浮遊物から沈殿した薬剤粒子沈殿物を散乱させるために役立つことをも確実にする。また、容器の振れ動きは、浮遊物を羽根２０の周りに流させて、結果的に浮遊物の乱流及び渦流運動がリング上及びリング周囲の薬剤粒子沈殿物を散乱させることを助ける。
【００２７】
使用者は、その後、バネ６の力に対抗して、バルブ柄部７を押す。バルブ柄部７が押されると、通路１５の両端が、計測チャンバ４から離れて上側柄部シール１２の側に位置するようになる。従って、一回分量が計測チャンバ内で計測される。バルブ柄部の連続的な押しは、放射状路１１を計測チャンバ４内に移動させる。この間、上側柄部シール１２はバルブ柄部体に対して密封（シール）した状態を保つ。従って、計測された一回分量が、放射状路１１及び出口管路１０を通って排出され得る。
【００２８】
バルブ柄部を解放することは、それが、バネ６の力によって図示の位置に戻ることを引起こす。通路１５は、その時再び、計測チャンバ４とサンプリングチャンバ５との間の連通状態を提供する。従って、この段階で、液体は圧力を受けて容器からスロット１６を通って通路１５を通ってそこから計測チャンバ４内に移動して、それを充満させる。
【００２９】
図示のような容器とバルブの作動方向付けにおいて、バルブ体の周囲のリング１８の「Ｕ」型の形態が、スロット１６の下方のかなりの距離に存在するくぼみ１９を提供することが理解され得る。このくぼみは、浮遊物内に再散乱されることに失敗した薬剤粒子沈殿物を収容するように作用し、従って、スロット１６を通ってサンプリングチャンバ５に入る浮遊物が、薬剤粒子沈殿物のない均質な浮遊物を含む領域から引き込まれることを確実にする。
【００３０】
リング１８は、さらに、スロット１６の下方の容器内に収容され得る浮遊物の量を低減するのに役立つ。このことは、浮遊物の高さがそれがサンプリングチャンバに入り得る高さより下方に下がった後にスロット下方に残存する量が低減されることに対応して、容器の内容物のほとんどが投与され得て、廃棄される必要のある浮遊物の量が少なくなることを確実にする。
【００３１】
表１及び表２は、各々、５個の吸入器の２セットから供給されるｍｇ単位での寿命動作重量の結果を示している。両方の表が、液化ＨＦＡ１３４ａ内のフルチカソンプロピオネートの浮遊物の１６０動作の等量、目標供給量は１２０動作であるが目減りや漏れを許容すべく４０動作分過剰充填した量、を含む吸入器から得られたデータを示している。吸入器の両セットのデータがこの回数まで矛盾していないので、動作回数１１５からのデータのみが示されている。表１は、リングのないバルブを有する５個の従来の吸入器の第１のセットからのデータを示している。表２は、本発明によるリングを有するバルブを有する５個の吸入器の第２のセットからのデータを示している。
【００３２】
【表１】

【００３３】
【表２】

【００３４】
表１から、リングのないバルブでは、動作重量が動作回数１２４の後にかなり不一致となり始めることが理解され得る。一方、表２から、リングを含む本発明によるバルブでは、動作重量が動作回数１３７までかなり一致し続けて、その後急速に低下することが理解され得る。従って、リングが、供給される重量の寿命動作の結果において、重大な効果を有することが明らかである。
【００３５】
図２に示すように、本発明の第２の実施の形態によるバルブは、図１に示されているバルブの変形であり、対応する要素には、図１で用いられたのと同じ参照符号が与えられている。２つの実施の形態の間の主たる相異点は、図２のバルブが、サンプリングチャンバ５と容器の内部との間の連通状態を許容する単一のオリフィス２６を有する異なるデザインのバルブ体１を用いていることである。このバルブは、図１に示されているバルブについて説明されたのと全く同じ態様で作動される。図２に示されているバルブは、サンプリングチャンバ内での沈殿という問題はさほど重大ではないが、バルブ周囲の沈殿がそれでも問題として残存するような浮遊物と共に用いられ得る。
【００３６】
表３は、液化ＨＦＡ１３４ａ内のフルチカソンプロピオネートの浮遊物を投与するために用いられる時の、図２に示す単一オリフィスを有する本体部を有する本発明の第２の実施の形態によるバルブと比較して、図１に示す３つのスロットを有する本体部を有する本発明の第１の実施の形態によるバルブを用いて達成された改良された一回分量の再生性を示している。表内に与えられている値は、少なくとも５個の吸入器から投与された平均の一回分量の重量である。各吸入器について、２動作からの一回分量が、搬送の効果を模擬実験するための振動試験に各吸入器をさらす前に計測され、その後に、さらなる２動作からの一回分量が計測された。
【００３７】
【表３】

表３に示されたデータは、単一のサンプリング点（オリフィス）を有するバルブで生じる極端な一回分量の変化の特性が、それは液化ＨＦＡ１３４ａ内のフルチカソンプロピオネートの高い沈殿性のためなのであるが、３つのスロット体ではかなり低減されることを明確に示している。
【００３８】
本説明は、説明の目的のためにのみなされたものであり、本発明は、修正、変形及びその改良へと広がるものであることが理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の第１の実施の形態による計測バルブの断面図である。
【図２】図２は、本発明の第２の実施の形態による計測バルブの断面図である。
【図３】図３は、本発明によるバルブで用いるためのリングの、一部分を切除した状態の斜視図である。
【符号の説明】
１ バルブ体
２ 口輪
３ ガスケット
４ 計測チャンバ
５ サンプリングチャンバ
６ バネ
７ 柄部
８ 柄部の一部
９ 下側柄部シール
１０ 管路
１１ 放射状路
１２ 上側柄部シール
１３ 段部
１４ スリーブ
１５ 通路
１６ スロット
１７ 肩部
１８ リング
１９ くぼみ
２０ 羽根
２１ 台座
２６ オリフィス

Claims (9)

1. エアロゾル浮遊物を投与するためのエアロゾル容器内で使用されるバルブ組立体のバルブ体のリングであって、
   当該リングは、使用時の向きにおいて上下方向に延びる長手方向軸の周りに配置された中空体を有しており、
   前記中空体は、
   使用時において、前記バルブ体から外方に横方向に延びる横ベースと、
   前記ベースから直立する内側及び外側長手面を有する環状の長手壁と、
   を更に有しており、
   前記環状の壁は、その中に前記内側面から前記外側面まで延びるよう形成された複数の角度方向に間隔の空いた長手方向スロットを有して、複数の羽根を形成しており、前記エアロゾル容器の揺動時に、前記浮遊物は前記複数の羽根の周りを流れて、当該浮遊物の散乱を助ける
   ことを特徴とするリング。
2. 前記バルブ体への固定のためのリング装置である
   ことを特徴とする請求項１に記載のリング。
3. 前記ベースは、
   互いに長手方向に離れた横方向の上下面と、
   前記バルブ体に前記リングを接続するために、前記バルブ体が受容されるように前記横方向の下面から前記横方向の上面まで延びる開口と、
   を有している
   ことを特徴とする請求項２に記載のリング。
4. 前記ベースは、互いに長手方向に離れた横方向の上下面を有しており、 前記横方向の上面にくぼみが形成されている
   ことを特徴とする請求項１または２に記載のリング。
5. 前記くぼみは、縦断面においてＵ型である
   ことを特徴とする請求項４に記載のリング。
6. 前記スロットは、前記くぼみ内に延びている
   ことを特徴とする請求項４に記載のリング。
7. 前記スロットは、前記環状壁の全長に延びている
   ことを特徴とする請求項６に記載のリング。
8. 前記くぼみは、角度方向に間隔の空いたくぼみ部分により規定されていることを特徴とする請求項４に記載のリング。
9. 前記くぼみ部分は、前記環状壁の長手内側面上に形成され前記長手方向スロット間に配置された、角度方向に間隔の空いた長手方向リブにより形成されていることを特徴とする請求項８に記載のリング。

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