JP5121105B2 - 光学的に純粋なテトラヒドロプテリンおよびその誘導体、特に光学的に純粋なテトラヒドロ葉酸およびその誘導体を立体特異的水素化によって製造する方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、プテリンおよびプテリン誘導体、特に葉酸または葉酸塩、または葉酸エステルまたは葉酸エステル塩を水素化触媒としての、極性反応媒体中で溶解した金属錯塩を用いて水素化することによってテトラヒドロプテリンおよびその誘導体、特にテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸塩、−エステルおよび−エステル塩を製造する方法に関する。本発明は更に葉酸エステルおよびテトラヒドロ葉酸エステルの付加塩にも関する。
【０００２】
プテリンは式
【０００３】
【化６】

【０００４】
で表され、このビ−ヘテロ環化合物の誘導体が天然に産しそして天然および合成誘導体が生理学上の作用を示すことが知られている。その作用はしばしば５，６，７，８−テトラヒドロプテリンによって発揮される。それ故に中間生成物または生理学的に有効な化合物としてテトラヒドロプテリンおよびその誘導体を入手し易くすることに興味が持たれている。公知の生理学的に有効な一つのテトラヒドロプテリン誘導体は、中でも白血球の成長要素として血液形成に作用するテトラヒドロ葉酸である。テトラヒドロ葉酸は葉酸から誘導される。
【０００５】
葉酸は式Ｉ
【０００６】
【化７】

【０００７】
で表され、この場合グルタミン酸残基の不斉α−Ｃ原子がＳ−立体配置（αＳ）で存在するかまたはＲ−立体配置（αＲ）で存在し得る。葉酸のエナンチオマーは以下では（αＳ）−葉酸および（αＲ）−葉酸と称する。葉酸エステルおよびそれの誘導体についても同様なことが言える。これらは（αＳ）−葉酸エステルおよび（αＲ）−葉酸エステルと呼ぶ。天然に産する葉酸は（αＳ）−葉酸に相当する。
【０００８】
テトラヒドロ葉酸は式II

【０００９】
【化８】

【００１０】
で表され、この場合グルタミン酸残基の不斉α−炭素原子がＳ−立体配置（αＳ）で存在するかまたはＲ−立体配置（αＲ）で存在しそしてテトラヒドロプテリン残基中の不斉炭素原子６がＲ−立体配置（６Ｒ）で存在するかまたはＳ−立体配置（６Ｓ）で存在し得る。テトラヒドロ葉酸のジアステレオマーは以下では（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸と呼ぶ。テトラヒドロ葉酸エステルおよびそれの誘導体についても同様なことが言える。これらは（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルと称する。天然に産するテトラヒドロ葉酸は（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸に相当する。
【００１１】
以下において葉酸、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩という言葉は他に表示が無い限り、常に両方のエナンチオマー（αＳ）および（αＲ）を包含しそしてテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸エステルおよびテトラヒドロ葉酸エステル塩も可能なあらゆるジアステレオマーを包含する。本発明において葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸エステル塩は葉酸エステルテトラヒドロ葉酸エステルと酸との付加塩を含む。
【００１２】
テトラヒドロ葉酸は５−ホルミル−または５−メチル誘導体およびそれの生理学上親和性のある塩の状態で広く治療に使用されてきた。還元された葉酸塩の天然に産するおよび天然に産しないジアステレオマー、例えばテトラヒドロ葉酸の天然の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマーおよびテトラヒドロ葉酸の合成のテトラヒドロ葉酸の（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマーの生物活性が著しく相違することが久しい以前から公知である。それ故に最も活性のある状態でのみ含まれているかまたはこれが少なくとも高濃度である治療用調剤を提供することは合目的的である。
【００１３】
テトラヒドロ葉酸は工業的には一般に（αＳ）−葉酸のペテリン骨格の二つのイミン基を不均一水素化することによって製造され、その際に通常２つのジアステレオマーの当モル混合物、即ち（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸および（６Ｒ、αＳ）−テトラヒドロ葉酸の当モル混合物が得られる。当モル混合物は製薬調剤に使用することができる。しかしながら以前にもテトラヒドロ葉酸の所望のジアステレオマーを分別結晶によって濃縮するかまたは純粋な状態で製造することが可能である。これのためには種々の方法が公知である。例えばヨーロッパ特許第０，４９５，２０４号明細書参照。この方法は経済的観点から見て、不所望のジアステレオマーを何処か他で使用しなければならないので、納得できるものではない。
【００１４】
この様な物質損失を減少させるかまたは完全に回避するために、葉酸のジアステレオマー選択的（不均一）水素化も既に提案されている。例えばヨーロッパ特許第０，５５１，６４２号明細書には、光学活性のジホスフィンで担体上に固定されたＲｈ（Ｉ）−錯塩を葉酸を水性緩衝溶液中で水素化するために用いることを説明している。光学的収率は約５０％ｄｅまで達成され、その際にこの値は光学的収率を測定する前に誘導体化することによってごまかすことができそして水素化の後の実際の値に要求が合わせる必要がないことを考慮しなければならない。確かに、発明者自身すらヨーロッパ特許第０，５５１，６４２号明細書に記載の値に疑いをもっている（これについては、Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．／Ｒｅｃｅｕｉｌ，１９９７、Ｎｏ．１３０，第５５〜６１頁、特に第５６頁、右欄第１段落参照）。この不均一水素化の一つの欠点は、担体材料の影響に起因してジアステレオマー選択性が顕著に変動することである。これは再現性に著しい影響を及ぼす。更に、＞４０の基質／触媒−比の場合には化学的収率並びに光学的収率が劇的に低下するので、基質と触媒との低い比（多い触媒量）を使用しなければならない。触媒の分離、精製および再使用も同様に化学的および光学的収率を悪化させる。特別な欠点は触媒活性が低く、高い触媒濃度にもかかわらず比較的に長い反応時間が必要とされる点である。それ故にこの方法は工業的規模には適していない。
【００１５】
ヨーロッパ特許第０，２５６，９８２号明細書、同第０，５６４，４０６号明細書および同第０，６４６，５９０号明細書からは、キラルなジホスフィン配位子を有するイリジウム金属錯塩をプロキラルなイミンの立体選択的水素化に使用できることが公知である。しかしながら芳香族環系の一部であるイミン基を水素化することは開示されていない。
【００１６】
Ｐ．Ｈ．Ｂｏｙｌｅ等はＴｅｔｒａｈｅｒｄｒｏｎ 第４４巻、Ｎｏ．１６（１９８８）、第５１７９〜５１８８頁に、非対称ロジウム／ジホスフィン錯塩を用いてベンゼン性溶液中で水の存在下で葉酸シリルエステルを水素化する際に決して水素を取り込まずそして基質が変化せずに回収されることが開示されている。
【００１７】
プテリンおよびプテリン誘導体、例えば葉酸を反応媒体中で該媒体中に溶解された金属錯塩の状態の水素化触媒を用いて水素で水素化することは、かゝる方法が工業的に要求されているにもかかわらず未だ知られていない。
【００１８】
【発明の構成】
本発明者は驚くべきことに、極性反応媒体、例えば水性またはアルコール性反応媒体を使用した場合に、芳香族プテリン系、特に葉酸および葉酸エステル中のイミン基を水素化触媒としての溶解された金属錯塩の存在下に水素で水素化できることを見出した。この方法は高い転化率のもとで驚く程短い反応時間であることに特徴がある。このことは基質と触媒との比が高い場合でさえ認められる高い触媒活性および−生産性を示している。この方法は経済的であり且つ再現性があり、工業的規模にも適している。
【００１９】
更に驚くべきことに本発明者は、水素化触媒としてキラルな配位子を持つ金属錯塩を使用した場合に、この反応条件のもとで不均一水素化すら実施することができそしてそれどころか５０％ｅｅまたはｄｅ以上であり得る高い光学的収率が達成されることを見出した。不均一水素化反応によって例えば（αＳ）−葉酸または（αＳ）−葉酸エステルあるいは（αＳ）−葉酸エステル塩から配位子の光学的誘導次第で、（６Ｒ，αＳ）−あるいは（６Ｓ、αＳ）−ジアステレオマーが主であるジアステレオマー混合物を得ることができる。（αＲ）−葉酸または（αＲ）−葉酸エステルあるいは（αＲ）−葉酸エステル塩から出発した場合には、（６Ｒ，αＲ）−あるいは（６Ｓ、αＲ）−ジアステレオマーが主である混合物が得られる。
【００２０】
本発明の第一の対象は、プテリンおよびプテリン誘導体を水素化触媒の存在下に水素で水素化することによってテトラヒドロプテリンおよびテトラヒドロプテリン誘導体を製造する方法において、水素化を極性反応媒体中で実施しそして反応媒体中に溶解する金属錯塩を水素化触媒として用いることを特徴とする、上記方法である。
【００２１】
この水素化はジヒドロプテリン中間体段階を経ることができる。本発明には、かゝる中間体、あるいはジヒドロプテリンおよびジヒドロプテリン誘導体を出発化合物として水素化に使用することも包含される。これらの出発化合物はあらゆる互変異性体、例えば５，６−、７，８−および５，８−ジヒドロプテリンおよびジヒドロプテリン誘導体、およびエナンチオマー（６−アミノエテニル−テトラヒドロプテリンおよび−誘導体）が適する。
【００２２】
本発明の範囲において極性反応媒体は特に水性またはアルコール反応媒体を意味する。
【００２３】
本発明の特に有利な対象は、葉酸、葉酸塩、葉酸エステルまたは葉酸エステル塩を水素化触媒の存在下に水素で水素化することによってテトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸塩、テトラヒドロ葉酸エステルまたはテトラヒドロ葉酸エステル塩を製造する方法において、水素化を水素化触媒としての、反応媒体に溶解した金属錯塩の存在下で高圧で水素化を実施し、ただし葉酸およびそのカルボン酸塩を用いる場合には水性の反応媒体が存在しており、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩を使用する場合にはアルコール性反応媒体が存在することを前提とする、上記方法である。
【００２４】
別の有利な本発明の対象は、プロキラルなプテリン誘導体を水素化触媒の存在下で水素で不均一水素化することによってキラルなテトラヒドロプテリン誘導体を製造する方法において、水素化を極性反応媒体中で実施しそして反応性媒体に可溶性の金属錯塩を水素化触媒として使用し、その際に金属錯塩がキラルな配位子を含有している、上記方法である。不均一水素化のためのプロキラルなプテリン誘導体は主として６−位、７−位にまたは６−および７−位で置換されたプテリンである。
【００２５】
他の特に有利な本発明の対象は、葉酸、葉酸塩、葉酸エステルまたは葉酸エステル塩を水素化触媒の存在下で水素で不均一水素化することによってキラルなテトラヒドロ葉酸、キラル並びにテトラヒドロ葉酸塩、テトラヒドロ葉酸エステルまたはテトラヒドロ葉酸エステル塩を製造する方法において、水素化を水素化触媒としての、反応媒体に溶解した金属錯塩の存在下で高圧で実施し、その際に金属錯塩がキラルな配位子を含有しており、ただし葉酸およびそのカルボン酸塩を用いる場合には水性の反応媒体が存在しており、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩を使用する場合にはアルコール性反応媒体が存在することを前提とする、上記方法である。
【００２６】
（αＳ）−または（αＲ）−葉酸またはそれのカルボン酸塩、葉酸エステルまたは葉酸エステル塩を水素化のための出発物質として用いる場合には、金属錯塩中の配位子による光学的誘導次第で反応生成物は（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ、αＲ）−ジアステレオマー、あるいは（６Ｓ，αＲ）−または（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーを過剰に含む。（αＳ）−葉酸と（αＲ）−葉酸またはそれのカルボン酸塩、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩との等モル混合物を使用する場合には、金属錯塩中の配位子による光学的誘導次第で反応生成物は（６Ｒ，αＳ）−、（６Ｒ、αＲ）−ジアステレオマーまたは（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを過剰に含む。
【００２７】
本発明の範囲において、不均一水素化の際の光学的過剰はジアステレオマーの混合物中に１種類のジアステレオマーまたは１つのジアステレオマー対が専ら存在していることを意味する。１つのジアステレオマーと他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対との比が少なくとも５５：４５、特に好ましくは少なくとも６０：４０、特に好ましくは少なくとも７５：２５であるのが特に有利である。
【００２８】
プテリンおよびプロキラルなプテリンは公知であるかまたは公知のまたは類似の方法で製造できる。プロキラルなプテリンは６−または７−位であるいは６−および７−位で置換されている。プロキラルなプテリンは式Ａ
【００２９】
【化９】

【００３０】
［式中、Ｒ₁₀₁ は水素原子であるかまたは無関係にＲ₁₀₀ の意味を有し、そして Ｒ₁₀₀ はＣ−、Ｏ−またはＮ−原子を介して結合した炭素原子数１〜５０の有
機残基であり、この有機残基は中断されていないかまたは−Ｏ−、−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（
Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）−、−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
ル）−、−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）
−よりなる群から選択される１つまたは複数の基で中断されており、且つ非置
換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＯＨ、−
ＮＨ₂ 、−ＮＨＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ 、Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ハロゲン化アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ヒドロ
キシアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ハロゲン化アルコキシ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ₁₀₀ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ 、Ｒ₁₀₂ −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ₁₀₂ −ＯＣ（Ｏ）Ｏ−
、Ｒ₁₀₂ −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ₁₀₂ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、
Ｒ₁₀₂ −ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ₁₀₃ Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｏ）で置換さ
れており、
Ｍ₁₀₀ はＬｉ、Ｋ、Ｎａ、ＮＨ₄ ⁺ または炭素原子数１〜１６のアンモニウム
であり、
Ｒ₁₀₂ はＣ₁ 〜Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₅ またはＣ₆ −シクロアルキル、フェニル
またはベンジルでありそして
Ｒ₁₀₃ はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、フェニルまたはベンジルを意味する。］
で表される。
【００３１】
Ｒ₁₀₀ は炭素原子数１〜３０、好ましくは１〜２０、特に好ましくは１〜１２で場合によってはＯ、ＮおよびＰの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を持つ有機残基として含まれている。有機残基の例にはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキル、並びにＯおよびＮの群から選択されるヘテロ原子を持つ相応するヘテロ残基がある。
【００３２】
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル基はメチルまたはエチル基が有利である。炭素原子数１〜１６のアンモニウムとしてのＭ₁₀₀ は例えばＨ₃ Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）⁺ 、Ｈ₂ Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ ⁺ 、ＨＮ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₃ ⁺ またはＮ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₄ ⁺ があり、ただしアルキルはメチル、エチルまたはｎ−ブチルである。Ｒ₁₀₂ はアルキル基としては好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルがある。Ｒ₁₀₃ はメチル、エチルまたはフェニルを意味するのが有利である。
【００３３】
式Ａの化合物の有利なサブグループには、Ｒ₁₀₁ がＨでありそしてＲ₁₀₀ が−ＣＨ₃ 、フェニル、−ＣＨ＝Ｏ、場合によってはアセチル、トリフルオロアセチルまたは＝Ｏで置換されたＣ₂ 〜Ｃ₆ −モノ−またはポリヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ 、−ＣＨ₂ （ＣＨ₂ ）_0.1 −ＯＨ、−ＣＨ₂ （ＣＨ₂ ）_0.1 −ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂ （ＣＨ₂ ）_0.1 −ＮＨ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルまたは−ＣＨ（Ｒ₁₀₄ ）−（Ｒ₁₀₅ ）−ｐ−Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ₁₀₆ を意味し、
Ｒ₁₀₄ はＨ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ₁₀₅ は直接結合、−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ₃ −、−Ｎ［ＨＣ（Ｏ）］−、−Ｎ［ＣＨ₃ Ｃ（Ｏ）］−、−Ｎ［ＣＦ₃ Ｃ（Ｏ）］−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−を意味し、そして
Ｒ₁₀₆ は−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＨ₃ 、−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ または−ＮＨＲ₁₀₇ であり、ただしＲ₁₀₇ はα−炭素原子に結合した天然または合成のアミノ酸の、または２〜１２のアミノ酸単位を有する天然または合成のアミノ酸よりなるペプチドのα−炭素原子に結合した残基である。
【００３４】
モノまたはポリヒドロキシアルキルは好ましくは２〜４個の炭素原子、および特に好ましくは種々の炭素原子に結合した１〜４個のＯＨ基を有している。
【００３５】
式Ａ中のＲ₁₀₀ の若干の例には−ＣＨＯ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ −ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂ −ＯＨ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ₂ −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂ 、−ＣＨ₂ −ＮＨ−ｐ−Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｒ₁₀₁ がＨである場合にはプテロイン酸）、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −ＮＨ−ｐ−Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −ＮＨ−ｐ−Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｈ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｒ₁₀₁ がＨである場合にはホモ葉酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃ 、Ｒ₁₀₁ がＨでそしてＲ₁₀₀ が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃ の場合にはバイオプテリン、およびＲ₁₀₁ がＨでそしてＲ₁₀₀ が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂ −ＯＨの場合にはネオプテリン、−ＣＨ₂ −Ｎ（ＣＨＯ）−ｐ−Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｈ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｒ₁₀₁ がＨである場合には１０−ホルミル葉酸）、並びに−ＣＨ₂ −ＮＨ−ｐ−Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｈ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｒ₁₀₁ がＨである場合には葉酸）がある。バイオプテリンおよびネオプテリンのキラルな炭素原子はラセミ体または光学異性体として存在し得る。例えば
【００３６】
【化１０】

【００３７】
可溶性水素化触媒としての金属錯塩は実質的にｄ−８金属を含有している。特に好ましいｄ−８金属はロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）およびルテニウム（Ｒｕ）より成る群から選択される。
【００３８】
可溶性水素化触媒としての金属のための配位子はしばしば第三アミンおよび／またはホスフィン基を錯塩形成性基として含有しており、配位子と金属原子とが５〜１０、好ましくは５〜７の環員数の環を形成している。特に第三アミン基と第三ホスフィン基または２つの第三ホスフィン基を含有する配位子が有利である。
【００３９】
アキラルなまたはキラルな有機系ジ第三ジホスフィン配位子が特に有利である。本発明においてキラルなジ第三ジホスフィン配位子は、ホスフィンが少なくとも１つのキラルな元素を有しておりそして少なくとも２つの光学異性体を包含することを意味している。光学異性体は例えばステレオジエン中心（不斉炭素原子）、アトロプ異性体または平面キラリティーによって決定され得る。ステレオジエン中心はホスフィン置換基におよび／または骨格におよび／またはジホスフィンの骨格の側鎖基に存在し得る。配位子のエナンチオマーまたはジアステレオマーの選択によって光学誘導を制御しあるいは逆にすることができる。これが予測できない場合には、光学誘導を簡単な予備実験によって決めることができる。触媒Ｒｈ／（Ｒ）−ＢＩＮＡＰでの葉酸エステル塩の水素化は、例えばテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル塩の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマーの濃縮をもたらす。触媒Ｒｈ／（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いて同じ水素化を実施した場合には、テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル塩の（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマーの同じ高度な濃縮が達成される。
【００４０】
葉酸は純粋な（αＳ）−または（αＲ）−葉酸としてまたは両方のエナンチオマーのあらゆる任意の混合比で使用できる。相応する葉酸エステルは通例のエステル化法によって得ることができる。各葉酸エステルは、式III の化合物について以下に説明する様に、優位なものを含めて、エステル基に同じ炭化水素残基またはヘテロ炭化水素残基を含有していてもよい。（αＳ）−葉酸および（αＳ）−葉酸エステルが特に有利である。
【００４１】
葉酸はそのカルボン酸塩の状態で存在し得る。例えばアルカリ金属−およびアルカリ土類金属−並びにアンモニウム塩が適している。アルカリ金属−およびアルカリ土類金属塩にはナトリウム−、カリウム−、マグネシウム−およびカルシウム塩が特に有利である。アンモニウム塩ではＮＨ₄ ⁺ および第一、第二および第三アミンのカチオン並びに第四アンモニウムが適している。これらアミンは例えば１〜３０、好ましくは１〜２４の炭素原子を有し、そして第四アンモニウムは例えば４〜４０、好ましくは４〜３２の炭素原子を有し得る。アンモニウムの幾つかの例にはメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−，ｎ−ブチル−、ｎ−ヘキシル−、ｎ−オクチル−、フェニル−、ベンジル−、ジメチル−、ジエチル−、ジ−ｎ−プロピル−，ジ−ｎ−ブチル−、ジ−ｎ−ヘキシル−、ジ−ｎ−オクチル−、メチル−エチル−、メチル−ｎ−ブチル−、メチル−ｎ−オクチル−、テトラ−またはペンタメチレン−、トリメチル−、トリエチル−、トリ−ｎ−ブチル−、トリ−ｎ−オクチル−、テトラメチル−、テトラ−ｎ−ブチル−、テトラ−ｎ−オクチル−およびトリメチル−ｎ−オクチル−アンモニウムがある。葉酸塩のアミン基は追加的に１〜３塩基性の無機酸または有機酸と塩を形成し、そして基ｘＨＡを含有していてもよく、その際ｘおよびＨＡは式III の葉酸エステル塩について以下に規定する意味を特に有利なものを含めて有する。
【００４２】
エナンチオマーまたはそれらの混合物の状態の葉酸エステル塩は式III
【００４３】
【化１１】

【００４４】
［式中、Ｒ₁ またはＲ₂ が水素原子であり、そしてＲ₁ またはＲ₂ の一つまたは
Ｒ₁ およびＲ₂ の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基、または−Ｏ−、−
Ｓ−および−Ｎ−の群から選択されるヘテロ原子を持つ、Ｃ−原子を介して結
合するヘテロ炭化水素残基であり、
ＨＡは１〜３塩基性の無機または有機酸であり、
そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］
で表すことができる。
【００４５】
Ｒ₁ またはＲ₂ は互いに無関係に選択することができ、特に互いに同じであるのが有利である。Ｒ₁ またはＲ₂ が炭化水素残基であるのが有利である。炭化水素残基としてのＲ₁ またはＲ₂ は炭素原子数１〜２０、好ましくは１〜１２、特に好ましくは１〜８の、中でも炭素原子数１〜４の脂肪族残基、環中炭素原子数３〜８個および脂肪族残基中炭素原子数１〜６の脂環式または脂環−脂肪族残基、炭素原子数６〜１４の、好ましくは６〜１０の芳香族炭化水素残基、または炭素原子数７〜１５、好ましくは７〜１０の芳香族脂肪族残基が適する。
【００４６】
ヘテロ炭化水素残基は炭素原子数２〜１６、好ましくは２〜１０、特に好ましくは２〜６のヘテロアルキル基、環員数３〜８、好ましくは５または６個のヘテロ脂環式残基、環員数３〜８、好ましくは５または６でそして脂肪族残基中炭素原子数１〜６、好ましくは１〜４のヘテロ脂環式−脂肪族残基、炭素原子数４〜１３、好ましくは４〜９でそして少なくとも１つのヘテロ原子を持つヘテロ芳香族残基、炭素原子数４〜１３、好ましくは４〜９でそして少なくとも１つのヘテロ原子および脂肪族残基中炭素原子数１〜６、好ましくは１〜４のヘテロ芳香族−脂肪族残基が適している。ただしヘテロ残基は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−の群、好ましくは−Ｏ−および−Ｎ−の群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有している。
【００４７】
炭化水素残基は例えば直鎖状のまたは分岐したＣ₁ 〜Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ −、好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ −シクロアルキル−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルおよび好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀−アリールまたはＣ₇ 〜Ｃ₁₂−アルアルキルより成る群から選択することができる。
【００４８】
ヘテロ炭化水素残基は例えばＣ₂ 〜Ｃ₁₆−ヘテロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ −、好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₅ −ヘテロシクロアルキル、Ｃ₄ 〜Ｃ₇ −、好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₅ −ヘテロシクロアルキル−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₄ 〜Ｃ₉ −、好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₅ −ヘテロアリール、およびＣ₅ 〜Ｃ₁₂−、好ましくはＣ₅ 〜Ｃ₁₀−ヘテロアルアルキルより成る群から選択することができる。ただしヘテロ残基は−Ｏ−および−Ｎ−の群から選択される１〜３、好ましくは１または２つのヘテロ原子を含有している。
【００４９】
Ｒ₁ またはＲ₂ は好ましくは炭素原子数１〜１２、殊に好ましくは１〜８、特に好ましくは１〜４の直鎖状のまたは分岐したアルキル基である。例えばメチル、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエイコシルの各異性体がある。アルキルが直鎖状であるのが好ましく、アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルであるのが有利である。
【００５０】
Ｒ₁ またはＲ₂ はシクロアルキルとしては４〜７、好ましくは５または６の環員炭素原子を有しているのが有利である。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがある。シクロヘキシルが特に有利である。
【００５１】
Ｒ₁ またはＲ₂ はシクロアルキル−アルキルとしては４〜７、好ましくは５または６の環員炭素原子および１〜４、好ましくは１または２の脂肪族残基中炭素原子を有しているのが有利である。シクロアルキル−アルキルの例にはシクロプロピルメチルまたは−エチル、シクロブチルメチルまたは−プロピル、シクロペンチルメチルまたは−エチル、シクロヘキシルメチルまたは−エチル、シクロヘプチルメチルおよびシクロオクチルメチルがある。シクロヘキシルメチルまたは−エチルが特に有利である。
【００５２】
Ｒ₁ またはＲ₂ はアリールとしてはナフチル、特にフェニルがあり得る。Ｒ₁ およびＲ₂ はアルアルキルとしてはフェニルアルキル、特にアルキル基中炭素原子数１〜４のものが好ましい。例えばベンジルおよびβ−フェニルエチルがある。
【００５３】
Ｒ₁ またはＲ₂ はヘテロアルキルとして例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−Ｘ₁ −Ｃ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルがあり、その際にＸ₁ はＯまたはＮＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルである。例にはメトキシエチルおよびエトキシエチルがある。
【００５４】
Ｒ₁ またはＲ₂ はヘテロシクロアルキルとしては例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルがある。
【００５５】
Ｒ₁ またはＲ₂ はヘテロシクロアルキル−アルキルとしては例えばピロリジニルメチルまたは−エチル、ピペリジニルメチルまたは−エチル、モルホリニルメチルまたは−エチル、テトラヒドロピラニルメチルまたは−エチルまたはピペラジニルメチルまたは−エチルがある。
【００５６】
Ｒ₁ またはＲ₂ はヘテロアリールとしては例えばチオフェニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、オクサゾリルまたはイソオクサゾリルがある。
【００５７】
Ｒ₁ またはＲ₂ はヘテロアルアルキルとしては例えばフラニルメチルまたは−エチル、ピラニルメチルまたは−エチル、ピロリイルメチルまたは−エチル、イミダゾリルメチルまたは−エチル、ピリジニルメチルまたは−エチル、ピリミヂニルメチルまたは−エチル、ピラジニルメチルまたは−エチル、インドリルメチルまたは−エチル、キノリニルメチルまたは−エチルがある。
【００５８】
式III の化合物の有利な群には、Ｒ₁ またはＲ₂ が互いに無関係にＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₅ −またはＣ₆ −シクロアルキル、フェニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルフェニル、ベンジルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルベンジルであるもがある。Ｒ₁ およびＲ₂ が同じ残基であるのが特に有利である。中でもＲ₁ およびＲ₂ がＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルであり、例えばメチルまたはエチルであるのが特に有利である。
【００５９】
式III 中、ｘは１〜４の整数または０．２〜４の分数、特に１〜３の整数または０．５〜３の分数、中でも１または２または０．５〜２の分数であるのが有利である。
【００６０】
式III 中の酸ＨＡを無機酸から誘導する場合には、該酸は例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ₂ ＳＯ₃ 、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、Ｈ₂ ＣＯ₃ 、ＨＮＯ₃ 、Ｈ₃ ＰＯ₃ 、Ｈ₃ ＰＯ₄ 、ＨＢＦ₄ またはＨ₂ ＰＦ₆ が適している。
【００６１】
式III 中のＨＡが有機酸であるのが有利である。この有機酸は炭素原子数１〜１８、好ましくは１〜１２、特に好ましくは１〜８のカルボン酸、スルホン酸およびホスホン酸から誘導するのが有利である。
【００６２】
有機酸は好ましくは式IV
Ｒ₃ −Ｘ₂ −ＯＨ （IV）
［式中、Ｘ₂ は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂ −または−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−でありそ
してＲ₃ は非置換のまたはハロゲンで、特に弗素または塩素、水酸基、カルボ
キシル基、ニトリル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシまた
はＣ₁ 〜Ｃ₄ −ハロゲン化アルキルで置換された直鎖状または分岐したＣ₁ 〜
Ｃ₁₈−アルキル、好ましくはＣ₃ 〜Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ −シクロアル
キル、好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ −および好ましく
はＣ₄ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀−アリー
ルまたはＣ₇ 〜Ｃ₁₂−アルアルキル基を意味する。］
Ｒ₃ は直鎖状または分岐したアルキルでもよく、このアルキルは好ましくは１〜４個の炭素原子を含有している。例えばメチル、エチルおよび、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエイコシルの各異性体である。アルキルは好ましくは直鎖状であり、特にアルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルであるのが有利である。
【００６３】
Ｒ₃ はシクロアルキルとしては好ましくは４〜７、特に好ましくは５または６の環員炭素原子を持つ。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがある。シクロヘキシルが特に有利である。
【００６４】
Ｒ₃ はシクロアルキル−アルキルとしては好ましくは４〜７、特に好ましくは５または６の環員炭素原子および好ましくは１〜４、特に好ましくは１または２の脂肪族残基中炭素原子を持つ。シクロアルキル−アルキルの例にはシクロプロピルメチルまたは−エチル、シクロブチルメチルまたは−プロピル、シクロペンチルメチルまたは−エチル、シクロヘキシルメチルまたは−エチル、シクロヘプチルメチルおよびシクロオクチルメチルがある。シクロヘキシルメチルまたは−エチルが特に有利である。
【００６５】
Ｒ₃ はアリールとしてはナフチル、特にフェニルがあり得る。Ｒ₂ はアルアルキルとしてはフェニルアルキル、特にアルキル基中炭素原子数１〜４のものが好ましい。例えばベンジルおよびβ−フェニルエチルがある。
【００６６】
式IV中のＸ₂ は−Ｓ（Ｏ）₂ −が特に好ましい。
有機酸の幾つかの有利な例には醋酸、プロピオン酸、酪酸、モノ−、ジ−およびトリクロロ醋酸、モノ−、ジ−およびトリフルオロ醋酸、ヒドロキシ醋酸、蓚酸、マロン酸、シクロヘキサンモノ−および−ジカルボン酸、安息香酸、フタル−およびテレフタル酸、トリフルオロメチル安息香酸、フェニル醋酸、フェニルホスホン酸、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、シクロヘキシル−、フェニル−、メチルフェニル−、トリフルオロメチルフェニル−、モノ−、ジ−およびトリクロロメチル−、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルスルホン酸がある。非置換のおよび置換されたフェニルスルホン酸が特に有利である。
【００６７】
葉酸エステルの（αＳ）−あるいは（αＲ）−エナンチオマーは式III ａ
【００６８】
【化１２】

【００６９】
［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は特に有利な意味も含めて、式III の化合物に付いて規
定した意味を有する。］
葉酸またはそのカルボン酸塩、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩およびそれらのエナンチオマーは反応媒体に部分的にまたは完全に溶解し得る。部分的に溶解した溶液の場合には懸濁液またはエマルジョンで存在する。葉酸またはそれのカルボン酸、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩は反応媒体の溶剤１Ｌに少なくとも０．５ｇ、好ましくは１Ｌ当り少なくとも１ｇ、特に好ましくは１Ｌ当り少なくとも５ｇ、中でも１Ｌ当り少なくとも１０ｇ溶解するのが有利であることがわかっている。
【００７０】
この方法は１〜５００ｂａｒ、好ましくは１〜１５０ｂａｒ、特に好ましくは１〜１２０ｂａｒ、中でも５〜１００ｂａｒの水素圧で実施することができる。
【００７１】
反応温度は例えば０〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃、特に好ましくは１０〜１００℃であり得る。
【００７２】
触媒量は一般に所望の反応時間におよび経済性を考慮して左右される。基質と触媒とのモル比は例えば１０〜１０００００、好ましくは２０〜２００００、特に好ましくは５０〜１００００、中でも１００〜５０００である。
【００７３】
本発明において水性反応媒体は、水だけ、または有機溶剤との混合物の状態の水である。水の割合は少なくとも３０容量％、好ましくは少なくとも５０容量％、特に好ましくは少なくとも７０容量％である。中でも特に好ましい場合は、反応媒体が水だけを含有する。適する溶剤は例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、およびエチレングリコールモノメチルエーテル；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン；スルホキシドおよびスルホン、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン；およびＮ−置換カルボン酸アミドおよびラクタム、例えばＮ−メチルピロリドンおよびジメチルホルムアミドがある。溶剤が水と混合できない場合には、二段階水素化を行なう。
【００７４】
水性反応媒体に緩衝剤、塩基および／または酸を添加してもよい。反応は例えば１〜１０、好ましくは３〜９、特に好ましくは５〜８のｐＨ値で実施することができる。
【００７５】
適する緩衝剤は特にリン酸塩緩衝液である。しかしながらカルボン酸、炭酸、リン酸および硼酸も使用することができる。適する塩基は例えばアルカリ金属−およびアルカリ土類金属水酸化物、アミン、およびカルボン酸、炭酸、リン酸および硼酸のアルカリ金属塩である。適する酸は例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＢＦ₄ 、ＨＣｌＯ₄ 、カルボン酸（場合によっては弗素化−または塩素化醋酸、安息香酸、クエン酸）、硼酸、リン酸、メタンスルホン酸、硫酸および炭酸がある。塩基および酸は可溶性または非可溶性ポリマー、例えばイオン交換体も適し得る。塩基、酸および／または緩衝剤の量は１Ｌの水に対して０〜２、好ましくは０〜１、特に好ましくは０〜０．５モルである。
【００７６】
本発明においてアルコール性反応媒体はアルコールが単独でまたは他の有機溶剤との混合物として存在していることを意味する。適するアルコールは脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族および芳香脂肪族アルコールである。幾つかの有利な例にはメタノール、エタノール、ｎ−またはイソプロパノール、ｎ−、イソ−または第三ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチル−またはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテル、およびジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルがある。特にメタノール、エタノール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオールおよびイソプロパノールが有利である。アルコールの割合は好ましくは少なくとも３０容量％、特に好ましくは少なくとも５０容量％、中でも少なくとも７０容量％である。アルコールだけを用いるのが特に有利である。水素化の立体選択率は使用する反応媒体に左右される。溶剤がアルコールに混和できない場合には、二段回で水素化を行なう。
【００７７】
適する有機溶剤は例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン；スルホキシドおよびスルホン、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン；Ｎ−置換カルボン酸アミドおよびラクタム、例えばＮ−メチルピロリドンおよびジメチルホルムアミド；ケトン、例えばアセトンまたはメチルイソブチルケトン；およびカルボン酸エステル、例えば醋酸メチルエステル、醋酸エチルエステル、プロピオン酸メチルエステルである。
【００７８】
有利な触媒金属はロジウム、イリジウムおよびルテニウムである。触媒は水素化の前または水素化の際に水素と接触することによって触媒活性スペシーズに変換される触媒前駆体も意味する。
【００７９】
使用されるジホスフィン触媒の触媒特性が金属ハロゲン化物およびアンモニウムハロゲン化物の添加によって影響され得ることは公知である。それ故に、反応混合物にアルカリ金属−またはアンモニウム塩化物、−臭化物または−沃化物、例えばＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＩ、ＮａＢｒまたはテトラブチルアンモニウム沃化物を添加するのが有利であり得る。その量は例えば１Ｌの溶剤当り０．００１〜５モルでよい。更に他の変性剤および助触媒、例えばフタルイミド、ヒダントインまたはパラボン酸を添加してもよい。
【００８０】
【化１３】

【００８１】
金属錯塩のための適する配位子には、第三ホスフィン、特にトリアリールホスフィン、例えばトリフェニル−、トリトルイル−およびトリキシリルホスフィンおよびトリシクロアルキルホスフィン、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、並びに第三ホスファン、例えばテトラメチレン−またはペンタメチレン−フェニルホスフィンがある。特に適するものには二座配位子、例えばアキラルなまたはキラルなジ第三ジホスフィン、または第三ホスフィノイミンがある。第三ホスフィノイミンの例はＡ．Ｌｉｇｈｔｆｏｏｔ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８、３７、Ｎｏ．２０、第２８９７〜２８９９頁およびＰ．Ｓｃｈｎｉｄｅｒ等、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１９９７、第３巻、Ｎｏ．６に説明されている。
【００８２】
アルコール反応媒体中での不均一水素化触媒のためのアキラルなジ第三ジホスフィンおよびキラルなジ第三ジホスフィンは沢山の文献に説明されている。例えばＢｒｕｎｎｅｒおよびＷ．Ｚｅｔｔｌｍｅｉｅｒ、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎａｎｂｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃａｔａｌｙｓｔ”、第II巻：Ｌｉｇａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ、ワインハイム（１９９３）参照。
【００８３】
アキラルなおよびキラルなジ第三ジホスフィンは、ホスフィン基が（ａ）炭素原子数２〜４の炭素鎖の色々な炭素原子にまたは（ｂ）シクロペンタジエニル環のオルト位に直接的にまたはブリッジ基−ＣＲ_a Ｒ_b −を介してまたはフェロセニルの各シクロペンタジエニルに結合しているものであり、その際にＲ_a およびＲ_b は互いに同じか異なり、Ｈ、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −フルオロアルキル、Ｃ₅ 〜Ｃ₆ −シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシで置換されたフェニルまたはベンジルである。Ｒ_a は水素であるのが好ましく、Ｒ_b はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルであるのが好ましい。
【００８４】
ホスフィン基は２つの同じまたは異なる、好ましくは同じ、炭素原子数１〜２０、特に１〜１２の非置換のまたは置換された炭化水素残基を含有している。ジ第三ジホスフィンは、２つのホスフィン基が以下の群から選択される２つの同じまたは異なる残基を有しているものが特に有利である：炭素原子数１〜１２の直鎖状または分岐したアルキル；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシで置換されたＣ₅ 〜Ｃ₁₂−シクロアルキル、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₂−シクロアルキル−ＣＨ₂ −，フェニルまたはベンジル；ハロゲン（例えばＦ、ＣｌおよびＢｒ）、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ハロゲン化アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ハロゲン化アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₃ Ｓｉ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル）₃ Ｓｉ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル）₂ 、−Ｎ（フェニル）₂ 、−Ｎ（ベンジル）₂ 、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、−アンモニウム−Ｘ₃ −、−ＳＯ₃ Ｍ₁ 、−ＣＯ₂ Ｍ₁ 、−ＰＯ₃ Ｍ₁ または−ＣＯ₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル（例えば−ＣＯ₂ ＣＨ₃ ）で置換されたフェニルまたはベンジルが含まれる。ただしＭ₁ はアルカリ金属または水素であり、そしてＸ₃ は一塩基酸のアニオンである。Ｍ₁ はＨ、Ｌｉ、ＮａおよびＫであるのが好ましい。Ｘ₃ ^- の一塩基性酸のアニオンとしては好ましくはＣｌ^- 、Ｂｒ^- またはモノカルボン酸のアニオン、例えば蟻酸塩、醋酸塩、トリクロロアセテートまたはトリフルオロアセテートである。
【００８５】
ホスフィン基の２つの残基はそれぞれ一緒に、非置換のまたはハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシで置換されたテトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキサ−ペンタン−１，５−ジイルを意味し得る。置換基はＰ原子に対してオルト位に結合しているのが好ましい。
【００８６】
ホスフィン基は式
【００８７】
【化１４】

【００８８】
［ｍおよびｎは互いに無関係に２〜１０の整数であり、ｍ＋ｎの合計は４〜１２
、好ましくは５〜８である］
で表されるものでもよい。例には式
【００８９】
【化１５】

【００９０】
で表される［３．３．１］−および［４．２．１］−ホビルがある。
【００９１】
好ましくは１〜６個の炭素原子を含有するアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチルおよびペンチルおよびヘキシルの異性体がある。アルキルで場合によっては置換されたシクロアルキルの例にはシクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−およびエチルシクロヘキシル、およびジメチルシクロヘキシルがある。アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルコキシで置換されたフェニルおよびベンジルの例にはメチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、メチルベンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス−トリフルオロメチルフェニル、トリス−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニルおよびビス−トリフルオロメトキシフェニルがある。
【００９２】
特に有利なホスフィン基は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、非置換のまたは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシで置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、ベンジルおよび特に、非置換のまたは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −フルオロアルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ −フルオロアルコキシで置換されたフェニルを有するものである。
【００９３】
好ましいジホスフィンは式IV
Ｒ₄ Ｒ₅ Ｐ−Ｒ₆ −ＰＲ₇ Ｒ₈ （IV）
［式中、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は互いに無関係に炭素原子数１〜２０の炭
化水素残基であり、該炭化水素残基は非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ハロゲンアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキ
シ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ハロゲンアルコキシ、（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₃ Ｓｉ、（Ｃ₁ −Ｃ₁₂−
アルキル）₃ Ｓｉ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₁₂−アルキル）、−ＮＨ（フ
ェニル）、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₁₂−アルキル）₂ 、−Ｎ（フ
ェニル）₂ 、−Ｎ（ベンジル）₂ 、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニ
ル、ピペラジニル、−アンモニウム−Ｘ₃ ^- 、−ＳＯ₃ Ｍ₁ 、−ＣＯ₂ Ｍ₁ 、
−ＰＯ₃ Ｍ₁ 、または−ＣＯ₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであり、ただしＭ₁ は
アルカリ金属または水素であり、そしてＸ₃ ^- は一塩基性酸のアニオンであり
；
またはＲ₄ およびＲ₅ 並びにＲ₇ およびＲ₈ はそれぞれ一緒に、非置換のまた
はハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシで置換
されたテトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキサ−ペンタン−１，５
−ジイルを意味し；そして
Ｒ₆ は非置換のまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ、Ｃ₅
またはＣ₆ −シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはベンジルで置換され
たＣ₂ 〜Ｃ₄ −アルキレン；非置換のまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、フェニル
またはベンジルで置換された炭素原子数４〜１０の１，２−または１，３−シ
クロアルキレン、１，２−または１，３−シクロアルケニレン、１，２−また
は１，３−ビシクロアルキレンまたは１，２−または１，３−ビシクロアルケ
ニレン；非置換のまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、フェニルまたはベンジルで置
換された炭素原子数４〜１０の１，２−または１，３−シクロアルキレン、１
，２−または１，３−シクロアルケニレン、１，２−または１，３−ビシクロ
アルキレンまたは１，２−または１，３−ビシクロアルケニレン、ただしそれ
らの１−および／または２−位にまたはそれらの３−位にメチレンまたはＣ₂
〜Ｃ₄ −アルキリデンが結合している；２，３−位においてＲ₉ Ｒ₁₀Ｃ（Ｏ−
）₂ で置換され、かつ１−および／または４−位では置換されていないかまた
はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されている１，４−
ブチレン（ただしＲ₉ およびＲ₁₀は互いに無関係に水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキル、フェニルまたはベンジルである）；窒素原子が水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂
−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂−アルコキシカルボニル、Ｃ₁
〜Ｃ₈ −アシル、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキルアミノカルボニルで置換されている３
，４−または２，４−ピロリジニレンまたはメチレン−４−ピロリジン−４−
イル；または非置換のまたはハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシまたはベンジ
ルオキシで置換された１，２−フェニレン、２−ベンジレン、１，２−キシリ
レン、１，８−ナフチレン、２，２’−ジナフチレンまたは２，２’−ジフェ
ニレンを意味するか；
またはＲ₆ は式
【００９４】
【化１６】

【００９５】
（式中、Ｒ⁹ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −フルオロアル
キル、非置換のまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁ 〜Ｃ_{4 -} アルキル、Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシまたはフルオロメチルで置換されたフェニルを意味する
。）
で表される残基である。］
で表される。
【００９６】
Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は以下の群から選択される互いに同じでか異なる、特に同じ基である：Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、非置換のまたは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシで置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、非置換のまたは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシで置換されたベンジル、特に非置換のまたは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、−ＮＨ₂ 、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −フルオロアルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ −フルオロアルコキシで置換されたフェニルである。
【００９７】
アキラルなおよびキラルなジホスフィンの特に有利な群は下記式Ｖ〜XXIII で表されるものである:
【００９８】
【化１７】

【００９９】
【化１８】

【０１００】
ただしＲ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は特に有利なものを含めて上述の意味を有する。
【０１０１】
Ｒ_１０およびＲ_１１は互いに無関係に水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは非置換のまたは１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシで置換されたベンジルまたはフェニルを意味し、
Ｒ_１２およびＲ_１３は互いに無関係に水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニルまたはベンジルを意味し、
Ｒ_１４およびＲ_１５は互いに無関係に水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシまたは非置換のまたは１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシで置換されたベンジルまたはフェニルを意味し、
Ｒ_１６は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ _１２ −アルキル、非置換のまたは１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシで置換されたベンジルまたはフェニル、Ｃ_６〜Ｃ_１２−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、非置換のまたは１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシで置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−またはベンジル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、または非置換のまたは１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシで置換されたフェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはベンジル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎは０、１または３であり、
Ｒ_１７およびＲ_１８はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであるかまたは一緒にオキサジメチレンを意味し、
Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３およびＲ_２４は互いに無関係に水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_５−またはＣ_６−シクロアルキルまたは−アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）_２または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）_２であるかまたはＲ_１９およびＲ_２０、および／またはＲ_１７およびＲ_２１、および／または_２０およびＲ_２２、および／または_１８およびＲ_２２、または _２１およびＲ_２３、および／または_２２およびＲ_２４はそれぞれ融合して５−または６−員環、モノ−または二環式炭化水素環でもよく、そして
Ｒ_２５はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである。
【０１０２】
キラルなジ第三ジホスフィンの幾つかの有利な例には下記式Ｖ〜XLで表されるものがある:
【０１０３】
【化１９】

【０１０４】
【化２０】

【０１０５】
【化２１】

【０１０６】
これらの式中、Ｒはシクロヘキシルまたは非置換のまたは１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、トリフルオロメチル、または−ＮＨ₂ （Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）ＮＨ−、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ Ｎ−で置換されたフェニルであり、
Ｒ₂₆およびＲ₂₇は互いに無関係にＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、フェニルまたはベンジルであり、特に好ましくはメチルを意味し、
Ｒ₂₈はＣ₁ 〜Ｃ₈ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −アシルまたはＣ₁ 〜Ｃ₈ −アルコキシカルボニルであり、
Ｒ₂₉は水素原子であるかまたは無関係にＲ₃₀の意味を有しそしてＲ₃₀はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ₃₁はメチル、メトキシまたは両方のＲ₃₁が一緒になってオキサジメチレンを意味し、
Ｒ₃₂およびＲ₃₃は互いに無関係に水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ Ｎ−であり、
Ｒ₃₄およびＲ₃₅は互いに無関係に水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルコキシ、−（ＣＨ₂ ）₃ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、または−（ＣＨ₂ ）₃ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ −であるかまたはＲ₃₄およびＲ₃₅の一緒になた一つの対は式XLI の一つの残基でありそしてＲ₃₄およびＲ₃₅の一緒になたもう一つの対は式XLIIの一つの残基であり;
【０１０７】
【化２２】

【０１０８】
Ｒ₃₆はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルおよび好ましくはメチルである。
【０１０９】
ヘテロ環骨格を持つ適するジ第三ジホスフィンはヨーロッパ特許第０，７７０，０８５、Ｔ．Ｂｅｎｉｎｃｏｒｉ等，Ｊ．ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５２９（１９９７）、第４４５〜４５３頁およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、第６２４４頁（１９９６）、Ｆ．Ｂｏｎｉｆａｃｉｏ等、Ｃｈｉｒａｔｅｃｈ １９９７、１９９７年１１月１１日〜１３日、フィラデルヒア、ペンシルバニア州、米国およびＬ．Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ等、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、第１８１１〜１８１２頁（１９９９）に記載されている。
【０１１０】
幾つかの例には以下のものがある：
【０１１１】
【化２３】

【０１１２】
水溶性触媒のためのアキラルなおよびキラルなジ第三ジホスフィンも同様に公知であり、文献に開示されている。かゝるジホスフィンは、直接的にまたはブリッジ基を介してホスフィン基の置換基に結合しているかおよび／またはジホスフィンの骨格に結合している１または２つの水溶性の極性置換基を有している。ジホスフィンは追加的に水溶性の極性置換基を有する、有利なものを含めた、前に規定した様な同じアキラルなまたはキラルなジ第三ジホスフィンでもよい。かゝる配位子は例えばＧ．Ｐａｐａｄｏｇｉａｎａｋｉｓ等、Ｊａｍｅｓ Ｊ．Ｓｐｉｖｅｙ（著者）、Ｃａｔａｌｙｓｉｓ 第１３巻、Ｔｈｅ Ｐｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｎｕｉｓｔｒｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ（１９９７）、第１１５〜１９３頁に記載されている。
【０１１３】
極性置換基は水酸基および酸またはアンモニウム基でもよい。酸基の例にはカルボン酸、スルホン酸、硫酸およびホスホン酸の各基がある。アンモニウムの例には−ＮＨ₃ ⁺ 並びに炭素原子数１〜１２、好ましくは１〜６の第二アンモニウム；炭素原子数２〜２４、好ましくは２〜１２の第三アンモニウム；および炭素原子数３〜３６、好ましくは３〜１８の第四アンモニウムがあり、その際アンモニウム基は無機または有機酸のアニオンを含有している。
【０１１４】
極性置換基の非常に有利な基は−ＯＨ、−ＣＯ₂ Ｍ₁ 、−ＳＯ₃ Ｍ₁ 、−Ｏ−ＳＯ₃ Ｍ₁ 、−ＰＯ（ＯＭ₁ ）₂ および−ＮＲ₃₇Ｒ₃₈Ｒ₃₉ ⁺ Ｘ₄ ^- よりなる群から選択され、その際にＭ₁ はＨ、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムカチオンであり、Ｒ₃₇、Ｒ₃₈およびＲ₃₉は互いに無関係にＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、またはＲ₃₇およびＲ₃₈は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキサペンチレンであり、そしてＸ₄ は無機または有機酸のアニオンである。アニオンを誘導することができる酸の例にはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −カルボン酸、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −スルホン酸、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ −ホスホン酸、ＨＣｌＯ₄ 、ＨＢＦ₄ 、ＨＳｂＦ₆ およびＨＰＦ₆ がある。アンモニウムカチオンとしてのＭ₁ は式
⁺ ＮＲ₃₇Ｒ₃₈Ｒ₃₉Ｒ₄₀
［式中、Ｒ₃₇、Ｒ₃₈、Ｒ₃₉およびＲ₄₀は互いに無関係にＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキサペンチレンである］
で表される。ホスフィン基は１〜４個の極性置換基を有しており、ホスフィン基の少なくとも１つの残基が少なくとも１つの極性置換基を有している。
【０１１５】
本発明によれば、水溶性ポリマーまたはオリゴマーの骨格、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリアクリル酸へのジホスフィンの一つの（直接的にまたはブリッジ基を介する）共役結合によって水溶性が達成されるジ第三ジホスフィンも包含される。
【０１１６】
骨格基は式
−Ｘ₅ −Ｒ₄₁−
［式中、Ｘ₅ は直接結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃ ）₂ 、Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、ＮＨ−ＣＯ、Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＯＮ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ、Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｏ−ＣＯＮ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）ＣＯ−ＮＨまたはＮ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）であり、そしてＲ₄₁はＸ₅ に対して上記で規定した様なヘテロ原子またはヘテロ基で一カ所以上中断されていてもよい炭素原子数１〜４０、好ましくは１〜３０、特に好ましくは１〜２０の１〜４価炭化水素残基である。炭化水素残基の例には直鎖状のまたは分岐したＣ₁ 〜Ｃ₁₈−アルキレン、Ｃ₅ −またはＣ₆ −シクロアルキレン、Ｃ₅ −またはＣ₆ −シクロアルキレン−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン、Ｃ₅ −またはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン−Ｃ₆ −シクロアルキレン−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン、フェニレン、フェントリイル(phentriyl) 、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン−Ｃ₆ Ｈ₄ −、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン−Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン）₃ −Ｃ₆ Ｈ₃ −である。
【０１１７】
アキラルなおよびキラルなジホスフィンの有利な基は式Ｖ〜XXIII で表されるものであり、式XXIV〜XLの有利なジホスフィンが有利である。ただしＲ₁₀〜Ｒ₃₆は上述の意味を有し、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は互いに同じであり、二つのＲが式
【０１１８】
【化２４】

【０１１９】
［式中、Ｘ₆ は−ＳＯ₃ Ｍ₁ 、−ＣＯ₂ Ｍ₁ 、−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキレン−ＳＯ₃ Ｍ₁ 、−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキレン−ＣＯ₂ Ｍ₁ 、−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ または⁺ Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）₂ Ｘ₄ ^- であり、Ｍ₁ はＨ、ＮａまたはＫを意味しそしてＸ₄ はＣｌ、ＢｒまたはＩである。
【０１２０】
ポリマーの水溶性ジホスフィンの幾つかの例がヨーロッパ特許第０，３２９，０４３号明細書並びに国際特許ＷＯ９８／０１４５７号明細書並びにＷ．Ｄ．Ｍｕｅｌｌｅｒ等、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、（１９９６）第１１３５〜１１３６頁に記載されている。
【０１２１】
別の特に有利なジホスフィンの群は式XLIII
（M₁O₂C-CH₂CH₂-O-CH₂)₃C-NR₄₂-CO-R₄₁ (XLIII)
［式中、Ｍ₁ は水素原子、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムカチオンで
あり、Ｒ₄₂はＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルまたは好ましくは水素原子を意味し、そし
てＲ₄₁はキラルなジ第三ジホスフィンの一価の残基であり、その際にＣＯ−基
はジホスフィン骨格のＣ−またはＮ−原子に直接的に結合しているかまたはＯ
−原子またはＮ−原子に、またはジホスフィン骨格のブリッジ基のＣ−原子に
結合している。］
で表されるものである。適するブリッジ基は例えば−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン−、−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）−、−Ｏ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン−、−ＮＨ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン−および−Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキレン−である。Ｍ₁ については上述の実施態様および有利な態様を用いる。
【０１２２】
式ＸＬＩＩＩのジホスフィンの特に有利なサブグループには式ＸＬＩＩＩａ
（Ｍ_１Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_３Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ_４３ （ＸＬＩＩＩａ）
［式中、Ｍ_１は上述の意味を有しそしてＲ_４３は下記式で表される残基を意味する：］
【０１２３】
【化２５】

【０１２４】
水溶性のフェロセニルジホスフィンの他の例には国際特許９８／０１４５７号明細書に記載の式で表される化合物がある：
【０１２５】
【化２６】

【０１２６】
同様に以下の式の化合物も含まれる：
【０１２７】
【化２７】

【０１２８】
［式中、Ｒ₄₄およびＲ₄₅は互いに同じでも異なっていてもよく、フェニル、ｏ−
トルイル、ｐ−トルイル、ｍ−トルイル、ブチル、プロピル、キシリル、シク
ロヘキシルまたはプロバン
【０１２９】
【化２８】

【０１３０】
または式
【０１３１】
【化２９】

【０１３２】
で表される化合物がある。］
相応する化合物はＵ．Ｅｎｇｌｅｒｔ等、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（提出された）およびＡ．Ｓａｌｚｅｒ等、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（提出された）に記載されている。
【０１３３】
式XLIII およびXLIIIaのホスフィンは新規であり、以下の様にして得られる。公知のアミン（ＨＯ₂ Ｃ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ ）₃ Ｃ−ＮＨ₂ あるいはそのアルキルエステルは相応するジ第三ジホスフィンのカルボキシル基と反応させてアミドとすることができる。アミンは誘導されて、イソシアネートまたは（例えばカルボニルジイミダゾールで）ブロックされたイソシアネートを得、これを相応するジ第三ジホスフィンのＯＨ−またはＮＨ基と反応させてウレタン−または尿素ブリッジを生成し得る。
【０１３４】
本発明で使用される触媒あるいは触媒前駆体は式XLIV、XLIVa およびXLIVb
[X₇Me₂YZ] (XLIV) 、[X₇Me₂Y]⁺ A₂ ^- (XLIVa)、[X₇Ru(II)X₈X₉] (XLIVb) ［式中、Ｙは２つのモノオレフィン配位子またはジエン配位子であり；
Ｘ₇ は金属原子Ｍｅ₂ またはＲｕと５〜７員環を形成するアキラルなまたはキ
ラルなジ第三ジホスフィンであり；
Ｍｅ₂ はＩｒ(I) またはＲｈ(I) を意味し;
Ｚは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；そして
Ａ₂ は酸素酸または錯塩酸のアニオンであり、
Ｘ₈ およびＸ₉ は互いに同じでも異なっていてもよくそしてＺおよびＡ₂ の意
味を有するかまたはＸ₈ およびＸ₉ はアリルまたは２−メチルアリルであり、
またはＸ₈ はＺまたはＡの意味を有しそしてＸ₉ はヒドリドである。］
で表される金属錯塩が適する。
【０１３５】
特にＹが１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルネンである金属錯塩が有利である。本発明の金属錯塩においてＺは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。特に有利な金属錯塩においてＡ₂ はＣｌＯ₄ ^- 、ＣＦ₃ ＳＯ₃ ^- 、ＣＨ₃ ＳＯ₃ ^- 、ＨＳＯ₄ ^- 、ＢＦ₄ ^- 、Ｂ（フェニル）₄ ^- 、ＰＦ₆ ^- 、ＳｂＣｌ₆ ^- 、ＡｓＦ₆ ^- またはＳｂＦ₆ ^- である。
【０１３６】
他の適するルテニウム錯塩は文献から公知であり、例えば米国特許第４，６９１，０３７号明細書、同第４，７３９，０８５号明細書、同第４，７３９，０８４号明細書、ヨーロッパ特許第０，２６９，３９５号明細書、同第０，２７１，３１０号明細書、同第０，２７１，３１１号明細書、同第０，３０７，１６８号明細書、同第０，３６６，３９０号明細書、同第０，４７０，７５６号明細書、特開平８−０８１，４８４号公報、特開平８−０８１，４８５号公報、特開平９−２９４，９３２号公報、ヨーロッパ特許第０，８３１，０９９号明細書、同第０，８２６，６９４号明細書、同第０，８４１，３４３号明細書、Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ，Ａｒｃｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ａｃｔａ，１（１９９５）４、Ｎ．Ｃ．Ｚａｎｅｔｔｉ等，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ １５（１９９６）８６０に記載されている。
【０１３７】
式XLIV、XLIVa およびXLIVb の金属錯塩は文献から公知の方法で製造される。その製法は例えばヨーロッパ特許出願公開（Ａ１）第５６４，４０６号明細書に開示されている。触媒あるいは触媒前駆体は単離された化合物として反応混合物に添加することができる。触媒あるいは触媒前駆体を反応の前に溶剤を用いてまたは用いずにその場で製造して、次に反応混合物と一緒にして反応させるのが有利であることがわかっている。
【０１３８】
詳細にはこの方法は、最初に触媒を製造し、次いでその触媒を水素化すべきプテリン、例えば葉酸またはそれのカルボン酸エステル、葉酸エステルまたは葉酸エステル塩の溶液または懸濁液に添加するかまたはこの逆に行なう様に実施することができる。オートクレーブ中に水素を圧入しそしてその様にして、使用するのが有利である保護ガスを除く。場合によっては加熱しそして反応混合物を水素化する。反応終了後に場合によっては冷却しそしてオートクレーブを放圧する。反応混合物を例えば窒素を用いて反応器から押し出し、水素化反応生成物を公知の様に、例えば抽出、沈殿および結晶化によって単離するかまたはその場で後続反応させる。（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルおよび（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩が水素化反応の間に沈殿し得ることがわかった。このことは、反応混合物からの単離を著しく容易とする。
【０１３９】
これは葉酸を使用する場合に特に有利でありそしてエステル化および水素化を相前後して一つの反応容器で実施するのに特に有利である。酸ＨＡの存在下でのエステル化のためには水素化の際と同じ溶剤、特にアルコール、例えばメタノールまたはエタノールを使用するのが有利である。即ち葉酸もこれらアルコールでエステル化される。
【０１４０】
他の有利な変法では葉酸のエステル化および水素化を同時に行なう。この場合にはテトラヒドロ葉酸エステルおよびその塩をその場で生成しそして同時に水素化する。この目的のためには、あらゆる成分（葉酸、アルコール、溶剤、酸ＨＡおよび触媒）を反応容器に導入し、水素を圧入しそして水素化を実施する。溶剤がエステル化に使用されるアルコール、例えばメタノールまたはエタノールと同じであるのが有利である。
【０１４１】
水素化は色々な種類の反応器で連続的にまたは不連続的に実施することができる。有利な良好な混合および良好な熱排除を許容する反応器、例えば循環式反応器が有利である。この種の反応器は僅かな量の触媒を使用する場合に特に有利であることがわかって実証されている。
【０１４２】
テトラヒドロ葉酸誘導体からの所望のジアステレオマー、例えば（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸またはその塩、（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸エステルおよび（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩を単離するためには、公知の方法、例えばクロマトグラフィー法または分別結晶を使用することができる。この場合には予めに公知の方法で誘導を行なっても良い。テトラヒドロ葉酸エステルおよびテトラヒドロ葉酸エステル塩はこの場合には、ジアステレオマーの分離を一度に有機溶剤でも行なうことができ、驚くべきことに結晶中での（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーのおよび母液での（６Ｒ，αＳ）−または（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーの高度の濃縮が観察される。テトラヒドロ葉酸エステルおよびテトラヒドロ葉酸エステル塩からはテトラヒドロ葉酸を公知の様に加水分解によって製造できる。
【０１４３】
テトラヒドロ葉酸エステルおよびテトラヒドロ葉酸エステル塩の単離はアルコール性反応媒体から有利には結晶化によって行なう。驚くべきことに（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーは良好に結晶化しそしてその結晶体はこれらのジアステレオマーを非常に高い濃縮度で含有していることを見出した。例えばテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−スルホン酸付加物の場合には、殆どの結晶体において（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）ジアステレオマー比は９９：１であることを発見した。逆に（６Ｒ，αＳ）−または（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーは母液中に濃縮されている。結晶が実質的に触媒を含有しておらず、（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）ジアステレオマーが高純度で含まれていることは驚くべきことである。
【０１４４】
純粋な（αＳ）−および（αＲ）−エナンチオマーまたは任意の混合比の混合物の状態の式III の有機酸ＨＡ含有化合物は新規であり、本発明の別の対象である。Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、ＨＡおよびｘは式III の化合物について前述した実施態様に該当する。式III においてＲ₁ およびＲ₂ がそれぞれメチルまたはエチルであるのが好ましく、ＨＡがベンゼン−またはトルエンスルホン酸であるのが好ましくそしてｘは１の数または０．５〜１．５の分数であるのが好ましい。
【０１４５】
本発明の別の対象は、その純粋なジアステレオマーおよび任意の混合比のそれの混合物の状態の式IIIaのテトラヒドロ葉酸エステル塩である:
【０１４６】
【化３０】

【０１４７】
式中、Ｒ₁ またはＲ₂ が水素原子であり、そしてＲ₁ またはＲ₂ の一つまたはＲ₁ およびＲ₂ の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−の群から選択されるヘテロ原子を持つ、Ｃ−原子を介して結合するヘテロ炭化水素残基であり、
ＨＡは１〜３塩基性の無機酸または有機酸であり、
そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、ＨＡおよびｘは式III の化合物についての上述の実施態様に該当する。式III 中のＲ₁ およびＲ₂ がそれぞれメチルまたはエチルを意味し、ＨＡがベンゼン−またはトルエンスルホン酸でありそしてｘが１または２の数または０．５〜２の分数であるのが特に有利である。
【０１４８】
本発明の更に別の対象は、式III ｂ
【０１４９】
【化３１】

【０１５０】
［式中、Ｒ₁ またはＲ₂ が水素原子であり、そしてＲ₁ またはＲ₂ の一つまたは
Ｒ₁ およびＲ₂ の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基、または−Ｏ−、−
Ｓ−および−Ｎ−の群から選択されるヘテロ原子を持つ、Ｃ−原子を介して結
合するヘテロ炭化水素残基である。］
で表される化合物である。Ｒ₁ およびＲ₂ は式III の化合物について上述した実施態様に該当する。Ｒ₁ およびＲ₂ はそれぞれＣ₁ 〜Ｃ₁₂−アルキル、好ましくはＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、例えばメチルまたはエチルである。式III ｂの化合物は式IIIaの化合物を塩基で処理することによって得られる。
【０１５１】
光学的濃縮度は上記の方法の場合には存在する添加物、使用される溶剤、温度および濃度に左右される。簡単な実験によってそれぞれの目的に適合する最適な方法条件を決めることができる。
【０１５２】
以下の実施例は、一般的にまたは特別に説明する反応成分および／または本発明の反応条件を以下の実施例に記載するものに交換することによって実施することができる。同様に以下の特別な実施態様は全くの例示であり、本発明の開示する内容をいかようにも制限するものではない。
【０１５３】
本願明細書で引用されている全ての特許出願、特許および公開明細書の全部の開示内容はここに全部記載されたものとする。
【０１５４】
上記説明に基づいてこの分野の当業者は本発明の重要な構成要件を容易に誘導し、そして本発明の基礎をなす思想および範囲から逸脱することなく変更および補充しそしてそれによって本発明を種々の要求および条件に適合させることが可能である。
【０１５５】
光学的収率または（６Ｓ，αＳ）−と（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマーとの比あるいは（６Ｓ，αＲ）−と（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーとの比は，以下の様に高圧液体クロマトグラフィーを（ＨＰＬＣ）用いて反応混合物において直接的に測定する：
１５ｍｇの反応溶液を、６．８ｇのβ−シクロデキストリンおよび２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドから１０００ｍＬの水中で製造される１ｍＬの溶剤に溶解する。分離はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社の５ｍｍ、２４０×４ｍｍのカラムＮｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−８および以下の様に製造された移動溶媒によって行なった：６．８ｇのβ−シクロデキストリンを８．５ｍＬのトリエチルアミン、８５０ｍＬの水および１５０ｍＬのアセトニトリルよりなる混合物に溶解する。この溶液のｐＨ値を醋酸の添加によって７．５のｐＨに調整し、更に２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドを添加する。両方のジアステレオマーの検出は３００n ｍの波長で行なった。
【０１５６】
使用したジ第三ジホスフィンについては以下の略字を使用する：
ａ アルコール性反応媒体での水素化
【０１５７】
【化３２】

【０１５８】
【化３３】

【０１５９】
ｂ 水性反応媒体中での水素化
【０１６０】
【化３４】

【０１６１】
【化３５】

【０１６２】
触媒および水素化溶液の製造、溶液および懸濁液の運搬並びに水素化の実施は酸素を排除して行なう。この場合、当業者が熟知するぶら下げ（Schlenk)技術を使用することができる。脱気しそして保護ガス、例えば窒素ガスまたは希ガス（ヘリウム、ネオン、アルゴンまたはクリプトン）を導入した溶剤およびオートクレーブを使用する。水素化反応はマグネットスタラーまたはガス吹き込み式攪拌器を備えたスチール製オートクレーブ中で実施する。
【０１６３】
【実施例】
Ａ 葉酸エステル塩の製造
実施例Ａ１：（αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの製造 ８００ｇの（αＳ）−葉酸二水和物（１．６８ｍｏｌ）を、５３０ｇのベンゼンスルホン酸（３．３５ｍｍｏｌ）および２０Ｌの水不含メタノールよりなる溶液に４０℃で窒素ガス雰囲気で最初に導入する。この混合物を３０分間還流下に加熱し、冷却しそして５Ｌの容量に濃縮する。析出する生成物を吸引濾過によって濾別し、１Ｌのメタノールで洗浄しそして乾燥室で４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥する。９６６ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（１．４５ｍｍｏｌ、理論収量の８６％）が得られる。この生成物は２６．２％のベンゼンスルホン酸、１．６７％の水および２．２６％のメタノールを含有している。
【０１６４】
この物質は１５０℃以上で分解する。
【０１６５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｂｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、７．６４−７．６８（ｍ）、７．３５−７．４０（ｍ）、６．６６（２Ｈ，ｄ）、０．８（２Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ）。
【０１６６】
実施例Ａ２：（αＳ）葉酸ジエチルエステル−ベンゼンスルホナートの製造
８ｇの（αＳ）−葉酸二水和物（１６．７６ｍｍｏｌ）を、３．１８ｇのベンゼンスルホン酸（２０．１１ｍｍｏｌ）および１．５Ｌの水不含メタノールよりなる溶液に最初に導入する。この混合物を５時間還流下に過熱し、室温に冷却しそして沈殿する生成物を１２時間後に吸引濾過する。４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥した後に１０．０９ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（１５．２９ｍｍｏｌ、理論収量の９２％、この生成物は２１．８％のベンゼンスルホン酸を含有している）が得られる。
【０１６７】
この物質は１５０℃以上で分解する。
【０１６８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：８．７７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（３Ｈ，ｄ、ｂｓ）、７．６６（ｍ）、７．３５（ｍ）、６．６６（２Ｈ，ｄ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、３．９８−４．１３（４Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．０６−１．２１（６Ｈ，ｍ）。
【０１６９】
Ｂ 水溶性ジ第三ジホスフィンの製造
実施例Ｂ１： ２Ｓ，４Ｓ−Ｗ−ＢＰＰＭの製造
ａ トリエステルの製造
２．５ｍＬのトルエンに３７７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−ピロリジン（ＰＰＭ）を溶解した溶液を実施例Ａ１の溶液（１．１ｍｍｏｌのイソシアネート−トリエステル）に添加し、その混合物を夜通し攪拌する。回転蒸発器で濃縮しそして減圧下にトルエンを部分的に除いた後に、粗生成物をクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル：Ｍｅｒｃｋ６０；移動剤 醋酸エチルエステル）。６０５ｍｇの生成物が得られる（収率：８１％）。
【０１７０】
ｂ トリ酸の製造
５ｍＬのエタノールに実施例Ｂ１ａの５９０ｍｇのトリエステルを溶解した溶液に、１ｍＬの水および０．６ｇのＫＯＨを添加しそしてこの混合物を３時間の間攪拌する。次いで減圧下にエタノールを留去し、混合物を２５ｍＬの水に溶解する。この溶液を次いで２ＮのＨＣｌで酸性に調整し、醋酸エチルエステルで数度抽出処理する。有機相を集め、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして最後に減圧下に乾燥するまで蒸発処理する。生成物が白色の固体として８８％の収率で得られる。
【０１７１】
実施例Ｂ２： Ｗ−ＰＹＲＰＨＯＳの製造
ａ トリエステルの製造
実施例Ｂ１ａと同様に実施するが、３，４−ジフェニルホスフィノ−ピロリジン（Ｐｙｒｐｈｏｓ）を出発化合物として使用する。反応生成物は６３％の収率で得られる。
【０１７２】
ｂ トリ酸の製造
実施例Ｂ１ｂと同様に実施する。生成物は９５％の収率で白色の固体として得られる。
【０１７３】
実施例Ｂ３： Ｒ−Ｗ−ＢＩＰＨＥＭＰの製造
ａ トリエステルの製造
実施例Ｂ１ａと同様に実施するが、２，２’−ジフェニルホスフィノ−５−メチル−５’−ヒドロキシメチル（ＨＯ−Ｂｉｐｈｅｍｐ）を出発化合物として使用する。反応生成物は８２％の収率で得られる。
【０１７４】
ｂ トリ酸の製造
実施例Ｂ１ｂと同様に実施する。生成物は９２％の収率で白色の固体として得られる。
【０１７５】
実施例Ｂ４： Ｗ−ＸＹＬＩＰＨＯＳの製造
ａ トリエステルの製造
【０１７６】
【化３６】

【０１７７】
（アミン配位子Ａ、国際特許第９８／０１４５７参照）
８ｍＬのメチレンクロライドに１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のアミン配位子Ａを溶解した溶液を、６ｍＬのメチレンクロライド中の等モル量のカルボニルジイミダゾールに０℃で添加し、その反応混合物を最後に室温で２時間攪拌する。次いで１．６当量のＨ₂ Ｎ−Ｃ（ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₂ ＣＨ₃ および５ｍｇのジブチル錫ジラウレートを添加し、その混合物を５０℃で４８時間攪拌する。クロマトグラフィーで精製（シリカゲル：Ｍｅｒｃｋ６０；移動剤 ヘキサン／醋酸エチルエステル＝１：１）した後に、生成物がほぼ固体のオレンジ色の油として６５％の収率で得られる。
【０１７８】
ｂ トリ酸の製造
１０ｍＬのエタノールに１ｇのジホスフィン−トリエステルを溶解し、１ｍＬの２０％濃度ＫＯＨ水溶液と混合する。２時間攪拌した後にエタノールを減圧下に留去し、生成物を２０ｍＬの水に溶解する。２ＮのＨＣｌを添加することによって生成物を沈殿させ、濾別し、水で数回洗浄し、最後に５０℃で高圧で乾燥する。生成物は橙黄色の固体として９２％の収率で得られる。
【０１７９】
実施例Ｂ５： ＰＡ−ＪＯＳＩＰＨＯＳの製造
配位子を国際特許第９８／０１４５７の実施例Ｂ２５に従って製造する。平均分子量：１４８０。
【０１８０】
Ｃ アルコール性反応媒体での水素化
実施例Ｃ１〜Ｃ２９：
方法Ａ：
６．７２ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］₂ （１０μｍｏｌ）およびジホスフィン配位子（２５μｍｏｌ）を秤量し、脱気しそしてジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタンを高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。実施例Ａ１ａに従う（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート１．２５ｇ（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁させそして触媒に添加する。この懸濁液を向流窒素ガス中で１００ｍＬのオートクレーブに添加しそして、水素の吸収がもはやなくなるまでの間水素化する。ＣＯＤはシクロオクタジエンである。
【０１８１】
方法Ｂ：
８．１２ｍｇの［Ｒｈ（ＣＯＤ）₂ ］ＢＦ₄ （２０μｍｏｌ）およびジホスフィン配位子（２５μｍｏｌ）を秤量し、脱気しそしてテトラヒドロフランとメタノールとの混合物に溶解する。溶剤を高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。実施例Ａ１に従う（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート１．２５ｇ（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁させそして触媒に添加する。この懸濁液を向流窒素ガス中で１００ｍＬのオートクレーブに添加しそして、水素の吸収がもはやなくなるまでの間、水素化する。
【０１８２】
水素化は７０℃の温度（実施例Ｃ９では２５℃）および８０ｂａｒの圧力（実施例Ｃ９およびＣ１０では２０ｂａｒ）で実施する。結果を表１に示す。
【０１８３】
実施例Ｃ２５：
２８．７９ｇの（αＳ）葉酸二水和物（６０ｍｍｏｌ）を１Ｌのオートクレーブで秤量しそして脱気する。１２１．８２ｍｇの［Ｒｈ（ＣＯＤ）₂ ］ＢＦ₄ （３００μｍｏｌ）および２３３．５ｍｇのＲ−ＢＩＮＡＰ（３７５μｍｏｌ）を秤量し、脱気しそしてテトラヒドロフランとメタノールとの混合物に溶解する。溶剤を高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。９．４９ｇの無水ベンゼンスルホン酸（６０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶解しそして向流窒素流中でオートクレーブに添加する。５５０ｍＬのメタノールを更に添加し、そして触媒溶液も添加する。７０℃、２０ｂａｒの水素圧のもとで１５時間にわたって水素化する。テトラヒドロ葉酸ジメチル−ベンゼンスルホナートへの転化率は８０％である。ジアステレオマー比（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）は７１：２８である。
【０１８４】
実施例Ｃ２６：
１６．６８ｍｇのＲｕ（ＢＩＮＡＰ）（２−メチルアリル）₂ （２０μｍｏｌ）（Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｙ，第５巻、Ｎｏ．４、第６６５〜６７４頁、１９９４に従って製造）を脱気済みメタノール５ｍＬに懸濁させ、実施例Ａ１に従う１．２５ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁させた懸濁液と混合する。この懸濁液を向流窒素ガス中で１００ｍＬのオートクレーブに移しそして１７時間の間７０℃、８０ｂａｒの水素圧で水素化する。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートへの転化率は３０％である。ジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ、αＳ）の比は６２：３７である。
【０１８５】
実施例Ｃ２７：
８．１２ｍｇの［Ｒｈ（ＣＯＤ）₂ ］ＢＦ₄ （２０μｍｏｌ）および１５．５７ｍｇのＢＩＮＡＰ（２５μｍｏｌ）を秤量し、脱気しそしてテトラヒドロフランとメタノールとの混合物に溶解する。溶剤を高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。０．３９ｇの６−ヒドロメチルプテリン（２ｍｍｏｌ）（Ｐ．Ｈ．Ｂｏｙｌｅ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．；第１１３巻、第１５１４頁、１９８０に従って製造）および０．３２ｇのベンゼンスルホン酸（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁した懸濁液を上記触媒に添加する。この混合物を向流窒素流中で１００ｍＬのオートクレーブに添加し、７０℃、８０ｂａｒの水素圧のもとで１５時間にわたって水素化する。６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリンへの転化率は８５％であり、ＨＰＬＣを用いて反応溶液から直接的に測定する。使用したＨＰＬＣ−法は、テトラヒドロ葉酸の定量測定に使用されるものと同じである。
【０１８６】
実施例Ｃ２８：
８．１２ｍｇの［Ｒｈ（ＣＯＤ）₂ ］ＢＦ₄ （２０μｍｏｌ）および１５．５７ｍｇのＢＩＮＡＰ（２５μｍｏｌ）を秤量し、脱気しそしてテトラヒドロフランとメタノールとの混合物に溶解する。溶剤を高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。０．４８ｇの６−フェニルプテリン（２ｍｍｏｌ）（Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．；第１０６巻、第３１７５頁、１９７３に従って製造）および０．３２ｇのベンゼンスルホン酸（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁した懸濁液を上記触媒に添加する。この混合物を向流窒素流中で１００ｍＬのオートクレーブに添加し、７０℃、８０ｂａｒの水素圧のもとで１５時間にわたって水素化する。６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリンへの転化率は６４％であり、ＨＰＬＣを用いて反応溶液から直接的に測定する。使用したＨＰＬＣ−法は、テトラヒドロ葉酸の定量測定に使用されるものと同じである。
【０１８７】
実施例Ｃ２９：
８．１２ｍｇの［Ｒｈ（ＣＯＤ）₂ ］ＢＦ₄ （２０μｍｏｌ）および１５．５７ｍｇのＢＩＮＡＰ（２５μｍｏｌ）を秤量し、脱気しそしてテトラヒドロフランとメタノールとの混合物に溶解する。溶剤を高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタノールにとる。０．３５ｇの６−メチルプテリン（２ｍｍｏｌ）（Ｐ．Ｗａｒｉｎｇ等、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．；第３８巻、第６２９頁、１９８５に従って製造）および０．３２ｇのベンゼンスルホン酸（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁した懸濁液を上記触媒に添加する。この混合物を向流窒素流中で１００ｍＬのオートクレーブに添加し、７０℃、８０ｂａｒの水素圧のもとで１５時間にわたって水素化する。６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリンへの転化率は６３％であり、ＨＰＬＣを用いて反応溶液から直接的に測定する。使用したＨＰＬＣ−法は、テトラヒドロ葉酸の定量測定に使用されるものと同じである。
【０１８８】
【表１】

【０１８９】
脚注：
Ｂｕはブチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ｉ−ＰｒＯＨはイソプロパノールでありそしてＴＨＦはテトラヒドロフランであり、Ｐａはパラバン酸（Ｐａｒａｂａｎｉｃ ａｃｉｄ）である。
１）この実験では７３．９ｍｇのテトラブチルアンモニウム沃化物（０．２ｍｍ
ｏｌ）を触媒に添加する。
２）この実験では８．４８ｍｇの塩化リチウム（０．２ｍｍｏｌ）を触媒に添加
する。
３）この実験では２９．９８ｍｇの沃化ナトリウム（０．２ｍｍｏｌ）を触媒に
添加する。
４）この実験では３．５５ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスル
ホナート（５．６６ｍｍｏｌ）を方法Ｂに従って記載した溶剤容量中で反応
させ、基質濃度を１５％とする。
５）この実験では１．３１ｇの（αＳ）−葉酸ジエチルエステル−ベンゼンスル
ホナート（２ｍｍｏｌ）を方法Ｂに従ってエタノール中で反応させ、テトラ
ヒドロ葉酸ジエチルエステル−ベンゼンスルホナートとする。
６）この実験では葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの水素化を３０
ｍＬのｉ−プロパノール中で実施する。
７）この実験では葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの水素化を３０
ｍＬの１，２−プロパンジオール中で実施する。
８）この実験では葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの水素化を３０
ｍＬのエチレングリコール中で実施する。
９）この実験では４．０６ｍｇの［Ｒｈ（ＣＯＤ）₂ ］ＢＦ₄ （１０μｍｏｌ）
および７．７８ｍｇのＲ−ＢＩＮＡＰ（２５μｍｏｌ）より成る触媒を製造
する。
10）この実験では１５ｍＬのＴＨＦと１５ｍＬのＭｅＯＨとの混合物中で水素化
を実施する。
11）この実験では１．１６ｍｇの［Ｒｈ（ＣＯＤ）₂ ］ＢＦ₄ （２．８６μｍｏ
ｌ）および２．２２ｍｇのＲ−ＢＩＮＡＰ（３．５７μｍｏｌ）より成る触
媒を製造する。
12）この実験では４．５６ｍｇのパラバン酸（４０ｍｍｏｌ）を触媒に添加する
水素化はＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中で実施する。
【０１９０】
Ｄ 水性反応媒体中での水素化
実施例Ｄ１〜Ｄ８：
０．００２５ｍｍｏｌの配位子を５ｍＬの水および０．５ｍＬの緩衝液ｐＨ７（１Ｌの水に０．０４１ｍｏｌのＮａ₂ ＨＰＯ₄ および０．０２８ｍｍｏｌのＫＨ₂ ＰＯ₄ ）に溶解する。次いで配位子のカルボン酸基を、透明な溶液が生じるまで０．１ＮのＮａＯＨと反応させる。得られる溶液を７．４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の［Ｒｈ（ＮＢＤ）₂ ］ＢＦ₄ に添加し、溶液が生じるまで攪拌する（ＮＢＤはノルボルナジエンである）。この溶液を、１１ｍＬの水および１．５ｍＬの緩衝液ｐＨ７に２ｍｍｏｌの（αＳ）−葉酸二ナトリウムを溶解した溶液に添加し、その混合物をカニューレによって向流アルゴン中で、ガス吹き込み式攪拌器を備えた水素化用オートクレーブに移す。オートクレーブを密封し、アルゴンを水素に交換し、最後に水素を所望の圧力まで圧入する。その水素圧は貯蔵用容器からの減圧弁を通して維持する。以下の表２に反応が停止するまでの水素化時間（水素の吸収がもはやなくなるまで）を示す。他に表示が無い場合には、これは（αＳ）−葉酸の完全転化に相当する。圧力は８０ｂａｒであり、反応温度は７０℃（実施例Ｄ６では３０℃）である。基質と触媒とのモル比（Ｓ／Ｃ）は実施例Ｄ１〜Ｄ７においては１００であり、実施例Ｄ８では１０００である。結果を表２に総括掲載する：
【０１９１】
【表２】

【０１９２】
脚注：
１）緩衝液ｐＨ６：１Ｌの水に０．０１ｍｏｌのＮａ₂ ＨＰＯ₄ および０．０７
１ｍｏｌのＫＨ₂ ＰＯ₄ ；反応が終わった時に再度４ｍＬの１ＮのＫＨ₂ Ｐ
Ｏ₄ を添加する。
２）５ｍｍｏｌの（αＳ）−葉酸二ナトリウム塩、０．００５ｍｍｏｌの［Ｒｈ
（ＮＢＤ）₂ ］ＢＦ₄ および０．００６７５ｍｍｏｌの配位子を全部で１６
ｍＬの水および２ｍＬの緩衝液ｐＨ７を使用する。
【０１９３】
Ｅ テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートおよびテトラ
ヒドロ葉酸ベンゼンスルホナートの単離
実施例Ｅ１：反応Ｃ１から
ａ テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの単離
反応Ｃ１からの反応溶液を酸素の排除下に１／６の容積に濃縮する。こうして得られた懸濁液を窒素ガス雰囲気で４℃で２時間保存し、沈殿する生成物を吸引濾過し、僅かに冷たいメタノールで洗浄しそして４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥する。０．５５ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（０．８７ｍｍｏｌ、理論収量の４４％）が得られる。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートのジアステレオマー比（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）は９９：１である（ＨＰＬＣによって測定）。［ａ］₅₈₉ ＝−６９．８℃（ｃ＝１、ジメチルスルホキシド中）。
【０１９４】
この物質は１５０℃以上で分解する。
【０１９５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１０．６１（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）、７．６−７．７４（ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３０−７．３７（ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，２Ｈ，ｂｓ）、４．４２（２Ｈ、ｍ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ）。
【０１９６】
ｂ．テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゾスルホナートの水素化：
０．５５ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゾスルホナート［（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝９９：１］（０．８７ｍｍｏｌ）および０．３２ｇの炭酸ナトリウム（３．０２ｍｍｏｌ）を酸素の排除下に４ｍＬの水に溶解する。８５℃に加熱し、３０分後にｐＨ値を３７％濃度塩酸でｐＨ＝７．５に調整する。７５℃で、０．６ｍＬの水に０．２ｇのベンゼンスルホン酸を添加し、次いでｐＨ値を３７％濃度塩酸でｐＨ＝８．０に調整する。この溶液を室温に冷し、更に３時間攪拌する。生成物を吸引濾過しそして乾燥室で３０℃、２０ｍｂａｒで４日間にわたって乾燥する。８．４ｇのテトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナート（１３．９２ｍｍｏｌ、理論値の８８％）が得られる。
【０１９７】
テトラヒドロ葉酸ベンゼンスルホナートのジアステレオマー比（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝９９：１である。測定方法はヨーロッパ特許第０，４９５，２０４号明細書に説明されている。
【０１９８】
テトラヒドロ葉酸ベンゼンスルホナートの性質はヨーロッパ特許（Ｂ１）第０，４９５，２０４号明細書に記載の生成物と一致している。

Claims (12)

1. プテリンおよび葉酸、そのカルボン塩又はそれらの二水和物を水素化触媒の存在下に水素で水素化することによってテトラヒドロプテリンおよびテトラヒドロプテリン誘導体を製造する方法において、水素化を水性反応媒体中で実施しそして反応媒体中に溶解する水素化触媒が配位子として式ＸＬＩＩＩ
   （Ｍ_１Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）_３Ｃ−ＮＲ_４２−ＣＯ−Ｒ_４１
   （ＸＬＩＩＩ）
   ［式中、Ｍ_１は水素原子、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムカチオンで
   あり、Ｒ_４２はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは水素原子を意味し、そしてＲ_４１はキラルなジ第三ジホスフィンの下記式で表される一つの一価の残基である。］
   

   

   で表されるジホスフィンを有する金属錯塩であることを特徴とする、上記方法。
2. 水素化触媒の存在下での水素での水素化のために、水素化を、水素化触媒としての、水性反応媒体中に溶解した金属錯塩の存在下に１〜５００ｂａｒの水素圧の下で実施する、請求項１に記載の方法。
3. プロキラルなプテリン誘導体を水素化触媒の存在下で水素で不均一水素化する請求項１に記載の方法において、水素化を水性反応媒体中で実施しそして水性反応性媒体に可溶性の金属錯塩を水素化触媒として使用し、その際に金属錯塩がキラルな配位子を含有している、上記方法。
4. 反応温度が０〜１５０℃である請求項１に記載の方法。
5. 基質と触媒とのモル比が１０〜１０００００である請求項１に記載の方法。
6. 水性反応媒体が水、または有機溶剤との混合物の状態の水である請求項１に記載の方法。
7. 金属錯塩がイリジウム、ロジウムまたはルテニウムを含有する請求項１に記載の方法。
8. 純粋な（αＳ）−および（αＲ）−エナンチオマーまたはそれらの混合物の状態の式ＩＩＩ
   

   

   ［式中、Ｒ_１またはＲ_２が水素原子であり、そしてＲ_１またはＲ_２の一つまたはＲ_１およびＲ_２の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基であり、
   ＨＡは芳香族スルホン酸であり、
   そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］
   で表される化合物。
9. 式ＩＩＩ中のＲ_１およびＲ_２がそれぞれメチルまたはエチルを意味し、ＨＡはベンゼン−またはトルエンスルホン酸でありそしてｘが１または２の数または０．５〜２の分数である請求項８に記載の化合物。
10. 式ＩＩＩａ
    

    

    ［式中、Ｒ_１またはＲ_２が水素原子であり、そしてＲ_１またはＲ_２の一つまたは
    Ｒ_１およびＲ_２の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基であり、
    ＨＡは芳香族スルホン酸であり、
    そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］
    で表される純粋なジアステレオマーおよびそれの混合物の状態の化合物。
11. Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルであり、ＨＡが芳香族スルホン酸でありそしてｘが１〜６の整数または０〜６の分数である請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれメチルまたはエチルを意味し、ＨＡはベンゼン−またはトルエンスルホン酸でありそしてｘが１または２の数または０．５〜２の分数である請求項１１に記載の化合物。