RS55678B1 - Liksisenatid kao dodatna terapija bazalnom insulinu tokom tretmana dijabetesa tipa 2 - Google Patents

Description

Predmet ovoga pronalaska je farmaceutska kombinacija za glikoregulaciju kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu pomenuta kombinacija sadrži (a) desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2(AVE0010, liksisenatid) ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) bazalni insulin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) opciono metformin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu dijabetes tip 2 koji se tretira ne može da se kontroliše adekvatno uz pomoć bazalnog insulina i opciono samo sa metforminom i pri čemu pacijent koji se tretira ima koncentraciju postprandijalne (nakon 2 h) glikoze u plazmi od najmanje 14 mmol/L. Takođe, ovde je opisana i farmaceutska kombinacija za prevenciju hipoglikemije, pri čemu pomenuta kombinacija sadrži (a) desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) bazalni insulin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) opciono metformin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takođe, ovde je opisana i farmaceutska kombinacija za poticanje gubitka težine kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ili/i za prevenciju debljanja pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu pomenuta kombinacija sadrži (a) desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) bazalni insulin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) opciono metformin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Kod zdravih osoba, oslobađanje insulina u pankreasu je tesno povezano sa koncentracijom glikoze u krvi. Povećani nivo glikoze u krvi, nakon obroka na primer, se brzo reguliše povećanjem izlučivanja insulina. U periodima gladovanja, nivoi insulina u plazmi opadaju na bazalnu vrednost koje je dovoljno da obezbedi kontinuirano opskrbljivanje sa glikozom u organima i tkivima koji su osetljivi na insulin i da održava proizvodnju glikoze u jetra na najnižem nivou tokom noći.

Za razliku od dijabetesa tipa l, kod dijabetesa tipa 2 nema opšteg nedostatka insulina, ali u mnogim slučajevima, a posebno kod progresivnih slučajeva, tretman sa insulinom se čini najprikladnijom terapijom, ako se provodi u kombinaciji sa lekovima protiv dijabetesa koji se uzimaju oralno.

Povećan nivo glikoze u krvi tokom nekoliko godina bez pojave inicijalnih simptoma predstavlja značajan zdravstveni rizik. Opsežna DCCT studija provedena u SAD-u (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) je pokazala da je hronično povećani nivo glikoze u krvi glavni razlog za pojavu dijabetesnih komplikacija. Primeri za dijabetesne komplikacije su mikro- i makrovaskularna oštećenja koja se ponekad manifestuju preko retinopatija, nefropatija ili neuropatija i dovode do slepoće, otkazivanje bubrega i gubitka ekstremiteta, a praćeni su i povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Prema tome, može da se zaključi da poboljšana terapija dijabetesa primarno treba da čim tačnije održava nivo glikoze u krvi u fiziološkom rasponu.

Poseban rizik postoji kod gojaznih pacijenata koji pate od dijabetesa tipa 2, na primer, pacijenti sa indeksom telesne mase (BMI) > 30. Kod ovih pacijenata, rizik od dijabetesa se preklapa sa rizikom od debljanja, koje dovodi, na primer, do povećanja rizika od pojave kardiovaskularnih bolesti koje nije slučaj kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji imaju normalnu težinu. Tako, kod ovih pacijenata je posebno važno da se dijabetes tretira uz istovremeno smanjivanje njihove telesne težine.

Metformin je biguanidinski hipoglikemijski agens koji se koristi za tretmandiabetes mellituskoji nije zavisan o insulinu{ diabetes mellitustipa 2) i koji ne odgovara na promenu prehrambenih navika. Metformin poboljšava glikoregulaciju uz pomoć poboljšanja insulinske osetljivosti i smanjivanja apsorpcije glikoze u crevu. Metformin se obično administrira oralno. Međutim, kontroladiabetes mellitustipa 2 samo sa metforminom može biti nedovoljna kod gojaznih pacijenata. Tako, kod pomenutih pacijenata su potrebne dodatne mere za kontroludiabetes mellitustipa 2.

Insulin je polipeptid koji ima 51 amino-kiselinski ostatak. Insulin se sastoji od A-lanca koji ima 21 amino-kiselinski ostatak, i B-lanca koji ima 30 amino-kiselinskih ostataka. Pomenuti lanci us spojeni uz pomoć dva disulfidna mosta. Formulacije sa insulinom se koriste već duže vreme za tretmandiabetes mellitustipa 1 i 2. Od nedavno se koriste i insulinski derivati i insulinski analozi.

Jedinjenje desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2(AVE0010, liksisenatid) je derivat eksendin-4. AVE0010 je prikazan u SEQ ID BR: 93 u dokumentu WO 01/04156:

Eksendini su grupa peptida koji mogu da snize koncentraciju glikoze u krvi. Analog eksendina AVE0010 je karakterizovan sa C-terminalnim skraćenjem nativne sekvence eksendin-4. AVE0010 sadrži šest C-terminalnih ostataka lizina koji nisu prisutni kod eksendin-4.

U kontekstu ovoga pronalaska, AVE0010 uključuje i svoje farmaceutski prihvatljive soli. Stručnjak poznaje farmaceutski prihvatljive soli AVE0010. Preferirana farmaceutski prihvatljiva so AVE0010, koja je primenjena u ovom pronalasku, je acetat.

Dokument WO 2010/043566 opisuje kombinacija insulin glargina i liksisenatida za tretmandiabetes mellitustipa 2.

U jednom Primeru iz ovoga pronalaska je pokazano da AVE0010 (liksisenatid), kao dodatna terapija bazalnom insulinu i opciono metforminu, značajno poboljšava glikoregulaciju i smanjuje telesnu težinu:

• HbAlc je bio značajno smanjen.

• postprandijalna koncentracija glikoze u plazmi se značajno poboljšava sa liksisenatidom.

• Indukovan je značajan gubitak telesne težine.

• Moglo se primetiti značajno smanjivanje doze dnevnog bazalnog insulina.

• Nije primećen značajan porast učestalosti hipoglikemije.

Prvi aspekt ovoga pronalaska je farmaceutska kombinacija za glikoregulaciju kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu pomenuta kombinacija sadrži (a) desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) bazalni insulin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i

(c) opciono metformin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

pri čemu pomenuti dijabetes tipa 2, koji se tretira, ne može adekvatno da se kontroliše sa bazalnim insulinom i opciono samo sa metforminom, a pacijent koji se tretira ima postprandijalnu (unutar 2 h) koncentraciju glikoze u plazmi od najmanje 14 mmol/L.

Kao šta je pokazao u Primeru koji je ovde opisan, kombinacija koja je ovde opisana može da se koristi za poboljšavanje glikoregulacije. U ovom pronalasku, "poboljšavanje glikoregulacije" ili "glikoregulacija" posebno se odnosi na poboljšavanje postprandijalne koncentracije glikoze u plazmi, poboljšavanje koncentracije glikoze u plazmi tokom gladovanja, ili/i poboljšavanje vrednosti HbAic.

Metformin je međunarodni nezaštićeni naziv za 1,1-dimetilbiguanid (CAS Broj 657-24-9). U ovom pronalasku, termin "metformin" uključuje svoju farmaceutski prihvatljivu so.

U ovom pronalasku, metformin se administrira oralno. Stručnjak poznaje formulacije metformina koje su prikladne za tretman dijabetesa tipa 2 uz pomoć oralne administracije. Metformin može da se administrira subjektu u potrebi u količini koja je dovoljna da indukuje terapeutski efekt. Metformin može da se administrira u dozi od najmanje 1.0 g/danu ili najmanje 1.5 g/danu. Za oralno administriranie, metformin može da se formuliše kao čvrsta dozna forma, poput tablete ili pilule. Metformin može da se formuliše zajedno sa prikladnim, farmaceutski prihvatljivim nosiocima, dodacima, ili/i pomoćnim sredstvima.

U ovom pronalasku, desPro<30>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju kao dodatna terapija koja prati administriranie bazalnog insulina i opciono metformina.

U ovom pronalasku, termini "dodatna", "dodatni tretman" i "dodatna terapija" se odnose na tretmandiabetes mellitustipa 2 sa metforminom, AVE0010 i bazalnim insulinom. Metformin, AVE0010 i bazalni insulin treba da se administriraju u vremenskom intervalu od 24 h. Metformin, AVE0010 i bazalni insulin, svaki za sebe, mogu da se administriraju kao celodnevna doza koja se daje jednom dnevno. Metformin, AVE0010 i bazalni insulin mogu da se administriraju preko različitih ruta. Metformin može da se administrira oralno, a AVE0010 i bazalni insulin mogu da se administriraju parenteralno.

U ovom pronalasku, termini "dodatna", "dodatan tretman" i "dodatna terapija" takođe se odnose na tretmandiabetes mellitustipa 2 sa AVE0010 i bazalnim insulinom. AVE0010 i bazalni insulin mogu da se administriraju u vremenskom intervalu od 24 h. AVE0010 i bazalni insulin, svaki za sebe, mogu da se administriraju kao celodnevna doza koja se daje jednom dnevno. AVE0010 i bazalni insulin mogu da se administriraju parenteralno.

U ovom pronalasku, "bazalni insulin" uključuje i njegove prikladne, farmaceutski prihvatljive soli. U ovom pronalasku može da se koristi bilo koji bazalni insulin. Posebno, pomenuti bazalni insulin može da se izabere iz insulin glargina, insulin detemira, izofanskog insulina (NPH insulin, novolin), lente insulina, ultralente insulina, i njihovih smeša. Pomenuta smeša može da sadrži dva različita bazalna insulina. Na primer može da se koristi smeša koja sadrži detemir i glargin, ili smeša koja sadrži NPH i novolin. Preferirano, bazalni insulin je insulin glargin (lantus), ili smeša koja sadrži insulin glargin. Insulin glargin (lantus) je Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin. U ovom pronalasku, insulin glargin uključuje i svoje farmaceutski prihvatljive soli.

Bazalni insulin ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so može da se administrira parenteralno, na primer uz pomoć injekcije (poput intramišićne ili supkutane injekcije). Poznate su prikladne naprave za injektiranje, poput na primer takozvanih "olovaka" koje sadrže punjenje sa aktivnim sastojkom i igle za injektiranje. Bazalni insulin ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju u nekoj prikladnoj količini, na primer u količini koja se kreće u rasponu od 15 do 80 U po dozi.

U ovom pronalasku, bazalni insulin ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju preko dnevne doze u rasponu od 15 do 80 U. Insulin glargin ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju jednom dnevno, na primer uz pomoć jedne injekcije po danu.

Stručnjak poznaje formulacije sa bazalnim insulinom koje sadrže prikladne farmaceutski prihvatljive nosioce, dodatke ili/i pomoćna sredstva.

U ovom pronalasku, bazalni insulin ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da budu formulisani u tečnoj kompoziciji. Stručnjak poznaje tečne kompozicije sa bazalnim insulinima koje su prikladne za parenteralno administriranje.

U ovom pronalasku, bazalni insulin ili/i njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju nekom subjektu u potrebi u količini koja je dovoljna da indukuje terapeutski efekt.

Subjekt koji se tretira uz pomoć leka iz ovoga pronalaska i koji pati od dijabetesa tipa 2 je subjekt koji pati od dijabetesa tipa 2 koji ne može da se adekvatno kontroliše uz pomoć tretman sa bazalnim insulinom i opciono samo sa metforminom, na primer sa dozom od 15 do 80 U/danu insulina tokom 3 meseci i opciono sa dozom od najmanje 1.0 g/danu metformina ili najmanje 1.5 g/danu metformina tokom 3 meseca. U ovom pronalasku, subjekt sa dijabetesom tipa 2, koji ne može da se adekvatno kontroliše, može da ima HbAlc vrednost u rasponu od 7% do 10%.

Subjekt koji se tretira sa lekom iz ovoga pronalaska i koji pati od dijabetesa tipa 2 može da bude gojazni subjekt. U ovom pronalasku, gojazni subjekt može da ima indeks telesne mase od najmanje 30 kg/m<2>.

Subjekt koji se tretira sa lekom iz ovoga pronalaska i koji pati od dijabetesa tipa 2 može da ima normalnu telesnu težinu. U ovom pronalasku, subjekt koji ima normalnu telesnu težinu ima indeks telesne mase u rasponu od 17 kg/m<2>do 25 kg/m<2>, ili 17 kg/m<2>do <30 kg/m<2>.

Subjekt koji se tretira sa lekom iz ovoga pronalaska može da bude odrasla osoba. Pomenuti subjekt može daje star najmanje 18 godina i može da ima godina u rasponu od 18 do 80 godina, od 18 do 50 godina, ili 40 do 80 godina, ili 50 do 60 godina. Subjekt može da bude mlađi od 50 godina.

Subjekt koji se tretira sa lekom iz ovoga pronalaska može da pati oddiabetes mellitustipa 2 najmanje godina dana ili najmanje 2 godine. Posebno, kod subjekta koji se tretira,diabetes mellitustipa 2 je dijagnosticiran najmanje godinu dana ili najmanje 2 godine pre početka terapije sa lekom iz ovoga pronalaska.

Subjekt koji se tretira može da ima HbAic vrednost od najmanje oko 8% ili najmanje oko 7,5%. Pomenuti subjekt može takođe da ima HbAic vrednost od oko 7% do oko 10%. Primer iz ovoga pronalaska pokazuje da tretman sa AVE0010 rezultuje smanjenjem HbAic vrednosti kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

U još jednom aspektu ovoga pronalaska, kombinacija koja je ovde opisana može da se koristi za poboljšavanje HbAic vrednosti kod pacijenata koji pate od dijabetesa tipa 2. Poboljšavanje HbAic vrednosti znači da se HbAic vrednost smanjuje do ispod 6.5% ili 7%, na primer nakon tretmana tokom najmanje jednog meseca, najmanje dva meseca, ili najmanje tri meseca.

U još jednom aspektu ovoga pronalaska, kombinacija koja je ovde opisana može da se koristi za poboljšavanje tolerancije na glikozu kod pacijenata koji pate od dijabetesa tipa 2. Poboljšavanje tolerancije na glikozu znači daje postprandijalna koncentracija glikoze u plazmi smanjena uz pomoć aktivnog agensa iz ovoga pronalaska. Smanjivanje posebno znači da koncentracija glikoze u plazmi dosegne normoglikemične vrednosti ili berem se približava tim vrednostima.

U ovom pronalasku, normoglikemične vrednosti su koncentracije glikoze u krvi, a posebno 60-140 mg/dl (koje odgovara 3,3 bis 7,8 mM/L). Ovaj raspon posebno se odnosi na koncentracije glikoze u krvi u uslovima gladovanja i postprandijalno.

Subjekt koji se tretira ima postprandijalnu (unutar 2 h) koncentraciju glikoze u plazmi od najmanje 14 mmol/L. Ove koncentracije glikoze u plazmi prevazilaze normoglikemične koncentracije.

Subjekt koji se tretira ima ekskurziju glikoza od najmanje 2 mmol/L, najmanje 3 mmol/L, najmanje 4 mmol/L ili najmanje 5 mmol/L. U ovom pronalasku, ekskurzija glikoze specifično predstavlja razlika između postprandijalne (unutar 2 h) koncentracije glikoze u plazmi i koncentracije glikoze u plazmi 30 min pre obroka.

"Postprandijalno" je termin koji je dobro poznat stručnjaku koji se bavi dijabetologijom. Termin "postprandijalno" posebno opisuje fazu nakon obroka ili/i izlaganja glikozi u eksperimentalnim uslovima. Kod zdrave osobe ova faza se karakterizuje povećanjem i

naknadnim smanjenjem koncentracije glikoze u krvi. Termin "postprandijalno" ili "postprandijalna faza" tipično završava unutar 2 h nakon obroka ili/i izlaganju glikozi.

Subjekt koji se tretira kao šta je ovde opisano može da ima koncentraciju glikoze u plazmi tokom gladovanja od najmanje 8 mmol/L, najmanje 8,5 mmol/L ili najmanje 9 mmol/L. Ove koncentracije glikoze u plazmi prekoračuju normoglikemične koncentracije.

U drugom aspektu ovoga pronalaska, kombinacija koja je ovde opisana može da se koristi za poboljšavanje (na primer, smanjivanje) koncetracije glikoze u plazmi tokom gladovanja kod pacijenata koji pate od dijabetesa tipa 2. Smanjivanje posebno znači da koncentracija glikoze u plazmi dosegne normoglikemične vrednosti ili barem se približava pomenutim vrednostima.

Dodatan aspekt, koji je ovde opisan, je postupak za poboljšavanje glikoregulacije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranie nekom subjektu u potrebi desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa metforminom. Naročito može da se administrira kombinacija koja je ovde opisana. U postupku koji je ovde opisan, subjekt može da bude subjekt koji je ovde definisan.

Kombinacija iz ovoga pronalaska može da se koristi u tretmanu jedne ili više medicinskih indikacija koje su ovde opisane, na primer u tretmanu pacijenata sa dijabetesom tipa 2, ili tretmanu stanja koja su povezana sa dijabetesom tipa 2, poput poboljšanja glikoregulacije, smanjivanja koncentracije glikoze u plazmi tokom gladovanja, za poboljšanje ekskurzije glikoze, smanjivanje postprandijalne koncentracije glikoze u plazmi, poboljšanje tolerancije na glikozu, poboljšavanje HbAic vrednosti, za prevenciju hipoglikemije, za gubitak telesne mase ili/i prevenciju dobijanja telesne mase.

U ovom pronalasku, desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju nekom subjektu u potrebu u količini koja je dovoljna da indukuje neki terapeutski efekt.

U ovom pronalasku, desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se formulišu sa nekim prikladnim farmaceutski prihvatljivim nosiocem, dodatkom, ili/i pomoćnim sredstvom.

Jedinjenje desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju parenteralno, na primer uz pomoć injekcije (poput intramišićne ili supkutane injekcije). Poznate su prikladne naprave za injektiranje, na primer takozvane "olovke" koje sadrže punjenje koja sadrži aktivni sastojak i iglu za injektiranje. Jedinjenje desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju u odgovarajućoj količini, na primer u količini u rasponu od 10 do 15 |ug po dozi ili 15 do 20 jag po dozi.

U ovom pronalasku, desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju uz pomoć dnevne doze u rasponu od 10 do 20 |ug, u rasponu od 10 do 15 |ug, ili u rasponu od 15 do 20 |j,g. DesPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se administriraju uz pomoć jedne injekcije po danu.

U ovom pronalasku, desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da budu u formi tečne kompozicije. Stručnjak poznaje tečne kompozicije AVE0010 koje su prikladne za parenteralno administriranie. Tečna kompozicija iz ovoga pronalaska može da ima kiseli ili fiziološki pH. Kiseli pH se preferirano kreće u pH rasponu od 1-6.8, 3.5-6.8, ili 3.5-5. Fiziološki pH se preferirano kreće u pH rasponu od 2.5-8.5,4.0-8.5, ili 6.0-8.5. pH može da se podesi uz pomoć farmaceutski prihvatljive razređene kiseline (tipično HC1) ili farmaceutski prihvatljive razređene baze (tipično NaOH).

Tečna kompozicija koja sadrži desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so može da sadrži i neki prikladni konzervans. Prikladni konzervansi mogu da se izaberu iz fenola, m-krezola, benzil alkohola i estera p-hidroksibenzojeve kiseline. Preferirani konzervans je m-krezol.

Tečna kompozicija koja sadrži desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so može da sadrži i agens za tonicitet. Prikladni agens za tonicitet može da bude izabran iz glicerola, laktoze, sorbitola, manitola, glikoze, NaCl, jedinjenja koja sadrže kalcijum ili magnezijum poput CaCh. Koncentracija glicerola, laktoze, sorbitola, manitola i glikoze može da se kreće u rasponu od 100-250 mM. Koncentracija NaCl može da iznosi najviše 150 mM. Preferirani agens za tonicitet je glicerol.

Tečna kompozicija koja sadrži desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so može da sadrži i metionin u koncentraciji od 0.5 ug/mL do 20Hg/mL, preferirano od 1 ug/ml do 5 |ug/ml. Preferirano, pomenuta tečna kompozicija sadrži L-metionin.

Ovde je opisana farmaceutska kombinacija koja se koristi za poticanje gubitka težine kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ili/i za prevenciju debljanja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu pomenuta kombinacija sadrži (a) desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) bazalni insulin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) opciono metformin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Ovde je opisan postupak za poticanje gubitka težine kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ili/i za prevenciju debljanja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranie nekom subjektu u potrebi desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa metforminom. Naročito može da se administrira kombinacija koja je ovde opisana. Kao šta je ovde opisano, pomenuti subjekt može da bude subjekt koji je ovde definisan.

Takođe, ovde je opisana farmaceutska kombinacija koja se upotrebljava za prevenciju hipoglikemije kod pacijenata sadiabetes mellitustipa 2, pri čemu pomenuta kombinacija obuhvata (a) desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) bazalni insulin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) opciono metformin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Naročito, pomenuta farmaceutska kombinacija se koristi za prevenciju simptomatske hipoglikemije ili/i ozbiljne simptomatske hipoglikemije kod pacijenata sadiabetes mellitustipa 2.

Hipoglikemija je stanje u kojem pacijent sadiabetes mellitustipa 2 ima koncentraciju glikoze u plazmi ispod 60 mg/dL (ili ispod 3.3 mmol/L), ispod 50 mg/dL, ispod 40 mg/dL, ili ispod 36 mg/dL.

Uz pomoć ovde opisanog postupak hipoglikemija može da se smanji na nivo od ispod 12%, ispod 11%, ispod 10%, ispod 9%, ispod 8%, ispod 7%, ispod 6% ili ispod 5% u odnosu na pacijente sa dijabetesom tipa 2 koji primaju kombinaciju liksisenatida ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, bazalnog insulina ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli i opciono metformina ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde opisano.

Kao šta je ovde opisano, "simptomatska hipoglikemija" je stanje koje se povezuje sa kliničkim simptomom koji je posledica hipoglikemije, pri čemu koncentracija glikoze u plazmi pada ispod 60 mg/dL (ili ispod 3.3 mmol/L), ispod 50 mg/dL, ili ispod 40 mg/dL. Klinički simptomi mogu da budu, na primer, znojenje, lupanje srca, glad, nemir, napetost, umor, razdražljivost, glavobolja, gubitak koncentracije, pospanost, psihički poremećaji, vizuelni poremećaji, prolazna senzorna oštećenja, prolazna motorna oštećenja, konfuzija, konvulzije, i koma. U ovom pronalasku mogu da se izaberu jedan ili više kliničkih simptoma iz simptomatske hipoglikemije, kao šta je ovde navedeno.

Simptomatska hipoglikemija može da se reguliše uz pomoć oralnog administrirani a ugljohidrata.

Kao šta je ovde opisano, "ozbiljna simptomatska hipoglikemija" je stanje sa nekim kliničkim simptomom, kao šta je ovde opisan, koji je posledica hipoglikemije, pri čemu koncentracija glikoze u plazmi pada ispod 36 mg/dL (ili ispod 2.0 mmol/L). Ozbiljna simptomatska hipoglikemija može da se poveže sa akutnim neurološkim poremećajem koji je posledica hipoglikemijskog događaja. Kod ozbiljne simptomatske hipoglikemije, pacijent može da ima potrebu da mu se pomogne, ako, na primer, pacijent ne može da pomogne samom sebi zbog akutnog neurološkog poremećaja. Definicija ozbiljne simptomatske hipoglikemije može da uključuje sve epizode u kojima je neurološki poremećaj toliko snažan da spreči samo-pomoć pri čemu takvo stanje može da životno ugrozi bolesnika i osobe oko njega. Akutni neurološki poremećaj može da se izabere iz grupe koja obuhvata barem pospanost, psihičke poremećaje, vizuelne poremećaje, prolazna senzorna oštećenja, prolazna motorna oštećenja, zbunjenost, konvulzije, i komu.

Ozbiljna simptomatska hipoglikemija može da se otkloni nakon oralnog uzimanja ugljohidrata, intravenozne glikoze, ili/i glukagona.

Takođe, ovde je opisan postupak za prevenciju hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranie nekom subjektu u potrebi desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa bazalnim insulinom ili/i nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, i opciono sa metforminom. Naročito može da se administrira ovde opisana kombinacija. U ovom postupku, kao šta je ovde opisano, pomenuti subjekt može da bude subjekt koji je ovde definisan.

Još jedan aspekt ovoga pronalaska se odnosi na upotrebu kombinacije koja je ovde opisana za proizvodnju leka za tretman neke medicinske indikacije, kao šta je ovde opisano. Na primer, kombinacija iz ovoga pronalaska može da se koristi za proizvodnju leka za tretman pacijenata sa dijabetesom tipa 2, ili za tretman stanja koja su povezana sa pacijentima sa dijabetesom tipa 2, ili za tretman stanja koja su povezana sa dijabetesom tipa 2, poput poboljšanja glikoregulacije, smanjivanja koncentracije glikoze u plazmi tokom gladovanje, za poboljšanje ekskurzije glikoze, smanjivanje postprandijalne koncentracije glikoze u plazmi, poboljšavanje HbAic vrednosti, ili/i poboljšanje tolerancije glikoze. U drugom primeru, kombinacija koja je ovde opisana može da se koristi za proizvodnju leka za poticanje gubitka težine kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ili/i za prevenciju debljanja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. U još jednom primeru, kombinacija koja je ovde opisana može da se koristi za proizvodnju leka za prevenciju hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Pomenuti lek može da se formuliše kao šta je ovde opisano. Na primer, lek može da sadrži parenteralnu formulaciju AVE0010 ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, parenteralnu formulaciju bazalnog insulina ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i opciono oralnu formulaciju metformina ili/i neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan uz pomoć sledećih primera i slika.

Opis slika

Slika1 - Dizajn studije

Slika2 - Kaplan-Meier-ov grafikon vremena prekida tretmana zbog bilo kojeg razloga

- randomizovana populacija.

Slika3 - Grafikon srednje promene HbAic vrednosti (%) od osnovne vrednosti (vizite do Sedmice 24 i na kraju - mITT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti( Last observation carrieđfonvard).Beleška: grafikon uključuje merenja koja su provedena pre uvođenja leka spašavanja (lek koji se daje za olakšavanje akutnog pogoršanja stanja) pa do najviše 3 dana nakon poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika 4- Grafikon srednje promene prosečne koncentracije glikoze u plazmu (postupak:7- point Self Monitoređ Plasma Glucose - SMPG)(mmol/L) od osnovne vrednosti (vizite do Sedmice 24 i na kraju - miTT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti. Beleška: grafikon uključuje merenja koja su provedena pre uvođenja leka spašavanja pa do datuma poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika5 - Grafikon srednje promene koncentracije glikoze u plazmi tokom gladovanja (mmol/L) od osnovne vrednosti (vizita do Sedmice 24 i na kraju - mITT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti. Beleška: grafikon uključuje merenja koja su provedena pre uvođenja leka spašavanja pa do najviše 1 dana nakon poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika6 Grafikon srednje promene telesne težine (kg) od osnovne vrednosti (vizita do Sedmice 24 i na kraju - mITT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti. Beleška: grafikon uključuje merenja koja su provedena pre uvođenja leka spašavanja i do najviše 3 dana nakon poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika7 - Grafikon srednje promene doze bazalnog insulina (U) od osnovne vrednosti (vizita do Sedmice 24 i na kraju - mITT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti. Beleška: grafikon uključuje merenja koja su provedena pre uvođenja leka spašavanja pa do datuma poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika 8- Grafikon srednje promene HbAic vrednosti (%) od osnovne vrednosti (vizita i na kraju - mITT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti. EOT = poslednja vrednost tretmana po protokolu( Last on- treatment valne).Beleška: analiza je isključila merenja koja su obavljena nakon uvođenja leka spašavanja i/ili nakon prekida tretman plus 3 dana. Za sedmicu 24 (LOCF), analiza uključuje merenja koja su obavljena do naviše 3 dana nakon poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika 9 - Grafikon srednje promene postprandijalne (unutar 2 h) koncentracije glikoze u plazmi (mmol/L) od osnovne vrednosti (vizita i kraj - mITT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti. EOT = poslednja vrednost tretmana po protokolu. Beleška: analiza je isključila merenja koja su obavljena nakon uvođenja leka spašavanja i/ili nakon prekida tretman. Za sedmicu 24 (LOCF), analiza uključuje merenja koja su obavljena do datuma poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika10- Grafikon srednje prosečne promene koncentracije glikoze u krvi (postupak:7- point Self Monitoređ Plasma Glucose - SMPG)(mmol/L) od osnovne vrednosti (vizita i kraj - mITT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti. EOT = poslednja vrednost tretmana po protokolu. Beleška: analiza je isključila merenja koja su obavljena nakon uvođenja leka spašavanja i/ili nakon prekida tretman. Za sedmicu 24 (LOCF), analiza uključuje merenja koja su obavljena do datuma poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika 11 - Grafikon srednje promene koncentracije glikoze u plazmi tokom gladovanja (mmol/L) od osnovne vrednosti (vizita i kraj - mITT populacija). LOCF = prenošenje poslednje poznate vrednosti. EOT = poslednja vrednost tretmana po protokolu. Beleška: analiza je isključila merenja koja su obavljena nakon uvođenja leka spašavanja i/ili nakon prekida tretman plus 1 dan. Za sedmicu 24 (LOCF), analiza uključuje merenja koja su obavljena do naviše 1 dana od poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika 12 - Grafikon srednje promene telesne težine (kg) od osnovne vrednosti (vizita i kraj - mITT populacija). LOCF = poslednja vrednost tretmana po protokolu. EOT = poslednja vrednost tretmana po protokolu. Beleška: analiza je isključila merenja koja su obavljena nakon uvođenja leka spašavanja i/ili nakon prekida tretman plus 3 dana. Za sedmicu 24 (LOCF), analiza uključuje merenja koja su obavljena do naviše 3 dana od poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Slika 13 - Grafikon srednje promene doze bazalnog insulina (U) od osnovne vrednosti (vizita i kraj - mITT populacija). LOCF = poslednja vrednost tretmana po protokolu. EOT = poslednja vrednost tretmana po protokolu. Beleška: analiza je isključila merenja koja su obavljena nakon uvođenja leka spašavanja i/ili nakon prekida tretmana. Za sedmicu 24 (LOCF), analiza uključuje merenja koja su obavljena do datuma poslednje injekcije dvostruko-slepe doze ispitivanog produkta ili pre Vizite 12 (Sedmica 24), ili Dana 169 ako Vizita 12 (Sedmica 24) nije dostupna.

Primer

Ovaj Primer se odnosi na randomizovanu, dvostmko-slepu, placebo-kontrolisanu, sa 2-ogranka, u paralelnim grupama, multinacionalnu studiju koja je procenjivala efikasnost i bezbednost liksisenatida u odnosu na placebo kao dodatni tretman bazalnom insulinu zajedno sa ili bez metformina kod pacijenata koji pate od dijabetesa tipa 2.

Ovaj Primer se odnosi na randomizovanu, dvostruko-slepu, placebo-kontrolisanu, sa 2-ogranka, u paralelnim grupama, multinacionalnu studiju koja je procenjivala efikasnost i bezbednost liksisenatid u odnosu na placebo kao dodatni tretman bazalnom insulinu zajedno sa ili bez metforminom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Približno minimalno trajanje studije po pacijentu je iznosilo 79 sedmice (do 3 sedmice pretrage + 24-sedmica glavni tretman + produženje varijabile + 3 dana dorada (praćenje)). Ova studija je provedena u 111 centara u 15 zemalja. Primarni ciljev ove studije je bio da se proceni efikasnost liksisenatida u glikoregulaciji u odnosu na placebo kada se govori o smanjivanju HbAic vrednosti (apsolutna promena) tokom perioda od 24 sedmica.

Ukupno 496 pacijenata je bilo randomizovano u dve grupe za tretman (329 u grupi sa liksisenatidom i 167 u placebo grupi), a 495 randomizovana pacijenta su bila izložena proizvodu koji je ispitivan (ispitivani produkt - IP). Demografija i osnovne karakteristike su bile generalno slične u tretiranim grupama. Četiri pacijenta (2 na liksisenatidu i 2 na placebu) su isključena iz mITT populacije za analizu efikasnosti zbog nedostatka podataka za post-bazalnu efikasnost. Tokom celog perioda tretiranja u studiji, 115 (35.0%) pacijenata koji su bili tretirani sa liksisenatidom je preuranjeno prestalo dobijati IP, dok 52 (31.1 %) pacijenata koji su bili tretirani sa placebom su prestali uzimati IP. Za obe tretirane grupe, glavni razlog prekidanja tretmana su "drugi razlozi" (15.8% za liksisenatid-grupu naspram 13.2% za placebo-grupu), a onda slede "štetni događaji" (11.2% za liksisenatid-grupu naspram 7.2% za placebo-grupu).

Analize efikasnosti se baziraju na tretmanu tokom 24 sedmica: najmanji kvadrat (LS) srednjih promena od osnovne vrednosti do Sedmice 24 za HbAic vrednost su -0.74% kod liksisenatid-grupe i -0.38% kod placebo-grupe (LS srednja razlika naspr. placeba = -0.36%; p-vrednost = 0.0002). Ukupno 86 pacijenata (28.3%) u liksisenatid-grupi je postiglo HbAic<7% tokom Sedmice 24 u odnosu na 19 pacijenata (12.0%) u placebo-grupi, a 44 (14.5%) pacijenata tretiranih sa liksisenatidom je imalo BBAic <6.5% u odnosu na 6 (3.8%) pacijenata tretiranih sa placebom. Analiza HbAic odgovora (HbAic <6.5 ili <7% tokom Sedmice 24) uz pomoć Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) postupka je pokazala značajnu razliku tretmana u odnosu na placebo kod liksisenatid-grupe tokom Sedmice 24 (p-vrednost=0.0003 i p-vrednost

<.0001).

Tretman sa liksisenatidom takođe je poboljšao postprandijalnu glikoregulaciju kao šta se vidi iz rezultata procene postprandijalne (unutar 2 h) koncentracije glikoze u plazmi (PPG) i ekskurzije glikoze. Statistički značajno poboljšanje PPG nakon test-obroka je vidljivo u liksisenatid-grupi, ako se uporedi sa placebo-grupom sa LS srednjom razlikom od -3.81 mmol/L (p-vrednost <.0001). Nadalje, tretman sa liksisenatidom je pokazao statistički značajno poboljšanje prosečnog profila koncentracije glikoze u krvi (postupak:7- point Self MonitoredPlasma Glucose - SMPG)(LS srednja razlika od -0.88 mmol/L; p-vrednost <.0001) u odnosu na placebo-grupu. Kod koncentracije glikoze u plazmi tokom gladovanja nije bila primećena statistički značajna razlika između tretiranih grupa (LS srednja razlika naspram placeba = -0.08 mmol/L; p-vrednost =0.7579). Pacijenti koji su bili tretirani sa liksisenatidom su pokazali statistički značajno smanjenje telesne težine (LS srednja razlika od -1.28 kg; p-vrednost <.0001) u odnosu na placebo-grupu bez podešavanja za višestrukost. Ukupno 30 pacijenata (12 [7.3%] iz placebo-grupe i 18 [5.5%] iz liksisenatid-grupe) je primilo terapiju spašavanja (tretiranje sa lekom radi ublažavanja akutnog pogoršanja stanja). Uz postizanja bolje glikoregulacije, pacijenti koji su bili tretirani sa liksisenatidom takođe su pokazali statistički značajno smanjenje dnevne doze bazalnog insulina u odnosu na pacijente tretirane sa placebom (LS srednja razlika od -3.69 U, p-vrednost =0.0120).

Analiza (procena) bezbednosti se bazira na tretmanu tokom cele studije: liksisenatid se dobro podnosio. Proporcije pacijenata sa vidljivim štetnim događajima koji su posledica tretmana( treatment emergent adverse events- TEAE) su generalno uporedive između obe tretirane grupe (87.5% kod liksisenatid-grupe naspram 85.6% kod placebo-grupe). Dva pacijenta u liksisenatid-grupi i dva pacijenta u placebo-grupi su dobili TEAE koji su završili fatalno. Broj pacijenata sa ozbiljnim TEAE je bio 46 (14.0%) u liksisenatid-grupi i 17 (10.2%) u placebo-grupi. Sto trideset osam (42.1 %) pacijenata iz liksisenatid-grupe je doživjelo događaje simptomatske hipoglikemije koji su definisani sa protokolom tretmana, dok 65 (38.9%) pacijenata iz placebo-grupe je prijavilo simptomatsku hipoglikemiju. Osim hipoglikemije, najčešće prijavljivani TEAE su bili mučnina (29.3%) u liksisenatid-grupi i prehlada (12.6%) u placebo-grupi. Sedam pacijenata u liksisenatid-grupi (2.1%) i 1 pacijent u placebo-grupi (0.6%) je dobilo ozbiljnu simptomatsku hipoglikemiju po definiciji protokola. Ukupno 11 pacijenata (8 [2.4%] u liksisenatid-grupi i 3 [1.8%] u placebo-grupi) je prijavilo 11 TEAE koji su procenjeni kao alergijska reakcija od strane Komiteta za procenu alergijskih reakcija{ Allergic Reaction Assessment Committee - ARAC),a tri od ovih događaja (2 događaja anafilaktičke reakcije u liksisenatid-grupi i 1 angioedem u placebo-grupi) je pripisano kao događaji koji su mogli biti povezani sa IP. Jedan pacijent tretiran sa liksisenatidom je prijavio pankreatitis, koji je od strane istraživača procenjen kao ponovljeni pankreatitis koji nije bio povezan sa IP.

1 CILJEVI

1.1 PRIMARNI CILJ

Primarni cilj ove studije je bio procena efikasnosti liksisenatida kod glikoregulacije u odnosu na placebo kao dodatni tretman bazalnom insulinu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su bili tretirani sa bazalnim insulinom, pri čemu pomenuta efikasnost se odnosi na apsolutno smanjivanje HbAic vrednosti tokom perioda od 24 sedmica.

1.2 SEKUNDARNI CILJ(EVI)

Sekundarni ciljevi ove studije su bili:

Procena uticaja liksisenatida na:

• Telesnu težinu,

• Postprandijalnu (unutar 2 h) koncentraciju glikoze u plazmi nakon testa sa standardizovanim obrokom,

• Procenat pacijenata koji su dosegli HbAic <7 %,

• Procenat pacijenata koji su dosegli HbAic <6.5 %,

• Koncentraciju glikoze u plazmi tokom gladovanja (FPG),

• Promene profila koncentracije glikoze u krvi (postupak:7- point Self MonitoredPlasma

Glucose — SMPG),

• Promene doza bazalnog insulina i ukupnog insulina.

Procena bezbednosti i tolerantnosti liksisenatida.

Procena PK liksisenatida.

Procena razvijanja antitela protiv liksisenatida.

2 DIZAJN ISPITIVANJA

Ovo je bila dvostruko-šlepa, randomizovana, placebo-kontrolisana, sa 2-ogranka, u paralelnim-grupama, multinacionalna studija sa nebalansiranim omerom randomizovanja od 2:1. Studija je dvostruko-slepa u odnosu na aktivni tretman i placebo tretman. Volumen leka u studiji (tj., doza aktivnog leka ili odgovarajućeg placeba) nije bio zaslepljen.

Pacijenti su bili podeljeni na osnovu vrednosti pretraga glikolizovanog hemoglobina Aic (HbAic) (<8%, >8%) i upotrebe metformina tokom pretrage (Da, Ne). Nakon perioda pretrage, pacijenti su generalno randomizovani uz pomoć sistema sa interaktivnim odgovorom na zvučni podražaj (1VRS) u omeru od 2:1, liksisenatid tj. placebo.

Približno minimalno trajanje studije po pacijentu je 79 sedmica (do 3 sedmice pretraga + 24 sedmica glavnog dvostruko-slepog tretmana + varijabilna ekstenzija + 3 dana dorade (praćenja)). Pacijenti koji su kompletovali 24-sedmični osnovni dvostruko-slepi period su prošli varijabilni dvostruko-slepi period ekstenzije, koji je za sve pacijente završio približno kao i što je bilo predviđeno tokom vizite tokom sedmice 76 (V25) kod poslednjeg randomizovanog pacijenta.

Pacijenti koji su preuranjeno prekinuli primanje IP su nastavili sa studijom do predviđenog datuma okončanja studije. Pomenuti su bili dorađeni (praćeni) u skladu sa procedurama studije kao šta je specifikovano u amandmanu protokola (osim 3-dnevne bezbednosne dorade nakon završetka tretmana, farmakokinetičke procene, i test-obroka).

3 PRIMARNE I KLJUČNE SEKUNDARNE IZLAZNE TAČKE

3.1 PRIMARNA IZLAZNA TAČKA

Varijabla primarne efikasnosti je bila apsolutna promena HbAic vrednosti od osnovne vrednosti do Sedmice 24, koje je bilo definisano kao: HbAictokom Sedmice 24 - HbAickod osnovne vrednosti.

Ako je pacijent prekinuo tretman preuranjeno ili je primio terapiju spašavanja tokom glavnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana ili nije imao HbAic vrednost tokom vizite tokom Sedmice 24, merenja post-bazalne HbAic vrednosti tokom glavnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana su korišćena kao HbAic vrednost za Sedmicu 24 (procedura prenošenja poslednje poznate vrednosti [LOCF]).

3.2 SEKUNDARNE IZLAZNE TAČKE

3.2.1 Izlazne tačke za efikasnost

Za varijable za sekundarnu efikasnost je primenjena ista procedura za obraduslučajeva procene koja nedostaje/ ranog prekida učestvovanjakao i za primarnu varijablu.

Kontinuirane varijable

• Promena postprandijalne (unutar 2 h) koncentracije glikoze u plazmi (mmol/L) nakon standardizovanog obroka od osnovne vrednosti do Sedmice 24; • Promena profila7- point SMPG(mmol/L) (tj., prošek i svaka tačka od 7 tačaka) od osnovne vrednosti do Sedmice 24; • Promena FPG (mmol/L) od osnovne vrednosti do Sedmice 24; • Promena telesne težine (kg) od osnovne vrednosti do Sedmice 24; • Promena ekskurzije glikoze (2-časovna postprandijalna koncentracija glikoze u plazmi - koncentracija glikoze u plazmi 30 min pre test-obroka pre administrirani a leka iz studije) (mmol/L) nakon testa sa standardizovanim obrokom od osnovne vrednosti do Sedmice 24; • Promena dnevne doze bazalnog insulina (U) i doze ukupnog insulina (U) od osnovne vrednosti do Sedmice 24.

Kategorijske varijable

• Procenat pacijenata sa HbAic <7% tokom Sedmice 24; • Procenat pacijenata sa HbAic <6.5% tokom Sedmice 24; • Procenat pacijenata koji su trebali terapiju spašavanja tokom glavnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana; • Procenat pacijenata sa gubitkom telesne težine (kg) od >5% od osnovne vrednosti do Sedmice 24.

3.2.2 Izlazne tačke za bezbednost

Analiza bezbednosti se bazirala na prijavljene TEAE i na druge informacije o bezbednosti uključujući simptomatsku hipoglikemiju i ozbiljnu simptomatsku hipoglikemiju, lokalnu podnošljivost na mestu injektiranja, alergijske događaje (prema proceni ARAC), sumnju o pankreatitisu, povećani kalcitonin, vitalni znakovi, elektrokardiografija (ECG sa 12 odvoda) i laboratorijski testovi.

Glavni kardiovaskularni događaji su takođe zabeleženi i poslani na procenu Komitetu za kardiovaskularne odluke( Cardiovascular Adjudication Committee — CAC).Pomenuta procena i potvrđeni događaji od strane CAC-a za ovu studiju i druga ispitivanja liksisenatida u fazi 3 će se ujediniti radi dodatne analize i rezimirati u odvojenom izveštaju na bazi plana za statističku analizu šta se tiče ukupne kardiovaskularne procene liksisenatida. Za ovu studiju KRM/CSR neće predstaviti rezime procene i potvrđenih CV događaja.

4 PRETPOSTAVKE ZA ODREĐIVANJE VELIČINE UZORKA

Računi veličine uzorka/snage su provedeni na bazi primarne varijable tj. promene HbAic vrednosti od osnovne vrednosti do Sedmice 24.

Tri stotine pacijenata tretiranih sa liksisenatidom i 150 iz placebo-ogranka je očekivano da obezbede snagu od 96% (ili 86%) koja omogućava da se otkriju razlike promena HbAic vrednosti od osnovne vrednosti do Sedmice 24 između liksisenatida i placeba od 0.5% (ili 0.4%), pod pretpostavkom da je uobičajena standardna devijacija (SD) bila 1.3% ako se primenjuje 2-strani test uz nivo značaja od 5%.

5 STATISTIČKIPOSTUPCI

5.1 ANALIZA POPULACIJA

mITT populacija sadrži sve pacijente koji su bili randomizovani, koji su primili najmanje jednu dvostruko-slepu dozu IP, i imaju procenu osnovne vrednosti i najmanje jednu post-bazalnu procenu za bilo koju primarnu ili sekundarnu varijablu efikasnosti, bez obzira da li su u skladu sa protokolom i procedurama studije.

Bezbednosna populacija je definisana kao da sadrži sve randomizovane pacijente koji su primili najmanje jednu dvostruko-slepu dozu IP.

5.2 ANALIZA PRIMARNE EFIKASNOSTI

Varijabla primarne efikasnosti (promena HbAic vrednosti od osnovne vrednosti do Sedmice 24) je analizirana uz pomoć modela analize kovarijance (ANCOVA), pri čemu su tretman, randomizovani slojevi pretrage HbAic vrednosti (<8.0, >8.0%), randomizovani slojevi upotrebe metformina tokom pretrage (Da, Ne) i zemlja bili fiksni efekti, a osnovna vrednost je bila kovarijabla. Razlika između liksisenatida i placeba i dvo-stranog intervala poverenja (95%) kao i p-vrednost su procenjeni unutar okvira ANCOVA.

LOCF procedura je primenjena tako da je korišćeno poslednje raspoloživo post-bazalno merenje HbAicvrednosti tokom tretmana (pre davanja novog leka u slučaju terapije spašavanja) poput HbAic vrednosti tokom Sedmice 24.

Primarna analiza varijable primarne efikasnosti je provedena na bazi mITT populacije i merenja varijabla efikasnosti koja su dobivena tokom glavnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana po protokolu. Osnovni period 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana po protokolu za varijable za efikasnost, osim za one iz testa sa obrokom, procedure7- point SMPG,doze bazalnog insulina i doze ukupnog insulina, je definisan kao vreme od prve dvostruko-slepe doze IP pa do 3 dana (osim za FPG preko centralne laboratorije, koji je trajao samo 1 dan) nakon poslednje injekcije dvostruko-slepe doze IP ili pre vizite V12/Sedmica 24 (ili Dl69 ako je vizita V12/Sedmica 24 izostala), ili sve do uvođenja terapije spašavanja, koji god događaj nastupio prvi. Osnovni period 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana po protokolu za varijable efikasnosti od testa sa obrokom, uključujući 2-časovni PPG i ekskurziju glikoze, proceduru7- point SMPG,dozu bazalnog insulina i dozu ukupnog insulina, je definisan kao vreme od prve dvostruko-slepe doze IP pa sve do datuma poslednje injekcije dvostruko-slepe doze IP ili pre vizite V12/Sedmica 24 (ili D169 ako je vizita V12/Sedmica 24 izostala), ili sve do uvođenja terapije spašavanja, koji god događaj nastupi prvi.

5.3 ANALIZA SEKUNDARNE EFIKASNOSTI

Jednom kada je utvrđeno daje primarna varijabla statistički značajna (a=0.05), provedena je procedura testiranja sa ciljem da se utvrde sledeće sekundarne varijable efikasnosti po navedenom redosledu prioriteta. Testovi su prestali tada kada je utvrđeno da izlazna tačka nije bila statistički značajna (a=0.05): 1. Promene postprandijalne koncentracije (unutar 2 h) glikoze u plazmi (mmol/L) nakon testa sa standardizovanim obrokom od osnovne vrednosti do Sedmice 24,

2. Promene prošeka procedure7- point SMPGod osnovne vrednosti do Sedmice 24,

3. Promene FPG (mmol/L) od osnovne vrednosti do Sedmice 24,

4. Promene telesne težine (kg) od osnovne vrednosti do Sedmice 24,

5. Procenat pacijenata koji su zatražili terapiju spašavanja tokom osnovnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana.

Podešavanje za višestrukost nije provedeno na ostalim sekundarnim varijablama efikasnosti, koje nisu pomenute iznad.

Sve kontinuirane sekundarne varijable efikasnosti tokom Sedmice 24, kao šta je prikazao u Odeljku 3.2.1, su analizirane uz pomoć sličnog pristupa i ANCOVA modela kao šta je opisano iznad kod primarne analize efikasnosti primarne izlazne tačke. Provedene su procene srednjih razlika između tretmana sa liksisenatidom i placebom uz dvo-strane intervale poverenja (95%).

Sledeće kategorijske sekundarne varijable efikasnosti tokom Sedmice 24 su analizirane primenom Cochran-Mantel-Haenszel-ovog (CMH) postupka koji je raslojen na randomizovane slojeve (pretraga HbAic vrednosti [<8.0, >8%] i pretraga upotrebe metformina [Da, Ne]):

• Procenat pacijenata sa HbAic <7.0% tokom Sedmice 24,

• Procenat pacijenata sa HbAic <6.5% tokom Sedmice 24,

• Procenat pacijenata koji su zatražili terapiju spašavanja tokom osnovnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana.

Broj i procenat pacijenata sa >5% gubitkom težine od osnovne vrednosti tokom Sedmice 24 su predstavljeni preko tretiranih grupa.

Sve sekundarne izlazne tačke na kraju tretmana su procenjene jedino uz pomoć opisne (deskriptivne) statistike (srednja vrednost, standardna devijacija, medijana i odgovori su obezbeđeni kao CSR).

5.4 ANALIZA BEZBEDNOSTI

Analize bezbednosti su se primarno bazirale na period tretmana (po protokolu) za celu studiju.Period tretmana po protokolu za celu studijuje definisan kao vreme od prve dvostruko-slepe doze IP pa do 3 dana nakon administriranja poslednje doze IP tokom perioda cele studije bez obzira na status spašavanja. 3-dnevni interval je izabran na bazi polu-života IP (približno 5 puta njegovog polu-života).

Osim toga, analize bezbednosti zaperiod 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmanaće biti sažet u CSR.

Rezime rezultata za bezbednost (deskriptivna statistika ili tabele frekvencije) je predstavljen preko tretiranih grupa.

6 REZULTATI

6.1 PACIJENTI U STUDIJI

6.1.1 Odgovornost (pouzdanost) pacijenata

Ova studija je provedena u 111 centara u 15 zemalja (Brazil, Kanada, Čile, Egipat, Francuska, Nemačka, Indija, Italija, Koreja, Meksiko, Portoriko, Ruska Federacija, Turska, Ujedinjeno Kraljevstvo i SAD). Pretrage je prošlo ukupno 879 pacijenata, a 496 je randomizovano u jednu od dve grupe za tretman. Osnovni razlog za neuspeh pretrage je bila HbAic vrednost koja je tokom vizite za pretragu izlazila iz raspona koji je bio definisan protokolom (205 [23.3%] od 879 ispitanih pacijenata).

Od 496 randomizovanih pacijenata, 495 je bilo izloženo IP. Jedan pacijent iz liksisenatid-grupe nije bio izložen IP. Četiri pacijenta (2 u liksisenatid-grupi i 2 u placebo-grupi) je bilo isključeno iz mITT populacije za analizu efikasnosti zbog nedostatka podataka za post-bazalnu efikasnost. Tabela 1 obezbeđuje broj pacijenata koji su bili uključeni u svakoj analiziranoj populaciji.

6.1.2 Raspored studije

Tabela 2 obezbeđuje rezime rasporeda pacijenata iz svake tretirane grupe.

Tokom perioda tretmana za celu studiju, 115 (35.0%) pacijenata tretiranih sa liksisenatidom i 52 (31.1%) pacijenta tretirana sa placebom je preuranjeno prekinulo tretman sa IP. Za obe tretirane grupe, glavni razlog prekida tretmana su bili "drugi razlozi" (52 pacijenta [15.8%] iz liksisenatid-grupe i 22 pacijenta [13.2%] iz placebo-grupe), pri čemu su dominirali privatni razlozi poput iseljavanje iz grada, gubitak posla, familijarni problemi i nemogućnost da se udovolji rasporedu vizita, a nakon toga su sledili "štetni događaji" (37 pacijenata [11.2%] uključujući 2 ne-TEAE događaja iz liksisenatid-grupe i 12 pacijenta [7.2%] iz placebo-grupe).

Kod osnovnog perioda 24-sedmičnog tretmana, 53 (16.1%) pacijenta iz liksisenatid-grupe i 20 (12.0%) iz placebo-grupe je preuranjeno prekinulo tretman sa IP pri čemu su osnovni razlozi bili štetni događaji (26 pacijenata, 7.9%) u liksisenatid-grupi i "ostalo" (8 pacijenata, 4.8%) u placebo-grupi. Vreme-do-nastupanja prekida tretmana usled bilo kojeg razloga tokom celog perioda tretmana je prikazano na Slici 2. Veća stopa prekida je primećena u liksisenatid-grupi.

6.1.3 Demografija i osnovne karakteristike

Demografske i osnovne karakteristike pacijenta su uglavnom slični između obe tretirane grupe u populaciji za procenu bezbednosti (Tabela 3). Medijana starosti populacije za studiju je bila 58.0 godina. Glavnina pacijenata su belci (77.6%). Liksisenatid-grupa je sadržavala procentualno više žena (55.5% žena i 44.5% muškaraca) u odnosu na placebo-grupu (50.9% žena i 49.1% muškaraca). Karakteristike bolesti uključujući i povest dijabetesa su bili uglavnom uporedivi između obe tretirane grupe (Tabela 4). Jedan pacijent koji je tretiran sa placebom (#840608010) je imao dijabetes tipa 1 pa je isključen iz studije odmah nakon postavljanja dijagnoze.

Srednje trajanje tretmana sa bazalnim insulinom u populaciji za studiju je bilo 3.11 godina (Tabela 5). Glavnina pacijenata je uzimala dugo-delujuće analoge insulina (glargin 50.1%, detemir 8.7%) ili NPH (40.0%) tokom pretrage koje je bilo nastavljeno i tokom perioda studijskog tretmana uz malobrojne iznimke (1.6%) gde je umesto toga davan već pomešani insulin. Osam pacijenata (5 iz liksisenatid-grupe i 3 iz placebo-grupe) je uzimalo već pomešani insulin tokom pretrage koje je nastavljeno i tokom studije. Dva pacijenta tretirana sa placebom su uzimala dva tipa insulina (jedan detemir + glargin, a drugi NPH + novolin, smeša 70/30) tokom pretrage koje je nastavljeno i tokom studije. Ukupna upotreba uključujući i već pomešanog insulina je prikazana u Tabeli 5.

Tri stotine i devedeset i dva pacijenta (79.2%) je uzimalo metformin tokom vizite za pretragu pri čemu je proporcija njegove upotrebe bila slična za obe tretirane grupe (liksisenatid-grupa: 79.6%, a placebo-grupa: 78.4%, Tabela 6). Primećene su dve razlike u broju pacijenata između "randomizovanih slojeva upotrebe metformina tokom pretrage" i stvarne "upotrebe metformina tokom pretrage" zbog pogrešaka u randomizovanim slojevima.

Varijable osnovne efikasnosti, uključujući i HbAic vrednost, su bile uglavnom uporedive između obe tretirane grupe u populaciji za procenu bezbednosti (Tabela 7).

6.1.4 Doziranje i trajanje

Prosečno izlaganje tokom tretmana je iznosilo 491.5 dana (70.2 sedmica) u liksisenatid-grupi i 510.4 dana (72.9 sedmica) u placebo-grupi (Tabela 8). Od 495 pacijenata, 270 (82.3%) pacijenata u liksisenatid-grupi i 146 (87.4%) pacijenata u placebo-grupi je podvrgnuto tretmanu od najmanje 169 dana (24 sedmica); štaviše, 171 (52.1%) pacijent iz liksisenatid-grupe i 89 (53.3%) pacijenata iz placebo-grupe je prošlo najmanje 547 dana (18 meseci) tretmana. Šest pacijenata (3 iz liksisenatid-grupe i 3 iz placebo-grupe) je propustilo poslednju rundu administrirani a; od tih, tri su bili nedostupni za doradu (praćenje) (2 iz liksisenatid-grupe i 1 iz placebo-grupe) pa je trajanje njihovog tretmana adekvatno podešeno u skladu sa SAP konvencijom za rukovanje sa podacima.

U liksisenatid-grupi, 286 (87.2%) pacijenata je bilo meta ukupne dnevne doza od 20 jag na kraju osnovnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana i na kraju celokupnog dvostruko-slepog tretmana (Tabele 9 i 10). U placebo-grupi, 161 (96.4%) pacijent i 162 (97.0%) pacijenta su bili meta ukupne dnevne doze od 20 |ug na kraju osnovnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana i na kraju celokupnog dvostruko-slepog tretmana (Tabele 9 i 10).

6.2 EFIKASNOST

6.2.1 Izlazna tačka primarne efikasnosti

Glavna analiza

Tabela 11 rezimira rezultate za parametar primarne efikasnosti tj. promene HbAic vrednosti od osnovne vrednosti do Sedmice 24 (LOCF) primenom ANCOVA analize.

Pre-specifikovana primarna analiza je pokazala da tretman sa liksisenatidom dovodi do statistički značajnog smanjenja HbAic vrednosti od osnovne vrednosti do Sedmice 24, ako se uporedi sa placebo-grupom (LS srednja razlika naspram placebo-grupe = -0.36%; p-vrednost =0.0002).

Slika 3 ilustruje srednje (±SE) promene HbAic vrednosti od osnovne vrednosti tokom osnovnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana. Slika 8 u dodatku ilustruje srednje (±SE) promene HbAic vrednosti od osnovne vrednosti tokom vremena sve do Sedmice 76. Opadanje HbAic vrednosti je održavano relativno dobro tokom vremena i nakon 24. sedmice.

Tabela 13 rezimira proporciju pacijenata koji su odgovorili na tretman: HbAic <6.5% ili <7% tokom Sedmice 24. Analiza HbAic odgovora primenom CMH postupka je pokazala značajne razlike tretmana u liksisenatid-grupi (p-vrednost = 0.0003 i p-vrednost <.0001) u odnosu na placebo za obe kategorije. Tokom Sedmice 24, 14.5% pacijenata iz liksisenatid-grupe i 3.8% pacijenata iz placebo-grupe je doseglo HbAic vrednosti <6.5%; 28.3% pacijenata u liksisenatid-grupi i 12.0% pacijenata u placebo-grupi je doseglo HbAic vrednosti <7%.

6.2.2 Izlazne tačke za sekundarne efikasnosti

Tabele 14-18, i Tabele 20-21 rezimiraju ANCOVA analize postprandijalne (unutar 2 h) koncentracije glikoze u plazmi, prosečne vrednosti procedure7- point SMPG,FPG, telesne težine, bazalnog insulina, i ekskurzije glikoze. Slike 4-7 ilustruju srednje (±SE) promene (od osnovne vrednosti) prosečne vrednosti7- point SMPG,FPG, telesne težine, i bazalnog insulina tokom vremena tokom osnovnog perioda 24-sedmičnog dvostruko-slepog tretmana. Slike 9-13 u dodatku ilustruju srednje (±SE) promene (od osnovne vrednosti) postprandijalne (unutar 2 h) koncentracije glikoze u plazmi, prosečne vrednosti7- point SMPG,FPG, telesne težine, i bazalnog insulina tokom vremena sve do Sedmice 76.

Rezultati za postprandijalnu (unutar 2 h) koncentraciju glikoze u plazmi nakon testa sa obrokom su pokazali statistički značajno poboljšanje od osnovne vrednosti do Sedmice 24 kod pacijenata iz liksisenatid-grupe u odnosu na onih iz placebo-grupe (LS srednja razlika naspram placeba = -3.81 mmol/L; p-vrednost <.0001). Štaviše, tretman sa liksisenatidom je značajno smanjio postprandijalnu ekskurziju glikoze u plazmi od osnovne vrednosti do Sedmice 24 ako se uporedi sa placebo-grupom (LS srednja razlika = -3.80 mmol/L, 95% CI = -4.57 do -3.03)

(Tabela 21).

Za prosečnu vrednost7- point SMPG,statistički značajno poboljšanje od osnovne vrednosti do Sedmice 24 je primećeno u liksisenatid-grupi ako se uporedi sa placebo-grupom (LS srednja razlika naspram placeba = -0.88 mmol/L; p-vrednost <.0001) (Tabela 15).

Pacijenti u obe tretirane grupe su pokazali umereno smanjenje FPG od osnovne vrednosti do Sedmice 24 (LS srednja vrednost - 0.63 u liksisenatid-grupi naspram - 0.55 kod placebo-grupe), ali statistički značajna razlika nije primećena između liksisenatid-grupe i placebo-grupe (LS srednja razlika naspram placebo = -0.08 mmol/L; p-vrednost =0.7579) (Tabela 16).

Šta se tiče strategije testiranja i podešavanja za višestrukost (mnoštvo podataka), inferencijalno testiranje gubitka telesne težine od osnovne vrednosti do Sedmice 24 i procenat pacijenata koji su zatražili terapiju spašavanja tokom Sedmice 24 su bili istraživački zbog toga šta prethodni test (FPG) nije pokazao statistički značajnu razliku između grupa.

LS srednji gubitak telesne težine od osnovne vrednosti do Sedmice 24 je iznosio -1.80 kg kod pacijenata iz liksisenatid-grupe i -0.52 kg kod pacijenata iz placebo-grupe, pri čemu je primećena statistički značajna razlika između obeju tretiranih grupa (LS srednja razlika naspram placeba = -1.28 kg, p-vrednost < 0.0001) bez podešavanja za višestrukost (Tabela 17). Više pacijenata iz liksisenatid-grupe (13.2%) naspram placebo-grupe (3.1%) je iskusilo gubitak težine od 5% ili više od osnovne vrednosti do Sedmice 24 (Tabela 18).

Procenat pacijenata koji su zatražili terapiju spašavanja tokom Sedmice 24 je blago niži u liksisenatid-grupi naspram placebo-grupe (18 pacijenata [5.5%] u liksisenatid-grupi i 12 pacijenata [7.3%] u placebo-grupi) (Tabela 19).

Osim šta su postigli veće smanjivanje HbAic vrednosti, pacijenti u liksisenatid-grupi su pokazali stabilno smanjivanje dnevna doze bazalnog insulina tokom perioda tretmana (Slika 7), a postigli su i statistički značajno smanjenje srednje promene kod izlazne tačke (Sedmica

24) upoređeno sa placebo-grupom (LS srednja razlika naspram placeba = -3.09 U; p-vrednost =0.0412) (Tabela 20). Rezultati analize promene "ukupne doze insulina" (nije prikazano) su

identični onima iz analize "bazalne doze insulina" zbog činjenice daje upotreba insulina za spašavanje isključena iz pomenute analize.

6.3BEZBEDNOST

Pregled štetnih događaja koji su bili primećeni tokom perioda tretmana po protokolu za celu studiju je obezbeđen u Tabeli 22. Zastupljenost pacijenata sa štetnim događajima koji nisu postojali pre tretmana (TEAE) je uglavnom uporediva između obe tretirane grupe (87.5% za liksisenatid-grupu naspram 85.6% za placebo-grupu). Četiri pacijenta (2 iz liksisenatid-grupe i 2 iz placebo-grupe) su dobili TEAE koji su uzrokovali smrt. Procenat pacijenata koji su doživeli ozbiljne TEAE je bio veći u liksisenatid-grupi (14.0%) ako se uporedi sa placebo-grupom (10.2%). Procenat pacijenata sa TEAE koji su uzrokovali prekid tretmana je iznosio 10.7% u liksisenatid-grupi tj. 7.2% u placebo-grupi. Tabele 23, 24, i 25 rezimiraju TEAE koji su doveli do smrti, ozbiljne TEAE, i TEAE koji su uzrokovali prekid tretmana uglavnom preko SOC, HLGT, HLT, i PT. Najčešći TEAE koji je uzrokovao prekid tretmana je mučnina u liksisenatid-grupi (11 pacijenata [3.4%]), dok niti jedan pacijent u placebo-grupi nije prekinuo tretman zbog mučnine.

Tabela 35 u dodatku prikazuje slučajeve TEAE koji su se pojavili kod najmanje 1% pacijenata u bilo kojoj tretiranoj grupi tokom perioda tretmana po protokolu za celu studiju. Hipoglikemija je najčešće prijavljivani TEAE u obe grupe (liksisenatid-grupa: 138 [42.1%], a placebo-grupa: 68 [40.7%]). Osim hipoglikemije, najčešći TEAE u liksisenatid-grupi je bila mučnina (96 pacijenata [29.3%] u liksisenatid-grupi naspram 16 pacijenata [9.6%] u placebo-grupi), a nakon toga dolazi glavobolja (41 pacijent [12.5%] u liksisenatid-grupi naspram 17pacijenata [10.2%] u placebo-grupi) i proliv (37 pacijenata [11.3%] u liksisenatid-grupi naspram 10 pacijenata [6.0%] u placebo-grupi).

U skladu sa protokolskom definicijom simptomatske hipoglikemije, 138 (42.1%) pacijenata iz liksisenatid-grupe i 65 pacijenata (38.9%) iz placebo-grupe je prijavilo najmanje jedan događaj simptomatske hipo-glikoregulacije tokom perioda tretmana po protokolu za celu studiju (Tabela 26). Od pacijenata koji su doživeli događaje simptomatske hipoglikemije prema definiciji iz protokola, za 4 pacijenta tretirana sa liksisenatidom ispitivač je prijavio AE-stanje koje nije bilo hipoglikemija (hipoglikemijska nesvestica, hipoglikemijska izgubljenost, smanjena koncentracija glikoze u krvi, i podrhtavanje), pri čemu pomenuta stanja nisu prikazana kao hipoglikemija PT u tabeli koja rezimira TEAE (Tabela 35). Suprotno, 7 pacijenata (4 iz liksisenatid-grupe i 3 iz placebo-grupe) koji su prijavili hipoglikemijske TEAE su isključeni iz događaja simptomatske hipoglikemije, kao šta je definisano protokolom, u Tabeli 26 zbog toga šta ili ne spadaju u hipoglikemiju kao šta je definiše protokol (vrednosti za glikozu >60 mg/dL) ili nedostaje relevantna informacija o analizi (odgovarajući obrazac je nedostajao kod jednog pacijenta iz placebo-grupe).

Sedam (2.1%) pacijenata tretiranih sa liksisenatidom su prijavila 8 ozbiljnih događaja simptomatske hipoglikemije prema definiciji iz protokola, dok 1 pacijent (0.6%) tretiran sa placebom je prijavio 1 snažan događaj simptomatske hipoglikemije tokom istog perioda (Tabela 27).

Osam pacijenata (2.4%) iz liksisenatid-grupe i jedan pacijent (0.6%) iz placebo-grupe su doživeli reakciju (AE) na mestu injektiranja (Tabela 28). AE na mestu injektiranja su identifikovani tako da je pronađen termin "mesto injektiranja" u izveštaju ispitivača gde su navedeni AE PT ili PT iz ARAC dijagnoze nakon procene mogućnosti postojanja alergijske reakcije. Niti jedna od reakcija nije bila ozbiljna ili snažnog intenziteta, niti je takav AE doveo do prekidanje IP.

Tokom perioda tretmana po protokolu za celu studiju, od strane ispitivača je prijavljeno ukupno 33 slučajeva (kod 28 pacijenata) mogućih alergijskih događaja koji su poslani ARAC na procenu. Među njima, ARAC je procenio da 11 događaja od 11 pacijenata (8 [2.4%] iz liksisenatid-grupe i 3 [1.8%] iz placebo-grupe) jesu alergijske reakcije, a samo 3 događaja iz 3 pacijenta (dva događaja anafilaktičke reakcije u liksisenatid-grupi ijedan događaj angiedema u placebo-grupi) je procenjeno kao da su možda povezani sa IP (Tabela 29).

Pacijent 840635031 (liksisenatid-grupa): 52-godišnja žena sa medicinskom povesti dislipidemije, astme, alergijskog rinitisa, alergiije na lekove, hranu, polen i prašinu, kao i koprivnjače i angiedema u prošlosti, je prijavila blagu reakciju na mestu injektiranja kod svake doza od 8. juna 2009. (21 dan primanja IP). Pacijentica se žalila na lokalni i opšti svrab, naticanje mesta injektiranja koje je bilo praćeno crvenilom. Ona je takođe prijavila i promuklost, promene u tonu glasa, šištanje i stezanje u grudima. Vitalni znakovi tokom reakcije (17. jun 2009., 9:08) su bili: BP129/62 mmHg, HR 67 bpm. Pacijentica je bila tretirana sa oralnom dozom benadrila, a oporavila se 18. juna 2009. IP je prekinuta 17. juna 2009. Uzročna procena je ostavljena ispitivaču. Alergijska reakcija je ocenjena (od strane ARAC) kao anafilaktička reakcija moguće povezana sa IP.

Pacijent 840635033 (liksisenatid-grupa): 58-godišnja žena sa medicinskom povesti povećanog pritiska, dislipidemije, astme, alergijskog rinitisa i alergijama na lekove i prašinu, kao i osipom u prošlosti, razvila je pruritus i koprivnjaču snažnoga intenziteta 19. jula 2009. (25 dana primanja IP) nakon administrirani a IP i oralne doze metoklopramida, (ponovno započeto 19. jula 2009. i stopirano 20. jula 2009.). Pacijentica se žalila na opšti svrab, vruće talase, naticanje usana, očiju i lica, začepljenje nosa i osećaja mučnine. Vitalni znakovi tokom reakcije (23. jul 2009., 10:10) su bili: BP134/66 mmHg, HR 95 bpm. Tretirana je sa oralnom dozom benadrila nakon čega se brzo opravila. IP je prekinut 23. jula 2009. Uzročna procena je ostavljena ispitivaču: događaj je možda povezan sa IP, ali moguće i sa metoklopramidom. Alergijska reakcija je ocenjena (od strane ARAC) kao anafilaktička reakcija moguće povezana sa IP. Po protokolu, bilo koje povećanje amilaze i/ili lipaze za više od dva puta iznad gornjeg ograničenja normalnog raspona (ULN), koje je bilo potvrđeno ponovljenim merenjima, je trebalo biti praćeno i dokumentovano u standardnom obrascu: "obrazac za štetni događaj mogućeg pankreatitisa". Tokom perioda tretmana po protokolu za celu studiju, 6 (1.8%) pacijenata tretiranih sa liksisenatidom i 1 pacijent (0.6%) tretiran sa placebom je prijavilo 7 TEAE sa unapred specifikovanom formom AE (Tabela 30). Među njima 7 pacijenata, jedan pacijent tretiran sa liksisenatidom (#840614004) je imao AE koji je odgovarao pankreatitisu.

Pacijent 840614004 (liksisenatid-grupa): 60-godišnji muškarac sa medicinskom povesti hiperplazije prostate, dislociranog lumbalnog diska (L4), refluksa kiseline, povećanog pritiska, depresije, odstranjenog dela jetra usled apscesa i hroničnog pušenja, koji je primao insulin glargin, metformin i druge prateće lekove uključujući lekove protiv pritiska, kiseline,

zapaljenj a i boli.

5. aprila 2010. (272 dana primanja IP), pacijent je hospitalizovan zbog pankreatitisa koji je bio snažnog intenziteta, a tretman sa IP je prekinut. Pacijent se žalio na proliv koji se vraćao i bio praćen mučninom, povraćanjem i bolnim epigastričkim grčevima tokom jedne sedmice. Amilaza je iznosila 166IU/L, a lipaza 40 U/L. Njegovi simptomi su se poboljšali pa je otpušten iz bolnice 8. aprila 2010., ali je lipaza nastavila rasti. Pacijent je 6. maja 2010. prošao gastroenterološku procenu, a kompjuterska tomografija (CT) je otkrila dilataciju kanala pankreasa, navodno zbog hroničnog pankreatitisa. 11 sedmica nakon poslednje doze IP, 24. juna 2010., pacijent je doživio ozbiljno pogoršanje pankreatitisa pa je opet bio hospitalizovan. Pacijent je proživljavao akutnu abdominalnu bol uz višestrukih epizoda povraćanja. Nivo pacijentove amilaze je bio 159 U/L, a lipaze 1108 U/L. Pacijent se oporavio od stanja pogoršanog pankreatitisa 27. juna 2010., a uzročna procena koja je ostavljena ispitivaču nije povezana sa primenom IP.

Pacijenti koji su imali vrednost lipaze ili amilaze > 3 ULN tokom perioda tretmana po protokolu su prikazani u Tabeli 31. Primećeno je deset pacijenata (7 [2.2%] iz liksisenatid-grupe i 3 pacijenta [1.8%] iz placebo-grupe) sa povećanom nivoom lipaze (> 3ULN). Jedan pacijent iz liksisenatid-grupe je imao povećani nivo amilaze (> 3ULN), a u placebo-grupi takvih pacijenata nije bilo.

Po protokolu, bilo koja vrednost kalcitonina (>20 pg/mL) koja je potvrđena opetovanim merenjem trebala je da bude praćena i prijavljena kao prethodno specifikovani štetni događaj za kriterijum "povećanje kalcitonina >20 pg/mL". Tokom perioda tretmana po protokolu za celu studiju, 5 pacijenata (4 [1.2%] iz liksisenatid-grupe i 1 [0.6%] iz placebo-grupe) je prijavilo 5 TEAE povećanja kalcitonina u krvi (Tabela 32). Od pomenutih 5 pacijenata, 1 pacijent tretiran sa liksisenatidom (#840636032) je imao vrednost kalcitonina >50 ng/L, a 4 preostala su imali vrednosti kalcitonina >20 ng/L, ali < 50 ng/L. Osim toga, jedan pacijent tretiran sa placebom je imao TEAE koji je ukazivao na "povećanje kalcitonina u krvi", šta je prijavljeno od strane ispitivača (Tabela 35) mada su vrednosti bile < 20 ng/L. Ovaj AE nije dokumentovan kao pre-specifikovana forma AE po protokolu pa prema tome nije uključen u Tabeli 32. Opis slučaja sa vrednosti kalcitonina >50 ng/L je prikazan ispod: Pacijent 840636032 (liksisenatid-grupa): 55-godišnji muškarac sa medicinskom povesti depresije, dislipidemije i povećanog pritiska je primao insulin glargin, metformin i druge prateće lekove uključujući multivitamine, gemfibrozil, valsartan, bupropion, fluoksetin i metilfenidat. 24. septembra 2009. (Sedmica 24) je prijavljen AE označen kao "povećanje kalcitonina u krvi" sa vrednosti od 47.5 ng/L, koje je bilo rezultat prvog merenja kalcitonina kod ovog pacijenta. AE nije bio praćen primetljivim simptomima. Nivo kalcitonina je rastao do 75.9 i 70.7 ng/L u junu i februaru 2010. pa je tretman sa IP prekinut. 23. februara 2010., pacijent je bio kod specijaliste za štitastu žlezdu pa je prošao i ultrazvučno skeniranje štitaste žlezde, koje je dalo "normalni" rezultat. Nivo kalcitonina tokom dorade (praćenja; 27. maj 2010.) je iznosio 50 ng/L. Ponovljeni ultrazvuk štitaste žlezde (28. jula 2010.) je opet bio "normalan". Specijalist za štitastu žlezdu je opisao događaj sa frazom "značaj slučajno otkrivenog povećanja nivoa kalcitonina je nejasan", ali je preporučio redovito praćenje nivoa kalcitonina i više ultrazvučnih pregleda tokom godine. Kauzalna povezanost nije pripisana tretmanu sa IP (prema ispitivaču). Nivo kalcitonina nakon završetka studije (23. decembra 2010.) je iznosio 60 pg/mL (lokalna laboratorijska referenca < 11 pg/mL).

Pacijenti sa barem jednim merenjem nivoa kalcitonina u serumu tokom perioda tretmana po protokolu za celu studiju su predstavljeni u Tabeli 33 koja prati 4 kategorije nivoa kalcitonina u odnosu na osnovnu vrednost. Osam (2.8%) pacijenata iz liksisenatid-grupe i 1 (0.7%) pacijent iz placebo-grupe su imali vrednosti (za nivo) kalcitonina >20 ng/L (Tabela 33) uključujući onih 5 pacijenata (4 iz liksisenatid-grupe) koji su prijavili TEAE kao prethodno specifikovana forma AE (Tabela 32). Četiri od 8 pacijenata tretiranih sa liksisenatidom sa vrednosti kalcitonina >20 ng/L (Tabela 33) nisu prijavili TEAE kao prethodno specifikovanu formu AE zbog nepotvrđenog povećanja; 2 su imala vrednost >50 ng/L (sva ostala merenja: < 20 ng/L), a 2 vrednost između >20 - <50 ng/L. Treba da se napomene da je merenje nivoa kalcitonina uvedeno u protokol preko amandmana na protokol nakon šta je većina pacijenata bilo randomizovano. Prema tome, osnovne vrednosti nedostaju za većinu pacijenata (209 [88.2%] iz liksisenatid-grupe i 101 [88.6%] iz placebo-grupe).

7 DODATAK

Claims (14)

1. Farmaceutska kombinacija, naznačena time, što se upotrebljava za glikoregulaciju kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, pri čemu pomenuta kombinacija sadrži (a) desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) bazalni insulin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) opciono metformin ili/i neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu se pomenuti dijabetes tipa 2, koji se tretira, ne može adekvatno kontrolisati sa bazalnim insulinom i opciono samo sa metforminom, a pacijent koji se tretira ima postprandijalnu koncentraciju (unutar 2 h) glikoze u plazmi od najmanje 14 mmol/L.

2. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa zahtevom 1, naznačena time, što pacijent koji se tretira je gojazan.

3. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa zahtevom 1 ili 2, naznačena time, što pacijent koji se tretira ima indeks telesne mase od najmanje 30 kg/m<2>.

4. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što pacijent koji se tretira je odrasla osoba.

5. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što kod pacijenta koji se tretiradiabetes mellitustipa 2 je bio dijagnosticiran najmanje 1 godinu ili najmanje 2 godine pre početka terapije.

6. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što pacijent koji se tretira ima vrednost HbAic od oko 7 do oko 10%.

7. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što pacijent koji se tretira ima vrednost HbAic od najmanje 8%.

8. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što pacijent koji se tretira ima koncentraciju glikoze u plazmi tokom gladovanja od najmanje 8 mmol/L.

9. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što pacijent koji se tretira ima ekskurziju glikoze od najmanje 2 mmol/L, najmanje 3 mmol/L, najmanje 4 mmol/L ili najmanje 5 mmol/L, pri čemu ekskurzija glikoza predstavlja razliku između postprandijalne koncentracije (unutar 2 h) glikoze u plazmi i koncentracije glikoze u plazmi 30 min pre testa sa obrokom.

10. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so su predviđeni za parenteralno administriranie.

11. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što desPro<36>eksendin-4(l-39)-Lys6-NH2ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so su predviđeni za administriranie preko dnevne doze koja je izabrana iz raspona od 10 ug do 20 ug.

12. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što bazalni insulin je izabran grupe koja obuhvata insulin glargin, insulin detemir, izofanski insulin, lente insulin, ultralente insulin, i njihove smeše.

13. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što bazalni insulin ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so su predviđeni za parenteralno administrirani e.

14. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, što metformin ili/i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so su predviđeni za oralno administrirani e.