JP6410604B2

JP6410604B2 - ２型糖尿病における基礎インスリンに対する上乗せ療法としてのリキシセナチド

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Description

本発明の主題は、２型糖尿病患者における血糖コントロールに使用するための組合せ医薬であって、（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）または／およびその薬学的に許容しうる塩、（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに（ｃ）場合によりメトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ医薬である。本発明のさらなる主題は、低血糖の予防に使用するための組合せ医薬であって、（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩、（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに（ｃ）場合によりメトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ医薬である。本発明の別の主題は、２型糖尿病患者における体重減少を誘導することに使用するためのまたは／および２型糖尿病患者における体重増加を予防するための組合せ医薬であって、（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩、（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに（ｃ）場合によりメトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ医薬である。

健常者では、膵臓によるインスリンの放出は、血中グルコース濃度と厳密に結びついている。食後に現れる血中グルコースレベルの上昇は、インスリン分泌における個別の増加によって迅速にバランスが保たれる。空腹時の状態では、血漿インスリン値は、基礎値に低下しており、これは、インスリン感受性器官および組織へのグルコースの連続的な供給を確保し、かつ肝グルコース産生を夜間に低いレベルに保つのに十分である。

１型糖尿病と対照的に、２型糖尿病では、一般にインスリンの欠乏がないが、しかし、多くの場合、特に進行性の場合、経口投与された抗糖尿病薬と組み合わせる必要があるならば、インスリンによる処置は、最も適した療法とみなされる。

初期症状のない数年にわたる高血中グルコースレベルは、有意な健康リスクとなる。血中グルコースの慢性的高値が糖尿病合併症の発生の主な理由であることは、米国における大規模なＤＣＣＴ研究（非特許文献１）によって明確に示すことができた。糖尿病合併症の例は、微小および大血管損傷であり、それ自体は、おそらく網膜症、腎症またはニューロパシーにおいて現れ、失明、腎不全および四肢の喪失に至り、かつ心血管疾患のリスク増加を伴う。したがって、糖尿病の改善された療法は、主として、血中グルコースを、できるだけ生理学的範囲の近くに保つことを目指さなければならないと結論することができる。

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986

２型糖尿病を患っている過体重患者、たとえばボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０を有する患者には、特定のリスクが存在する。これらの患者では、糖尿病のリスクが過体重のリスクと重なり、たとえば、正常体重の２型糖尿病患者と比較して心血管疾患が増加する。したがって、これらの患者では、過体重を低減しながら、糖尿病を処置することが特に必要である。

メトホルミンは、食事の変更に反応しないインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病(diabetes mellitus type 2)）の処置に用いられるビグアニド血糖降下剤である。メトホルミンは、インスリン感受性の改善およびグルコースの腸管吸収の低減によって血糖コントロールを改善する。メトホルミンは、通常、経口的に投与される。しかし、メトホルミンによる肥満患者の２型糖尿病のコントロールは、不十分なことがある。したがって、これらの患者では、２型糖尿病をコントロールするためのさらなる手段が必要となりうる。

インスリンは、５１個のアミノ酸残基を有するポリペプチドである。インスリンは、２１個のアミノ酸残基を有するＡ鎖と、３０個のアミノ酸残基を有するＢ鎖とからなる。それらの鎖は、２つのジスルフィド架橋によって結合されている。インスリン製剤は、１型および２型糖尿病の処置に長い間使用されてきた。近年では、インスリン誘導体およびインスリン類似体が使用されている。

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。ＡＶＥ００１０は、ＷＯ０１／０４１５６において配列番号９３として開示されている：
配列番号１：ＡＶＥ００１０（４４ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ₂
配列番号２：エキセンジン−４（３９ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ₂

エキセンジンは、血中グルコース濃度を低下させることができるペプチドの一群である。エキセンジン類似体ＡＶＥ００１０は、天然エキセンジン４配列のＣ末端トランケーションを特徴とする。ＡＶＥ００１０は、エキセンジン４中に存在しない６個のＣ末端リシン残基を含む。

本発明に関して、ＡＶＥ００１０は、その薬学的に許容しうる塩を含む。ＡＶＥ００１０の薬学的に許容しうる塩は、当業者に知られている。本発明に用いるＡＶＥ００１０の好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸塩である。

本発明の実施例では、基礎インスリンおよび場合によりメトホルミンに対する上乗せ療法におけるＡＶＥ００１０（リキシセナチド）により血糖コントロールが有意に改善され、体重が減少したことが示されている。すなわち、
・ＨｂＡ_1cが有意に低下した。
・リキシセナチドにより食後の血漿グルコース濃度が有意に改善された。
・有意な体重減少が誘導された。
・毎日の基礎インスリン用量における有意な減少を観察することができた。
・低血糖の発生率における有意な増加が観察されなかった。

本発明の第１の態様は、２型糖尿病患者における血糖コントロールに使用するための組合せ医薬であって、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに
（ｃ）場合によりメトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩
を含む組合せである。

本明細書に開示した実施例によって示すように、本明細書に記載した組合せは、血糖コントロールの改善に用いることができる。本発明において、「血糖コントロールの改善」または「血糖コントロール」とは、特に食後の血漿グルコース濃度の改善、空腹時の血漿グルコース濃度の改善、または／およびＨｂＡ_1c値の改善のことをいう。

メトホルミンは、１１−ジメチルビグアニド（ＣＡＳＮｕｍｂｅｒ６５７−２４−９）の国際一般的名称である。本発明において、「メトホルミン」という用語は、そのなんらかの薬学的に許容しうる塩を含む。

本発明において、メトホルミンは、経口的に投与してもよい。経口投与による２型糖尿病の処置に適したメトホルミンの製剤は、当業者に知られている。メトホルミンは、処置効果を誘導するのに十分な量で、それを必要とする対象（subject）に投与してもよい。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日または少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与してもよい。経口投与では、メトホルミンを、錠剤または丸剤などの固形剤形に処方してもよい。メトホルミンを、適した薬学的に許容しうる担体、佐剤または／および補助物質と共に処方してもよい。

本発明では、基礎インスリンおよび場合によりメトホルミンの投与に対する上乗せ療法において、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／および薬学的に許容しうる塩を投与してもよい。

本発明において、用語「上乗せ」、「上乗せ処置」および「上乗せ療法」とは、メトホルミン、ＡＶＥ００１０および基礎インスリンを用いた２型糖尿病の処置のことをいう。メトホルミン、ＡＶＥ００１０および基礎インスリンは、２４時間の時間間隔内で投与してもよい。メトホルミン、ＡＶＥ００１０および基礎インスリンは、それぞれ１日１回の投薬で投与してもよい。メトホルミン、ＡＶＥ００１０および基礎インスリンは、異なる投与経路によって投与してもよい。メトホルミンは、経口的に投与してもよく、ＡＶＥ００１０および基礎インスリンは、非経口的に投与してもよい。

また、本発明において、用語「上乗せ」、「上乗せ処置」および「上乗せ療法」とは、ＡＶＥ００１０および基礎インスリンを用いた２型糖尿病の処置のことをいう。ＡＶＥ００１０および基礎インスリンは、２４時間の時間間隔内で投与してもよい。ＡＶＥ００１０および基礎インスリンは、それぞれ１日１回の投薬で投与してもよい。ＡＶＥ００１０および基礎インスリンは、非経口的に投与してもよい。

本発明において、「基礎インスリン」は、その適した薬学的に許容しうる塩を含む。本発明では、任意の基礎インスリンを使用することができる。特に、基礎インスリンは、インスリングラルギン（Glargine）、デテミル（Detemir）、ＮＰＨ、レンテ（Lente）、ウルトラレンテ（Ultralente）、ノボリン（Novolin）、ヒューマログ（Humalog）およびそれらの混合物から選択することができる。この混合物は、２つの異なる基礎インスリンを含んでもよい。たとえば、デテミルおよびグラルギンを含む混合物またはＮＰＨおよびノボリンを含む混合物を用いてもよい。好ましくは、基礎インスリンは、インスリングラルギン（ランタス（Lantus））またはインスリングラルギンを含む混合物である。

インスリングラルギン（ランタス）は、Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）−ヒトインスリンである。本発明において、インスリングラルギンは、その薬学的に許容しうる塩を含む。

基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩は、非経口的に、たとえば注射（たとえば、筋肉内または皮下注射によって）によって投与してもよい。適した注射器具、たとえば、活性成分を含むカートリッジおよび注射針を含む、いわゆる「ペン」が知られている。基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩は、適した量、たとえば用量当たり１５〜８０Ｕの範囲の量で投与してもよい。

本発明において、基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩は、
１５〜８０Ｕの範囲の日用量で投与してもよい。インスリングラルギンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩は、１日１回、たとえば１日当たり１回の注射によって投与してもよい。

適した薬学的に許容しうる担体、佐剤または／および補助物質を含む基礎インスリンの製剤は、当業者に知られている。

本発明において、基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩は、液体組成物で提供してもよい。非経口投与に適した基礎インスリンの液体組成物は、当業者に知られている。

本発明において、基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩は、処置効果を誘導するのに十分な量で、それを必要とする対象に投与してもよい。

２型糖尿病を患っている本発明の薬剤によって処置される対象は、２型糖尿病が基礎インスリンおよび場合によりメトホルミンのみ、たとえば、３ヵ月間１５〜８０Ｕ／日インスリンの用量および場合により３ヵ月間少なくとも１．０ｇ／日メトホルミンまたは少なくとも１．５ｇ／日メトホルミンの用量による処置によって適切にコントロールされない、２型糖尿病を患っている対象であってもよい。本発明において、適切にコントロールされない２型糖尿病の対象は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ_1c値を有してもよい。

２型糖尿病を患っている本発明の薬剤によって処置される対象は、肥満の対象であってもよい。本発明において、肥満の対象は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ²のボディマス指数を有してもよい。

２型糖尿病を患っている本発明の薬剤によって処置される対象は、正常体重を有してもよい。本発明において、正常体重を有する対象は、１７ｋｇ／ｍ²〜２５ｋｇ／ｍ²または１７ｋｇ／ｍ²〜＜３０ｋｇ／ｍ²の範囲のボディマス指数を有してもよい。

本発明の薬剤によって処置される対象は、成人の対象であってもよい。対象は、少なくとも１８歳の年齢を有してもよく、１８〜８０歳、１８〜５０歳、または４０〜８０歳、または５０〜６０歳の範囲の年齢を有してもよい。対象は、５０歳より若くてもよい。

本発明の薬剤によって処置される対象は、少なくとも１年間または少なくとも２年間２型糖尿病を患っていてもよい。特に、処置される対象が、本発明の薬剤による療法開始の前に少なくとも１年前または少なくとも２年前に２型糖尿病と診断されている。

処置される対象は、少なくとも約８％または少なくとも約７，５％のＨｂＡ_1c値を有してもよい。対象は、約７〜約１０％のＨｂＡ１ｃ値を有してもよい。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による処置により２型糖尿病患者のＨｂＡ_1c値が低下することを示している。

本発明のさらに別の態様では、本明細書に記載する組合せを、２型糖尿病を患っている患者におけるＨｂＡ_1c値の改善に用いることができる。ＨｂＡ_1c値の改善とは、たとえば、処置後、少なくとも１ヵ月間、少なくとも２ヵ月間、または少なくとも３ヵ月間、ＨｂＡ_1c値を６．５％または７％より下に低下させることを意味する。

本発明のさらに別の態様では、本明細書に記載する組合せを、２型糖尿病を患っている患者における耐糖能の改善に用いることができる。耐糖能の改善とは、本発明の活性剤によって食後の血漿グルコース濃度を低下させることを意味する。低下とは、特に血漿グルコース濃度が血糖正常値に達するか、または少なくともこれらの値に接近することを意味する。

本発明において、血糖正常値は、特に血中グルコース濃度６０〜１４０ｍｇ／ｄｌ（３，３〜７，８ｍＭ／Ｌに相当する）である。この範囲は、特に空腹状態および食後状態の下での血中グルコース濃度にあてはまる。

処置される対象は、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿グルコース濃度を有してもよい。これらの血漿グルコース濃度は、血糖正常濃度を超えている。

処置される対象は、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動幅（glucose excursion）を有してもよい。本発明において、グルコース変動幅は、特に食後２時間の血漿グルコース濃度と食事試験３０分前の血漿グルコース濃度との差である。

「食後」は、糖尿病学の当業者によく知られた用語である。「食後」という用語は、特に食事または／および実験条件下でグルコースに対する暴露後の段階（phase）のことをいう。健常者では、この段階は、血中グルコース濃度における増加およびその後の減少を特徴とする。「食後」または「食後段階」という用語は、典型的に、食事または／およびグルコースに対する暴露の２時間後までに終了する。

本明細書に開示する処置される対象は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８，５ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有してもよい。これらの血漿グルコース濃度は、血糖正常濃度を超えている。

本発明の別の態様では、本明細書に記載した組合せを、２型糖尿病を患っている患者における空腹時血漿グルコースの改善（すなわち低下）に用いることができる。低下とは、特に血漿グルコース濃度が血糖正常値に達するか、または少なくともはこの値に近づくことを意味する。

本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者において血糖コントロールを改善する方法であって、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、メトホルミンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。特に、本明細書に記載する組合せを投与してもよい。本発明の方法において、対象は、本明細書に定義された対象であってもよい。

本発明の組合せは、本明細書に記載する医学適応症の１つまたはそれ以上の処置において、たとえば、２型糖尿病患者の処置において、または２型糖尿病に関連する状態、たとえば血糖コントロールの改善、空腹時血漿グルコース濃度の低下、グルコース変動幅の改善、食後血漿グルコース濃度の低下、耐糖能の改善、ＨｂＡ_1c値の改善、低血糖の予防、体重減少または／および体重増加の予防に用いることができる。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、処置効果を誘導するために十分な量で、それを必要とする対象に投与してもよい。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、適した薬学的に許容しうる担体、佐剤または／および補助物質と共に処方してもよい。

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、非経口的に、たとえば、注射（たとえば、筋肉内または皮下注射による）によって投与してもよい。適した注射器具、たとえば、活性成分を含むカートリッジ、および注射針を含む、いわゆる「ペン」は、知られている。化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩は、適した量、たとえば、用量当たり１０〜１５μｇまたは用量当たり１５〜２０μｇの範囲の量で投与してもよい。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、１０〜２０μｇの範囲、１０〜１５μｇの範囲、または１５〜２０μｇの範囲の日用量で投与してもよい。ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、１日当たり１回の注射によって投与してもよい。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、液体組成物で提供してもよい。非経口投与に適したＡＶＥ００１０の液体組成物は、当業者に知られている。本発明の液体組成物は、酸性または生理学的ｐＨを有してもよい。酸性ｐＨは、ｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、またはｐＨ３．５〜５の範囲であることが好ましい。生理学的ｐＨは、ｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５またはｐＨ６．０〜８．５の範囲であることが好ましい。ｐＨは、薬学的に許容しうる希釈された酸（典型的にＨＣｌ）または薬学的に許容しうる希釈された塩基（典型的にＮａＯＨ）によって調整してもよい。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、適した防腐剤を含んでもよい。適した防腐剤は、フェノール、ｍ−メタクレゾール、ベンジルアルコールおよびｐ−オキシ安息香酸エステルから選択してもよい。好ましい防腐剤は、ｍ−メタクレゾールである。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、等張化剤を含んでもよい。適した等張化剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、カルシウムまたはマグネシウム含有化合物、たとえばＣａＣｌ₂から選択してもよい。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトールおよびグルコースの濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲であってもよい。ＮａＣｌの濃度は、１５０ｍＭまでであってもよい。好ましい等張化剤は、グリセロールである。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬまで、好ましくは１μｇ／ｍｌから５μｇ／ｍｌまでのメチオニンを含んでもよい。好ましくは、液体組成物はＬ−メチオニンを含む。

本発明の別の態様は、２型糖尿病患者における体重減少の誘導に使用するためのまたは／および２型糖尿病患者における体重増加を予防するための組合せ医薬であって、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに
（ｃ）場合によりメトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩
を含む組合せである。

本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者において体重減少を誘導する、または／および２型糖尿病患者において体重増加を予防する方法であって、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、メトホルミンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。特に、本明細書に記載する組合せを投与してもよい。本発明の方法において、対象は、本明細書に定義された対象であってもよい。

本発明のさらに別の態様は、２型糖尿病患者おいて低血糖の予防に使用するための組合せ医薬であって、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに
（ｃ）場合によりメトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩
を含む組合せ医薬である。

特に、本組合せ医薬は、２型糖尿病患者における症候性低血糖または／および重度の症候性低血糖の予防に用いる。

本発明において、低血糖は、２型糖尿病患者が、６０ｍｇ／ｄＬ未満（または３．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５０ｍｇ／ｄＬ未満、４０ｍｇ／ｄＬ未満、または３６ｍｇ／ｄＬ未満の血漿グルコース濃度を経験する状態である。

本発明の方法によって、本明細書に記載したリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩ならびに場合によりメトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩の組合せを投与された２型糖尿病患者について１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満または５％未満に、低血糖を低下させることができる。

本発明において、「症候性低血糖」は、血漿グルコース濃度が、６０ｍｇ／ｄＬ未満（または３．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満）、５０ｍｇ／ｄＬ未満、または４０ｍｇ／ｄｌ未満である低血糖から生じる臨床症状に関連した状態である。臨床症状は、たとえば、発汗、動悸、空腹、不穏状態、不安、疲労、短気、頭痛、集中力欠乏、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性感覚障害（transient sensory defects）、一過性運動障害（transient motor defects）、錯乱、痙攣、および昏睡であることができる。本発明では、本明細書に示すような症候性低血糖の１つまたはそれ以上の臨床症状を選択することができる。

症候性低血糖は、経口炭水化物投与後の迅速な回復と関連していてもよい。

本発明において「重度の症候性低血糖」は、血漿グルコース濃度が３６ｍｇ／ｄＬ未満（または２．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満）となる、低血糖から生じる、本明細書に示したような臨床症状を伴う状態である。重度の症候性低血糖は、低血糖事象から生じる急性神経学的障害に関連していることがある。重度の症候性低血糖では、たとえば、急性神経学的障害のため、患者が、自分で処置または助けることができない場合、その患者は、他の人に援助を求めてもよい。重度の症候性低血糖の定義としては、神経学的障害が自己処置を妨げるのに十分重度であり、そのため、患者が自分または他者に損傷を与える危険性があると考えられるすべてのエピソードを挙げることができる。急性神経学的障害は、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性感覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、および昏睡から選択される少なくとも１つであってもよい。

重度の症候性低血糖は、経口炭水化物、静脈内グルコースまたは／およびグルカゴン投与後の迅速な回復と関連していてもよい。

本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者において低血糖を予防する方法であって、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩を、基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに場合によりメトホルミンと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。特に、本明細書に記載した組合を投与してもよい。本発明の方法において、対象は、本明細書に定義された対象であってもよい。

本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載した医学的適応症を処置する薬剤を製造するための、本明細書に記載した組合せの使用に関する。たとえば、本発明の組合せは、２型糖尿病患者を処置する、または２型糖尿病に関連する状態、たとえば血糖コントロールの改善、空腹時血漿グルコース濃度の低下、グルコース変動幅の改善、食後の血漿グルコース濃度の低下、ＨｂＡ_1c値の改善、または／および耐糖能の改善を処置する薬剤を製造するために用いることができる。別の例において、本明細書に記載された組合せは、２型糖尿病患者において体重減少を誘導する、または／および２型糖尿病患者において体重増加を予防する薬剤の製造に用いることができる。さらに別の例において、本明細書に記載した組合せは、２型糖尿病患者において低血糖を予防する薬剤の製造に用いることができる。本薬剤は、本明細書に記載したとおり処方することができる。たとえば、本薬剤は、ＡＶＥ００１０または／およびその薬学的に許容しうる塩の非経口製剤、基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩の非経口製剤、ならびに場合によりメトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩の経口製剤を含むことができる。

本発明を、以下の実施例および図によってさらに説明する。

研究デザイン任意の理由による処置中止までの時間のカプラン−マイヤープロット−無作為集団来院によるベースラインから週２４までおよびエンドポイントでのＨｂＡ_1c（％）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ来院によるベースラインから週２４までのおよびエンドポイントでの平均７点自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）（ｍｍｏｌ／Ｌ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインから週２４までのおよびエンドポイントでの空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインから週２４までのおよびエンドポイントでの体重（ｋｇ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインから週２４までのおよびエンドポイントでの基礎インスリン投与量（Ｕ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインからおよびエンドポイントでのＨｂＡ_1c（％）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインからのおよびエンドポイントでの食後２時間の血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインからのおよびエンドポイントでの平均７点自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）（ｍｍｏｌ／Ｌ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインからのおよびエンドポイントでの空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインからのおよびエンドポイントでの体重（ｋｇ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団来院によるベースラインからのおよびエンドポイントでの基礎インスリン用量（Ｕ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団

本実施例は、２型糖尿病患者においてメトホルミンと組み合わせたまたは組み合わせてない基礎インスリンに対する上乗せ処置としてプラセボとの比較における、リキシセナチドの有効性および安全性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照２群平行群多国間研究に関する。

本実施例は、２型糖尿病患者においてメトホルミンと組み合わせたまたは組み合わせてない基礎インスリンに対する上乗せ処置としてプラセボとの比較における、リキシセナチドの有効性および安全性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照２群平行群多国間研究に関する。患者当たりおよその最短研究期間は、７９週であった（最長３週のスクリーニング＋２４週の主要処置＋変更可能な延長＋３日のフォローアップ）。本研究は、１５カ国の１１１カ所の施設で行った。本研究の主要目的は、２４週の期間にわたってＨｂＡ_1cの低下（絶対変化）に関して、プラセボとの比較において血糖コントロールにおけるリキシセナチドの有効性を評価することであった。

合計４９６人の患者を、２つの処置群の一方に無作為化し（リキシセナチド群に３２９人およびプラセボ群に１６７人）、４９５人の無作為患者を被験薬（ＩＰ）に暴露した。人口統計およびベースライン特性は、処置群全体で一般に類似していた。ベースライン後の有効性データの欠如のため、有効性分析のｍＩＴＴ集団から４人の患者（リキシセナチドの２人およびプラセボの２人）を除いた。全研究処置期間中に、１１５人（３５．０％）のリキシセナチド処置患者がＩＰを早期に中止したのに対して、５２人（３１．１％）のプラセボ処理患者がＩＰを中止した。両処置群について、処置中止の主な理由は、「その他の理由」（リキシセナチドでは１５．８％対プラセボでは１３．２％）、続いて「有害事象」（リキシセナチドでは１１．２％対プラセボでは７．２％）であった。

有効性分析は、２４週の処置に基づく。すなわち、ベースラインから週２４までのＨｂＡ_1cにおける最小二乗（ＬＳ）平均変化は、リキシセナチド群で−０．７４％であり、プラセボ群で−０．３８％であった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．３６％；ｐ値＝０．０００２）。リキシセナチド群の合計８６人の患者（２８．３％）は、プラセボ群の１９人の患者（１２．０％）と比較して週２４でＨｂＡ_1c＜７％を達成し、４４人（１４．５％）のリキシセナチド処置患者は、６（３．８％）人のプラセボ処置患者と比較してＨＢＡ_1c≦６．５％を有した。コクラン−マンテル−ヘンツェル（Cochran-Mantel-Haenszel）（ＣＭＨ）法を用いたＨｂＡ_1cレスポンダー解析（responder analysis）（週２４でＨｂＡ_1c≦６．５または＜７％）は、週２４のリキシセナチド群についてプラセボに対する有意な処置差を示した（それぞれ、ｐ値＝０．０００３およびｐ値＜.０００１）。

また、食後２時間の血漿グルコース（ＰＰＧ）およびグルコース変動幅評価の結果からわかるように、リキシセナチドによる処置は、食後の血糖コントロールを改善した。プラセボ群と比較してリキシセナチド群では、試験食後のＰＰＧにおける統計的に有意な改善が、ＬＳ平均差−３．８１ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐ値＜.０００１）で示された。さらにまた、リキシセナチドによる処置は、プラセボ群と比較して７点自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）プロファイルの平均において統計的に有意な改善を示した（ＬＳ平均差−０．８８ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＜.０００１）。空腹時血漿グルコースについては、処置群間で統計的に有意な差が認められなかった（プラセボに対するＬＳ平均差＝−０．０８ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＝０．７５７９）。リキシセナチドで処置された患者は、多重性についての調整なしでプラセボ群と比較して体重における統計的に有意な減少を示した（ＬＳ平均差−１．２８ｋｇ；ｐ値＜.０００１）。合計３０人の患者（プラセボ群では１２人［７．３％］およびリキシセナチド群では１８人［５．５％］）がレスキュー療法（rescue therapy）を受けた。より良好な血糖コントロールを達成すると同時に、リキシセナチドで処置された患者は、プラセボ処置患者と比較して毎日の基礎インスリン投与量において統計的に有意な減少も示した（ＬＳ平均差−３．６９Ｕ、ｐ値＝０．０１２０）。

安全性分析は、全研究処置に基づく：リキシセナチドは、十分に許容された。処置により発現した有害事象（treatment emergent adverse events）（ＴＥＡＥ）を有する患者の割合は、一般に２つの処置群間で類似していた（リキシセナチド群では８７．５％対プラセボ群では８５．６％）。リキシセナチド群の２人の患者およびプラセボ群の２人の患者は、死に至るＴＥＡＥを有した。重篤なＴＥＡＥを有する患者の数は、リキシセナチド群では４６人（１４．０％）およびプラセボ群では１７人（１０．２％）であった。１３８人（４２．１％）のリキシセナチド処置患者が、処置中期間の間にプロトコールに定義された症候性血糖降下事象を有したのに対して、プラセボ群では６５人（３８．９％）の患者で症候性低血糖が報告された。低血糖を除いて、最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、リキシセナチド群では悪心（２９．３％）であり、プラセボ群では鼻咽頭炎（１２．６％）であった。リキシセナチド群の７人（２．１％）の患者およびプラセボ群の１人（０．６％）の患者は、プロトコール定義による重度の症候性低血糖を経験した。合計１１人の患者（８人［２．４％］のリキシセナチド処置患者および３人［１．８％］のプラセボ処置患者）では、アレルギー反応評価委員会（Allergic Reaction Assessment Committee）（ＡＲＡＣ）によってアレルギー反応として判定された１１件のＴＥＡＥが報告され、これらの事象のうちの３件（リキシセナチド群におけるアナフィラキシー反応の２件の事象およびプラセボ群における１件の血管性浮腫）は、おそらくＩＰに関連するものとして判定された。１人のリキシセナチド処置患者では、膵炎の事象が報告され、これは再発性の膵炎として評価され、研究者によるＩＰとは関連がなかった。

１目的
１．１主要目的
本研究の主要目的は、２４週の期間にわたって絶対ＨｂＡ_1c低下に関して、基礎インスリンで処置された２型糖尿病患者における基礎インスリンに対する上乗せ処置として、プラセボとの比較において血糖コントロールにおけるリキシセナチドの有効性を評価することであった。
１．２副次的目的
本研究の副次的目的は、以下の通りであった：
以下におけるリキシセナチドの効果を評価すること：
・体重、
・標準食負荷試験の２時間後の食後血漿グルコース、
・ＨｂＡ_1c＜７％に達する患者のパーセンテージ、
・ＨｂＡ_1c≦６．５％に達する患者のパーセンテージ、
・空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、
・７点自己測定血漿グルコース（ＳＭＰＧ）プロファイル
・基礎インスリンおよび総インスリン用量における変化
リキシセナチド安全性および忍容性を評価すること。
リキシセナチドＰＫを評価すること。
抗リキシセナチド抗体発現を評価すること。

２試験デザイン
これは、アンバランスな２：１の無作為化比を有する二重盲式無作為化プラセボ対照２群平行群多国間研究であった。本研究は、実薬およびプラセボ処置に関して二重盲式であった。研究薬物量（すなわち、活性薬物またはマッチングプラセボの用量）は、盲検化しなかった。

グリコシル化ヘモグロビンＡ_1c（ＨｂＡ_1c）のスクリーニング値（＜８％、≧８％）およびスクリーニング時のメトホルミン使用（あり、なし）によって患者を層化した。スクリーニング期間後、音声自動応答システム（ＩＶＲ）を介して患者を２：１の比率でリキシセナチドまたはプラセボのいずれかに中枢施設で無作為化した。

患者当たりおよその最短研究期間は、７９週であった（最長３週のスクリーニング＋２４週の主要二重盲検処置＋変更可能な延長＋３日のフォローアップ）。２４週の主要二重盲検期間を終了した患者は、変更可能な二重盲検延長期間を受け、これは、最後の無作為患者の週７６来院の指定期日（Ｖ２５）あたりですべての患者について終了した。

ＩＰを早期に中止した患者は、研究完了の指定期日まで本研究にとどまった。これらの患者は、プロトコール修正に定められたとおり研究手順に従って追跡調査した（処置後３日の安全性フォローアップを除く、薬物動態評価および食事負荷試験）。

３主要および重要な副次的エンドポイント
３．１主要エンドポイント
主要有効性変数は、ベースラインから週２４までのＨｂＡ_1cにおける絶対変化であり、これは、以下のように定義した：週２４のＨｂＡ_1c−ベースラインのＨｂＡ_1c。

患者が早期に処置を中止するか、または主要２４週二重盲検処置期間中にレスキュー療法を受けるか、または週２４の来院時にＨｂＡ_1c値を有しなかった場合、主要２４週二重盲検処置中期間中に最後のベースライン後のＨｂＡ_1c測定値を週２４のＨｂＡ_1c値として用いた（最終観測値の再利用（Last Observation Carried Forward）［ＬＯＣＦ］手順）。

３．２副次的エンドポイント
３．２．１有効性エンドポイント
副次的有効性変数について、評価欠損／早期中止の取扱いについては、主要変数と同じ手順を適用した。
連続的変数
・ベースラインから週２４までの標準食後２時間の食後血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）における変化、
・ベースラインから週２４までの７点ＳＭＰＧプロファイル（ｍｍｏｌ／Ｌ）における変化（すなわち、７点の平均および各時点）；
・ベースラインから週２４までのＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）における変化
・ベースラインから週２４までの体重（ｋｇ）における変化
・ベースラインから週２４までの標準食負荷試験後のグルコース変動幅（食後２時間の血漿グルコース−−治験薬投与前の食事試験３０分前の血漿グルコース）（ｍｍｏｌ／Ｌ）における変化
・ベースラインから週２４までの毎日の基礎インスリン投与量（Ｕ）および総インスリン（Ｕ）用量における変化。
カテゴリー変数
・週２４でＨｂＡ_1c＜７％を有する患者のパーセンテージ
・週２４でＨｂＡ_1c≦６．５％を有する患者のパーセンテージ
・主要２４週の二重盲検処置期間中にレスキュー療法を必要とする患者のパーセンテージ・ベースラインから週２４までに≧５％の体重減少（ｋｇ）を有する患者のパーセンテージ

３．２．２安全性エンドポイント
安全性分析は、報告されたＴＥＡＥならびに症候性低血糖および重度の症候性低血糖、注射部位の局所忍容性、アレルギー性事象（ＡＲＡＣによって判定される）、疑わしい膵炎（suspected pancreatitis）、増加したカルシトニン、バイタルサイン、１２誘導心電図（12-lead ECG）および臨床検査を含む他の安全性情報に基づいた。

また、主要な心血管事象を集め、心血管判定委員会（Cardiovascular Adjudication Committee）（ＣＡＣ）による判定のために送った。本研究および他のリキシセナチド第３相試験からのＣＡＣによって判定および確認された事象を、必要に応じて分析用にプールし、リキシセナチドの総合的な心血管評価のため統計分析プランに基づく別の報告にまとめる。ＫＲＭ／ＣＳＲが、本研究から判定および確認されたＣＶ事象の概要を提示することはない。

４サンプルサイズ算出の仮定
サンプルサイズ／検出力の算出は、主要変数、ＨｂＡ_1cにおけるベースラインから週２４までの変化に基づいて行った。リキシセナチド処置群の３００人の患者およびプラセボ処置群の１５０人は、一般的な標準偏差（ＳＤ）を、５％有意水準の両側検定で１．３％であると仮定して、リキシセナチドとプラセボとの間のＨｂＡ_1cにおけるベースラインから週２４までの変化における０．５％（または０．４％）の差を検出する９６％（または８６％）の検出力を提供することが期待された。

５統計的方法
５．１分析集団
ｍＩＴＴ集団は、無作為化され、二重盲検ＩＰの少なくとも１用量を投与され、かつ研究プロトコールおよび手順のコンプライアンスにかかわりなく、任意の主要または副次的有効性変数のベースライン評価および少なくとも１つのベースライン後の評価を有したすべての患者からなる。安全性集団は、二重盲検ＩＰの少なくとも１つの用量を投与されたすべての無作為化患者として定義した。

５．２主要有効性分析
処置による共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデル、スクリーニングＨｂＡ_1c（＜８．０、≦８．０％）の無作為化層、スクリーニング時のメトホルミン使用（あり、なし）の無作為化層および固定効果として国を用い、かつ共変量としてベースライン値を用いて主要有効性変数（ベースラインから週２４までのＨｂＡ_1cにおける変化）を分析した。リキシセナチドとプラセボとの間の差および両側９５％信頼区間ならびにｐ値を、ＡＮＣＯＶＡのフレームワーク内で算定した。

ＬＯＣＦ手順は、（レスキュー療法のイベントにおける新たな投薬の開始の前に）最後に入手可能なベースライン後の処置中ＨｂＡ_1c測定値を、週２４のＨｂＡ_1c値として得ることによって用いた。主要有効性変数の主要分析は、ｍＩＴＴ集団および有効性変数について主要２４週二重盲検処置中期間の間に得られた測定値に基づいて実施した。食事負荷試験、７点ＳＭＰＧ、基礎インスリン用量および総インスリンからのものを除く有効性変数についての主要２４週二重盲検処置中期間は、二重盲検ＩＰの初回投与から、Ｖ１２／週２４の来院時もしくはその前（またはＶ１２／週２４の来院が欠損した場合、Ｄ１６９）の二重盲検ＩＰ注射の最終投与の最大３日（中央検査室によるＦＰＧは除き、これは最大で１日）後まで、またはレスキュー療法の導入までのいずれかで最も早いものまでの時間として定義した。２時間ＰＰＧおよびグルコース変動幅、７点ＳＭＰＧ、基礎インスリン用量および総インスリンを含む食事負荷試験からの有効性変数についての主要２４週二重盲検処置中期間は、二重盲検ＩＰの初回投与からＶ１２／週２４の来院時もしくはその前（またはＶ１２／週２４の来院が欠損した場合、Ｄ１６９）の二重盲検ＩＰ注射の最終投与の日まで、またはレスキュー療法の導入までのいずれかで最も早いものまでの時間として定義した。

５．３副次的有効性分析
主要変数がα＝０．０５で統計的に有意となったら、試験手順を実施して以下の優先順序によって以下の副次的有効性変数を試験した。エンドポイントが、α＝０．０５で統計的に有意であると認められなかったら直ちに試験を止める。
１．ベースラインから週２４までの標準食試験２時間後の食後血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）における変化、
２．ベースラインから週２４までの７点ＳＭＰＧの平均における変化、
３．ベースラインから週２４までのＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）における変化、
４．ベースラインから週２４までの体重（ｋｇ）における変化、
５．主要２４週二重盲検処置期間中にレスキュー療法を必要とする患者のパーセンテージ。

上に記載されてない、他の副次的有効性変数においては、多重性調整を行わないことになっている。

セクション３．２.１に記載した週２４のすべての連続的な副次的有効性変数は、
主要有効性エンドポイントの主要分析について上述したのと類似のアプローチおよびＡＮＣＯＶＡモデルを用いて分析した。リキシセナチドとプラセボの間の処置平均差の推定値および両側９５％信頼区間を提供した。

週２４での以下のカテゴリーの副次的有効性変数は、無作為化層において層化されたコクランマンテルヘンツェル（ＣＭＨ）法（スクリーニングＨｂＡ_1c［＜８．０、≧８％］およびスクリーニング時のメトホルミン使用［あり、なし］）を用いて分析した：
・週２４でＨｂＡ_1c＜７．０％を有する患者のパーセンテージ、
・週２４でＨｂＡ_1c≦６．５％を有する患者のパーセンテージ、
・主要２４週二重盲検処置期間中にレスキュー療法を必要とする患者のパーセンテージ。

週２４でベースラインから≧５％の体重減少を有する患者の数およびパーセンテージを処置群ごとに示す。処置終了時のすべての副次的エンドポイントは、記述統計学（ＣＳＲにおいて提供される平均、標準偏差、中央値および範囲）によってのみ評価した。
５．４安全性分析
安全性分析は、主に全研究の処置中期間に基づいた。全研究の処置中期間は、レスキューステータスに関係なく、全研究期間中の二重盲検ＩＰの初回投与からＩＰ適用の最終投与の最大３日後までの時間として定義した。ＩＰの半減期に基づいて３日間隔を選択した（半減期の約５倍）。

さらに、２４週二重盲検処置期間についての安全性分析は、ＣＳＲにおいてまとめることになっている。

安全性結果（記述統計学または頻度表）の概要を処置群ごとに示す。

６結果
６．１研究患者
６．１．１患者説明責任
本研究は、１５カ国（ブラジル、カナダ、チリ、エジプト、フランス、ドイツ、インド、イタリア、韓国、メキシコ、プエルトリコ、ロシア連邦、トルコ、英国および米国）の１１１カ所の施設で行った。合計８７９人の患者をスクリーニングし、４９６人を２つの処置群の一方に無作為化した。スクリーニング欠損の主な理由は、ＨｂＡ_1c値がスクリーニング来院時のプロトコール定義範囲外であることであった（８７９人のスクリーニング患者のうち２０５人［２３．３％］）。４９６人の無作為患者のうち、４９５人をＩＰに暴露させた。リキシセナチド群の１人の患者は、ＩＰに暴露させなかった。４人の患者（リキシセナチド群の２人およびプラセボ群の２人）は、ベースライン後の有効性データの欠損のため、有効性分析のｍＩＴＴ集団から除いた。表１に、各分析集団に含まれる患者の数を提供する。

６．１．２研究素因
表２は、各処置群について患者の素因の概要を提供する。全研究処置期間中、１１５人（３５．０％）のリキシセナチド処置患者は、ＩＰを早期に中止したのに対して、５２人（３１．１％）のプラセボ処置患者はＩＰを中止した。両処置群について、処置中止の主な理由は、「その他の理由」（リキシセナチドの５２人の患者［１５．８％］およびプラセボの２２人の患者［１３．２％］であり、ほとんどは、引越し、失業、血縁問題、または忙し過ぎて来院スケジュールの約束ができないなどの個人的な理由であり、続いて「有害事象」（プラセボでは１２人の患者［７．２％］に対してリキシセナチドでは２人の非ＴＥＡＥを含む３７人の患者［１１．２％］）であった。

２４週主要処置期間では、リキシセナチド群の５３人（１６．１％）の患者およびプラセボの２０人（１２．０％）は、ＩＰを早期に中止し、主な理由は、リキシセナチド群では有害事象（２６人の患者、７．９％）であり、プラセボ群では「その他」（８人の患者、４．８％）であった。全処置期間についてなんらかの理由のため処置中止に至るまでの時間を図２に示す。リキシセナチド群では、より高い中止率が観察された。

６．１．３人口統計およびベースライン特性
人口統計学的特性および患者のベースライン特性は、一般に安全性集団の２つの処置群間で類似していた（表３）。研究集団の年齢の中央値は５８．０歳であった。大部分の患者は、白色人種であった（７７．６％）。リキシセナチド群（女性５５．５％および男性４４．５％）では、プラセボ群（女性５０．９％および男性４９．１％）よりも女性患者のパーセンテージが高かった。

糖尿病の病歴を含む疾患特性は、一般に２つの処置群間で類似していた（表４）。１人のプラセボ処置患者（＃８４０６０８０１０）は１型糖尿病を有しており、診断を確定した直後に本研究を中止した。

研究集団の基礎インスリン処置の平均期間は、３．１１年であった（表５）。患者の大多数は、スクリーニング中に長時間作用性インスリン類似体（グラルギン５０．１％、デテミル８．７％）またはＮＰＨ（４０．０％）のいずれかを摂取しており、研究処置期間を継続したが、その代わりにプレミックスインスリンを摂取した少数の例外（１．６％）があった。８人の患者（リキシセナチドでは５人およびプラセボでは３人）は、スクリーニングでプレミックスインスリンを摂取し、本研究を継続した。２人のプラセボ処置患者は、スクリーニング中に２タイプのインスリン（１人はデテミル＋グラルギンおよびもう１人はＮＰＨ＋ノボリン７０／３０ミックス）を摂取し、本研究を継続した。プレミックスインスリンを含むすべてのインスリン使用を表５に示す。３９２人の患者（７９．２％）は、スクリーニング来院時にメトホルミン使用中であり、２つの処置群の使用率は類似していた（リキシセナチド７９．６％およびプラセボ７８．４％（表６）。「スクリーニング時のメトホルミン使用の無作為化層」と実際の「スクリーニング時のメトホルミン使用」との間の患者数には、無作為化層誤差のため、２つの矛盾があった。

ＨｂＡ_1cを含むベースライン有効性変数は、安全性集団の２つの処置群間で一般に類似していた（表７）。

６．１．４投与量および期間
平均処置暴露は、リキシセナチド群で４９１．５日（７０．２週）およびプラセボ群で５１０．４日（７２．９週）であった（表８）。リキシセナチド群の２７０人（８２．３％）の患者およびプラセボ群の１４６（８７．４％）人患者が少なくとも１６９日（２４週）の処置を受け、さらに、リキシセナチド群の１７１人（５２．１％）の患者およびプラセボ群の８９人（５３．３％）の患者が少なくとも５４７日（１８ヵ月）の処置を有した。６人の患者（リキシセナチドの３人およびプラセボの３人）は、最終投与日がなく、それらのうちの３人（リキシセナチドの２人およびプラセボの１人）は、フォローアップがなかったため、その処置期間は、ＳＡＰデータ処理の慣例に従って欠損（missing）と記載した。

リキシセナチド群では、２８６人（８７．２％）の患者が２４週二重盲検処置期間の終了時および全二重盲検処置の終了時の両方で目標総日用量２０μｇであった（表９および１０）。プラセボ群では、１６１人（９６．４％）の患者および１６２人（９７．０％）の患者が、それぞれ２４週二重盲検処置期間の終了時および全二重盲検処置の終了時に目標総日用量２０μｇであった（表９および１０）。

６．２有効性
６．２．１主要有効性エンドポイント
主要分析
表１１に、主要有効性パラメータ、ＡＮＣＯＶＡ分析を用いたＨｂＡ_1cにおけるベースラインから週２４（ＬＯＣＦ）までの変化をまとめる。

予め指定された主要分析によると、リキシセナチドを用いた処置では、プラセボ群と比較してベースラインから週２４までのＨｂＡ_1cにおける統計的に有意な減少が生じたことがわかった（プラセボ群に対するＬＳ平均差＝−０．３６％；ｐ値＝０．０００２）。

付表の図８に、ベースラインから週７６までの時間にわたるＨｂＡ_1cにおける平均（±ＳＥ）変化を説明する。ＨｂＡ_1cの低下は、２４週を越える時間にわたって比較的維持された。

表１３に、週２４でのＨｂＡ_1cにおける処置反応≦６．５％または＜７％を有する患者の比率を、それぞれまとめる。ＣＭＨ方法を用いるＨｂＡ_1cレスポンダーの分析では、両方のカテゴリーでリキシセナチド処置群についてプラセボに対する有意な処置差を示した（それぞれ、ｐ値＝０．０００３およびｐ値＜.０００１）。週２４に、リキシセナチド処置患者の１４．５％およびプラセボ処置患者の３．８％は、ＨｂＡ_1c値≦６．５％を達成し、リキシセナチド群の患者の２８．３％およびプラセボ群の患者の１２．０％は、ＨｂＡ_1c値＜７％を達成した。

６．２．２副次的有効性エンドポイント
表１４〜１８および表２０〜２１に、それぞれ、食後２時間の血漿グルコース、平均７点ＳＭＰＧ、ＦＰＧ、体重、基礎インスリン、およびグルコース変動幅のＡＮＣＯＶＡ分析をまとめる。図４〜７に、主要２４週二重盲検処置期間中の時間にわたる平均７点ＳＭＰＧ、ＦＰＧ、体重および基礎インスリンにおけるベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を示す。付表の図９〜１３に、週７６までの時間にわたる食後２時間の血漿グルコース、平均７点ＳＭＰＧ、ＦＰＧ、体重および基礎インスリンにおけるベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を示す。

試験食後の食後２時間の血漿グルコースの結果は、プラセボ群と比較してリキシセナチド群ではベースラインから週２４までに統計的に有意な改善を示した（プラセボに対するＬＳ平均差＝−３．８１ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＜.０００１）。さらに、リキシセナチドによる処置は、プラセボ群と比較して、ベースラインから週２４まで食後の血漿グルコース変動幅を実質的に低下させた（ＬＳ平均差＝−３．８０ｍｍｏｌ／Ｌ、９５％ＣＩ＝−４．５７〜−３．０３）（表２１）。

平均７点ＳＭＰＧについて、プラセボ群と比較してリキシセナチド群では、ベースラインから週２４までの統計的に有意な改善が観察された（プラセボに対するＬＳ平均差＝０．８８ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＜．０００１）（表１５）。

両処置群の患者は、ベースラインから週２４までのＦＰＧにおける適度な低下を示した（ＬＳ平均は、プラセボで−０．５５に対してリキシセナチドで−０．６３）リキシセナチドとプラセボ群との間で統計的に有意差は観察されなかった（プラセボに対するＬＳ平均差＝−０．０８ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＝０．７５７９）（表１６）。

上記の試験（ＦＰＧ）が統計的に有意な群差を示すことに失敗したため、多重性について調整する試験戦略に従って、ベースラインから週２４での体重減少についての推論に基づく試験および週２４でレスキュー療法を必要とする患者のパーセンテージは、探索的であった。

ベースラインから週２４までのＬＳ平均体重減少は、リキシセナチド処置患者で−１．８０ｋｇおよびプラセボ処置患者で−０．５２ｋｇであり、多重性についての調整なしで２つの処置群間で統計的に有意差が観察された（プラセボに対するＬＳ平均差＝−１．２８ｋｇ、ｐ値＜０．０００１）（表１７）。プラセボ処置患者（３．１％）より多いリキシセナチド処置患者（１３．２％）では、ベースラインから週２４までに５％またはそれ以上の体重減少があった（表１８）。

週２４にレスキュー療法を必要とする患者のパーセンテージは、プラセボ群よりもリキシセナチド群においてわずかに低かった（リキシセナチド群の１８人の患者［５．５％］およびプラセボ群の１２人の患者［７．３％］）（表１９）。リキシセナチド群の患者では、より大きなＨｂＡ_1C低下が達成されると同時に、処置期間にわたって毎日の基礎インスリン投与量における安定した低下が見られ（図７）、プラセボ群と比較したエンドポイント（週２４）での平均変化において統計的に有意な低下に達した（プラセボに対するＬＳ平均差＝３．０９Ｕ；ｐ値＝０．０４１２）（表２０）。「総インスリン投与量」（図示せず）における変化の分析からの結果は、レスキューインスリン使用を分析から除いた事実のため、「基礎インスリン投与量」における分析からのものと同一である。

６．３安全性
全研究について処置中期間の間に観察された有害事象の概要を表２２に提供する。処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する患者の比率は、一般に２つの処置群間で類似していた（リキシセナチドでは８７．５％対プラセボでは８５．６％）。４人の患者（リキシセナチド群では２人およびプラセボでは２人）が死に至るＴＥＡＥを有した。重篤なＴＥＡＥを経験した患者のパーセンテージは、プラセボ群（１０．２％）よりもリキシセナチド群（１４．０％）において高かった。処置中止に至るＴＥＡＥを有する患者のパーセンテージは、プラセボ群の７．２％と比較してリキシセナチド群では１０．７％であった。表２３、２４、および２５に、主要ＳＯＣ、ＨＬＧＴ、ＨＬＴおよびＰＴによって、それぞれ、死に至るＴＥＡＥ、重篤なＴＥＡＥ、および処置中止に至るＴＥＡＥをまとめる。処置中止に至る最も一般的なＴＥＡＥは、リキシセナチド群では悪心（１１人の患者［３．４％］）であったのに対して、悪心のために処置を中止したプラセボ群患者はいなかった。

付表の表３５に、全研究についての処置中期間の間に任意の処置群中の患者の少なくとも１％で起こったＴＥＡＥの発生率を示す。低血糖は、リキシセナチド（１３８［４２．１％］）およびプラセボ群（６８［４０．７％］）の両方で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥであった。低血糖を除いて、リキシセナチド群における最も一般的なＴＥＡＥは、悪心（リキシセナチドでは９６人の患者［２９．３％］対プラセボでは１６人の患者［９．６％］）であり、続いて頭痛（リキシセナチドでは４１人の患者［１２．５％］対プラセボでは１７人［１０．２％］）および下痢（リキシセナチドでは３７人の患者［１１．３％］対プラセボでは１０人［６．０％］）であった。

症候性低血糖のプロトコール定義によれば、全研究の処置中期間の間に１３８人（４２．１％）のリキシセナチド処置患者および６５人（３８．９％）プラセボ処置患者で、少なくとも１件の症候性血糖降下事象が報告された（表２６）。プロトコール定義による症候性低血糖事象を有するこれらの患者のうち、４人のリキシセナチド処置患者では、低血糖とは異なるＡＥ用語（低血糖性意識消失、無自覚性低血糖、血中グルコース低下、および振戦）が研究者によって報告され、それらはＴＥＡＥ総括表に低血糖ＰＴとして示されていない（表３５）。これに対して、低血糖性ＴＥＡＥが報告された７人の患者（リキシセナチドの４人およびプラセボの３人）は、プロトコール定義（グルコース値≧６０ｍｇ／ｄＬの事象）による低血糖を満たしていないか、または分析のための関連情報が欠如しているか（１人のプラセボ処置患者では補完的フォームが欠如していた）のいずれかのため、表２６においてプロトコール定義された症候性低血糖事象から除いた。

７人（２．１％）のリキシセナチド処置患者では、プロトコール定義により８件の重篤な症候性低血糖事象が報告されたのに対して、１人（０．６％）のプラセボ処置患者では、同じ期間中に１件の重篤な症候性低血糖事象が報告された（表２７）。

リキシセナチド群から８人の患者（２．４％）およびプラセボ群から１人の患者（０．６％）は、注射部位反応ＡＥを経験した（表２８）。注射部位反応ＡＥは、研究者によって報告されたＡＥＰＴまたはアレルギー反応判定後のＡＲＡＣ診断からのＰＴのいずれかにおいて「注射部位」という用語について探索することによって特定した。強度の重篤または重度の反応はなく、またはこれらのＡＥがＩＰ中止に至ることはなかった。

研究者によって疑われたアレルギー性事象として２８人患者について合計３３の症例が報告され、全研究の処置中期間の間に判定するためＡＲＡＣに送った。これらのうち、１１人の患者の１１件の事象（８人［２．４％］のリキシセナチド処置患者および３人［１．８％］のプラセボ処置患者）は、ＡＲＡＣによるアレルギー反応として判定されたが、しかし、３人の患者の３件の事象（リキシセナチド群からの２件のアナフィラキシー反応事象およびプラセボ群からの１件血管性浮腫事象）のみ、おそらくＩＰに関連すると判定された（表２９）。

患者８４０６３５０３１（リキシセナチド）：過去に脂質異常症、喘息、アレルギー性鼻炎、薬物、食物、花粉およびほこりに対するアレルギー、ならびに蕁麻疹および血管性浮腫の病歴を有する５２歳の女性患者において、２００９年６月８日から各投与（ＩＰ使用２１日）による温和な注射部位反応が報告された。この患者は、局所および全身のかゆみ、ならびに注射部位で紅斑を伴う腫れを訴えた。また、彼女は、嗄声、声のピッチの変化、喘鳴および胸部絞扼感を呈した。反応中のバイタルサイン（２００９年６月１７日、９：０８）は、ＢＰ１２９／６２ｍｍＨｇ、ＨＲ６７ｂｐｍであった。彼女は、経口ベナドリルで処置され、２００９年６月１８日に回復した。ＩＰは、２００９年６月１７日に中止された。原因の評価は、研究者により関連づけられた。アレルギー反応は、アナフィラキシー反応として判定され、おそらくＡＲＡＣによってＩＰに関連づけられた。

患者８４０６３５０３３（リキシセナチド）：過去に高血圧、脂質異常症、喘息、アレルギー性鼻炎ならびに薬物およびハウスダストに対するアレルギーだけでなく発疹の病歴を有する５８歳の女性患者は、２００９年７月１９日（ＩＰ使用２５日）に重篤な強いそう痒症および蕁麻疹を発症し、続いてＩＰおよび経口メトクロプラミドを投与された（新たに２００９年７月１９日に開始し、２００９年７月２０日に停止した）。この患者は、全身のかゆみ、潮紅、唇、眼および顔面の腫れ、鼻詰まりおよび吐き気を訴えた。反応中のバイタルサイン（２００９年７月２３日、１０：１０）は、ＢＰ１３４／６６ｍｍＨｇ、ＨＲ９５ｂｐｍであった。彼女は経口ベナドリルで処置され、迅速に好転した。ＩＰは、２００９年７月２３日に中止した。原因の評価は、研究者によりＩＰだけでなく、おそらくメトクロプラミドとも関連づけられた。アレルギー反応は、アナフィラキシー反応として判定され、おそらく、ＡＲＡＣによってＩＰに関連づけられた。

プロトコールに従って、反復測定によって確認された正常範囲の上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるアミラーゼおよび／またはリパーゼにおける任意の増加を、モニターし、予め指定されたフォーム：「疑わしい膵炎についての有害事象の形態」で記録することになっていた。全研究の処置中期間の間、６人（１．８％）のリキシセナチド処置患者および１人の（０．６％）プラセボ処置患者において、予め指定されたＡＥフォームの７件のＴＥＡＥが報告された（表３０）。これらの７人の患者のうち、１人のリキシセナチド処置患者（＃８４０６１４００４）は、膵炎のＡＥを有した。

患者８４０６１４００４（リキシセナチド）：前立腺過形成、腰椎椎間板（Ｌ４）脱臼、胃酸の逆流、高血圧、うつ病、肝膿瘍のための肝臓切除術および慢性的な喫煙の病歴を有する６０歳の男性患者、インスリングラルギン、メトホルミンならびに抗高血圧剤、制酸剤および抗炎症性および疼痛薬物適用を含む他の併用薬物適用中であった。

２０１０年４月０５日（ＩＰ使用２７２日）に、患者は重篤な強度の膵炎のため入院し、ＩＰは中止された。患者は、悪心を伴う断続的な再発性の下痢、嘔吐および痙性上腹部痛を１週間訴えた。アミラーゼは１６６ＩＵ／Ｌであり、リパーゼは４０Ｕ／Ｌであった。この患者の症状は改善され、２０１０年４月０８日に退院したが、しかし、この患者のリパーゼは上昇し続けた。２０１０年５月０６日に、この患者の胃腸病学評価を行ったところ、コンピューター断層撮影（ＣＴ）では、明らかに慢性膵炎のため、膵管の膨張が示された。ＩＰの最終投与の１１週後、２０１０年６月２４日に、この患者は膵炎の重篤な増悪を呈し、入院した。この患者は、嘔吐の複数のエピソードと共に急性腹痛を呈した。この患者のアミラーゼレベルは１５９Ｕ／Ｌであり、リパーゼは１１０８Ｕ／Ｌであった。

この患者は、２０１０年６月２７日に膵炎増悪から回復し、原因の評価は、研究者によりＩＰと関連づけられなかった。処置中期間の間にリパーゼまたはアミラーゼ≧３ＵＬＮの少なくとも１つの値を有した患者を表３１にまとめる。リパーゼ上昇（≧３ＵＬＮ）を有する１０人の患者（リキシセナチド群の７人［２．２％］の患者およびプラセボ群の３人［１．８％］）が観察された。リキシセナチド群の１人の患者は、アミラーゼ上昇（≧３ＵＬＮ）を有したが、プラセボ群にはいなかった。

プロトコールにより、繰り返し測定によって確認された任意のカルシトニン値≧２０ｐｇ／ｍＬをモニターし、かつ「カルシトニン上昇≧２０ｐｇ／ｍＬ」について予め指定された有害事象フォームで報告することになっていた。全研究の処置中期間の間に、５人の患者（リキシセナチドでは４人［１．２％］およびプラセボでは１人［０．６％］）で血中カルシトニン増加の５件のＴＥＡＥが報告された（表３２）。これらの５人の患者のうち、１人のリキシセナチド処置患者（＃８４０６３６０３２）は、カルシトニン値≧５０ｎｇ／Ｌを有し、他の４人は、≧２０ｎｇ／Ｌであるが、＜５０ｎｇ／Ｌのカルシトニン値を有した。さらに、１人のプラセボ処置患者は、研究者によって報告された「血中カルシトニン上昇」のＴＥＡＥを有したが（表３５）、その値は＜２０ｎｇ／Ｌであった。このＡＥは、プロトコールによる予め指定されたＡＥフォームでは記録されなかったので、表３２に含まれていない。カルシトニン値≧５０ｎｇ／Ｌを有する症例の説明を以下に提供する。

患者８４０６３６０３２（リキシセナチド）：うつ病、脂質異常症および高血圧の病歴を有する５５歳の男性患者は、インスリングラルギン、メトホルミンならびにマルチビタミン、ゲムフィブロジル、バルサルタン、ブプロピオン、フルオキセチンおよびメチルフェニデートを含む他の併用薬物適用中であった。２００９年９月２４日（週２４）に、４７．５ｎｇ／Ｌの値について「血中カルシトニン上昇」のＡＥが報告され、それはこの患者の初回カルシトニン測定の結果であった。ＡＥは、なんら症状を伴わなかった。カルシトニンは、２０１０年１月および２月に７５．９ｎｇ／Ｌおよび７０．７ｎｇ／Ｌまで上昇したので、ＩＰを中止した。２０１０年２月２３日に、この患者は甲状腺専門家を受診し、甲状腺超音波スキャンを受けたところ、「正常」結果を示した。フォローアップカルシトニン（２０１０年５月２７日）は、５０ｎｇ／Ｌであった。甲状腺超音波（２０１０年７月２８日）を繰り返したところ、再び「正常」であった。甲状腺専門家は、この事象を「カルシトニンレベルにおいて偶発的に認められた上昇は、未知の有意性がある」と評価し、時間の経過に伴うカルシトニンの連続的モニタリングおよび１年間超音波を繰り返すことを推奨した。原因の関係性は、研究者によりＩＰに関連付けされなかった。２０１０年１２月２３日の研究後のカルシトニンは、６０ｐｇ／ｍＬであった（現地の実験室基準＜１１ｐｇ／ｍＬ）。

全研究の処置中期間の間に測定された少なくとも１つの血清カルシトニンを有する患者を、ベースライン時のカルシトニンレベルの４つのカテゴリーに従って表３３にまとめる。予め指定されたＡＥフォームでＴＥＡＥが報告されたこれらの５人の患者（リキシセナチドでは４人）（表３２）を含む、リキシセナチド群の８人（２．８％）の患者およびプラセボ群の１人（０．７％）患者は、カルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌ（表３３）を有した。カルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌ（表３３）を有する８人のリキシセナチド処置患者のうちの４人は、上昇未確認のため、予め指定されたＡＥフォームでＴＥＡＥが報告されず、２人は、一つの値≧５０ｎｇ／Ｌ（他の全ての測定値＜２０ｎｇ／Ｌ）を有し、２人は、≧２０〜＜５０ｎｇ／Ｌの間の値を有した。ほとんどの患者が無作為化された後、プロトコール修正によりカルシトニン測定をプロトコールに導入したことを指摘しておかなければならない。したがって、大多数の患者についてベースライン値が欠損している（リキシセナチドでは２０９人［８８．２％］およびプラセボでは１０１人［８８．６％］）。

７付表

Claims

２型糖尿病患者における血糖コントロールに使用するための組合せ医薬であって、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩、
（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに
（ｃ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩
を含み、
処置される対象が少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿グルコース濃度と少なくとも８％のＨｂＡ_1c値と少なくとも３０ｋｇ／ｍ ² のボディマス指数を有し、かつ処置される２型糖尿病が、ただ基礎インスリンおよびメトホルミンだけで適切にコントロールされてない、
上記組合せ医薬。
処置される対象が肥満である、請求項１に記載の組合せ医薬。
処置される対象が、成人の対象である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
処置される対象が、療法の開始の少なくとも１年または少なくとも２年前に２型糖尿病と診断されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
処置される対象が、８〜約１０％のＨｂＡ_1c値を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
処置される対象が、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
処置される対象が、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動幅を有し、グルコー
ス変動幅が食後２時間の血漿グルコース濃度と食事試験の３０分前の血漿グルコース濃度との差である、請求項１〜６いずれか１項に記載の組合せ医薬。
ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩が、非経口投与のために調製される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂または／およびその薬学的に許容しうる塩が、１０μｇ〜２０μｇの範囲から選択される日用量で投与するために調製される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
基礎インスリンがインスリングラルギン、デテミル、ＮＰＨ、レンテ、ウルトラレンテ、ノボリン、ヒューマログおよびそれらの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩が、非経口投与のために調製される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容しうる塩が、経口投与のために調製される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組合せ医薬。