RS65877B1 - Heterociklični agonisti glp-1 - Google Patents

Heterociklični agonisti glp-1

Info

Publication number
RS65877B1
RS65877B1 RS20240939A RSP20240939A RS65877B1 RS 65877 B1 RS65877 B1 RS 65877B1 RS 20240939 A RS20240939 A RS 20240939A RS P20240939 A RSP20240939 A RS P20240939A RS 65877 B1 RS65877 B1 RS 65877B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
independently selected
group
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20240939A
Other languages
English (en)
Inventor
Qinghua Meng
Xichen Lin
Haizhen Zhang
Weiqiang Xing
Hui Lei
Andrew Jennings
Original Assignee
Gasherbrum Bio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gasherbrum Bio Inc filed Critical Gasherbrum Bio Inc
Publication of RS65877B1 publication Critical patent/RS65877B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65685—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being part of a phosphine oxide or thioxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovo otkriće se odnosi na agoniste GLP-1, farmaceutske kompozicije i metode njihove upotrebe.
Stanje tehnike
[0002] Metabolički hormoni inkretina, uključujući peptid sličan glukagonu-1 (GLP-1) i insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (GIP), su važni u regulaciji homeostaze glukoze. Pokazalo se da lekovi koji ciljaju ovu familiju crevnih peptida, kao što su agonisti GLP-1, potiskuju proizvodnju glukagona, smanjuju pokretljivost želuca i povećavaju sitost.
[0003] Dijabetes melitus se odnosi na grupu metaboličkih poremećaja koje karakteriše uporna hiperglikemija. Najčešći oblik, dijabetes melitus tipa 2 (T2DM) je stečeno stanje koje čini više od 90% slučajeva dijabetesa. Tipičan početak se javlja kod gojaznih ili inače sedentarnih odraslih osoba i počinje insulinskom rezistencijom. Iako promene načina života mogu biti korisne u lečenju ovog poremećaja, od pacijenata sa T2DM može biti potrebno da uzimaju antidijabetičke lekove, uključujući između ostalih inhibitore dipeptidil peptidaze-4, inhibitore SGLT2 i sulfoniluree.
[0004] Kod zdravih osoba, hormoni inkretina insulinotropni polipeptid (GIP) zavisan od glukoze i peptid sličan glukagonu 1 (GLP-1) obezbeđuju tandemsku modulaciju sekretornog odgovora insulina na ingestiju glukoze. Dok je ovaj inkretinski efekat značajno smanjen (ako je uopšte prisutan) u slučajevima T2DM, GLP-1 zadržava insulinotropna svojstva, čak i kada je odgovor endokrinog pankreasa na GIP efektivno zaustavljen. Kao takvi, mimetici inkretina i druge terapije zasnovane na GLP-1 mogu pomoći u stimulaciji proizvodnje insulina kod pacijenata sa T2DM.
Navedeno je da US 2019/300526 A1 otkriva jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su modulatori C5a receptora.
Stanje tehnike
[0005] Predmetna prijava opisuje heterociklične agoniste GLP-1, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja koja su ovde otkrivena. Takođe su obezbeđena jedinjenja formule (I) ili njihole farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihova farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa GLP-1.
0006 Shodno tome, ovde su data jedinjenja Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su definisani u skladu sa (AA) ili (BB) datim u daljem tekstu:
(AA)
Q<1>i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, i CR<QA>;
Q<2>, Q<3>, i Q<4>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, CR<QA>, i CR<QB>, pod uslovom da je barem jedan od Q<2>, Q<3>, i Q<4>jeCR<QB>;
svaka ---- je jednostruka veza ili dvostruka veza , pod uslovom da prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>je aromatičan;
(BB)
Q<1>je veza;
Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine O, S, N, NH, NR<c>, CH, CR<QA>, i CR<QB>, pod uslovom da je barem jedan od Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>je CR<QB>;
svako ---- je jednostruka veza ili dvostruka veza , pod uslovom da prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>je aromatičan; R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, gde R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C1-6 alkil koji je po izboru supstituisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkil, i halo; C3-6 cikloalkil po izboru supstitisan sa 1-3 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-3 alkil i halo; i C6-10 aril po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-3 alkila; ili
R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formiraju prsten sa5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-2 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>i R<b>) su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: O, S, i N, pri čemu je prsten po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkila;
svaki R<QA>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: (a) halo; (b) cijano; (c) OH; (d) -NR<c>R<d>; (e) C(=O)NR<c>R<d>; (f) S(=O)0-2R<e>; (g) C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>; (h) C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: hidroksi, halo, i C1-6 alkoksi; (i) 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil); (j) C6-10 aril po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C(=O)(C1-6 alkil); i (k) 5-10 člani heteroaril po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<g>;
ili par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, formiraju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-2 atoma u prstenu su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N, i S, pri čemu dati prsten je po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrane R<h>grupe;
L<2>e odabran iz ru e kou čine:
Gde aa predstavlja račku vezivanja za prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>;
n1 je broj od 1-3;
L<2A>je veza ili C1-10 alkilen;
R<La>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, i C(=O)(C1-6 alkil);
Svaki od R<Lb>i R<Lc>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6 alkil;
Prsten A je C6-10 aril, C5-7 cikloalkil, 5-7 člani heterociklil, ili 5-10 člani heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-5 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H i C1-6 alkil koji je po izboru supstituisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, -OH, i C1-6 alkoksi;
L<1>jeodabran iz grupe koju čine: -C(=O)-, -CH2-, -CH(C1-6 alkil)-, i -S(=O)2; Prsten B je odabran iz grupe koju čine:
gde bb predstavlja tačku vezivanja za L<1>;
R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>su nezavisno odabran iz grupe koju čine: H, halo, i C1-6 alkil; L<3>je veza ili C1-3 alkilen;
L<4>je veza ili C1-5 alkilen;
R<8a>i R<8b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H i C1-6 alkil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halo i C3-15 cikloalkil; ili
R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-15 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkil, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>;
R<9>je odabran iz grupe koju čine: C(=O)OH, C(=O)(OC1-6 alkil), C(=O)NR<9a>R<9b>, (IX-1), (IX-2), (IX-3), i (IX-4):
R<9a>je H ili C1-6 alkil;
R<9b>je H, C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), S(O)0-2(C1-6 alkil), ili cijano;
R<9c>, R<9d>, R<9e>, R<9f>, i R<9g>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H; C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana halo i C1-6 alkoksi; i C(=O)(C1-6 alkil);
Prsten C je odabran iz grupe koju čine 3-12 člani heterociklil; C3-15 cikloalkil; i 5-10 člani heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-3 R<Ca>;
Svaki R<Ca>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, i NR<c>R<d>;
Ili par R<Ca>na istim ili različitim atomima u prstenu, uzeti zajedno sa atomima u prstenu za je svaki vezan, formiraju karbociklični prsten koji sadrži od 3-8 atoma u prstenu;
svaki R<c>i R<d>su nezavisno odabran iz grupe koju čine: H, C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), C(=O)(C3-6 cikloalkil), C(=O)O(C1-6 alkil), S(O)1-2(C1-6 alkil), i S(O)1-2(C3-6 cikloalkil), pri čemu svaki od C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), C(=O)(C3-6 cikloalkil), C(=O)O(C1-6 alkil), S(O)1-2(C1-6 alkil), i S(O)1-2(C3-6 cikloalkil) su po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine: -OH, halo, i C1-6 alkoksi;
R<e>je H, C1-6 alkil, ili C1-6 haloalkil;
Svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, -OH, NR<c>R<d>, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi, i 3-12 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine -OH, C1-6 alkil, i 3-12 člani heterociklil;
svaki R<g>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, NR<c>R<d>, i 3 do 12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)C1-6 alkil; i
svaki R<h>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, cijano, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -OH, NH2, NH(C1-3 alkil), N(C1-3 alkil)2, C1-3 alkoksi, i C1-3 haloalkoksi.
[0007] Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0008] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njihova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupcima za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 kod pacijenta kome je to potrebno, postupci koji se sastoje od administracije pacijentu terapeutski efikasnu količinu jedinjenje Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli ili solvat, ili njihove farmaceutske kompozicije.
[0009] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvato, ili njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupcima za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 kod pacijenata, gde postupci obuhvataju administriranje pacijentu identifikovanom ili dijagnostikovanim sa dijabetes melitusom tipa 2, terapeutski efikasne količine jedinjenje Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili ili njihove farmaceutske kompozicije.
[0010] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupcima za lečenje dijabetes melitusa kod pacijenata, pri čemu postupak obuhvata utvrđivanje da pacijent ima dijabetes tipa 2 melitus; i administriranje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenje Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, korak utvrđivanja da pacijent ima dijabetes melitus tipa 2 uključuje izvođenje testa za određivanje nivoa analita u uzorku dobijnom od pacijenta, pri čemu je analit odabran iz grupe koju čine hemoglobin A1c (HbA1c), nivo glukoze natašte u plazmi, glukoza u plazmi koja nije natašte, ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 6,5%. U nekim realizacijama, nivo glukoze u plazmi natašte je veći od ili oko 126 mg/dL. U nekim realizacijama, nivo glukoze u plazmi koji nije natašte je veći od ili oko 200 mg/dL.
[0011] U nekim realizacijama, metode dalje obuhvataju dobijanje uzorka od pacijenta. U nekim realizacijama, uzorak je uzorak telesne tečnosti. U nekim realizacijama, pacijent je starosti oko 40 do oko 70 godina i ima prekomernu težinu ili je gojazan. U nekim realizacijama, pacijent ima indeks telesne mase (BMI) veći od ili oko 22 kg/m<2>. U nekim realizacijama, pacijent ima BMI veći od ili oko 30 kg kg/m<2>.
[0012] U nekim realizacijama, postupci za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 obuhvataju smanjenje natašte nivoa glukoze u plazmi. U nekim realizacijama, nivoi glukoze u plazmi natašte su smanjeni na oko ili ispod 100 mg/dL.
[0013] U nekim realizacijama, postupci za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 obuhvataju smanjenje nivoa HbA1c. U nekim realizacijama, nivoi HbA1c su smanjeni na oko ili ispod 5,7%.
[0014] U nekim realizacijama, postupci za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 obuhvataju smanjenje nivoa glukagona.
[0015] U nekim realizacijama, postupci za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 obuhvataju povećanje nivoa insulina.
[0016] U nekim realizacijama, postupci za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 obuhvataju smanjenje BMI. U nekim realizacijama, BMI je smanjen na oko ili ispod 25 kg/m<2>.
[0017] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutska kompozicija, je administrirano oralno.
[0018] U nekim realizacijama, postupci lečenja dijabetes melitusa tipa 2 dalje obuhvataju administraciju dodatne terapije ili terapeutskog agensa pacijentu. U nekim realizacijama, dodatna terapija ili terapeutski agens je odabran iz grupe koju čine antidijabetički agens, agens protiv gojaznosti, agonist GLP-1 receptora, agens za lečenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), gastrična električna stimulacija , praćenje ishrane, fizička aktivnost ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, antidijabetički agens je odabran iz grupe koju čine bigvanid, sulfonilureu, glitazar, tiazolidindion, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), meglitinid, inhibitor transportera 2 povezanog sa natrijum-glukozom (SGLT2), glitazon, agonist GRP40, insulinotropni peptid zavisan od glukoze (GIP), insulin ili analog insulina, inhibitor alfa glukozidaze, inhibitor transportera 1 vezanog za natrijum-glukozu (SGLT1), ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, bigvanid je metformin. U nekim realizacijama, agens protiv gojaznosti je odabran iz grupe koju čine agonist neuropeptidnog Y receptora tipa 2 (NPYR2), antagonist NPYR1 ili NPYR5, peptid humanog proisleta (HIP), antagonist kanabinoidnog receptora tipa 1 (CB1R), inhibitor lipaze, agonist receptora melanokortina 4, agonist farnezoid X receptora (FXSR), fentermin, zonisamid, inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina/dopamina, analog GDF-15, antagonist opioidnih receptora, agonist holecistokinina, serotonergički agens, inhibitor metionin aminopeptidaze 2 (MetAP2), dietilpropion, fendimetrazin, benzfetamin, modulator receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR), aktivator AMP -aktivirane protein kinaze (AMPK), ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, agonist GLP-1 receptora je odabran iz grupe koju čine liraglutid, eksenatid, dulaglutid, albiglutid, taspoglutid, liksisenatid, semaglutid, ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, agens za lečenje NASH je odabran iz grupe koju čine agonist FXR, PF-05221304, sintetički konjugat masne kiseline i žuči, monoklonsko antitelo homolog 2 (LOXL2) anti-lizil oksidaze, inhibitor kaspaze, inhibitor MAPK5, inhibitor galektina 3, agonist faktora rasta fibroblasta 21 (FGF21), analog niacina, antagonist leukotrien D4 (LTD4) receptora, inhibitor acetil-CoA karboksilaze (ACC), inhibitor ketoheksokinaze (KHK), Inhibitor ilealnog transportera žučne kiseline (IBAT), inhibitor kinaze 1 koji reguliše signal apoptoze (ASK1), ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutska kompozicija, i dodatni terapeutski agens se primenjuju kao zasebne doze uzastopno bilo kojim redosledom.
[0019] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvat, ili njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupcima za modulaciju nivoa insulina kod pacijenta kome je potrebna takva modulacija, gde postupak obuhvata administriranje pacijentu efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, modulacija dovodi do povećanja nivoa insulina.
[0020] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupcima za modulaciju nivoa glukoze kod pacijenta kome je potrebna takva modulacija, pri čemu postupak obuhvata administriranje pacijentu efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, modulacija dovodi do smanjenja nivoa glukoze.
[0021] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti, poremećaja, ili stanja povezanih sa GLP-1, gde postupak obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebna efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, bolest, poremećaj ili stanje su odabrani iz grupe koju čine dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, rani dijabetes melitus tipa 2, idiopatski dijabetes melitus tipa 1 (Tip 1b), atipični dijabetes kod mladih ( YOAD), dijabetes sa početkom zrelosti kod mladih (MODY), latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), gojaznost, povećanje telesne težine usled upotrebe drugih agenasa, giht, prekomerna žudnja za šećerom, hipertrigliceridemija, dislipidemija, dijabetes povezan sa neuhranjenošću, gestacijski dijabetes, bolest bubrega, disfunkcija adipocita, apneja za vreme spavanja, taloženje visceralnog masnog tkiva, poremećaji u ishrani, kardiovaskularne bolesti, kongestivna srčana insuficijencija, infarkt miokarda, hipertrofija leve komore, periferna arterijska bolest, moždani udar, hemoragični moždani udar, ishemijski moždani udar, prolazni ishemijski napadi, aterosklerotična kardiovaskularna boles, traumatska povreda mozga, periferna vaskularna bolest, endotelna disfunkcija, oštećena vaskularna usklađenost, vaskularna restenoza, tromboza, hipertenzija, plućna hipertenzija, restenoza posle angioplastike, intermitentna klaudikacija, hiperglikemija, postprandijalna lipemija, metabolička acidoza, ketoza, hiperinsulinemija, poremećeni metabolizam glukoze, insulinska rezistencija, hepatična rezistencija, poremećaj upotrebe alkohola,hronična bubrežna insuficijena, metabolički sindrom, sindrom X, prestanak pušenja, predmenstrualni sindrom, angina pektoris, dijabetička nefropatija, poremećena tolerancija glukoze, dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, katarakta, glomeruloskleroza, artritis, osteoporoza, lečenje zavisnosti, zavisnost od kokaina, bipolarni poremećaj/bipolarni poremećaj depresivni poremećaj, poremećaji kože i vezivnog tkiva, ulceracije stopala, psorijaza, primarna polidipsija, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), ulcerozni kolitis, inflamatorna bolest creva, kolitis, sindrom iritabilnog creva, Kronova bolest, sindrom kratkog creva, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, poremećena kognicija, šizofrenija, Sinrom policističnih jajnika (PCOS), ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, bolest, poremećaj ili stanje su odabrani iz grupe koju čine dijabetes melitus tipa 2, rani početak dijabetes melitusa tipa 2, gojaznost, povećanje telesne težine usled upotrebe drugih agenasa, giht, prekomerna žudnja za šećerom, hipertrigliceridemija, dislipidemija, gestacijski dijabetes, bolest bubrega, disfunkcija adipocita, apneja za vreme spavanja, visceralna adipozna depozicija, poremećaji u ishrani, kardiovaskularne bolesti, kongestivna srčana insuficijencija, infarkt miokarda, hipertrofija leve komore, bolest perifernih arterija, moždani udar, hemoragični moždani udar, ishemijski moždani udar, prolazni ishemijski udar, aterosklerotična kardiovaskularna bolest , hiperglikemija, postprandijalna lipemija, metabolička acidoza, ketoza, hiperinsulinemija, poremećeni metabolizam glukoze, insulinska rezistencija, hepatična insulinska rezistencija, poremećaj upotrebe alkohola, hronična bubrežna insuficijencija, metabolički sindrom, sindrom X, prestanak pušenja, predmenstrualni sindrom, angina pektoris, dijabetička nefropatija, poremećena tolerancija glukoze, dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, bipolarni poremećaj/veliki depresivni poremećaj, poremećaji kože i vezivnog tkiva, ulceracije na stopalima, psorijaza, primarna polidipsija, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna masna jetra (NAFLD), sindrom kratkog creva, Parkinsonova bolest, sinrom policističnih jajnika (PCOS), ili bilo koja njihova kombinacija. U nekim realizacijama, bolest, poremećaj ili stanje uključuje, ali nije ograničeno na dijabetes melitus tipa 2, rani početak dijabetes melitusa tipa 2, gojaznost, povećanje telesne težine usled upotrebe drugih agenasa, giht, prekomernu želju za šećerom, hipertrigliceridemiju, dislipidemiju, gestacijski dijabetes, disfunkciju adipocita, taloženje visceralnog masnog tkiva, infarkt miokarda, bolest perifernih arterija, moždani udar, prolazni ishemijski napadi, hiperglikemija, post-prandijalna lipemija, metabolička acidoza, ketoza, hiperinsulinemija, poremećaj metabolizma, insulinska rezistencija, hepatična insulinska rezistencija, hronično zatajenje bubrega, sindrom X, angina pektoris, dijabetička nefropatija, poremećena tolerancija na glukozu, dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, poremećaji kože i vezivnog tkiva, ulceracije na stopalima, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0022] Ostale karakteristike i prednosti pronalaska biće očigledne iz detaljnog opisa i slika,koji slede kao i iz patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS
[0023] Ovde su dati heterociklični agonisti GLP-1 za upotrebu u lečenju dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM) i drugih stanja gde je korisna aktivacija GLP-1 aktivnosti.
Definicije
[0024] Kada su vrednosti opisane kao opsezi, podrazumeva se da takvo otkrivanje uključuje otkrivanje svih mogućih podopsega unutar takvih opsega, kao i specifičnih numeričkih vrednosti koje spadaju u takve opsege, bez obzira da li je određena numerička vrednost ili specifična podopseg je izričito naveden.
[0025] Kako se ovde koristi, izraz "halo" ili "halogen" označava -F (ponekad se ovde pominje kao "fluor" ili "fluoro"), -Cl (ponekad se ovde pominje kao "hlor" ili "hloro") , -Br (ponekad se ovde pominje kao "brom" ili "bromo"), i -I (ponekad se ovde pominje kao "jod" ili "jodo").
[0026] Kako se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na zasićene linearne ili razgranate monovalentne ugljovodonične radikale, koji sadrže naznačeni broj atoma ugljenika.
Na prajmer, "C1-6 alkil" " se odnosi na zasićene linearne ili razgranate monovalentne ugljovodonične radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Neograničavajući primeri alkila uključuju metil, etil, 1-propil, izopropil, 1-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 2-metil-2-propil, pentil, neopentil i heksil.
[0027] Kako se ovde koristi, termin "alkilen" se odnosi na dvovalentni alkil koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na prajmer, "C1-3 alkilen" se odnosi na dvovalentni alkil koji ima jedan do tri atoma ugljenika (npr., -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, ili -CH2CH2CH2-).
[0028] Kako se ovde koristi, termin "alkenil" se odnosi na linearni ili razgranati mononezasićeni ugljovodonični lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na prajmer, "C2-6 alkenil" se odnosi na linearni ili razgranati mono nezasićeni ugljovodonični lanac od dva do šest atoma ugljenika. Neograničavajući primeri alkenila uključuju etenil, propenil, butenil, ili pentenil.
[0029] Kako se ovde koristi, termin "alkinil" se odnosi na linearni ili razgranati dinezasićeni ugljovodonični lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na prajmer, "C2-6 alkinil" se odnosi na linearni ili razgranati di-nezasićeni ugljovodonični lanac koji ima dva do šest atoma ugljenika. Neograničavajući primeri alkinila uključuju etinil, propinil, butinil, ili pentinil.
[0030] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni ciklički ugljovodonik, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, "C3-6 cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni ciklički ugljovodonik koji ima tri do šest atoma ugljenika u prstenu. Neograničavajući primeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Cikloalkil može da sadrži više kondenzovanih i/ili premoštenih prstenova. Neograničavajući primeri kondenzovanih/premošćenih cikloalkila uključuju: : biciklo[1,1,0]butan, biciklo[2,1,0]pentan, biciklo[1,1,1]pentan, biciklo[3,1,0]heksan, biciklo[2,1,1]heksan, biciklo[3,2,0]heptan, biciklo[4,1,0]heptan, biciklo[2,2,1]heptan, biciklo[3,1,1]heptan, biciklo[4,2,0]oktan, biciklo[3,2,1]oktan, biciklo[2,2.2]oktan, i slični. Cikloalkil takođe uključuje spirociklične prstenove (npr. spirociklični biciklični sistem gde su dva prstena povezana samo preko jednog atoma). Neograničavajući primeri spirocikličnih cikloalkila uključuju spiro[2,2]pentan, spiro[2,5]oktan, spiro[3,5]nonan, spiro[3,5]nonan, spiro[3,5]nonan, spiro[4,4]nonan, spiro[2,6]nonan, spiro[4.5]dekan, spiro[3,6]dekan, spiro[5,5]undekan i slično.
[0031] Kako se ovde koristi, termin "heterociklil" se odnosi na mon-, bi-, tri-, ili policiklični nearomatični prstenasti sistem koji sadrži naznačeni broj atoma u prstenu (npr. 3-8 člani monocikl, -12 člani biciklic, ili 11-14 člani triciklični prstenasti sistem) koji ima 1-3 heteroatoma ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma ako je bicikličan, ili 1-9 heteroatoma ako je tricikličan ili policikličan, gde navedeni heteroatomi su odabrani od O, N, ili S (npr. atomi ugljenika i 1-3, 1-6, ili 1-9 heteroatoma N, O, ili S ako su monociklični, biciklistički, ili triciklični, respektivno), pri čemu 0, 1, 2 ili 3 atoma svakog prstena može da bude supstituisano supstituentom . Primeri heterociklil grupa uključuju piperazinil, pirolidinil, dioksanil, morfolinil, tetrahidrofuranil i slični. Heterociklil može da obuhvati više kondenzovanih i premoštenih prstenova. Neograničavajući primeri kondenzovanog/premošćenog heteorociklila uključuju: 2-azabiciklo[1,1,0]butan, 2-azabiciklo[2,1,0]pentan, 2-azabiciklo[1,1,1]pentan, 3-azabiciklo[3,1,0]heksan, 5-azabiciklo[2,1,1]heksan, 3-azabiciklo[3,2,0]heptan, oktahidrociklopenta[c]pirol, 3-azabiciklo[4,1,0]heptan, 7-azabiciklo[2,2,1]heptan, 6-azabiciklo[3,1,1]heptan, 7-azabiciklo[4,2,0]oktan, 2-azabiciklo[2,2.2]oktan, 3-azabiciklo[3,2,1]oktan, 2-oksabiciklo[1,1,0]butan, 2-oksabiciklo[2,1,0]pentan, 2-oksabiciklo[1,1,1]pentan, 3-oksabiciklo[3,1,0]heksan, 5-oksabiciklo[2,1,1]heksan, 3oksabiciklo[3,2,0]heptan, 3-oksabiciklo[4,1,0]heptan, 7-oksabiciklo[2,2,1]heptan, 6-oksabiciklo[3,1,1]heptan, 7-oksabiciklo[4,2,0]oktan, 2-oksabiciklo[2,2.2]oktan, 3-oksabiciklo[3,2,1]oktan, i slično. Heterociklil takođe uključuje spirociklične prstenove (npr. spirociklični bicikl gde su dva prstena povezana samo preko jednog atoma). Neograničavajući primeri spirocikličnih heterociklila uključuju 2-azaspiro[2,2]pentan, 4-azaspiro[2,5]oktan, 1-azaspiro[3,5]nonan, 2-azaspiro[3,5]nonan, 7-azaspiro[3,5]nonan, 2-azaspiro[4,4]nonan, 6-azaspiro[2,6]nonan, 1,7-diazaspiro[4.5]dekan, 7-azaspiro[4.5]dekan 2,5-diazaspiro[3,6]dekan, 3-azaspiro[5,5]undekan, 2-oksaspiro[2,2]pentan, 4-oksaspiro[2,5]oktan, 1-oksaspiro[3,5]nonan, 2-oksaspiro[3,5]nonan, 7-oksaspiro[3,5]nonan, 2-oksaspiro[4,4]nonan, 6-oksaspiro[2,6]nonan, 1,7-dioksaspiro[4.5]dekan, 2,5-dioksaspiro[3,6]dekan, 1-oksaspiro[5,5]undekan, 3-oksaspiro[5,5]undekan, 3-oksa-9-azaspiro[5,5]undekan i slično.
[0032] Kako se ovde koristi, termin "aril" se odnosi na mono-, bi-, tri- ili policikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži naznačeni broj atoma ugljenika, pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan (npr. C6 monociklični , C10 biciklic, ili C14triciklični aromatični prstenasti sistem). Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, tetrahidronaftil i slične.
[0033] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" se odnosi na mono-, bi-, tri- ili policikličnu grupu koja ima naznačene brojeve atoma u prstenu (npr. 5-6 atoma u prstenu; npr.5, 6, 9 , 10, ili 14 atoma u prstenu); pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan (ali ne mora da bude prsten koji sadrži heteroatom, npr. tetrahidroizohinolinil, npr. tetrahidrohinolinil), i najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabran iz grupe koju čine N, O i S. Heteroaril grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata. Primeri heteroarila uključuju tienil, piridinil, furil, oksazolil, oksadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil benzotienil, benzoksadiazolil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotriazolil, cinolinil, indazolil, indolil, izohinolinil, izotiazolil, naftiridinil, purinil, tienopiridinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]piridinil, hinazolinil, hinolinil, tieno[2,3-c]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pirazolo[4,3-c]piridin, pirazolo[4,3-b]piridinil, tetrazolil, hroman, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin, benzo[d][1,3]dioksol, 2,3-dihidrobenzofuran, tetrahidrohinolin, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksatiin, izoindolin, i drugi.
[0034] Kako se ovde koristi, termin "haloalkil" se odnosi na alkil radikal kako je ovde definisan, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa jednim ili više atoma halogena. Neograničavajući primeri uključuju fluormetil, difluormetil, trifluormetil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, hlormetil, dihlormetil, hloretil, trihlretil, bromometil i jodometil.
[0035] Kako se ovde koristi, izraz "alkoksi" se odnosi na -O-alkil radikal, pri čemu je radikal na atomu kiseonika. Na prajmer, "C1-6 alkoksi" se odnosi na -O-( C1-6 alkil) radikal, pri čemu se radikal nalazi na atomu kiseonika. Primeri alkoksi uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi i terc-butoksi. Shodno tome, kako se ovde koristi, izraz "haloalkoksi" se odnosi na -O-haloalkil radikal, pri čemu je radikal na atomu kiseonika.
[0036] Kao što se ovde koristi, " " označava opcionu jednostruku ili dvostruku vezu, kako je dozvoljeno valencom. Kako se ovde koristi , " " označava tačku vezivanja za osnovni (roditeljski= molekul).
[0037] Kako se ovde koristi, termin "jedinjenje" podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja koja su ovde identifikovana imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik su namenjena da uključuju druge tautomerne oblike osim ako nije drugačije naznačeno.
[0038] Termin "tautomer" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenja čije se strukture značajno razlikuju po rasporedu atoma, ali koja postoje u lakoj i brzoj ravnoteži, i treba razumeti da jedinjenja koja su ovde data mogu biti prikazana kao različiti tautomeri, i kada jedinjenja imaju tautomerne oblike, svi tautomerni oblici treba da budu u okviru pronalaska, a imenovanje jedinjenja ne isključuje nijedan tautomer.
[0039] Termin "GLP-1R" ili "GLP-1 receptor" kako se ovde koristi podrazumeva, bez ograničenja, nukleinske kiseline, polinukleotide, oligonukleotide, sens i antisens polinukleotidne lance, komplementarne sekvence, peptide, polipeptide, proteine, homologe, i/ili ortologe GLP-1R molekula, izoforme, prekursore, mutante, varijante, derivate, splajs varijante, alele, različite vrste i njihove aktivne fragmente.
[0040] Termin "bolest povezana sa GLP-1" kako se ovde koristi treba da uključi, bez ograničenja, sve one bolesti, poremećaje ili stanja u kojima modulacija signalizacije receptora peptida sličnog glukagonu-1 (GLP-1) može da promeni patologiju i/ili simptome i/ili progresiju bolesti, poremećaja, ili stanja.
[0041] Termin "GLP-1 agonist" ili "GLP-1 RA" kako se ovde koristi odnosi se na agonist receptora peptida sličnog glukagonu-1 (GLP-1). GLP-1 RA povećavaju lučenje insulina zavisno od glukoze; potiskuju neodgovarajuće povišene nivoe glukagona, kako u stanjima natašte, tako iu postprandijalnom stanju; i sporo pražnjenje želuca Karla et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab.2016 Mar-Apr; 20(2): 254-267. GLP-1 RAs pokuzuju kako ćečiti dijabetes tip 2. Primeri GLP-1 RAs uključuju, ali nisu ograničeni na, albiglutid (TANZEUM<®>), dulaglutid (LY2189265, TRULICITY<®>), efpeglenatid, eksenatid (BYETTA<®>, BYDUREON<®>, Exendin-4), liraglutid (VICTOZA<®>, NN2211), liksisenatid (LYXUMIA<®>), semaglutid (OZEMPIC<®>), tirzepatid, ZP2929, NNC0113-0987, BPI-3016, i TT401. Videi takođe, na primer, dodatne agoniste GLP-1 receptora opisane u U.S. Patent Br.10,370,426; 10,308,700 10,259,823; 10,208,019; 9,920,106; 9,839,664; 8,129,343; 8,536,122; 7,919,598; 6,414,126; 6,628,343; i RE45313; i međunarodne objave WO 2019/239319; WO 2019/239371; WO 2020/103815; WO 2020/207474; WO 20202/34726; WO 2020/044266; WO 2020117987; i WO 2020263695.
[0042] Termin "farmaceutski prihvatljiv" kako se ovde koristi označava da jedinjenje, ili njegova so ili kompozicija je hemijski i/ili toksikološki kompatibilno sa drugim sastojcima koji sadrže formulaciju i/ili pacijenta koji se njime leči.
[0043] Termin "terapeutsko jedinjenje" kako se ovde koristi podrazumeva, bez ograničenja, sva jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate (npr. jedinjenje bilo koje od Formula (IA), ( IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), i sve kompozicije (npr. farmaceutske kompozicije) u kojima jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (e.g. , jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) je komponenta kompozicije.
[0044] Termin "administracija" ili "davanje/primena" odnosi se na metod davanja doze jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kičmenjaku ili beskičmenjaku, uključujući sisara, pticu, ribu ili vodozemca. Način administracije može da varira u zavisnosti od različitih faktora, na primer, komponenti farmaceutske kompozicije, mesta bolesti i težine bolesti.
[0045] Izrazi "efikasna količina" ili "efikasna doza" ili "farmaceutski efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu hemijskog entiteta (npr. jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat)) koje se administrira i koje će donekle ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči, a može uključiti i izlečenje bolesti. „Izlečenje“ znači da su simptomi aktivne bolesti eliminisani. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koje druge željene promene u biološkom sistemu. Na primer, "efikasna količina" za terapeutsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde otkriveno potrebna da obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. Odgovarajuća "efikasna" količina u svakom pojedinačnom slučaju se određuje korišćenjem bilo koje odgovarajuće tehnike, kao što je studija eskalacije doze. U nekim realizacijama, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja kako je ovde dato odnosi se na količinu jedinjenja koja je efikasna kao monoterapija ili kombinovana terapija.
[0046] Termin "ekscipijens" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum, kao što je tečno ili čvrsto punilo, razblaživač, nosač, rastvarač, ili materijal za kapsuliranje. U nekim realizacijama, svaka komponenta je "farmaceutski prihvatljiva" u smislu da je kompatibilna sa ostalim sastojcima farmaceutske formulacije i pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivom ili organom ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, imunogenost, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik. Videti npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
[0047] Termin "farmaceutski sastav" odnosi se na smešu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), ( ID), i (IE) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kao što je ovde opisano sa drugim hemijskim komponentama (koji se ovde zajednički nazivaju „ekscipijensi“), kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, sredstva za dispergovanje, sredstva za suspendovanje, i/ili sredstva za zgušnjavanje. Farmaceutska kompozicija olakšava administraciju jedinjenja organizmu. U struci postoji više tehnika administracije jedinjenja, uključujući, ali bez ograničenja, rektalnu, oralnu, intravensku, aerosolnu, parenteralnu, oftalmičku, pulmonarnu i lokalnu/topikalnu administraciju.
[0048] Podrazumeva se da izrazi "lečiti", "lečenje" i "tretman", u kontekstu lečenja bolesti, poremećaja, ili stanja, obuhvataju ublažavanje ili prestanak poremećaja, bolesti, ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću, ili stanjem; ili do usporavanja progresije, širenja ili pogoršanja bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više simptoma.
[0049] Termin "prevencija", kako se ovde koristi, je prevencija početka, ponovnog pojavljivanja ili širenja, u celini ili delimično, bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, ili njihovog simptoma.
[0050] Termini "subjekat", "pacijent" ili "pojedinac", kako se ovde koriste, koriste se naizmenično i odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare kao što su miševi, pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, goveda , ovce, konji, primati i ljudi. U nekim realizacijama, termin se odnosi na subjekt, posebno na subjekt koji je sisar, za kojeg je dijagnoza, prognoza, ili terapija poželjna ili potrebna. U nekim realizacijama, pacijent je čovek. U nekim realizacijama, subjekt je doživeo i/ili ispoljio najmanje jedan simptom bolesti, poremećaja ili stanja koje treba lečiti i/ili sprečiti.
[0051] Termini "režim lečenja" i "režim doziranja" koriste se naizmenično tako da se odnose na dozu i vreme administracije svakog terapeutskog agensa u kombinaciji pronalaska.
[0052] Termin "farmaceutska kombinacija", kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski tretman koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka.
[0053] Termin "kombinovana terapija" kako se ovde koristi odnosi se na režim doziranja dva različita terapeutski aktivna agensa (tj. komponente ili kombinovani elementi kombinacije), pri čemu se terapeutski aktivni agensi daju zajedno ili odvojeno na način propisan od strane lekara ili prema regulatornoj agenciji kako je ovde definisano.
[0054] Termin "modulacija", kako se ovde koristi, odnosi se na regulaciju ili prilagođavanje (npr. povećanje ili smanjenje) i može uključivati, na primer agonizam, delimični agonizam ili antagonizam.
Jedinjenja
[0055] U jednom aspektu, ovde su data jedinjenja Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde:
Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, je Q<5>su definisani u skladu sa (AA) ili (BB) u daljem tekstu:
(AA)
Q<1>i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, i CR<QA>;
Q<2>, Q<3>, i Q<4>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, CR<QA>, i CR<QB>, pod uslovom da barem jedan od Q<2>, Q<3>, i Q<4>je CR<QB>;
svako = je jednostruka veza ili dvostruka veza , pod uslovom da prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>je aromatičan;
(BB)
Q<1>je veza;
Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine O, S, N, NH, NR<c>, CH, CR<QA>, i CR<QB>, pod uslovom da je barem jedan od Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>je CR<QB>; svako = je jednostruka veza ili dvostruka veza , pod uslovom da prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>je aromatičan;
R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, gde R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C1-6 alkil koji je po izboru supstituisan sa 1-6 supstituenta od ojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkil, i halo; C3-6 cikloalkil po izboru supstitisan sa 1-3 supstituents svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-3 alkil i halo; i C6-10 aril po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-3 alkila; ili
R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formaju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu 0-2 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>i R<b>) su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: O, S, i N, pri čemu je prsten po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkila;
svaki R<QA>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: (a) halo; (b) cijano; (c) OH; (d) -NR<c>R<d>; (e) C(=O)NR<c>R<d>; (f) S(=O)0-2R<e>; (g) C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>; (h) C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: hidroksi, halo, i C1-6 alkoksi; (i) 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil); (j) C6-10 aril po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C(=O)(C1-6 alkil); i (k) 5-10 člani heteroaril po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<g>;
ili par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-2 atoma u prstenu su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N, i S, gde dati prsten je po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrane R<h>grupe; L<2>je odabran iz grupe koju čine:
gde aa predstavlja tačku vezivanja za prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>;
n1 je broj od 1-3;
L<2A>je veza ili C1-10 alkilen;
R<La>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, i C(=O)(C1-6 alkil);
Svaki od R<Lb>i R<Lc>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6 alkil;
Prsten A je C6-10 aril, C5-7 cikloalkil, 5-7 člani heterociklil, ili 5-10 člani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa 1-5 supstituenata gde je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi;
R<1>, R<2>, i R<3>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H i C1-6 alkil koji je po izboru supstituisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, -OH, i C1-6 alkoksi;
L<1>je odabran iz grupe koju čine: -C(=O)-, -CH2-, -CH(C1-6 alkil)-, i -S(=O)2; Prsten B e odabran iz ru e kou čine:
gde bb predstavlja tačku vezivanja za L<1>;
R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H, halo, i C1-6 alkil; L<3>je veza ili C1-3 alkilen;
L<4>je veza ili C1-5 alkilen;
R<8a>i R<8b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H i C1-6 alkil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine: halo i C3-15 cikloalkil; ili
R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-15 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkila, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>;
R<9>je odabran iz grupe koju čine: C(=O)OH, C(=O)(OC1-6 alkil), C(=O)NR<9a>R<9b>, (IX-1), (IX-2), (IX-3), i (IX-4):
R<9a>je H ili C1-6 alkil;
R<9b>je H, C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), S(O)0-2(C1-6 alkil), ili cijano;
R<9c>, R<9d>, R<9e>, R<9f>, i R<9g>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H; C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana halo i C1-6 alkoksi; i C(=O)(C1-6 alkil);
Prsten C je odabran iz grupe koju čine 3-12 člani heterociklil; C3-15 cikloalkil; i 5-10 člani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa 1-3 R<Ca>;
Svaki R<Ca>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, i NR<c>R<d>;
Ili par R<Ca>na istim ili različitim atomima a u prstenu, ueti zajedno sa atomom/atomima u prstenu za koji su vezani, formiraju karbociklični prsten sa 3-8 atoma u prstenu;
svaki R<c>i R<d>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H, C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), C(=O)(C3-6 cikloalkil), C(=O)O(C1-6 alkil), S(O)1-2(C1-6 alkil), i S(O)1-2(C3-6 cikloalkil), gde C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), C(=O)(C3-6 cikloalkil), C(=O)O(C1-6 alkil), S(O)1-2(C1-6 alkil), i S(O)1-2(C3-6 cikloalkil) su svaki po izboru supstitisani sa 1-6 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine: -OH, halo, i C1-6 alkoksi;
R<e>je H, C1-6 alkil, ili C1-6 haloalkil;
svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, -OH, NR<c>R<d>, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi, i 3-12 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-4 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine -OH, C1-6 alkil, i 3-12 člani heterociklil;
svaki R<g>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, NR<c>R<d>, i 3 do 12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)C1-6 alkil; i
svaki R<h>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, cijano, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -OH, NH2, NH(C1-3 alkil), N(C1-3 alkil)2, C1-3 alkoksi, i C1-3 haloalkoksi.
[0056] U pojedinim realizacijama, data su jedinjanja Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde:
Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su definisani u skladu sa (AA) ili (BB) u daljem tekstu:
(AA)
Q<1>i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, i CR<QA>;
Q<2>, Q<3>, i Q<4>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, CR<QA>, i CR<QB>, pod uslovom da barem jedan od Q<2>, Q<3>, i Q<4>je CR<QB>;
Svako = je jednostruka veza ili dvostruka veza , pod uslovom da prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>je aromatičan;
(BB)
Q<1>je veza;
Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine O, S, N, NH, NR<c>, CH, CR<QA>, i CR<QB>, pod uslovom da je barem jedan od Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>je CR<QB>;
Svako ---- je jednostruka veza ili dvostruka veza , pod uslovom da prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>je aromatičan;
R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, gde R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C1-6 alkil koji je po izboru supstituisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkil, i halo; i C6-10 aril po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-3 alkila; ili
R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formiraju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-2 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezani za R<a>i R<b>) su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: O, S, i N, pri čemu je prsten po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkila;
Svaki R<QA>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: (a) halo; (b) cijano; (c) OH; (d) -NR<c>R<d>; (e) C(=O)NR<c>R<d>; (f) S(=O)0-2R<e>; (g) C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>; (h) C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: hidroksi, halo, i C1-6 alkoksi; (i) 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil); (j) C6-10 aril po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C(=O)(C1-6 alkil); i (k) 5-10 člani heteroaril po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<g>;
ili par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji je sva vezan, formirjau prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-2 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N, i S, pri čemu dati prsiten je po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrane R<h>grupe;
L<2>je odabran iz grupe koju čine:
gde aa predstavlja tačku vezivanja za prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>;
n1 je broj od 1-3;
L<2A>je veza ili C1-10 alkilen; R<La>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, i C(=O)(C1-6 alkil);
Svaki od R<Lb>i R<Lc>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6 alkil;
Prsten A je C6-10 aril, C5-7 cikloalkil, 5-7 člani heterociklil, ili 5-10 člani heteroaril, svaki po izboru supstituisan sa 1-5 supstituenata, gde je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H i C1-6 alkil koji je po izboru supstituisan sa 1-6 supstituenata, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, -OH, i C1-6 alkoksi;
L<1>je odabran iz grupe koju čine: -C(=O)-, -CH2-, -CH(C1-6 alkil)-, i -S(=O)2; Prsten B je odabran iz grupe koju čine:
gde bb predstavlja tačku vezivanja za L<1>;
R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H, halo, i C1-6 alkil; L<3>je veza ili C1-3 alkilen;
L<4>je veza ili C1-5 alkilen;
R<8a>i R<8b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H i C1-6 alkil po izboru supstitutisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine: halo i C3-15 cikloalkil; ili
R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-15 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkila, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>;
R<9>je odabran iz grupe koju čine: C(=O)OH, C(=O)(OC1-6 alkil), C(=O)NR<9a>R<9b>, (IX-1), (IX-2), (IX-3), i (IX-4):
R<9a>je H ili C1-6 alkil;
R<9b>je H, C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), S(O)0-2(C1-6 alkil), ili cijano;
R<9c>, R<9d>, R<9e>, R<9f>, i R<9g>su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H; C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana halo i C1-6 alkoksi; i C(=O)(C1-6 alkil);
Prsten C je odabran iz grupe koju čine 3-12 člani heterociklil i 5-10 člani heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-3 R<Ca>;
svaki R<Ca>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, i NR<c>R<d>;
ili par R<Ca>na istim ili različitim atomima u prstenu, uzeti zajedno sa atomom/atomima u prstenu za koji je svaki vezan, formiraju karbociklični prsten sa 3-8 atoma u prstenu;
svaki R<c>i R<d>su nezavisno odabran iz grupe koju čine: H, C1-6 alkil, i C(=O)(C1-6 alkil), pri čemu su svaki C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil) po izboru supstitisani sa 1-6 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine: -OH, halo, i C1-6 alkoksi;
R<e>je H, C1-6 alkil, ili C1-6 haloalkil;
svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, -OH, NR<c>R<d>, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi, i 3-12 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine -OH, C1-6 alkil, i 3-12 člani heterociklil;
svaki R<g>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, NR<c>R<d>, i 3 do 12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)C1-6 alkil; i
svaki R<h>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, cijano, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -OH, NH2, NH(C1-3 alkil), N(C1-3 alkil)2, C1-3 alkoksi, i C1-3 haloalkoksi.
[0057] realizacije mogu da obuhvate bilo koju ili više karakteristika navedenih u dlajem tekstu i/ili u zahtevima.
[0058] U nekim realizacijama, Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su definisani u skladu sa (AA).
[0059] U određenim realizacijama, Q<4>je CR<QB>. U nekim od ovih izvođenja, Q<4>je N, CH, ili CR<QA>.
[0060] U određenim realizacijama, Q<4>je CR<QB>. U nekim od ovih izvođenja, , Q<3>je N, CH, ili CR<QA>.
[0061] U određenim realizacijama, Q<1>je CH ili CR<QA>. U određenim realizacijama, Q<1>je CH.
[0062] U određenim realizacijama, Q<2>je CH ili CR<QA>. U određenim realizacijama, Q<2>je CH.
[0063] U određenim realizacijama, Q<5>je CH ili CR<QA>.. U određenim realizacijama, Q<5>je CH.. U nekim drugim realizacijama, Q<5>je CR<QA>.
[0064] U određenim realizacijama, Q<3>je CR<QB>; i svaki od of Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>. U nekim od ovih izvođenja, svaki od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je CH.
[0065] U određenim realizacijama (kada Q<3>je CR<QB>; i svaki od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>), jedan od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je CR<QA>; a svaki preostali od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je CH. Kao neograničavajući primer prethodnih izvođenja, , Q<4>je CR<QA>; i Q<1>, Q<2>, i Q<5>su CH.
[0066] U određenim realizacijama (kada Q<3>jeCR<QB>; i svaki od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>), dva od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>su nezavisno odabrana CR<QA>; i svaki preostlai od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je CH.
[0067] U određenim realizacijama, Q<3>je CR<QB>; jedan od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je N; i svaki presotali od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>. U nekim od ovih realizacija, Q<4>je N. U određenim prethodno datim realizacijama, Q<1>, Q<2>, i Q<5>su CH.
[0068] U određenim realizacijama, Q<3>je CR<QB>; i
ostatak je odabran iz grupe koju čine:
[0069] U određenim realizacijama, Q<3>je CR<QB>; i
ostatak je odabran iz grupe koju čine:
[0070] kao neograničavajući primer,
ostatak može da bude
Kao drugi neograničavjaući primer,
ostatak može da bude
[0071] U određenim realizacijama, Q<3>je CR<QB>; i
ostatak je odabran iz grupe koju čine:
[0072] Kao neograničavajući primer,
ostatak može da bude
[0073] Kao naredni neograničavajući primer,
ostatak može da bude
[0074] U određenim realizacijama, Q<4>je CR<QB>; i svaki od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>. U određenim od ovih realizacija, svaki od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CH.
[0075] U određenim realizacijama (gde Q<4>je CR<QB>; i svaki od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>), jedan od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CR<QA>; i svaki prostali od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CH. Kao neograničavajući primer pretodno navedenih realizacija, Q<5>je CR<QA>; i Q<1>, Q<2>, i Q<3>su CH.
[0076] U određenim realizacijama (gde Q<4>je CR<QB>; i svaki od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>), dva od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>su nezavisno odabrana CR<QA>; i svaki preostali od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CH. Kao neograničavajući primer pretodno navedenih realizacija, Q<2>i Q<3>su nezavisno odabrana CR<Qa>; i Q<1>i Q<5>su CH.
[0077] U određenim realizacijama, Q<4>je CR<QB>; jedan od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je N; i svaki presotali od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>nezavisno je CH ili CR<QA>.
[0078] U određenim realizacijama, Q<4>je CR<QB>; i
ostatak je odabran iz grupe koju čine:
[0079] U određenim realizacijama, Q<4>je CR<QB>; i
ostatak je odabran iz grupe koju čine:
0080 U određenim realizacijama,
ostatak e
pri čemu Q<4>i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, i CR<QA>. U određenim od ovih realizacija, svaki od Q<4>i Q<5>je CH. U nekim od ovih realizacija, Q<4>je CR<QA>; i Q<5>je CH. U specifičnim drugim realizacijama, Q<4>je N; i Q<5>je CR<QA>ili CH. U određenim realizacijama, Q<5>je CH.
[0081] U određenim realizacijama,
ostatak je
pri čemu Q<2>, Q<3>, i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, i CR<QA>. U nekim od ovih realizacija, svaki od Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CH. U određenim drugim realizacijama, Q<5>je CR<QA>; i svaki od Q<2>i Q<3>je CH. U specifičnim drugim realizacijama, Q<5>je CH; i Q<2>i Q<3>su nezavisno odabran CR<QA>.
[0082] U pojedinim realizacijama, R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, pri čemu R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C1-6 alkil i C3-6 cikloalkil.
[0083] U nekim realizacijama, R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, pri čemu R<a>i R<b>su svaki nezavisno C1-6 alkil. U pojedinim realizacijama, R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, gde R<a>i R<b>svaki nezavisno su C1-3 alkil.
[0084] U određenim realizacijama, R<a>i R<b>su isti.
[0085] U pojedinim od ovih realizacija, svaki od R<a>i R<b>je metil (npr., R<QB>je P(=O)Me2).
[0086] U određenim realizacijama, svaki od R<a>i R<b>je etil (npr., R<QB>je P(=O)Et2).
[0087] U određenim realizacijama, svaki od R<a>i R<b>je propil, kao što je izopropil. Na primer, R<QB>može da bude P(=O)iPr2.
[0088] U određenim realizacijama, R<QB>je P(=O)R<a>R<b>; R<a>i R<b>su svaki nezavisno C1-6 alkil; i R<a>i R<b>su različiti. U nekim od ovih realizacija, R<a>je C1-3 alkil (npr.,metil ili etil); i R<b>je C4-6 alkil (npr.,butil kao što je terc-butil). Na primer, R<a>može da bude metil; i R<b>može da bude terc-butil (tj., R<QB>može da bude P(=O)(Me)(tBu)). U određenim realizacijama, R<a>i R<b>su nezavisno odabrani C1-3 alkil, pod uslovom da R<a>i R<b>su različiti.
[0089] U nekim realizacijama, R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, pri čemu R<a>i R<b>su svaki nezavisno C3-6 cikloalkil. U pojedinim od ovih realizacija, R<a>i R<b>su isti. Na primer, oba R<a>i R<b>mogu da budu ciklopropil (tj., R<QB>može da bude
[0090] U nekim realizacijama, R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, pri čemu R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formiraju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-2 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>i R<b>) su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: O, S, i N, pri čemu je prsten po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkila.
[0091] U pojedinim od ovih realizacija, R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, gde R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formiraju prsten sa 5-6 atoma u prstenu, pri čemu od 0-1 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>i R<b>) je heteroatom odabran iz grupe koju čine: O, S, i N, pri čemu je prsten po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkila.
[0092] Kao neograničavajući primeri realizacije, R<QB>može da bude
gde L<Q>je veza, CH2, O, S, NH, ili N(C1-6 alkil). Na primer, R<QB>može da bude
ili
[0093] U nekim realizacijama, svaki R<QA>je odabran iz grupe koju čine: halo, cijano, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, OH, i NR<c>R<d>.
[0094] U nekim realizacijama, svaki R<QA>je odabran iz grupe koju čine: halo, cijano, OH, i NR<c>R<d>.
[0095] U nekim realizacijama, u jednom slučaju R<QA>je halo. U pojedinim od ovih realizacija, u jednom slučaju R<QA>je -F.
[0096] U nekim realizacijama, u jednom slučaju R<QA>je -OH.
[0097] U nekim realizacijama, u jednom slučaju R<QA>je NR<c>R<d>.
[0098] U pojedinim od ovih realizacija, u jednom slučaju R<QA>je NH(C1-3 alkil) (npr.,NHMe, NHEt, ili NHiPr).
[0099] U određenim realizacijama, u jednom slučaju R<QA>je NH2.
[0100] U određenim realizacijama, u jednom slučaju R<QA>je N(C1-3 alkil)2 (npr.,NMe2).
[0101] U određenim realizacijama, u jednom slučaju R<QA>je odabran iz grupe koju čine NHC(=O)(C1-6 alkil), NHC(=O)(C3-6 cikloalkil), NHC(=O)O(C1-6 alkil), NHS(O)1-2(C1-6 alkil), i NHS(O)1-2(C3-6 cikloalkil).
[0102] U određenim realizacijama, u jednom slučaju R<QA>je NHC(=O)(C1-3 alkil), NHC(=O)(C3-6 cikloalkil) (npr.,NHC(=O)(ciklopropil)), ili NHS(O)2(C1-3 alkil) (npr.,NHS(O)2Me).
[0103] U nekim realizacijama, u jednom slučaju R<QA>je 5-6 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil). U pojedinim od ovih realizacija, u jednom slučaju R<QA>je morfolinil.
[0104] U nekim realizacijama, u jednom od slučajeva R<QA>je C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: hidroksi, halo, i C1-6 alkoksi. U pojedinim od ovih realizacija, u jednom od slučajeva R<QA>je C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 (npr.,1-3) nezavisno odabrana halo. Kao neograničavajući primeri prthodno datih realizacija, R<QA>može da bude -OMe, -OCF3, ili - OCHF2. Na primer, R<QA>može da bude -OMe. Na primer, R<QA>može da bude -OCF3. Kao neograničavajući primer, R<QA>može da bude -OCHF2.
[0105] U nekim realizacijama, R<QA>je C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>. U pojedinim od ovih realizacija, R<QA>je C1-3 alkilkao neograničavajući primer prethodnih realizacija, R<QA>može da bude metil.
[0106] U pojedinim od ovih realizacija, u jednom od slučajeva R<QA>je C1-3 alkil supstituisan sa od 1-6 nezavisno odabrana halo. Na primer, R<QA>može da bude CF3, CHF2, ili CH2F (npr.,CF3 ili CHF2).
[0107] U pojedinim od ovih realizacija, u jednom od slučajeva R<QA>je C1-3 alkil supstituisan sa NR<c>R<d>. Na primer, R<QA>može da bude CH2NHMe.
[0108] U određenim realizacijama, svaki preostali R<QA>kad je prisutan, nezavisno je odabran halo, kao što je -F.
[0109] U nekim realizacijama, par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, formira prsten koji sadrži od 5-6 atoma u prstenu, pri čemu od 1-2 atoma u prstenu su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je dati prsten je po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrane R<h>grupe.
[0110] U pojedinim od ovih realizacija, par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, formira:
[0111] U određenim realizacijama, par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, formira:
[0112] U nekim realizacijama, svaki preostali R<QA>kada je prisutan nezavisno je halo, cijano, ili C1-3 alkil.
[0113] U nekim realizacijama, L<2>je
U pojedinim od ovih realizacija, L<2A>je veza. U određenim drugim realizacijama, L<2A>je CH2.
[0114] U nekim realizacijama, L<2>je
[0115] U nekim realizacijama, L<2>je
U pojedinim od ovih realizacija, n1 je 1. U određenim drugim realizacijama, n1 je 2 ili 3. U određenim realizacijama, L<2A>je veza. U određenim drugim realizacijama, L<2A>je C1-2 alkilen.
[0116] U nekim realizacijama, L<2>je
U određenim realizacijama, L<2A>je veza. U određenim drugim realizacijama, L<2A>je C1-2 alkilen.
[0117] U nekim realizacijama, L<2>je
[0118] U nekim realizacijama, Prsten A je C6-10 aril ili 5-10 člani heteroaril, od kojih je koji po izboru supstituisan sa 1-4 supstituentas gde je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi.
[0119] U nekim realizacijama, Prsten A je fenil ili piridil, svaki po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta pri čemu je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi.
[0120] U određenim prethodno datim realizacijama, Prsten A je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituents svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo (npr.,-F) i C1-6 alkil (npr.,C1-3 alkil). Kao neograničavajući primer prethodnih realizacija, Prsten A može da bude
nezavisno halo ili C1-6 alkil. Na primer R<AA>i R<AC>može da bude
nezavisno odabran C1-3 alkil (npr.,metil); i/ili R<AB>može da bude halo (npr.,-F).
[0121] U određenim realizacijama, Prsten A je piridil, koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo i C1-6 alkil. Na primer, Prsten A može da bude 4-piridil, koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo i C1-6 alkil. Kao sledeći primer, Prsten A može da bude 3-piridil, koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo i C1-6 alkil. Kao još jedan primer, Prsten A može da bude 2-piridil, koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta svaki nezavisno odabrana iz grupe koju čine halo i C1-6 alkil.
[0122] U nekim realizacijama, R<1>je H. U nekim realizacijama, R<1>je C1-6 alkil.
[0123] U nekim realizacijama, R<2>je H. U nekim realizacijama, R<2>je C1-6 alkil.
[0124] U nekim realizacijama, R<3>je H. U nekim realizacijama, R<3>je C1-6 alkil (npr.,C1-3 alkil kao što je metil).
[0125] U određenim realizacijama, R<1>, R<2>, i R<3>su H. U određenim drugim realizacijama, R<1>i R<2>su H; i R<3>je C1-6 alkil. U pojedinim od ovih realizacija, R<3>je metil.
[0126] U određenim realizacijama, R<1>je H; i R<2>i R<3>su nezavisno odabran C1-6 alkil.
[0127] U nekim realizacijama, L<1>je C(=O).
[0128] U nekim realizacijama, L<1>je -CH2- ili -CH(C1-6 alkil)-.
[0129] U nekim realizacijama, L<1>je -S(=O)2.
[0130] U nekim realizacijama, Prsten B je
[0131] U pojedinim od ovih realizacija, svaki od R<4>, R<5>, i R<6>je H ili halo. U određenim realizacijama, svaki od R<4>, R<5>, i R<6>je H ili -F. Kao neograničavajući primer prethodno datih realizacija, svaki od R<4>, R<5>, i R<6>je H. Kao sledeći neograničavajući primer, R<4>i R<5>su H; i R<6>je -F. U određenim realizacijama, R<7>je H. U određenim drugim realizacijama, R<7>je -F.
[0132] U određenim realizacijama, Prsten B je
i svaki od R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>je H.
[0133] U određenim drugim realizacijama, Prsten B je
svaki od R<4>, R<5>, i R<6>je H; i R<7>je -F.
[0134] U nekim realizacijama, Ring B je odabran iz grupe koju čine:
(npr.,Prsten B može da bude
[0135] U pojedinim od ovih realizacija, svaki od R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>kad aje prisutan nezavisno je odabran iz grupe koju čine -H i halo. Na primer, svaki od R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>kadaj je prisutan, može nezavisno da bude odabran iz grupe koju čine -H i -F.
[0136] U nekim realizacijama, najmanje jedan od L<3>i L<4>je veza. U pojedinim od ovih realizacija, ova L<3>i L<4>su veze.
[0137] U određenim realizacijama, L<3>je veza; i L<4>je C1-2 alkilen.
[0138] U određenim drugim realizacijama, L<4>je veza; i L<3>je C1-2 alkilen.
[0139] U određenim realizacijama, L<3>i L<4>svaki nezavisno su C1-2 alkilen.
[0140] U nekim realizacijama, R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-8 cikloalkil ring koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkil, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>.
[0141] U određenim realizacijama, R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-5 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkila, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>.
[0142] U određenim realizacijama, R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-4 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkila.
[0143] Kao neograničavajući primer prethodnih realizacija, R<8a>i R<8b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezano obrazuju :
(npr., ili
Na primer, R<8a>i R<8b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezano obrazuju :
[0144] U nekim realizacijama,svaki od R<8a>i R<8b>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6 alkil. Na primer, oba R<8a>i R<8b>mogu da budu H. Kao sledeći primer, R<8a>i R<8b>mogu da budu nezavisno odabran C1-6 alkil (npr.,C1-3 alkil). Kao još jedan primer, R<8a>može da bude H; i R<8b>može da bude C1-6 alkil (npr.,C1-3 alkil).
0145 U nekim realizacijama, L<3>-C(R<8a>R<8b>)-L<4>-R<9>ostatak je :
U pojedinim od ovih realizacija, R<9d>je H ili C1-6 alkil. Na primer, R<9d>može da bude H.
0146 U nekim realizacijama, L<3>-C(R<8a>R<8b>)-L<4>-R<9>ostatak je:
U pojedinim od ovih realizacija, R<9d>je H ili C1-6 alkil. Na primer, R<9d>može da bude H.
[0147] U nekim realizacijama, R<9>je
U pojedinim od ovih realizacija, R<9d>je H ili C1-6 alkil. Na primer, R<9d>može da bude H.
[0148] U nekim realizacijama, R<9>je
U nekim realizacijama, R<9>je
U nekim realizacijama, R<9>je
[0149] U nekim realizacijama, R<9>je C(=O)OH.
[0150] U pojedinim realizacijama, R<9>je C(=O)(OC1-6 alkil).
[0151] U drugim realizacijama, R<9>je C(=O)NR<9a>R<9b>. U pojedinim od ovih realizacija, R<9a>je H. U određenim realizacijama, R<9b>je H. U određenim realizacijama, R<9b>je C1-6 alkil. U određenim realizacijama, R<9b>je odabran iz grupe koju čine: C(=O)(C1-6 alkil), S(O)0-2(C1-6 alkil),i cijano.
[0152] U nekim realizacijama,
ostatak je
gde Prsten D je C3-6 cikloalkil; i R<8c>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>. Neograničavajući primeri uključuju:
(npr.,
0153 U određenim realizacijama (kada ostatak je ), tada R<9>je
U pojedinim od ovih realizacija, R<9d>je H ili C1-6 alkil. Na primer, R<9d>može da bude H.
[0154] U nekim realizacijama, Prsten C je 3-12 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>.
[0155] U određenim realizacijama, Prsten C je 4-8 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>.
[0156] U određenim realizacijama, Prsten C je 5-6 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>.
[0157] U određenim realizacijama, Prsten C je tetrahidropiranil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisna R<Ca>. Na primer, Prsten C može da bude odabran iz grupe koju čine:
. Kao još jedan neograničavajući primer ,
Prsten C može d a bude (npr., >
[0158] U određenim realizacijama, Prsten C je morfolinil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>. Na primer, Prsten C može da bude
[0159] U nekim realizacijama, Prsten C je 5-6 člani heteroaril koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>.
[0160] U nekim realizacijama, Prsten C je C3-10 cikloalkil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 R<Ca>. U nekim realizacijama, Prsten C je C3-8 cikloalkil koji je po izboru su stituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>. Na primer, Prsten C može da bude
[0161] U nekim realizacijama, svaki R<Ca>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6 alkoksi, i NR<c>R<d>.
[0162] U nekim realizacijama, svaki R<Ca>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: halo i C1-6 alkil.
[0163] U pojedinim realizacijama, svaki R<Ca>je nezavisno C1-6 alkil. Na primer, svaki R<Ca>može da bude metil.
[0164] U nekim realizacijama, svaki R<Ca>je nezavisno odabran halo. Na primer, svaki R<Ca>može da bude -F.
[0165] U drugim realizacijama, par R<Ca>na istim ili različitim atomima u prstenu, uzeti zjaedno sa atomom/atomima prsteba za koji je svaki vezan, obrazuje karbocikličan prsten sa 3-6 atoma u prstenu. U određenim realizacijama, par R<Ca>na istom atomu u prstenu, zajedno sa atomom u prstenu za koji je svaki vezan, obrazuje karbocikličan prsten sa 3-5 atoma u prstenu.
[0166] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IA):
u kojoj Q<4>i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: N, CH, i CR<QA>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0167] U nekim realizacijama Formule (IA), svaki od Q<4>i Q<5>je CH.
[0168] U nekim realizacijama Formule (IA), Q<4>je CR<QA>; i Q<5>je CH.
[0169] U nekim realizacijama Formule (IA), Q<4>je CR<QA>; i Q<5>je CR<QA>. U pojedinim od ovih realizacija, Q<4>je CR<QA>; i Q<5>je C-halo, kao što je CF.
[0170] U nekim realizacijama Formule (IA), Q<4>je N; i Q<5>je CR<QA>ili CH. U pojedinim od ovih realizacija, Q<5>je CH.
[0171] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IB):
gde Q<2>, Q<3>, i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: N, CH, i CR<QA>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0172] U nekim realizacijama Formule (IB), svaki od Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CH.
[0173] U nekim realizacijama Formule (IB), Q<5>je CR<QA>; i svaki od Q<2>i Q<3>je CH.
[0174] U nekim realizacijama Formule (IB), Q<5>je CH; i Q<2>i Q<3>su nezavisno odabrana CR<QA>.
0175 U nekim realizacijama Formule (IA) ili (IB), Prsten B je
[0176] U pojedinim od ovih realizacija, barem jedan od L<3>i L<4>je veza. Kao neograničavajući primer prethodnih realizacija, oba L<3>i L<4>su veze.
[0177] U nekim realizacijama Formule (IA) ili (IB), R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-5 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkila, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>.
[0178] U pojedinim od ovih realizacija, R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-4 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkila.
[0179] Kao neograničavajući primer prethodnih realizacija, R<8a>i R<8b>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezano obrazuju :
[0180] U nekim realizacijama Formule (IA) ili (IB), Prsten C je 3-12 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>. U određenim realizacijama, Prsten C je 5-6 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>. U određenim realizacijama, Prsten C je tetrahidropiranil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno R<Ca>. Kao neograničavajući primer prethodnih realizacija, Prsten C može da bude odabran iz grupe koju čine:
U određenim realizacijama, Prsten C je morfolinil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>. Na primer, Prsten C može da bude
[0181] U pojedinim realizacijama Formule (IA) ili (IB), Prsten C je C3-8 cikloalkil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 R<Ca>. Na primer, Prsten C može da bude
[0182] U nekim realizacijama Formule (IA) ili (IB), svaki R<Ca>je nezavisno C1-6 alkil. Na primer, svaki R<Ca>može da bude H. Kao još jedan neograničavajući primer , svaki R<Ca>je C1-3 alkil (npr.,metil).
[0183] U pojedinim realizacijama Formule (IA) ili (IB), svaki R<Ca>je nezavisno odabran halo (npr.,-F).
[0184] U nekim realizacijama Formule (IA) ili (IB), par R<Ca>na istim ili različitim atomima u prstenu, uzeti zajedno sa atomom/atomima prstena za koji je svaki od njih vezan, obrazuje karbociklični prsten sa 3-6 atoma u prstenu.
[0185] U pojedinim realizacijama Formule (IA) ili (IB), par R<Ca>koji je na istom atomu u prstenu, posmatrani zajedno sa atomom u prstenu za koji je svaki vezan, formira karbocikličan prsten sa 3-5 atoma u prstenu.
[0186] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IC):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde:
Prsten D je C3-6 cikloalkil;
R<8c>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>; i
Svaki R<Cb>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i R<Ca>.
[0187] U pojedinim realizacijama Formule (IC), Prsten D je ciklopropil.
[0188] U nekim realizacijama Formule (IC), Prsten D je ciklobutil.
[0189] U pojedinim realizacijama Formule (IC), R<8c>je H.
[0190] U nekim realizacijama Formule (IC), R<8c>je C1-3 alkil. Na primer, R<8c>može da bude metil.
[0191] U nekim realizacijama Formule (IC), svaki R<Cb>je H.
[0192] U nekim realizacijama Formule (IC), svaki R<Cb>je nezavisno C1-6 alkil (npr.,C1-3 alkil (npr.,metil)).
[0193] U nekim realizacijama Formule (IC), Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su kao što je definisano u (AA).
[0194] U nekim realizacijama Formule (IC), grupa je
gde Q<4>i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine R<QA>..
[0195] U pojedinim od ovih realizacija, svak od Q<4>i Q
[0196] U određenim drugim realizacijama, Q<4>je CR<QA>H.
[0197] U određenim realizacijama, Q<4>je CR<QA>; i Q<5> pojedinim od ovih realizacija, Q<4>je CR<QA>; i Q<5>je C-halo, kao što je CF.
[0198] U određenim drugim realizacijama, Q<4>je N; i Q<5>je CR<QA>ili CH. U pojedinim od ovih realizacija, Q<5>je CH.
[0199] U nekim realizacijama Formule
grupa je
pri čemu Q<2>, Q<3>, i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N,
[0200] U pojedinim od ovih realizacija, svaki od Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CH.
[0201] U određenim drugim realizacijama, Q<5>je CR<QA>; i svaki od Q<2>i Q<3>je CH.
[0202] U određenim drugim realizacijama, Q<5>je CH; i svaki od Q<2>i Q<3>Q iQ<3>su nezavisno odabrana CR<QA>.
[0203] U nekim realizacijama Formule (IC), L<1>je C(=O).
[0204] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), svaki od R<a>i R<b>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6 alkil i C3-6 cikloalkil.
[0205] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<a>i R<b>su svaki nezavisno C1-3 alkil. Na primer, svaki od R<a>i R<b>može da bude metil. Kao još jedan neograničavajući primer , svaki od R<a>i R<b>može da bude etil. Ka dodatni neograničavajući prmer, svaki od R<a>i R<b>može da bude izopropil.
[0206] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<a>je metil; i R<b>je terc-butil.
[0207] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<a>i R<b>su nezavisno odabran C3-6 cikloalkil. Na primer, oba R<a>i R<b>mogu da budu ciklopropil.
[0208] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), svaki R<QA>je odabran iz grupe koju čine: halo; cijano; OH; NR<c>R<d>; C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>; C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: hidroksi, halo, i C1-6 alkoksi; i 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil).
[0209] U pojedinim od ovih realizacija, svaki R<QA>je odabran iz grupe koju čine: -F, OH, NH2 NHMe, NHEt, NHiPr, N(Me)2, NHC(=O)(ciklopropil), NHS(O)2Me, metil, CF3, CHF2, OMe, OCF3, OCHF2, i morfolinil.
[0210] U pojedinim od ovih realizacija, R<QA>je odabran iz grupe koju čine: -F, OH, NH2 NHMe, NHEt, NHC(=O)(ciklopropil), NHS(O)2Me, metil, OMe, OCF3, i morfolinil.
[0211] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), svaki R<QA>je odabran iz grupe koju čine: halo, cijano, OH, i NR<c>R<d>.
[0212] U pojedinim od ovih realizacija, svaki R<QA>je odabran iz grupe koju čine: -F, OH, i NHMe.
[0213] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), par R<QA>na susednim atomima ugljenika , posmatrani zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, formira prsten sa 5-6 atoma u prstenu, pri čemu od 1-2 atoma u prstenu su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu dati prsten je po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrane R<h>grupe. Na primer, par R<QA>na susednim atomima ugljenika , posmatrani zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, može da formira :
Kao sledeći ograničavajući primer, par R<QA>na susednim atomima ugljenika , posmatrani zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, može da formira :
(npr.,R<h>je metil).
[0214] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), L<2>je
[0215] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), Prsten A je fenil ili piridil, svaki od koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi.
[0216] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), Prsten A je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo i C1-6 alkil.
0217 Kao neograničavajući primer prethodnih realizacija, Prsten A je
gde R<AA>, R<AB>, i R<AC>su nezavisno halo ili C1-6 alkil. Na primer svaki od R<AA>i R<AC>može da bude nezavisno C1-6 alkil, kao što je C1-3 alkil (npr.,metil); i/ili R<AB>može da bude Halo (npr.,-F).
[0218] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<1>i R<2>su H.
[0219] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<3>je H.
[0220] U pojedinim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<3>je C1-6 alkil.
[0221] U određenim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<1>i R<2>su H; i R<3>je C1-6 alkil. Na primer, R<3>može da bude metil.
[0222] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<4>, R<5>, i R<6>su svaki H ili halo.
[0223] U pojedinim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<4>, R<5>, i R<6>su svaki H ili -F. U određenim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<4>, R<5>, i R<6>su svaki H. U određenim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<4>i R<5>su H; i R<6>je -F.
[0224] U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<7>je H.
[0225] U pojedinim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<7>je -F.
0226 U nekim realizacijama Formule (IA), (IB), ili (IC), R<9>is
(IX-2). U pojedinim od ovih realizacija, R<9d>je H.
[0227] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (ID):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde:
R<AA>, R<AB>, i R<AC>su nezavisno halo ili C1-6 alkil;
R<QC>je H ili halo; i
svaki R<Cb>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i R<Ca>.
[0228] U pojedinim realizacijama Formule (ID), R<1>i R<2>su H.
[0229] U nekim realizacijama Formule (ID), R<3>je C1-3 alkil. U pojedinim od ovih realizacija, R<3>je metil.
[0230] U nekim realizacijama Formule (ID), R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>su H.
[0231] U pojedinim realizacijama Formule (ID), R<9d>je H.
[0232] U nekim realizacijama Formule (ID), R<AA>i R<AC>su nezavisno C1-6 alkil. U pojedinim od ovih realizacija, R<AA>i R<AC>su metil.
[0233] U nekim realizacijama Formule (ID), R<AB>je halo. U pojedinim od ovih realizacija, R<AB>je -F.
[0234] U nekim realizacijama Formule (ID), svaki R<Cb>je H. U nekim realizacijama Formule (ID), svaki R<Cb>je C1-3 alkil. U pojedinim od ovih realizacija, svaki R<Cb>je metil.
[0235] U pojedinim realizacijama Formule (ID), R<a>i R<b>su nezavisno C1-3 alkil. U pojedinim od ovih realizacija, R<a>i R<b>su metil. U određenim realizacijama, R<a>i R<b>su etil. U određenim realizacijama, R<a>i R<b>su izopropil.
[0236] U nekim realizacijama Formule (ID), R<a>je metil; i R<b>je terc-butil.
[0237] U nekim realizacijama Formule (ID), R<a>i R<b>su nezavisno C3-6 cikloalkil. Na primer, oba R<a>i R<b>mogu da budu ciklopropil.
0238] U pojedinim realizacijama Formule (ID), P(=O)R<a>R<b>je
gde L<Q>je veza, CH2, O, S, NH, ili N(C1-6 alkil). U pojedinim od ovih realizacija,
[0239] U nekim realizacijama Formule (ID), R<QA>je -F.
[0240] U pojedinim realizacijama Formule (ID), R<QA>je -OH.
[0241] U nekim realizacijama Formule (ID), R<QA>je NR<c>R<d>. U određenim realizacijama, R<QA>je NH(C1-3 alkil) (npr.,NHMe ili NHEt). U određenim realizacijama, R<QA>je NH2. U određenim realizacijama, R<QA>je N(C1-3 alkil)2 (npr.,NMe2). U određenim realizacijama, R<QA>je NHC(=O)(C1-3 alkil), NHC(=O)(C3-6 cikloalkil), ili NHS(O)2(C1-3 alkil).
[0242] U pojedinim realizacijama Formule (ID), R<QA>je 5-6 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil).
[0243] U nekim realizacijama Formule (ID), R<QA>je C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana halo. U pojedinim od ovih realizacija, R<QA>je - OMe, -OCF3, ili -OCHF2.
[0244] U pojedinim realizacijama Formule (ID), R<QA>je C1-3 alkil. U pojedinim od ovih realizacija, R<QA>je metil. U nekim realizacijama Formule (ID), R<QA>je C1-3 alkil supstituted with from 1-3 nezavisno odabrana halo. U pojedinim od ovih realizacija, R<QA>je -CF3 ili -CHF2.
[0245] U nekim realizacijama Formule (ID), R<QC>je H.
[0246] U nekim realizacijama Formule (ID), R<QC>je halo. U pojedinim od ovih realizacija, R<QC>je -F. U određenim realizacijama, R<QC>je meta u odnosu na P(=O)R<a>R<b>. U određenim realizacijama, R<QC>je meta u odnosu na P(=O)R<a>R<b>i orto u odnosu na R<QA>. U određenim realizacijama, R<QC>je -F koji je orto u odnosu na R<QA>. U određenim realizacijama, R<QC>je -F koji je meta u odnosu na P(=O)R<a>R<b>i orto u odnosu na R<QA>.
[0247] U nekim realizacijama Formule (ID), jedinjenje je jedinjenje Formule (S, S, S)-
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3>je C1-3 alkil.
[0248] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IE):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde:
R<AA>, R<AB>, i R<AC>su svaki nezavisno halo ili C1-3 alkil;
R<3>je H ili C1-3 alkil;
R<QC>je H ili halo;
R<QD>je odabran iz grupe koju čine: (a) H; (b) -NH2; (c) -NH(C1-3 alkil); (d) halo; (e) C1-3 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana halo; i (f) C1-3 alkil po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana halo;
Svaki od R<a>i R<b>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: C1-4 alkil i C3-6 cikloalkil; ili
R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan obrazuju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-1 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>i R<b>) je heteroatom nezavisno odabran iz grupe koju čine: O, S, i N;
R<8c>je H ili C1-3 alkil;
X<B>je CH ili N; i
svaki R<Cb>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-3 alkil.
[0249] U nekim realizacijama Formule (IE), R<AA>i R<AC>su svaki nezavisno C1-3 alkil. Na primer, svaki od R<AA>i R<AC>može da bude metil.
[0250] U nekim realizacijama Formule (IE), R<AB>je halo. Na primer, R<AB>može da bude F.
[0251] U pojedinim realizacijama Formule (IE), R<AA>i R<AC>su svaki nezavisno C1-3 alkil; i R<AB>je halo. Na primer, svaki od R<AA>i R<AC>može da bude metil; i R<AB>može da bude F.
[0252] U nekim realizacijama Formule (IE), R<3>je C1-3 alkil. Na primer, R<3>može da bude metil.
[0253] U nekim realizacijama Formule (IE), R<QD>je H.
[0254] U pojedinim realizacijama Formule (IE), R<QD>je odabran iz grupe koju čine: -NH2 i -NH(C1-3 alkil). Na primer, R<QD>može da bude -NH2. Kao još jedan neograničavajući primer , R<QD>može da bude -NHMe. Kao sledeći neograničavajući primer, R<QD>može da bude -NHEt.
[0255] U nekim realizacijama Formule (IE), R<QD>je halo. Na primer, R<QD>može da bude -F ili -Cl.
[0256] U nekim realizacijama Formule (IE), R<QD>je C1-3 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana halo. Na primer, R<QD>može da bude -OMe. Kao još jedan neograničavajući primer , R<QD>može da bude OCF3. Kao sledeći neograničavajući primer, R<QD>može da bude OCHF2.
[0257] U pojedinim realizacijama Formule (IE), R<QD>je C1-3 alkil po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana halo. Na primer, R<QD>može da bude metil. Kao još jedan neograničavajući primer , R<QD>može da bude CF3. Kao još jedan neograničavajući primer , R<3>može da bude - CHF2.
[0258] U nekim realizacijama Formule (IE), svaki od R<a>i R<b>je nezavisno odabran C1-4 alkil. Na primer, svaki od R<a>i R<b>može da bude metil. Kao još jedan neograničavajući primer , dvaki od R<a>i R<b>može da bude etil. Kao naredni neograničavajući primer, svaki od R<a>i R<b>može da bude izopropil. Kao još jedan neograničavajući primer, R<a>može da bude metil; i R<b>može da bude terc-butil.
[0259] U nekim realizacijama Formule (IE), R<a>i R<b>su svaki nezavisno odabran C3-6 cikloalkil. Na primer, svaki od R<a>i R<b>može da bude ciklopropil.
[0260] U nekim realizacijama Formule (IE), R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formiraju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-1 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>i R<b>) je heteroatom nezavisno odabran iz grupe koju čine: O, S, i N. Na primer, R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za
koji je svaki vezan mogu da formiraju
[0261] U nekim realizacijama Formule (IE), R<QC>je H.
[0262] U pojedinim realizacijama Formule (IE), R<QC>je halo. Na primer, R<QC>može da bude -F. U nekim realizacijama, R<QC>je orto u odnosu na R<QD>. U nekim realizacijama, R<QC>je para u odnosu na R<QD>. U nekim realizacijama, R<QC>je meta u odnosu na R<QD>.
[0263] U nekim realizacijama Formule (IE), R<8c>je H. U nekim realizacijama Formule (IE), R<8c>je C1-3 alkil. Na primer, R<8c>može da bude metil.
[0264] U određenim realizacijama Formule (IE), X<B>je CH. U nekim realizacijama Formule (IE), X<B>je N.
[0265] U pojedinim realizacijama Formule (IE), svaki R<Cb>je H. U nekim realizacijama Formule (IE), svaki R<Cb>je an nezavisno odabran C1-3 alkil. Na primer, svaki R<Cb>može da bude metil.
[0266] U nekim realizacijama Formule (IE), X<B>je CH; i svaki R<Cb>je H. U nekim realizacijama Formule (IE), X<B>je CH; i svaki R<Cb>je an nezavisno odabran C1-3 alkil (npr.,metil). U nekim realizacijama Formule (IE), X<B>je N; i svaki R<Cb>je H. U pojedinim realizacijama Formule (IE), X<B>je N; i svaki R<Cb>je an nezavisno odabran C1-3 alkil (npr.,metil).
[0267] U nekim realizacijama Formule (IE), jedinjenje je jedinjenje Formule (S, S, S)-
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<3>je C1-3 alkil.
[0268] U nekim realizacijama Formule (IE):
R<AA>i R<AC>su metil;
R<AB>je -F;
R<3>je metil;
R<QC>je H ili -F;
R<QD>je odabran iz grupe koju čine: H; -NHMe; -NHEt; -NH2; -OMe; - OCF3; -OCHF2; -Me; -CF3; i -CHF2;
R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: metil, etil, izopropil, terc-butil, i ciklopropil;
R<8c>je H ili metil;
X<B>je CH; i
svaki R<Cb>je nezavisno H ili metil.
[0269] U pojedinim od ovih realizacija, jedinjenje je jedinjenje Formule Formula (S, S, S)-(IE).
[0270] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) je odabrano iz grupe koju čine jedinjenja data u Tabeli C1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Tabela C1
[0271] U nekim realizacijama, jedinjenje je odabrano iz grupe koju čine jedinjenjea data u Tabeli C2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
Tabela C2
[0272] Jedinjenja Formule (I) uključuju njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, jedinjenja Formule (I) takođe uključuju druge soli takvih jedinjenja koja nisu nužno farmaceutski prihvatljive soli, i koja mogu biti korisna kao intermedijeri za pripremu i/ili jedinjenja za prečišćavanje formule (I) i/ili za odvajanje enantiomera jedinjenja Formule (I). Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja Formule (I) uključuju soli trifluorsirćetne kiseline.
[0273] Dalje će biti uvaženo da jedinjenja Formule (I) ili njihove soli mogu biti izolovana u obliku solvata, i shodno tome da je svaki takav solvat uključen u obim ovog pronalaska. Na primer, jedinjenja Formule (I) i njihove soli mogu postojati u nesolvatisovanim kao i u solvatisovanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i slično.
Farmaceutske kompozicije i administracija
[0274] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja formule (I), uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, mogu se administrirati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da budu pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoj tehnici, i mogu se administrirati na različite načine, u zavisnosti od toga da li se želi lokalni ili sistemski tretman i od područja koje treba tretirati. Primena može da bude lokalna (uključujući transdermalni, epidermalni, oftalmološki i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu distribuciju), pulmonarnu (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući administraciju nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Oralna administracuha može uključiti dozni oblik formulisan za primenu jednom dnevno ili dva puta dnevno (BID). Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr., intratekalnu ili intraventrikularnu, administraciju. Parenteralna administracija može da bude u obliku jedne bolus doze, ili može da bude, na primer, pomoću kontinuirane perfuzione pumpe. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu administraciju mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Mogu da budu neophodni ili poželjni uobičajeni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično
[0275] Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata (nosača). Na primer, farmaceutska kompozicija pripremljena korišćenjem jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvat. U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu/topikalnu administraciju. Prilikom pravljenja kompozicija koje su ovde date, aktivni sastojak je tipično pomešan sa ekscipijensom, razblažen ekscipijensom ili zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, on može da bude čvrst, polučvrst ili tečan materijal, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Tako, kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrste ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer , do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani praškovi. U nekim realizacijama, kompozicija je formulisana za oralnu primenu. U nekim realizacijama, kompozicija je čvrsta oralna formulacija. U nekim realizacijama, kompozicija je formulisana kao tableta ili kapsula.
[0276] Ovde su dalje date farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao aktivni sastojak može da bude pripremljeno neposrednim mešanjem jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim tehnikama mešanja u farmaceutskoj industriji.. Nosač može imati širok spektar oblika u zavisnosti od željenog načina administracije (npr., oralni, parenteralni). U nekim realizacijama, kompozicija je čvrsta oralna kompozicija.
[0277] Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u tehnici. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, koju je objavilo American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
[0278] Metode formulisanja farmaceutskih kompozicija su opisane u brojnim publikacijama kao što je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, editovao Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editovao Avis et al; i Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editovao Lieberman et al; publikovao Marcel Dekker, Inc.
[0279] U nekim realizacijama, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija može da bude administrirana u kombinaciji sa jednim ili više konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenata. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače,aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgirajuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što je d-α tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktante koji se koriste u farmaceutskim doznim oblicima što je Tweens, poloksameri ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumski proteini, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum fosfat, dikalijum fosfat, natrijum-hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksilmetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri i lanolin. Ciklodekstrini kao što su α-, β, i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što je hidroksialkilciklodekstrin, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-β -ciklodekstrine, ili drug i rastvorni derivati takođe se mogu koristiti za poboljšanje isporuke ovde opisanih jedinjenja. Mogu se pripremiti oblici za doziranje ili kompozicije koje sadrže hemijski entitet kao što je ovde opisano u opsegu od 0,005% do 100% sa ostatkom koji se sastoji od netoksičnog ekscipijensa. Predviđene kompozicije mogu sadržati 0,001%-100% hemijskog entiteta koji je ovde dat, u jednom aspektu 0,1-95%, u drugom aspektu 75-85%, u sledećoj realizaciji 20-80%. Stvarni postupci za pripremu takvih doznih oblika su poznati, ili će biti očigledni stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, vidi Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK.2012).
[0280] U nekim realizacijama, jedinjenja i farmaceutske kompozicije opisane ovde ili njihova farmaceutska kompozicija može da bude administrirana pacijentu kome je to potrebno bilo kojim prihvaćenim putem davanja. Prihvatljivi načini administracije uključuju, ali nisu ograničeni na, bukalni, kožni, endocervikalni, endosinusni, endotrahealni, enteralni, epiduralni, intersticijalni, intraabdominalni, intraarterijski, intrabronhijalni, intraburzalni, intracerebralni, intracisternalni, intrakoronarni intradermalni, intraduktalni, intraduodenalni, intraduralni, intraepidermalni, intraezofagealni, intragastrični, intragingivalni, intrailealni, intralimfatični, intramedularni, intrameningealni, intramuskularni, intraovarijalni, intraperitonealni, intraprostatični, intrapulmonalni, intrasinalni, intrapinalni, intrasinovijalni, intratestikularni, intratekalni, intratubularni, intratumoralni, intrauterini, intravaskularni, intravenozni, nazalni (npr., intranazalni), nazogastrični, oralni, parenteralni, perkutani, periduralni, rektalni, respiratorni (inhalacije), subkutani, sublingvalni, submukozni, topikalni, transdermalni, transmukozni, transtrahealni, ureteralni, uretralni i vaginalni. U nekim realizacijama, preferirani put administracije je parenteralni (npr. intratumorski).
[0281] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kako je ovde opisano ili njihove farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane za parenteralnu administraciju, npr., formulisane za injekcije intraarterijskim, intrasternalnim, intrakranijalnim, intravenskim, intramuskularnim, subkutanim ili intraperitonealnim putevima . Na primer, takve kompozicije mogu da budu pripremljene kao injekcije, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije; mogu se takođe pripremiti čvrsti oblici pogodni za upotrebu za pripremu rastvora ili suspenzija nakon dodavanja tečnosti pre injektiranja; a preparati se mogu i emulgovati. Priprema takvih formulacija će biti poznata stručnjacima u ovoj oblasti u svetlu ovog otkrića. U nekim realizacijama, uređaji se koriste za parenteralnu administraciju. Na primer, takvi uređaji mogu uključivati injektore sa iglom, injektore sa mikroiglom, injektore bez igle i tehnike infuzije.
[0282] U nekim realizacijama, farmaceutski oblici pogodni za injekcionu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije; formulacije uključujući susamovo ulje, ulje od kikirikija, ili vodeni rastvor propilen glikola; i sterilne praškove za ekstemporanu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. U nekim realizacijama, oblik mora biti sterilan i mora da bude te;an do te mere da se može lako ubrizgati. U nekim realizacijama, oblik treba da bude stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti očuvan od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice.
[0283] U nekim realizacijama, nosač takođe može da bude rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na prajmer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično), njihove pogodne smeše , i biljna ulja. U nekim realizacijama, odgovarajuća tečnost se može održati, na primeru, upotrebom premaza, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. U nekim realizacijama, prevencija delovanja mikroorganizama može da bude izazvana raznim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal i slični. U nekim realizacijama su uključeni izotonični agensi, na primer, šećeri ili natrijum hlorid. U nekim realizacijama, produžena apsorpcija injekcionih kompozicija može da bude izazvana upotrebom u kompozicijama agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
[0284] U nekim realizacijama, sterilni rastvori za injekcije su pripremljeni inkorporacijom jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr.,jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID), i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) u potrebnoj količini u odgovarajućem rastvaraču sa različitim gore nabrojanim sastojcima, po potrebi, nakon čega sledi sterilizacija filtracijom. U nekim realizacijama, disperzije su pripremljene inkorporacijom različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U pojedinim realizacijama, sterilni praškovi se koriste za pripremu sterilnih injekcionih rastvora. U nekim realizacijama, metode pripreme su tehnike sušenja u vakuumu i sušenja zamrzavanjem, koje daju prah aktivnog sastojka, plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njihovog prethodno sterilno filtriranog rastvora.
[0285] U pojedinim realizacijama, farmakološki prihvatljivi ekscipijensi koji se mogu koristiti u rektalnim kompozicijama kao gel, krema, klistir, ili rektalne supozitorije, uključuju, bez ograničenja, bilo koji ili više glicerida kakao putera, sintetičkih polimera kao što je polivinilpirolidon, PEG ( poput PEG masti), glicerin, glicerinisani želatin, hidrogenizovana biljna ulja, poloksameri, smeše polietilen glikola različite molekulske težine i estri masnih kiselina polietilen glikola, Vazelin, anhidrovani lanolin, ulje iz jetre ajkule, natrijum saharinat, mentol slatko bademovo ulje, sorbitol, natrijum benzoat, anoksid SBN, esencijalno ulje vanile, aerosol, parabeni u fenoksietanolu, natrijum metil p-oksibenzoat, natrijum propil p-oksibenzoat, dietilamin, karbomeri, karbopol, metiloksibenzoat, makrogol cetostearil etar, kokoil kaprilokarpat, izopropil alkohol, propilen glikol, tečni parafin, ksantan guma, karboksi-metabisulfit, natrijum edetat, natrijum benzoat, kalijum metabisulfit, ekstrakt semenki grejpfruta, metil sulfonil metan (MSM), mlečna kiselina, glicin, vitamini, kao što je vitamin A i E i kalijum acetat.
[0286] U nekim realizacijama, supozitorije mogu da budu pripremljene mešanjem jedinjenje Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID), i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što je kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi i stoga se tope u rektumu i oslobađaju aktivno jedinjenje. U nekim realizacijama, kompozicije za rektalnu primenu su u obliku klistira.
[0287] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kao što je ovde opisano ili njihova farmaceutska kompozicija je formulisana za lokalnu isporuku u digestivni ili GI trakt putem oralne administracije (npr. čvrsti ili tečni dozni oblici).
[0288] U nekim realizacijama, čvrsti dozni oblici za oralnu administraciju uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) je pomeša no sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili : a) punioci ili ekstenderi kao što je skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina , b) vezivna sredstva kao što su na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) ovlaživači kao što je glicerol, d) sredstva za dezintegraciju kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstva za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) akceleratori apsorpcije kao što je kvaternarna jedinjenja amonijuma, g) sredstva za vlaženje kao što su na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što je kaolin i bentonit glina, i i) lubrikansi kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. Na primer, u slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži puferske agense. U nekim realizacijama, čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se koristiti i kao punioci u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli velike molekulske mase i slični.
[0289] U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije će imati oblik jediničnog doznog oblika kao što je pilula ili tableta i stoga kompozicija može da sadrži, uz jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kako je ovde dato, razblaživač kao što je laktoza, saharoza , dikalcijum fosfat, ili slično; lubrikans kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivno sredstvo kao što je skrob, guma akacija, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze i slično. U nekim realizacijama, drugi čvrsti dozni oblik, prašak, mikrogranule, rastvor ili suspenzija (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG-ovima, poloksameru 124 ili trigliceridima) je inkapsuliran u kapsulu (želatinska ili celulozna bazna kapsula). U nekim realizacijama, takođe razmatrani jedinični dozni oblici u kojima su jedno ili više jedinjenja i farmaceutskih kompozicija kao što je ovde predviđeno ili dodatni aktivni agensi fizički odvojeni; npr., kapsule sa granulama (ili tablete u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; gel kapsule sa dva odeljka itd. U nekim realizacijama, takođe su razmatrani.enterički obloženi ili oralni dozni oblici sa odloženim oslobađanjem.
[0290] U nekim realizacijama, druga fiziološki prihvatljiva jedinjenja mogu uključivati sredstva za vlaženje, emulgatore, sredstva za dispergovanje ili konzervanse koji su posebno korisni za sprečavanje rasta ili delovanja mikroorganizama. Na primer, različiti konzervansi su dobro poznati i uključuju na primer, fenol i askorbinsku kiselinu.
[0291] U nekim realizacijama, ekscipijensi su sterilni i generalno bez nepoželjnih sastojaka. Na primer, ove kompozicije mogu da budu sterilisane konvencionalnim, dobro poznatim tehnikama sterilizacije. U nekim realizacijama, za različite ekscipijense za oralne dozne oblike kao što je tablete i kapsule, steriizacija nije potrebna. Na primer, može da bude dovoljan United States Pharmacopeia/National Formulari (USP/NF) standard .
[0292] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kako je ovde opisano ili njihova farmaceutska kompozicija je formulisana za očnu administraciju. U nekim realizacijama, očne kompozicije mogu da sadrže, bez ograničenja, jednu ili više od sledećih komponenti: viskogene (npr., karboksimetilceluloza, glicerin, polivinilpirolidon, polietilen glikol); stabilizatore (npr., Pluronic (triblok kopolimere), Ciklodekstrine); konzervanse (npr., benzalkonijum hlorid, ETDA, SofZia (borna kiselina, propilen glikol, sorbitol i cink hlorid; Alcon Laboratories, Inc.), Purit (stabilizovani oksihloro kompleks; Allergan, Inc.)).
[0293] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kako je ovde opisano ili njihova farmaceutska kompozicija je formulisana za topikalnu administraciju na kožu ili mukozu (npr., dermalno ili transdermalno). U nekim realizacijama, lokalne kompozicije mogu da sadrže masti i kreme. U pojedinim realizacijama, masti su polučvrsti preparati koji su tipično na bazi vazelina ili drugih naftnih derivata. U nekim realizacijama, kreme koje sadrže odabrano aktivno sredstvo su tipično viskozne tečne ili polučvrste emulzije, često ili ulje-u-vodi ili voda-u-ulju. Na primer, baze za kreme se obično peru vodom i sadrže uljnu fazu, emulgator i vodenu fazu. Na primer, uljna faza, koja se ponekad naziva i „unutrašnja“ faza, uglavnom se sastoji od vazelina i masnog alkohola kao što je cetil ili stearil alkohol; vodena faza obično, iako ne nužno, premašuje uljnu fazu po zapremini i generalno sadrži sredstvo za zadržavanje vlage (humektant). U pojedinim realizacijama, emulgator u formulaciji kreme je uglavnom nejonski, anjonski, katjonski ili amfoterni surfaktant. U nekim realizacijama, kao i kod drugih nosača ili vozila, podloga za mast treba da bude inertna, stabilna, neiritirajuća i bez senzibilizacije .
[0294] U bilo kojoj prethodnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije kao što su ovde opisane mogu uključivati jednu ili više jednu ili više od sledećih: lipide, međuslojno umrežene multilamelarne vezikule, biorazgradivu poli(D,L-mlečnu-ko-glikolnu kiselinu) [PLGA]- nanočestice ili mikročestice bazirane na poli anhidridima i lipidni dvosloj na bazi nanoporoznih čestica.
[0295] U nekim realizacijama, doza za jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID), i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), određuje se na osnovu više faktora uključujući, ali ne ograničavajući se na, tip, starost, težinu, pol, zdravstveno stanje pacijenta, težinu zdravstvenog stanja pacijenta , način administracije i aktivnost jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U pojedinim realizacijama, odgovarajuću dozu za određenu situaciju može da odredi medicinski stručnjak. U nekim realizacijama, ukupna dnevna doza se može podeliti i administrirati u porcijama tokom dana ili putem obezbeđivanja kontinuirane isporuke.
[0296] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), administrirano je u dozi od oko 0,01 do oko 1000 mg. Na primer, od oko 0,1 do oko 30 mg, oko 10 do oko 80 mg, oko 0,5 do oko 15 mg, oko 50 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 300 mg, oko 200 do oko 400 mg, oko 300 mg do oko 500 mg, oko 400 mg do oko 600 mg, oko 500 mg do oko 800 mg, oko 600 mg do oko 900 mg, ili oko 700 mg do oko 1000 mg. U pojedinim realizacijama, doza je terapeutski efikasna količina.
[0297] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kako je ovde opisano administrira se u dozi od oko 0,0002 mg/Kg do oko 50 mg/Kg; od oko 0,0002 mg/Kg do oko 25 mg/Kg; od oko 0,0002 mg/Kg do oko 10 mg/Kg; od oko 0,0002 mg/Kg do oko 5 mg/Kg; od oko 0,0002 mg/Kg do oko 1 mg/Kg; od oko 0,0002 mg/Kg do oko 0,5 mg/Kg; od oko 0,0002 mg/Kg do oko 0,1 mg/Kg; od oko 0,001 mg/Kg do oko 50 mg/Kg; od oko 0,001 mg/Kg do oko 25 mg/Kg; od oko 0,001 mg/Kg do oko 10 mg/Kg; od oko 0,001 mg/Kg do oko 5 mg/Kg; od oko 0,001 mg/Kg do oko 1 mg/Kg; od oko 0,001 mg/Kg do oko 0,5 mg/Kg; od oko 0,001 mg/Kg do oko 0,1 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 50 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 25 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 10 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 5 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 1 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 0,5 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 0,1 mg/Kg; od oko 0,1 mg/Kg do oko 50 mg/Kg; od oko 0,1 mg/Kg do oko 25 mg/Kg; od oko 0,1 mg/Kg do oko 10 mg/Kg; od oko 0,1 mg/Kg do oko 5 mg/Kg; od oko 0,1 mg/Kg do oko 1 mg/Kg; od oko 0,1 mg/Kg do oko 0,5 mg/Kg). U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kao što je ovde opisano administrira se u dozi od oko 100 mg/Kg.
[0298] U nekim realizacijama, prethodno navedene doze jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) , i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), može se administrirati na dnevnoj bazi (npr., kao pojedinačna doza ili kao dve ili više podeljenih doza) ili ne-dnevno (npr., svaka druga dan, svaka dva dana, svaka tri dana, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, jednom u dve nedelje, jednom mesečno).
[0299] U nekim realizacijama, period administracije jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID ), i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) kako je ovde opisano je za 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 1 1 dan, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelje, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 mesec, 12 meseci , ili više. U nekim realizacijama, period tokom kojeg je administracija prestala na 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana , 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, ili više. U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) administrirano je pacijentu u određenom vremenskom periodu nakon čega sledi poseban vremenski period gde je zaustavljena administracija jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., jedinjenje bilo koje of Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat). U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) administrirano tokom prvog perioda i drugog perioda nakon prvog perioda, pri čemu je administracija zaustavljena tokom drugog perioda, nakon čega sledi treći period u kome je otpočeto sa administriranjem jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., jedinjenje bilo koje od formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), a zatim četvrti period nakon trećeg perioda gde je administracija zaustavljena. Na primer, period administracije jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr.,jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i ( IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) nakon čega je usledio period u kome je administracija prekinuta i ponavlja se tokom određenog ili neodređenog vremenskog perioda. U pojedinim realizacijama, period administracije je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja , 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseci, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, ili više. U nekim realizacijama, period tokom kojeg je administracija prestala na 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci , 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, ili više.
[0300] U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), oralno je administrirano pacijentu jedan ili više puta dnevno (npr., jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili kao jedinična dnevna doza).
[0301] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula ((IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), administrirano je parenteralno pacijentu jedan ili više puta dnevno (npr.1 do 4 puta dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili kao jedinična dnevna doza).
[0302] U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), administrira se parenteralno pacijentu na nedeljnoj bazi.
Metode lečenja
[0303] U nekim realizacijama, ovo otkriće predstavlja metode za lečenje pacijenta (npr., čoveka) koji ima bolest, poremećaj ili stanje u kome je modulacija GLP-1R (npr., potisnuta ili oštećena i/ili povećana ili neželjena GLP-1R) je koristan za lečenje osnovne patologije i/ili simptoma i/ili progresije bolesti, poremećaja, ili stanja. U nekim realizacijama, metode opisane ovde mogu uključivati ili dalje obuhvatati lečenje jednog ili više stanja povezanih, komorbidnih ili posledica sa bilo kojim ili više ovde opisanih stanja.
[0304] Ovde su data jedinjenja Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njihova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti, poremećaja, ili stanja povezanih sa GLP-1, postupak koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno efikasnu količinu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i ( IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), ili farmaceutska kompozicija kako je ovde otkrivena.
[0305] U nekim realizacijama, bolest, poremećaj, ili stanje uključuje, ali nije ograničeno na, dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, rani početak dijabetes melitusa tipa 2, idiopatski dijabetes melitus tipa 1 (tip 1b), atipični dijabetes u mladosti (YOAD), dijabetes sa početkom zrelosti kod mladih (MODY), latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), gojaznost (uključujući hipotalamičnu gojaznost i monogenu gojaznost), povećanje telesne težine usled upotrebe drugih agenasa, idiopatska intrakranijalna hipertenzija, Volframov sindrom, giht, prekomerna žudnja za šećerom, hipertrigliceridemija, dislipidemija, dijabetes povezan sa neuhranjenošću, gestacijski dijabetes, bolest bubrega, disfunkciju adipocita, apneju za vreme spavanja, visceralno taloženje masnog tkiva, poremećaje u ishrani, kardiovaskularnu bolest, kongestivno zatajenje srca, infarkt miokarda, hipertrofija leve komore, perifernu arterijsku bolest, moždani udar, hemoragični moždani udar, ishemijski moždani udar, prolazni ishemijski napadi, aterosklerotična kardiovaskularna bolest, traumatsku povredu mozga, perifernu vaskularnu bolest, endotelnu disfunkciju, poremećenu vaskularnu usklađenost, vaskularnu restenozu, trombozu, hipertenziju, plućnu hipertenziju, restenozu nakon angioplastike, intermitentnu klaudikaciju, hiperglikemiju, postprandijalnu lipemiju, metaboličku acidozu, ketozu, hiperinsulinemiju, poremećeni metabolizam glukoze, insulinsku rezistenciju, hepatičnu insulinsku rezistenciju, poremećaj upotrebe alkohola, hroničnu bubrežnu insuficijencija, metabolički sindrom X , prestanak pušenja, predmenstrualni sindrom, anginu pektoris, dijabetičku nefropatija, poremećenu toleranciju glukoze, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, makularnu degeneraciju, kataraktu, glomerulosklerozu, artritis, osteoporozu, lečenje zavisnosti, zavisnosti od kokaaina, bipolarnog poremečaja / veliod depresivnog poremećaja, poremećaji kože i vezivnog tkiva, ulceracije stopala, psorijaze, primarne polidipsije, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD), ulcerozni kolitis, inflamatornu bolest creva, kolitis, sindrom iritabilnog kratkog creva, Kronovu bolest, Parkinsonovu, Alchajmerovu bolest, poremećenu kogniciju, šizofreniju i Sinrom policističnih jajnika (PCOS).
[0306] U pojedinim realizacijama, bolest, poremećaj, ili stanje uključuje, ali nije ograničeno na, dijabetes melitus tipa 2, rani početak dijabetes melitusa tipa 2, gojaznost, idiopatsku intrakranijalnu hipertenziju, Volframov sindrom, povećanje telesne težine od upotrebe drugih agenasa , giht, prekomernu žudnju za šećerom, hipertrigliceridemiju, dislipidemiju, gestacijski dijabetes, bolest bubrega (npr., akutni poremećaj bubrega, tubularnu disfunkciju, proinflamatorne promene proksimalnih tubula), disfunkciju adipocita, apneju za vreme spavanja, moždani udar, hemoragični moždani udar, ishemijski moždani udar, aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest, hiperglikemiju, post-prandijalnu lipemiju, metaboličku acidozu, ketozu, hiperinsulinemiju, poremećeni metabolizam glukoze, insulinsku rezistenciju, hepatičnu insulinsku rezistenciju, poremećaj upotrebe alkohola, hroničnu bubrežnu insuficijencija, metabolički sindrom X , prestanak pušenja, predmenstrualni sindrom, anginu pektoris, dijabetičku nefropatiju, poremećenu toleranciju glukoze, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, bipolarni poremećaj / veliki depresivni poremećaj, poremećaje kože i vezivnog tkiva, ulceracije stopala, psorijaze, primarne polidipsije, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD), sindrom iritabilnog kratkog creva, , Parkinsonovu bolest, Sinrom policističnih jajnika (PCOS) i bilo koju njihovu kombinaciju.
[0307] U nekim realizacijama, bolest, poremećaj, ili stanje uključuje, ali nije ograničeno na, dijabetes melitus tipa 2, rani početak dijabetes melitusa tipa 2, gojaznost, idiopatsku intrakranijalnu hipertenziju, Volframov sindrom, povećanje telesne težine od upotrebe drugih agenasa , giht, prekomernu žudnju za šećerom, hipertrigliceridemiju, dislipidemiju, gestacijski dijabetes, disfunkciju adipocita, visceralno taloženje masnog tkiva, infarkt miokarda, bolest perifernih arterija, moždani udar, prolazne ishemijske napade, hiperglikemiju, post-prandijalnu lipemiju, metaboličku acidozu, ketozu, hiperinsulinemiju, poremećeni metabolizam glukoze, insulinsku rezistenciju, hepatičnu insulinsku rezistenciju, hroničnu bubrežnu insuficijencija, metabolički sindrom X , anginu pektoris, dijabetičku nefropatiju, poremećenu toleranciju glukoze, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku retinopatiju, , poremećaje kože i vezivnog tkiva, ulceracije stopala ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0308] U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenta izazivaju jedno ili više smanjenja nivoa glukoze u krvi (npr., smanjuju nivoe glukoze u krvi), smanjenja nivoi hemoglobina A1c (HbA1c) u krvi, promociju sinteze insulina, stimulaciju lučenja insulina, povećanje mase β -ćelija, modulaciju lučenja želudačne kiseline, modulaciju pražnjenja želuca, smanjenje indeksa telesne mase (BMI), i/ ili smanjenje proizvodnje glukagona (npr. nivoa). U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenata mogu da smanje nivo glukoze u krvi, snize nivoe hemoglobina A1c (HbAlc) u krvi, podstiču sintezu insulina, stimulišu lučenje insulina, povećavaju masu β -ćelija, moduliraju lučenje želudačne kiseline, moduliraju pražnjenje želuca, smanje indeks telesne mase (BMI), smanje proizvodnju glukagona (npr., nivo), ili bilo koju njihovu kombinaciju. U određenim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenta stabilizuju glukozu u serumu i nivoe insulina u serumu (npr. koncentracije glukoze u serumu i insulina u serumu). Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupcima za modulaciju nivoa glukoze ili insulina kod pacijenta kome je potrebna takva modulacija, postupak koji obuhvata administriranje pacijent efektivnu količinu jedinjenje Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr.,jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde otkriveno.
[0309] U pojedinim realizacijama, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupku za smanjenje rizika (npr. za oko 20% najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, ili najmanje 80%) velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod pacijenta kome je to potrebno, gde postupak obuhvata administriranje pacijentu efektivne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr.,jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID) i (IE) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), ili farmaceutske kompozicije kako je ovde otkrivena. U pojedinim slučajevima od ovih realizacija, pacijent je odrasla osoba kojoj je dijagnostikovan dijabetes tipa 2 (T2D). U određenim realizacijama, pacijent je odrasla osoba kojoj je dijagnostifikovano srčano oboljenje. U određenim realizacijama, pacijent je odrasla osoba kojoj je dijagnostikovan dijabetes tipa 2 (T2D) i srčano oboljenje. U određenim realizacijama, pacijent je odrasla osoba koja ima dijabetes tipa 2 (T2D). U određenim realizacijama, pacijent je odrasla osoba koja ima srčano oboljenje. U određenim realizacijama, pacijent ima dijabetes tipa 2 (T2D) i srčanu bolest.
Indikacije
Gojaznost
[0310] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je gojaznost i stanja, bolesti ili poremećaji koji su povezani sa ili u vezi sa gojaznošću. Neograničavajući primeri gojaznosti i stanja povezanih sa gojaznošću obuhvataju simptomatsku gojaznost, jednostavnu gojaznost, gojaznost u detinjstvu, morbidnu gojaznost i abdominalnu gojaznost (centralna gojaznost koju karakteriše abdominalno taloženje masnog tkiva). Neograničavajući primeri simptomatske gojaznosti obuhvataju endokrinu gojaznost (npr., Kušingov sindrom, hipotireoza, insulinom, gojaznost dijabetesa tipa II, pseudohipoparatireoidizam, hipogonadizam), hipotalamusna gojaznost, nasledna gojaznost (npr., Prader-Villi-jev sindrom, Lorens-Mun-Biedl sindrom). i gojaznost izazvana lekovima (npr., steroid, fenotiazin, insulin, agens sulfoniluree, ili gojaznost izazvana β -blokatorima).
[0311] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa gojaznošću. Primeri takvih stanja, bolesti ili poremećaja uključuju, bez ograničenja, poremećaje tolerancije glukoze, dijabetes (npr. dijabetes tipa 2, gojazni dijabetes), abnormalnost metabolizma lipida, hiperlipidemiju, hipertenziju, srčanu insuficijenciju, hiperurikemiju, giht, masnu jetru (uključujući ne -alkoholni steatohepatitis (NASH)), koronarne bolesti srca (npr., infarkt miokarda, angina pektoris), infarkt mozga (npr., tromboza mozga, prolazni cerebralni ishemijski napad), bolest kostiju ili zglobova (npr., osteoartritis kolena, osteoartritis kuka , deformirajući spondilitis, lumbago), sindrom apneje za vreme spavanja, hipoventilacijksi sindrom gojaznosti (Pikvikov sindrom), poremećaj menstrualnog ciklusa (npr. abnormalni menstrualni ciklus, abnormalnost menstrualnog toka i ciklusa, amenoreju, abnormalni katamenialni simptom), sindrom visceralne gojaznosti, i metabolički sindrom. U nekim realizacijama, ovde opisano hemijsko jedinjenje i farmaceutske kompozicije mogu da se koriste za lečenje pacijenata koji ispoljavaju simptome i gojaznosti i nedostatka insulina.
Dijabetes
[0312] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je dijabetes. Neograničavajući primeri dijabetesa obuhvataju dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2 (npr. dijabetes tipa 2 lečen dijetom, dijabetes tipa 2 lečen sulfonilureom, daleko uznapredovali stadijum dijabetesa tipa 2, dijabetes melitus tipa 2 dugotrajno lečen insulinom), dijabetes melitus (npr. dijabetes melitus nezavisan od insulina, dijabetes melitus zavisan od insulina), gestacijski dijabetes, gojazni dijabetes, autoimuni dijabetes i dijabetes graničnog tipa. U pojedinim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je dijabetes melitus tipa 2 (npr. dijabetes tipa 2 lečen dijetom, dijabetes tipa 2 lečen sulfonilureom, daleko uznapredovali stadijum dijabetesa tipa 2, dijabetes tipa 2 dugotrajno lečen insulinom).
[0313] Ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu u postupku lečenja dijabetes melitusa kod pacijenata, gde postupak obuhvata (a) određivanje da pacijent ima dijabetes melitus tipa 2, i (b) administriranje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenje formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., jedinjenje bilo kog od jedinjenja bilo koje od Formula ((IA), (IB), (IC), (ID), i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) ili farmaceutska kompozicija kako je ovde otkrivena.
[0314] Ovde su obezbeđena jedinjenja Formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku za lečenje dijabetes melitusa tipa 2 kod pacijenta,pri čemu se postupak sastoji od administriranja identifikovanom pacijentu ili dijagnostikovanom da ima dijabetes melitus tipa 2, terapijski efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr., jedinjenje bilo kog od jedinjenja bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID), i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), ili farmaceutski sastav kako je ovde otkriveno.
[0315] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja formule (I), ili ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, ili njihova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u postupku lečenja dijabetes melitusa tipa 2 kod pacijenta kome je to potrebno, gde postupak obuhvata administriranje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata (npr.,jedinjenje bilo kog od jedinjenja bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID), i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde otkrivena.
[0316] U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenta sa stanjem, bolešću, ili poremećajem (npr. dijabetes melitus tipa 2) smanjuju nivoe glukoze u plazmi natašte. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenata sa stanjem, bolešću ili poremećajem (npr. dijabetes melitus tipa 2) smanjuju nivoe glukoze u plazmi bez gladovanja. U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenata sa stanjem, bolešću, ili poremećajem (npr. dijabetes melitus tipa 2) smanjuju nivoe HbA1c. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenata sa stanjem, bolešću, ili poremećajem (npr. dijabetes melitus tipa 2) smanjuju nivoe glukagona. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenata sa stanjem, bolešću ili poremećajem (npr. dijabetes melitus tipa 2) povećavaju nivoe insulina. U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode za lečenje pacijenta sa stanjem, bolešću ili poremećajem (npr. dijabetes melitus tipa 2) smanjuju BMI.
[0317] U nekim realizacijama, smanjenje nivoa glukoze u plazmi natašte od oko 5% do oko 95% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, smanjenje nivoa glukoze u plazmi natašte od oko 15% do oko 80% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, smanjenje nivoa glukoze u plazmi natašte od oko 25% do oko 60% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, smanjenje nivoa glukoze u plazmi natašte do oko ili ispod 126 mg/dL, oko ili ispod 110 mg/dL, ili oko ili ispod 90 mg/dL ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2.
[0318] U nekim realizacijama, smanjenje nivoa glukoze u plazmi bez gladovanja od oko 5% do oko 95% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, smanjenje nivoa glukoze u plazmi bez gladovanja od oko 15% do oko 80% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, smanjenje nivoa glukoze u plazmi bez gladovanja od oko 25% do oko 60% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, smanjenje nivoa glukoze u plazmi bez gladovanja do oko ili ispod 200 mg/dL, oko ili ispod 150 mg/dL, ili oko ili ispod 130 mg/dL ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2.
[0319] U nekim realizacijama, smanjenje nivoa HbAlc od oko 5% do oko 95% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, smanjenje nivoa HbA1c od oko 15% do oko 80% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, smanjenje nivoa HbAlc od oko 25% do oko 60% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, smanjenje nivoa HbA1c do oko ili ispod 6,5%, oko ili ispod 6,0%, ili oko ili ispod 5,0% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2.
[0320] U nekim realizacijama, smanjenje nivoa glukagona od oko 5% do oko 95% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, smanjenje nivoa glukagona od oko 15% do oko 80% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, smanjenje nivoa glukagona od oko 25% do oko 60% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, povećanje nivoa insulina od oko 5% do oko 95% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, povećanje nivoa insulina od oko 15% do oko 80% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, povećanje nivoa insulina od oko 25% do oko 60% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2.
[0321] U nekim realizacijama, smanjenje BMI od oko 5% do oko 95% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, smanjenje BMI od oko 15% do oko 80% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, smanjenje BMI od oko 25% do oko 60% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U pojedinim realizacijama, smanjenje BMI za oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90%, ili oko 95% ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2. U nekim realizacijama, smanjenje BMI do oko ili ispod 40, oko ili ispod 30, ili oko ili ispod 20 ukazuje na lečenje dijabetes melitusa tipa 2.
[0322] U pojedinim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa dijabetesom (npr. komplikacija dijabetesa). Neograničavajući primeri poremećaja povezanih sa dijabetesom obuhvataju gojaznost, poremećaje povezane sa gojaznošću, metabolički sindrom, neuropatiju, nefropatiju (npr., dijabetička nefropatija), retinopatiju, dijabetičku kardiomiopatiju, kataraktu, makroangiopatiju, osteopeniju, hiperosmolarnu dijabetičku komu, infektivnu bolest (npr. respiratorna infekcija, infekcija urinarnog trakta, gastrointestinalna infekcija, infekcije dermalnih mekih tkiva, infekcija donjih ekstremiteta), dijabetička gangrena, kserostomija, hipokuza, cerebrovaskularni poremećaj, dijabetička kaheksija, odloženo zarastanje rana, dijabetička dislipidemija, faktori rizika periferne cirkulacije krvi, poremećaj cirkulacije krvi. (npr., bolest koronarne arterije, bolest perifernih arterija, cerebrovaskularna bolest, hipertenzija i faktori rizika povezani sa nekontrolisanim nivoom holesterola i/ili lipida, i/ili imflamacijom), NASH, fraktura kostiju i kognitivna disfunkcija
[0323] Ostali neograničavajući primeri poremećaja povezani sa dijabetesom uključuju pred-dijabetes, hiperlipidemiju (npr., hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, holesterolemija sa visokom nivoom LDL, holesterolemija sa niskim nivoom LDL, postprandijalna hiperlipemija), metabolički sindrom (npr., aktivacioni metabolički poremećaj GLP-1R je koristan, metabolički sindrom X), hipertenzija, poremećena tolerancija glukoze (IGT), insulinska rezistencija i sarkopenija.
[0324] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je dijabetes i gojaznost (dijabetes). U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja su korisna u poboljšanju terapeutske efikasnosti metformina.
Poremećaji metabolički važnih tkiva
[0325] U pojedinim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je poremećaj metabolički važnog tkiva. Neograničavajući primeri metabolički važnih tkiva uključuju jetru, masnoću, pankreas, bubrege i creva.
[0326] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je bolest masne jetre. Bolesti masne jetre uključuju, ali nisu ograničene na, nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), steatohepatitis, nealkoholni steatohepatitis (NASH), bolest masne jetre koja je rezultat hepatitisa, bolest masne jetre koja je rezultat gojaznosti, bolest masne jetre koja je rezultat od dijabetesa, bolesti masne jetre koja je rezultat insulinske rezistencije, masne bolesti jetre koja je rezultat hipertrigliceridemije, abetalipoproteinemiju, hiperlipoproteinemiju, bolesti skladištenja glikogena, Veber-Kristijanove bolesti, Volmanove bolesti, akutne masne jetre u trudnoći i lipodistrofije.
[0327] Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) predstavlja spektar bolesti koja se javlja u odsustvu zloupotrebe alkohola i tipično se karakteriše prisustvom steatoze (masti u jetri). Veruje se da je NAFLD povezana sa različitim stanjima, npr., metaboličkim sindromom (uključujući gojaznost, dijabetes i hipertrigliceridemiju) i insulinskom rezistencijom. Može izazvati oboljenje jetre kod odraslih i dece i na kraju dovesti do ciroze (Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):373-9). Ozbiljnost NAFLD se kreće od relativno benigne izolovane pretežno makrovezikularne steatoze (tj., nealkoholna masna jetra ili NAFL) do nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) (Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl: S 186-90).
[0328] Drugi neograničavajući primeri poremećaja u metabolički važnim tkivima uključuju poremećaje zglobova (npr., osteoartritis, sekundarni osteoartritis), steatoze (npr., u jetri); fibrozu (npr. u jetri); cirozu (npr. u jetri); kamenje u žuči; poremećaje žučne kese; gastroezofagealni refluks; apneja za vreme spavanja; hepatitis; masna jetra; poremećaj kostiju koji karakteriše izmenjen metabolizam kostiju, kao što je osteoporoza, uključujući osteoporozu u postmenopauzi, slabu čvrstoću kostiju, osteopeniju, Pagetovu bolest, osteolitičke metastaze kod pacijenata sa karcinomom, osteodistrofiju kod bolesti jetre i izmenjen metabolizam kostiju izazvan bubrežnom insuficijencijom ili hemodijalizom, prelom kostiju , operacije kostiju, starenje, trudnoća, zaštita od preloma kostiju i sindrom policističnih jajnika usled neuhranjenosti; bubrežnu bolest (npr., hronična bubrežna insuficijencija, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, kranji stadijum bubrežne bolesti); mišićnu distrofiju, anginu pektoris, akutnu ili hroničnu dijareju, disfunkciju testisa, respiratornu disfunkciju, slabost, seksualnu disfunkciju (npr., erektilna disfunkcija) i gerijatrijski sindrom. U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da se koriste za lečenje hirurške traume poboljšanjem oporavka posle operacije i/ili prevencijom kataboličke reakcije izazvane hirurškom traumom.
Kardiovaskularne i vaskularne bolesti
[0329] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je kardiovaskularna bolest. Neograničavajući primeri kardiovaskularnih bolesti obuhvataju kongestivnu srčanu insuficijenciju, aterosklerozu, arteriosklerozu, koronarnu bolest srca, koronarnu bolest arterija, kongestivnu srčanu insuficijenciju, koronarnu bolest srca, hipertenziju, srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularni poremećaj (npr. cerebralni infarkt), vaskularnu disfunkciju, infarkt miokarda , povišen krvni pritisak (npr. 130/85 mm Hg ili viši) i protrombotično stanje (primer visokog fibrinogena ili inhibitora aktivatora plazminogena u krvi).
[0330] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa vaskularnom bolešću. Neograničavajući primeri vaskularnih bolesti obuhvataju periferne vaskularne bolesti, makrovaskularne komplikacije (npr. moždani udar), vaskularnu disfunkciju, bolest perifernih arterija, aneurizmu abdominalne aorte, bolest karotidnih arterija, cerebrovaskularni poremećaj (npr., cerebralni infarkt), pulmonarnu emboliju, hroničnu insuficijenciju , kritičnu ishemiju ekstremiteta, retinopatiju, nefropatiju i neuropatiju.
Neurološke bolesti
[0331] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je neurološki poremećaj (npr. neurodegenerativni poremećaj) ili psihijatrijski poremećaj. Neograničavajući primeri neuroloških poremećaja uključuju idiopatsku intrakranijalnu hipertenziju (IIH), insulinsku rezistenciju mozga, blago kognitivno oštećenje (MCI), Alchajmerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest (PD), anksioznost, demenciju (npr., senilna demencija), traumatske povrede mozga , Hantingtonova horea, tardivna diskinezija, hiperkinezija, manija, Morbus Parkinson, Stili-Ričardson sindrom (progresivna supranuklearna paraliza), Daunov sindrom, mijastenija gravis, trauma nerva, trauma mozga, vaskularna amiloidoza, cerebralno krvarenje I sa amiloidozom, upala mozga, Fridrajhova ataksija, akutno stanje konfuzije, Amiotrofična lateralna skleroza (ALS), glaukom i degenerativna oboljenja centralnog nervnog sistema izazvana apoptozom (npr. Kreutzfeld-Jakobova bolest, goveđa spongiformna encefalopatija (bolest kravljeg ludila) i sindrom hroničnog iscrpljivanja). Vidi, U.S. Publication No.
20060275288A1.
[0332] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je idiopatska intrakranijalna hipertenzija. Idiopatska intrakranijalna hipertenzija je okarakterisana povišenim intrakranijalnim pritiskom i edemom papila. Vidi, npr Virdee et al. Ophthalmol Ther.
2020; 9(4):767-781. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode smanjuju sekreciju cerebrospinalne tečnosti kod pacijenta sa idiopatskom intrakranijalnom hipertenzijom. U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode smanjuju intrakranijalni pritisak kod pacijenta sa idiopatskom intrakranijalnom hipertenzijom. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode smanjuju jedan ili više simptoma kod pacijenta sa idiopatskom intrakranijalnom hipertenzijom. Simptomi idiopatske intrakranijalne hipertenzije mogu uključivati jake glavobolje i oštećenje vida. U nekim realizacijama, pacijent sa idiopatskom intrakranijalnom hipertenzijom je ženskog pola. U pojedinim realizacijama, pacijent sa idiopatskom intrakranijalnom hipertenzijom je star oko 20 do oko 30 godina. U nekim realizacijama, pacijent sa idiopatskom intrakranijalnom hipertenzijom je gojazan.
[0333] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je Volframov sindrom. Volframov sindrom je uzrokovan bialelnim mutacijama gena Wolframin ER transmembranskog glikoproteina (Wfs1). Vidi, npr Seppa et al. Sci Rep 9, 15742 (2019). Volframov sindrom se najpre može pojaviti kao dijabetes melitus, a zatim atrofija optičkog nerva, gluvoća i simptomi neurodegeneracije. Pacijenti sa Volframovim sindromom mogu imati simptome ataksije, apneje za vreme spavanja, disfagije, gubitka sluha i gubitka ukusa zbog atrofije moždanog stabla. U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode smanjuju neuroinflamaciju kod pacijenta sa Volframovim sindromom. U nekim realizacijama, neuroinflamacija je smanjena inferiornog olivijarnog nukleusa kod pacijenta. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode smanjuju smrt ganglijskih ćelija retine kod pacijenta sa Volframovim sindromom. U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode smanjuju degeneraciju aksona kod pacijenta sa Volframovim sindromom. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije i metode smanjuju jedan ili više simptoma (npr. bilo koji od ovde opisanih simptoma) kod pacijenta sa Volframovim sindromom.
[0334] Neograničavajući primeri psihijatrijskih poremećaja uključuju zavisnost/adikciju od lekova (narkotici i amfetamini i za poremećaj pažnje/hiperaktivnosti (ADHD). Ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da budu korisna u poboljšanju bihejvioralnog odgovora na lekove koji izazivaju zavisnost, smanjenju zavisnosti od lekova, prevencije relapsa zloupotrebe lekova i ublažavanje anksioznosti izazvane odsustvom date supstance koja izaziva zavisnost. Vidi, npr. U.S. Publication No.
20120021979A1.
[0335] U nekim realizacijama,ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije su korisna u poboljšanju učenja i pamćenja povećanjem plastičnosti neurona i olakšavanja ćelijske diferencijacije, kao i u očuvanju dopaminskih neurona i motoričke funkcije kod Morbus Parkinsona.
Povezano sa insulinom
[0336] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je poremećena glukoza natašte (IFG), poremećena glikemija natašte (IFG), hiperglikemija, insulinska rezistencija (poremećena homeostaza glukoze), hiperinsulinemija, povišeni nivoi masnih kiselina ili glicerola u krvi, hipoglikemijsko stanje, sindrom otpornosti na insulin, parestezija izazvana hiperinsulinemijom, hiperlipidemija, hiperholesteremija, otežano zarastanje rana, otpornost na leptin, intolerancija na glukozu, povećana glukoza natašte, dislipidemija (npr., hiperlipidemija, aterogena dislipidemija okarakterisana visokim nivoom triglicerida i niskim nivoom HDL holesterola) , glukagonoma, hiperurikacidemija, hipoglikemija (npr., noćna hipoglikemija) i propratna komatozna krajnja tačka povezana sa insulinom.
[0337] U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da smanje ili usporie napredovanje poremećene glukoze natašte ili poremećene glikemije natašte graničnog tipa u dijabetes.
Autoimuni poremećaji
[0338] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je autoimuni poremećaj. Neograničavajući primeri autoimunih poremećaja uključuju multiplu sklerozu, eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis, autoimuni poremećaj koji je povezan sa imunološkim odbacivanjem, bolest transplantata protiv domaćina, uveitis, optičku neuropatiju, optički neuritis, transverzni mijelitis, inflamatornu bolest creva, reumatoidni artritis , ankilozni spondilitis, sistemski eritematozni lupus, mijasteniju gravis i Gravesovubolest. Vidi, npr., SAD Publikacija br.20120148586A1.
Poremećaji povezani sa želucem i crevima
[0339] U pojedinim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je poremećaj povezan sa želucem ili crevima. Neograničavajući primeri ovih poremećaja uključuju čireve bilo koje etiologije (npr. peptički ulkusi, Zollinger-Ellisonov sindrom, čirevi izazvani lekovima, čirevi povezani sa infekcijama ili drugim patogenima), poremećaje varenja, malapsorpcija, sindrom kratkog creva, cul-de-sac sindrom, inflamatornu bolesti creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), celijakija, hipogamaglobulinemija, mukozitis i dijareju izazvane hemoterapijom i/ili terapijom zračenjem, gastrointestinalnu inflamaciju, sindrom kratkog creva, ulcerozni kolitis povredu sluzokože želuca (npr. povreda sluzokože želuca uzrokovana aspirinom), povredu sluzokože tankog creva i kaheksiju (npr. kancerogena kaheksija, tuberkulozna kaheksija, kaheksija povezana sa bolestima krvi, kaheksija povezana sa endokrinim bolestima, inkaheksija izazvana infektivnim bolestima, i kaheksija izazvana sindromom stečene imunodeficijencije).
Telesna težina
[0340] U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da se koriste za smanjenje telesne težine (npr. višak telesne težine), sprečavanje povećanja telesne težine, izazivanje gubitka telesne težine, smanjenje telesne masti ili smanjenje unosa hrane kod pacijenta (npr. pacijent kome je to potrebno). U nekim realizacijama, povećanje telesne težine kod pacijenta može da se pripiše prekomernom unosu hrane ili neuravnoteženoj ishrani, ili povećanje telesne težine može da bude uzrokovano stovremenim unosom leka (npr. insulinski senzibilizatori koji imaju dejstvo slično PPARγ agonistu, kao što je troglitazon , rosiglitazon, englitazon, ciglitazon, pioglitazon i slični). U nekim realizacijama, povećanje telesne težine može da bude povećanje telesne težine pre dostizanja gojaznosti, ili može biti povećanje telesne težine kod gojaznog pacijenta. U pojedinim realizacijama, povećanje telesne težine može biti i povećanje telesne težine izazvano lekovima ili povećanje telesne težine nakon prestanka pušenja. U nekim realizacijama, povećanje telesne težine je izazvano upotrebom steroida ili antipsihotika.
[0341] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je poremećaj u ishrani, kao što je hiperfagija, prejedanje, bulimija, kompulsvno jedenje, ili sindromska gojaznost kao što su Prader-Villi i Bardet-Biedl sindromi.
Inflamatorne bolesti
[0342] U pojedinim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je inflamatorni poremećaj. Neograničavajući primeri inflamatornih poremećaja obuhvataju hronični reumatoidni artritis, spondilitis deformans, artritis deformans, lumbago, giht, postoperacionu ili posttraumatsku inflamaciju, nadimanje, neuralgiju, laringofaringitis, cistitis, upalu plućam enteritis, inflamatornu bolest creva (uključujući inflamatornu bolest debelog creva), inflamaciju u metabolički važnim tkivima uključujući jetru, masno tkivo, pankreas, bubrege i creva, i proinflamatorno stanje (npr. povišeni nivoi proinflamatornih citokina ili markera C-reaktivnog proteina nalik inflamaciji u krvi).
Karcinom
[0343] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je karcinom (rak, kancer). Pogodni primeri karcinoma uključuju rak dojke (npr., invazivni duktalni rak dojke, neinvazivni duktalni rak dojke, inflamatorni rak dojke), rak prostate (npr., hormonski zavisni rak prostate, hormonski nezavisan rak prostate), rak pankreasa (npr. ,duktalni kancer pankreasa), karcinom želuca (npr.,papilarni adenokarcinom, mukozni adenokarcinom, adenoskvamozni karcinom), rak pluća (npr., karcinom nemalih ćelija pluća, sitnoćelijski karcinom pluća, maligni mezoteliom), rak debelog creva (npr. , gastrointestinalni stromalni tumor), rak rektuma (npr., gastrointestinalni stromalni tumor), kolorektalni kancer (npr., porodični kolorektalni kancer, nasledni nepolipozni kolorektalni kancer, gastrointestinalni stromalni tumor), rak tankog creva (npr., ne-Hodgkinov limfom , gastrointestinalni stromalni tumor), kancer jednjaka, kancer dvanaestopalačnog creva, kancer jezika, kancer ždrela (npr., rak nazofarinksa, kancer orofarinksa, hipofaringealni karcinom), rak pljuvačne žlezde, tumor mozga (npr., astrocitom epifize, pilocitni astrocitom, difuzni astrocitom anaplastični astrocitom), neurilemoma, rak jetre (npr., primarni kancer jetre, kancer ekstrahepatičnog žučnog kanala), karcinom bubrega (npr., kancer bubrežnih ćelija, kancer prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera), rak žučnih kanala, karcinom endometrijuma, rak grlića materice, rak jajnika (npr. epitelni kancer jajnika, ekstragonadalni tumor zametnih ćelija, tumor germinativnih ćelija jajnika, tumor jajnika niskog malignog potencijala), rak mokraćne bešike, rak uretre, rak kože (npr., intraokularni (okularni) melanom, karcinom Merkelovih ćelija), hemangiom, maligni limfom, maligni melanom, karcinom štitaste žlezde (npr., medularni karcinom štitne žlezde), rak paratiroidne žlezde, rak nosne duplje, rak sinusa, tumor kosti (npr., osteosarkom, Juingov sarkom (tumor), sarkom materice, sarkom mekih tkiva), angiofibrom, sarkom mrežnjače, kancer penisa, tumor testisa, pedijatrijski čvrsti tumor (npr.,Vilmsov tumor, tumor bubrega u detinjstvu), Kapošijev sarkom, Kapošijev sarkom izazvan AIDS-om, tumor maksilarnog sinusa, fibrozni histiociosarkom, leiomiosarkom, rabdomiosarkom i leukemija (npr., akutna mijelocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija).
Poremećaji hipotalamusa i hipofize
[0344] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa osovinom hipotalamus-hipofiza-gonada. Na primer, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa osovinom hipotalamus-hipofiza-jajnici. U drugom primeru, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa osovinom hipotalamus-hipofiza-testis. Bolesti osovine hipotalamushipofiza-gonada uključuju, ali nisu ograničene na, hipogonadizam, sindrom policističnih jajnika, hipotireozu, hipopituitarizam, seksualnu disfunkciju i Kušingovu bolest.
[0345] U pojedinim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj povezan sa dijabetesom je povezan sa osovinom hipotalamus-hipofiza-gonada.
Bolest pluća
[0346] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa bolesti pluća. Plućne bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, astmu, idiopatsku plućnu fibrozu, plućnu hipertenziju, sindrom opstruktivne apneje-hipopneje u snu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP/COPD) (npr. emfizem, hronični bronhitis i refraktorna (nereverzibilna) astma).
[0347] U pojedinim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj povezan sa dijabetesom je plućna bolest.
Kombinovana terapija
[0348] U nekim realizacijama, ovo otkriće razmatra i režime monoterapije kao i režime kombinovane terapije.
[0349] U nekim realizacijama, metode opisane ovde mogu dalje da uključuju primenu jedne ili više dodatnih terapija (npr., jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa i/ili jednog ili više terapeutskih režima) u kombinaciji sa administracijom ovde opisanih jedinjenja.
[0350] U nekim realizacijama, ovde opisane metode uključuju administriranje ovde opisanog jedinjenja u kombinaciji sa jednom ili više dijetetskih terapija (npr., praćenje ishrane, dijetoterapija za dijabetes), terapija vežbanjem (npr., fizička aktivnost) , praćenje šećera u krvi, električna stimulacija želuca (npr. TANTALUS®) i modifikacije ishrane.
[0351] U nekim realizacijama, jedinjenja Formule (I) (npr., jedinjenje bilo koje od Formula (IA), (IB), (IC), (ID), i (IE), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao što je ovde opisano može da bude primenjeno u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
[0352] Reprezentativni dodatni terapeutski agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, agense protiv gojaznosti, terapeutske agense za dijabetes, terapeutske agense za dijabetičke komplikacije, terapeutske agense za hiperlipidemiju, antihipertenzivne agense, diuretike, hemoterapeutike, imunoterapeutike, anti-inflamatorne lekove, antitrombotičke sgense, antioksidanse, terapeutske agense za osteoporozu, vitamine, lekove protiv demencije, lekove za erektilnu disfunkciju, terapeutske lekove za učestalost mokrenja ili urinarnu inkontinenciju, terapeutske agense za NAFLD, terapeutske agense za NASH i terapeutske agense ya za disuriju.
[0353] U nekim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one korisne, na primer, kao agense protiv gojaznosti. Neograničavajući primeri uključuju inhibitore resorpcije monoamina (npr., tramadol, fentermin, sibutramin, mazindol, fluoksetin, tezofenzin), agoniste serotonin 2C receptora (npr., lorcaserin), antagoniste serotonin 6 receptora, modulator histamin H3 receptora, GABA modulator (npr. topiramat), uključujući agoniste GABA receptora (npr., gabapentin, pregabalin), antagoniste neuropeptida Y (npr., velneperit), peptid YY ili njegov analog, antagoniste kanabinoidnih receptora (npr., rimonabant, taranabant), antagoniste grelina, antagoniste receptora grelina, inhibitore enzima acilacije grelina, antagonisti opioidnih receptora (npr.,GSK-1521498, naltrekson), antagoniste receptora za oreksin, agonisti receptora melanokortina 4, inhibitore 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze (npr., AZD-4017, BVT-3498, INCB-13739), inhibitore pankreasne lipaze (npr., orlistat, cetilistat), β3 agonisti (npr.,N-5984), inhibitori diacilglicerol aciltransferaze 1 (DGAT1), inhibitori acetilCoA karboksilaze (ACC) (npr.,jedinjenja opisana u WO 2020/234726, WO 2020/044266, i U.S. Patent No. 8,859,577), inhibitore stearoil-CoA nezasićenih enzima, inhibitore proteina transfera mikrozomalnih triglicerida (npr.,R-256918), inhibitori kotransportera natrijum-glukoze 2 (SGLT-2) (npr.,JNJ-28431754, dapagliflozin, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ASP1941, remogliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat, ili ertugliflozin), SGLT-1 inhibitore, MCR-4 agoniste, inhibitore resporpcije monoamina, analozi melanocitstimulišućeg hormona, agoniste 5HT2c, antagoniste galanina, anorektičke agense (kao što je agonist bombezina), tiromimetike, dehidroepiandrosteron ili njegove analoge, inhibitore humanog agouti proteina (AGRP), agoniste neuromedina U, inhibitore NFK (npr.,HE-3286), PPAR agoniste (npr., GFT-505, DRF-11605, gemfibrozil, fenofibrat, balaglitazon, ciglitazon, darglitazon, englitazon, isaglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, CLX-0940, GW-1536, GW-1 929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, i SB-219994), inhibitore fosfotirozin fosfataze (npr., natrijum vanadat, troduskuemin), agonisti GPR119 (npr., PSN-821, MBX-2982, APD597, jedinjenja opisana u WO 2010/140092, WO 2010/128425, WO 2010/128414, WO 2010/106457), aktivatore glukokinaze (npr.,piragliatin, AZD-1656, AZD6370, TTP-355, TTP-399, TTP547, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 ili GKM-001 jedinjenja opisana u WO 2010/103437, WO 2010/103438, WO 2010/013161, WO 2007/122482, WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 i WO 2008/156757), leptin, derivati leptina (npr., metreleptin), lekovi za poboljšanje otpornosti na leptin, CNTF (cilijarni neurotrofni faktor), BDNF (neurotrofni faktor koji potiče od mozga), agonisti holecistokinina, preparati amilina (npr., pramlintid, AC-2307), neuropeptid Y agonisti (npr.,PYY3-36, derivati PYY3-36, obineptid, TM-30339, TM-30335), preparati oksintomodulina (OXM), agensi za suzbijanje apetita (npr. efedrin), FGF21 preparati (npr. preparati FGF21 životinjskog porekla ekstrahovnai iz pankreasa goveda ili svinje, humani FGF21 preparat genetički sintetisan korišćenjem fragmenata ili derivata FGF21 iz Escherichia coli ili kvasca; anoreksigenički agensi (npr.,P-57), humani proisletnih peptidi (npr. ,setmelanotid), antagonist receptora 1 melanin koncetrujućeg hormona, serotonergički agensi (npr. sibutramin, lorcaserin), agonist farnesoid X receptora (FXR) (npr., obetiholna kiselina, tropifeksor, cilofekor, LY2562175, Met409, TERN-101, EDP305, jedinjenje opisano u in WO 2020/234726 i WO 2020/044266), fentermin, zonisamid, inhibitor ponovne resporpcije norepinefrin/dopamina (npr., bupropion), analog GDF-15, inhibitor metionin aminopeptidaze 2 (MetAP2) (npr., beloranib ili ZGN-1061), dietilpropion, fendimetrazin, benzfetamin, modulator receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR), biotin, modulator MAS receptora, agonist glukagonskog receptora, agonisti CCKa (npr. jedinjenja opisana u WO 2005/116034 i U.S. Publication No.2005/0287100), i aktivator AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK)
[0354] U pojedinim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one koji su korisni, na primer, kao antidijabetički agensi. Neograničavajući primeri obuhvataju insulin i insulinske preparate (npr. preparati životinjskog insulina ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinja; preparati humanog insulina genetski sintetizovani korišćenjem Escherichia coli ili kvasca; ciink-insulin; protamin cink insulin; fragment ili derivat insulina (npr. INS-1), oralne preparate insulina, sintetički humani insulin), insulinski senzibilizatori (npr., pioglitazon ili njegova so), bigvanide (npr., metformin, buformin ili njihova so (npr., hidrohlorid, fumarat, sukcinat)) , analozi glukagona (npr., bilo koji od analoga glukagona opisani, npr., u WO 2010/011439), agense koji antagonizuju delovanje ili smanjuju sekreciju glukagona, agense sulfoniluree (npr., hlorpropamid, tolazamid, glimepirid, tolbutamid, glibenklamid , gliklazid, acetoheksamid, gliklopiramid, glibuzol, gliburid, glipizid), tiazolidindionske agense (npr. rosiglitazon, lobeglitazon, troglitazon, balaglitazon, rivoglitazon, lobeglitazon, ili pioglitazon), glitazare (npr.,aleglitazar, higlitazar, saroglitazar, muraglitazar, tesaglitazar), SGLT2 inhibitore (npr., JNJ-28431754, dapagliflozin, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ASP1941, THR1474, TS-071, ISIS388626, LX4211, remogliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat, ertugliflozin, jedinjenja opisana u WO 2010/023594), agoniste GPR40 (npr. agonist FFAR1/FFA1, npr. fasiglifam), inhibitore α -glukozidaze (npr., adipozin, kamigliboza, pradimicin-Q, salbostatin, vogliboza, acarboza, miglitol, emiglitat), insulinski secretagozi, kao što su regulatori prandijalne glukoze (poneka se nazivaju "kratko-delujući secretagozi"), npr.,meglitinide (npr. repaglinid i nateglinid), inhibitore holinesteraze (npr.,donepezil, galantamin, rivastigmin, tacrin), NMDA receptor antagoniste, dvostruke GLP-1/GIP receptor agoniste (npr.,LBT-2000, ZPD1-70), GLP-1R agoniste (npr.,eksenatid, liraglutid, albiglutid, dulaglutid, abiglutid, taspoglutid, liksisenatid, semaglutid, AVE-0010, S4P i Boc5), i dipeptidil peptidaza IV (DPP-4) inhibitore (npr.,vildagliptin, dutogliptin, gemigliptin, alogliptin, saksagliptin, sitagliptin, linagliptin, berberin, adogliptin, anagliptin (SK-0403), teneligliptin, omarigliptin, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, trelagliptin).
[0355] U nekim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa uključuje one koji su korisni, na primer, za lečenje NAFL i NASH. Neograničavajući primeri uključuju FXR agoniste (npr., obetiholna kiselina), PF-05221304, PPAR α/δ agoniste (npr., elafibranor), sintetičke konjugate masnih kiselina i žuči (npr., aramhol), homologe antilizil oksidaze 2 (LOKSI,2) monoklonska antitela (npr., simtuzumab), inhibitor kaspaze (npr., emricasan), MAPK5 inhibitor (npr., GS-4997), inhibitore galektina 3 (npr., GR-MD-02) , faktore rasta fibroblasta 21 (FGF21) (npr.,BMS-986036), analoge niacina (npr.,ARJ 3037MO), antagoniste leukotrienskih receptora D4 (LTD4) (npr.,tipelukast), inhibitore acetil-CoA karboksilaze ( ACC) (npr.,NDI 010976 i jedinjenja opisana u WO 2009/144554, WO 2003/072197, WO 2009/144555, i WO 2008/065508), inhibitore ketoheksokinaze (KHK) (npr. jedinjenja opisana u WO 2020/234726),), inhibitore kinaze 1 koji regulišu signal apoptoze (ASK1), inhibitore transportera ilealne žučne kiseline (IBAT), dvostruki antagonist hemokinskog receptora 2 (CCR2) i CCR5 (npr.,cenicrivirok), ) inhibitor diacilgliceril aciltransferazw 2 (DGAT2) (npr. jedinjenja opisana u WO 2020/234726 i U.S. Publication No. br. 20180051012), antagoniste CB1 receptora, anti-CB1R antitelo, glicirizin, ekstrakt šisandre, askorbinsku kiselinu, glutation, silimar, lipoinsku kiselinu, d- alfa-tokoferol, askorbinsku kiselinu, glutation, vitaminB-kompleks, glitazone / tiazolididione (npr., troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, balaglitazon, rivoglitazon, lobeglitazon), metformin, cisteamin, sulfonilure, inhibitore alfa-glukozidaze, meglitine, vitamin E, tetrahidrolipstatin, proteine biljke gujina glava (Silybum marianum), antivirusne agense i antioksidanse.
[0356] U pojedinima realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one koji su korisni, na primer, za lečenje komplikacija izazavanih dijabetesom. Neograničavajući primeri uključuju inhibitore aldoza reduktaze (npr.,tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat, lidorestat), neurotrofne faktore i njihove pojačavajuće agense (npr.,NGF, NT-3, BDNF, agensi koji pospešuju neurotrofne produkcije/sekrecije opisani u WO01/14372 (npr.,4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksil)propil]oksazol), jedinjenja opisana u WO 2004/039365), PKC inhibitore (npr., ruboksistaurin mezilat), AGE inhibitore (npr., ALT946, N-fenaciltiazolijum bromid (ALT766), EXO-226, piridorin, piridoksamin), inhibitore ponovne resporpcije serotonina i noradrenalina, (npr., duloksetin) , inhibitore natrijumovih kanala (npr., lakozamid), aktivne apsorbere kiseonika (npr., lipoinska kiselina), cerebralne vazodilatatore (npr., tiapurid, meksiletin), agoniste somatostatinskih receptora (npr., BIM23190), i inhibitore apoptoza- regulišuće kinaze-1 ( ASK-1).
[0357] U nekim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one koji su korisni, na primer, za lečenje hiperlipidemije. Neograničavajući primeri uključuju inhibitore HMG-COA reduktaze (npr.,pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin ili njegovu so (npr., natrijumova so, kalcijumova so)), inhibitore skvalen sintaze (npr., jedinjenja opisana u WO97/10224, npr.,N-[[(3R,5S)- 1-(3-acetoksi-2,2-dimetilpropil)-7-hlor-5-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sirćetna kiselina), jedinjenja fibrata (npr.,bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat), jonoimenjivačka smola (npr. ,kolestiramin), lekovi nikotinske kiseline (npr.,nicomol, niceritrol, niaspan), fitosteroli (npr.,sojasterol, gama orizanol (γ -orizanol)), inhibitori apsorpcije holesterola (npr.,zekia), inhibitori CETP (npr., dalcetrapib, anacetrapib) i preparati ω-3 masnih kiselina (npr., etil estri 90 ω-3 -masnih kiselina).
[0358] U pojedinim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one koji su korisni, na primer, kao antihipertenzivni agensi. Neograničavajući primeri uključuju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (npr., kaptopril, zofenopril, fbsinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, hinapril, ramipril, lizinopril), antagoniste angiotenzina II (kandesartan cileksetil, kandesartan, losartan, losartan kalijum, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoksomil, azilsartan, azilsartan medoksomil), antagoniste kalcijuma (npr., manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipinin, nicardipin, cilnidipin) β blokatore (npr.,metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol).. Dalji neograničavajući primeri antihipertenzivnih agenasa uključuju: diruetike (npr.,hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorotiazid, trihlorometiazid, politiazid, benztiazid, etacrinska kiselina i triceinafen, hlortalidon, torzemid, furozemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), alfa adrenergičke blokatore, beta adrenergičke blokatore, blokatore kalcijumovih kanala (npr., diltiazem, verapamil, nifedipin i amlodipin), vazodilatatore (npr., hidralazin), inhibitore renina, antagoniste AT-1 receptora (npr., losartan, irbesartan, valsartan), antagoniste ET receptora (npr., sitaksentan, atrsentan, jedinjenja otkrivena u patentima SAD br. 5,612,359 i 6,043,265), dvostruki ET/AII antagonist (npr.,jedinjenja otkrivena u WO 2000/01389), neutralni inhibitori endopeptidaze (NEP), blokator kanala ivabradinand, inhibitori vazopepsidaze (dvostruki inhibitori NEP-ACE) (npr., gemopatrilat i nitrati).
[0359] U nekim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one koji su korisni, na primer, kao diuretici. Neograničavajući primeri uključuju derivate ksantina (npr., teobromin natrijum salicilat, teobromin kalcijum salicilat), preparate tiazida (npr., etiazid, ciklopentiazid, trihlorometiazid, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, benzlhidrohlortiazid, penfluthiazid, politiazid, metiklotiazid), antialdosteronski preparati (npr.,spironolakton, triamteren), inhibitore karboanhidraze (npr., acetazolamid) i hlorbenzensulfonamidne agense (npr., hlortalidon, mefruzid, indapamid).
[0360] U pojedinim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one koji su korisni, na primer, kao imunoterapeutski agensi. Neograničavajući primeri obuhvataju mikrobna ili bakterijska jedinjenja (npr., derivat muramil dipeptida, picibanil), polisaharide koji imaju imuno pojačavajuću aktivnost (npr., lentinan, sizofiran, krestin), citokine dobijene pristupima genetskog inženjeringa (npr. interferon, interleukin (IL) kao što je IL-1, IL-2, IL-12) i faktori stimulacije kolonija (npr., faktor stimulacije kolonije granulocita, eritropoetin).
[0361] U pojedinim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one korisne, na primer, kao antitrombotičke agense. Neograničavajući primeri uključuju heparine (npr., natrijum heparin, kalcijum heparin, natrijum enoksaparin, natrijum dalteparin) varfarin (npr., kalijum varfarin); antitrombinske lekove (npr., aragatroban, dabigatran, derivati boroarginina, boropeptidi, heparini, hirudin i melagatran), inhibitori FXa (npr., rivaroksaban, apiksaban, edoksaban, YM150, jedinjenja opisana u WO02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823, i WO 2005/113504) trombolitički agensi (npr. anistreplaza, streptokinaza, tenekteplaza (TNK), lanoteplase (nPA), urokinaza, tisokinaza, alteplase, nateplase, monteplaza, pamiteplaza, faktor VIla inhibitori, PAI-1 inhibitori, inhibitori alfa2-antiplazmina i anizoilirovani kompleks aktivatora plazminogen streptokinaze) i inhibitori agregacije trombocita (npr., tiklopidin hidrohlorid, klopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, etil ikozapentat, beraprost natrijum, i sarpogrelat hidrohlorid).
[0362] U nekim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one korisne, na primer, za lečenje osteoporoze. Neograničavajući primeri uključuju alfakalcidol, kalcitriol, elcatonin, kalcitonin iz lososa, estriol, ipriflavon, dinatrijum pamidronat, alendronat natrijum hidrat, dinatrijum inkadronat i dinatrijum risedronat. Odgovarajući primeri vitamina uključuju vitamin B1 i vitamin B12. Odgovarajući primeri lekova za erektilnu disfunkciju uključuju apomorfin i sildenafil citrat. Odgovarajući primeri terapeutskih agenasa za učestalost mokrenja ili urinarnu inkontinenciju uključuju flavorksat hidrohlorid, oksibutinin hidrohlorid i propiverin hidrohlorid. Odgovarajući primeri terapeutskih sredstava za disuriju uključuju inhibitore acetilholin esteraze (npr., distigmin). Pogodni primeri antiinflamatornih agenasa uključuju nesteroidne antiinflamatorne lekove kao što je aspirin, acetaminofen, indometacin.
[0363] Drugi primeri dodatnih terapeutskih agenasa uključuju agense koji moduliraju balans glukoze u jetri (npr. inhibitori fruktoze 1,6-bisfosfataze, inhibitori glikogen fosforilaze, inhibitori kinaze glikogen sintaze, aktivatori glukokinaze),agensi dizajnirani za lečenje produženih komplikacija hiperglikemije. kao što je inhibitori aldoza reduktaze (npr. epalrestat i ranirestat), agensi koji se koriste za lečenje komplikacija povezanih sa mikro-angiopatijama, agensi protiv dislipidemije, kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini, npr. rosuvastatin pravastatin, pitavastatin, lovastatin, atrovastatin, simvastatin, fluvastatin, itavastatin, ZD-4522), inhibitori HMG-CoA sintaze, agensi za snižavanje holesterola, sekvestranti žučne kiseline (npr., holestiramin, kvestran, kolestipol i kolesevelam), inhibitori apsorpcije holesterola (npr. biljni steroli kao što su fitosteroli), inhibitori holesteril estar transfer proteina (CETP), inhibitori ilealnog transportnog sistema žučne kiseline (IBAT inhibitori), inhibitori diacilgliceril aciltransferaze 1 (DGAT1) (npr., AZD7687, LCQ908, jedinjenja opisana u WO 2009/016462, WO 2010/086820), inhibitori monoacilglicerol O-aciltransferaze, inhibitori α -amilaze (npr., tendamistat, trestatin, AL-3688), inhibitori α -glukozid hidrolaze, SIRT-1 aktivatori, inhibitori c-Jun N-terminalne kinaze (JNK), agonist VPAC2 receptora, modulatori TGR5 receptora (npr. jedinjenja opisana u ), modulatori GPBAR1 receptora, GPR120 modulatori, aktivatori receptora nikotinske kiseline visokog afiniteta (HM74A) i, inhibitori enzima karnitin palmitoil transferaze, inhibitori mineralokortikoidnih receptora, inhibitori TORC2, inhibitori sintetaze masnih kiselina, inhibitori serin palmitoil transferaze, GPR81 modulatori, GPR39 modulatori, GPR43 modulatori, GPR41 modulatori, GPR105 modulatori, Kv1,3 modulatori, modulatori retinol vezujućeg proteina 4, modulatori somatostain receptora, PDHK2 modulatori, PDHK4 modulatori, MAP4K4 inhibitori,, modulatori porodice IL1 (npr., ILI beta modulatori), ACAT inhibitori, MTP inhibitori (npr., diriotapid, mitratapid i implitapid), inhibitori lipooksigenaze, PCSK9 modulatori (npr., alirokumab i evolokumab), RXRalpha modulatori, cisteamin, cistamin, RNK antisens konstrukt za inhibiciju protein tirozin fosfataze PTPRU, kompleks vitamina B, proteini pentraksina, inhibitor proteina tirozin fosfataze-1 B) (PTP-1 B) (npr., troduskuemin, hirtiosal ekstrakt, i jedinjenja koja su opisali Zhang et al. Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381), ezitimbe, betain, pentoksifilin, alfa delta-9 desaturaza, BCKDK inhibitori, inhibitori razgranatog lanca alfa keto kiseline dehidrogenaze kinaze (BCBK), PNPLA3 inhibitori, FGF1 9 analozi, SCD1 inhibitori, smole koje vezuju žučnu kiselinu, nikotinska kiselina (niacin) i njeni analozi, antioksidanti (npr., probukol), omega-3 masne kiseline, antihipertenzivi, uključujući antagoniste adrenergičkih receptora, kao što su beta blokatori (npr. atenolol), alfa blokatori (npr. doksazosin) i mešani alfa/beta blokatori (npr. labetalol), agonisti adrenergičkih receptora, uključujući alfa-2 agoniste (npr. klonidin), inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) (npr. lizinopril), blokatore kalcijumovih kanala , kao što je dihidropridini (npr. nifedipin), fenilalkilamini (npr. verapamil), i benzotiazepini (npr. diltiazem), antagonisti receptora angiotenzina II (npr. kandesartan), antagonisti receptora aldosterona (npr. eplerenon, spironolakton), adrenergički lekovi centralnog dejstva, kao što su centralni alfa agonisti (npr. klonidin).diuretici (npr. furosemid, torsemid, bemetanid, etakrinska kiselina, diuretici tiazidnog tipa (npr., hlorotiazid, hidrohlorotiazid, benztiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metiklortiazid, politiazid, trihlormetiazid, indapamid), diuretici ftalimidnskog tipa (npr.,hlortalidon, metolazon), diuretici hinazolinskog tipa (npr., hinetazon), diuretici koji štede kalijum (npr., triamteren i amilorid), agonisti tiroidnih receptora (npr., jedinjenja opisana u WO 2020/117987), modulatori hemostaze, uključujući antitrombotike (npr., aktivatori fibrinolize), antagonisti trombina, inhibitori faktora VIIa, antikoagulansi (npr., antagonisti vitamina K kao što je varfarin), heparin i njegovi analozi male molekulske težine, inhibitori faktora Xa i direktni inhibitori trombina (npr. argatroban), antiagregacioni agensi (npr., inhibitori ciklooksigenaze (npr. aspirin), nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIDS), antagonisti tromboksan -A2 receptora (npr., ifetroban), inhibitori tromboksan A2-sintetaze, inhibitori PDE ( npr. Pletal, dipiridamol), antagonisti purinergičkih receptora (npr.,P2Y1 i P2Y12), inhibitori receptora adenozin difosfata (ADP) (npr. klopidogrel), inhibitori fosfodiesteraze (npr. cilostazol), glikoprotein IIB/IIAg inhibitori(npr. tirofiban, eptifibatid i abciksima), inhibitori resporpcije adenozina (npr. dipiridamol), noradrenergički agensi (npr. fentermin), serotonergički agensi (npr. sibutramin, lorcaserin), inhibitori diacil glicerolaciltransferaze (DGAT), agensi koji modifikuju ponašanje pri hranjenju, modulatori piruvat dehidrogenaza kinaze (PDK), modulatori serotoninskih receptora, agensi za modulaciju transmisije monoamina, kao što su selektivni inhibitori resporpcije serotonina (SSRI) (npr. fluoksetin), inhibitori ponovne repsorpcije noradrenalina (NARI), inhibitori ponovne resporpcije noradrenalin-serotonina (SNRI) i inhibitori monoamin oksidaze (MAOI) (npr. toloksaton i amiflamin), jedinjenja opisana u WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 i WO 2008/099794, GPR40 agonisti (npr.,fasiglifam ili njegov hidrat, jedinjenjea opisana u WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 i WO 2008/001931), SGLT1 inhibitori, adiponektin ili njegovi agonisti, IKK inhibitori (npr.,AS-2868), agonisti somatostatinskih receptora, ACC2 inhibitori, agensi za poboljšanje kaheksije, kao što je inhibitori ciklooksigenaze (npr., indometacin), derivati progesterona (npr., megestrol acetat), glukokortikoidi (npr., deksametazon), metoklopramidi, tetrahidrokanabinol agensi, sredstva za poboljšanje metabolizma masti (npr. eikozapentaenska kiselina), hormoni rasta, IGF-1, antitela protiv faktora koji izaziva kaheksiju TNF-α, LIF, IL-6, i onkostatin M, proteini koji modifikuju metabolizam ili peptidi kao što je glukokinaza (GK), regulatorni protein glukokinaze (GKRP), dekuplujući proteini 2 i 3 (UCP2 i UCP3), peroksizom- proliferator aktiviran receptor α (PPARa) , MC4r agonisti, agonisti insulinskih receptora, PDE 5 inhibitori, inhibitori glikacije (npr.,ALT-711), lekovi koji podstiču regeneraciju nerava (npr. Y-128, VX853, prosaptid), antidepresivi (npr., desipramin, amitriptilin, imipramin), antiepileptički lekovi (npr., lamotrigin, trileptal, kepra, zonegran, pregabalin, harkoserid, karbamazepin), antiaritmici (npr., otvarači K<+>kanala, meksiletin, propafenon, metoprolol, atenolol, karvadiol, propranolol, sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilide, ibutilid, ditiazem,i verapamil), ligandi acetilholinskih receptora (npr.,ABT-594), antagonisti endotelinskih receptora (npr.,ABT-627), narkotički analgetici (npr., morfijum), agonisti α2 receptora (npr. .,klonidin), lokalni analgetici (npr., kapsaicin), lekovi protiv anksioznosti (npr., benzotiazepin), inhibitori fosfodiesteraze (npr., sildenafil), agonisti dopaminskih receptora (npr., apomorfin), citotoksična antitela (npr., T- ćelijski receptor i IL-2 receptor specifična antitela), terapije osiromašenja B ćelija (npr., anti-CD20 antitelo (npr., rituksan), i-BLyS antitelo), lekovi koji utiču na migraciju T ćelija (npr., anti-integrin alfa 4/beta 1 antitelo (npr.,tisabri), lekovi koji deluju na imunofiline (npr.,ciklosporin, takrolimus, sirolimus, rapamicin), interferoni (npr., IFN-β), imunomodulatori (npr.,glatiramer), TNF- vezujući proteini (npr. cirkulišući receptori), imunosupresivi (npr., mikofenolat), metaglidasen, AMG-131, balaglitazon, MBX-2044, rivoglitazon, aleglitazar, higlitazar, saroglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, lobeglitazon, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, eksenatid, eksendin-4, memantin, midazolam, ketokonazol, etil ikozapentat, klonidin, azosemid, izosorbid, etackrinska kisleina, piretanid, bumetanid, etoposid, piroksikam, NO donirajući agensi (npr.,organonitrati),i NO promovišući agensi (npr. inhibitori fosfodiesteraze).
[0364] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens ili režim se administrira pacijentu pre kontakta sa jedinjenjem i farmaceutskim kompozicijama ili njihove administracije (npr. oko jedan sat pre, ili oko 6 sati pre, ili oko 12 sati pre, ili oko 24 sata pre, ili oko 48 sati pre, ili oko nedelju dana pre, ili oko mesec dana pre).
[0365] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens ili režim se daje pacijentu otprilike u isto vreme kada dolazi u kontakt sa jedinjenjem i farmaceutskim kompozicijama ili njihove administracije. Primera radi, dodatni terapeutski agens ili režim i jedinjenja i farmaceutske kompozicije se dostavljaju pacijentu istovremeno u istom doznom obliku. Kao drugi primer, dodatni terapeutski agens ili režim i jedinjenja i farmaceutske kompozicije se dostavljaju pacijentu istovremeno u odvojenim doznim oblicima.
[0366] U nekim realizacijama, ovde opisane metode dalje uključuju korak identifikacije pacijenta (npr., subjekta) kome je potreban takav tretman (npr. putem analize krvi, indeksa telesne mase, ili druge poznate metode u tehnici).
[0367] U pojedinim realizacijama, ovde opisane metode dalje uključuju korak identifikacije pacijenta (npr., pacijent) koji ima bolest, poremećaj ili stanje kao što je ovde navedeno (npr. bolest povezana sa GLP-1, poremećaj, ili stanje).
[0368] U nekim realizacijama, ovde opisane metode dalje uključuju korak identifikacije pacijenta (npr., pacijent) koji ima dijabetes melitus tipa 2. U pojedinim realizacijama, utvrđivanje da li pacijent ima dijabetes melitus tipa 2 uključuje i izvođenje testa za određivanje nivoa hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi natašte, glukoze u plazmi ne natašte, ili bilo koje njihove kombinacije. U nekim realizacijama, nivo HbA1c je oko 6,5% do oko 24,0%. U nekim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 6,5%. U pojedinim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 8,0%. U nekim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 10,0%. U pojedinim realizacijama, nivo HbAlc je veći od ili oko 12,0%. U nekim realizacijama, nivo HbAlc je veći od ili oko 14,0%. U pojedinim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 16,0%. U nekim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 18,0%. U pojedinim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 20,0%. U nekim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 22,0%. U pojedinim realizacijama, nivo HbA1c je veći od ili oko 24,0%.
[0369] U pojedinim realizacijama, nivo glukoze u plazmi natašte je veći od ili oko 120 mg/dL do veći od ili oko 750 mg/dL. U nekim realizacijama, nivo glukoze u plazmi natašte je veći od ili oko 200 mg/dL do veći od ili oko 500 mg/dL. U pojedinim realizacijama, nivo glukoze u plazmi natašte je veći od ili oko 300 mg/dL do veći od ili oko 700 mg/dL.
[0370] U nekim realizacijama, nivo glukoze u plazmi koji nije natašte je veći od ili oko 190 mg/dL do veći od ili oko 750 mg/dL. U pojedinim realizacijama, nivo glukoze u plazmi koji nije natašte je veći od ili oko 250 mg/dL do veći od ili oko 450 mg/dL. U nekim realizacijama, nivo glukoze u plazmi koji nije natašte je veći od ili oko 400 mg/dL do veći od ili oko 700 mg/dL.
[0371] U pojedinim realizacijama, određivanje da li pacijent ima dijabetes melitus tipa 2 dalje uključuje određivanje pacijentovog BMI. U nekim realizacijama, BMI pacijenta je veći od ili oko 22 kg/m<2>do veći od ili oko 100 kg/m<2>. U pojedinim realizacijama, BMI pacijenta je veći od ili oko 30 kg/m<2>do veći od ili oko 90 kg/m<2>. U nekim realizacijama, BMI pacijenta je veći od ili oko 40 kg/m<2>do veći od ili oko 80 kg/m<2>. U nekim realizacijama, BMI pacijenta je veći od ili oko 50 kg/m<2>do veći od ili oko kg/m<2>.
[0372] U nekim realizacijama, dodatni faktori (npr. faktori rizika) se koriste za određivanje da li pacijent ima dijabetes melitus tipa 2 dalje uključuju starost i etničku pripadnost pacijenta. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 10 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 15 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 20 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 25 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 30 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 35 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 40 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 42 godine. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 44 godine. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 46 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 48 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 50 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 52 godine. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 54 godine. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 56 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 58 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 60 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 62 godine. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 64 godine. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 66 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 68 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 70 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 72 godine. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 74 godine. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 76 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 78 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 80 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 85 godina. U nekim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 90 godina. U pojedinim realizacijama, starost pacijenta je veća od ili oko 95 godina. U nekim realizacijama, etnička pripadnost pacijenta može biti Afroamerikanac, američki Indijanac ili starosedelac Aljaske, Amerikanac Azije, Hispanoamerikanac ili Latinoamerikanac, ili starosedelac Havaja ili Pacifičkog ostrva.
[0373] U nekim realizacijama, pacijent je pedijatrijski pacijent. Termin "pedijatrijski pacijent" kako se ovde koristi odnosi se na pacijenta mlađeg od 21 godine u vreme postavljanja dijagnoze ili lečenja. Termin "pedijatrijski" može da bude dalje podeljen na različite subpopulacije uključujući: novorođenčad (od rođenja do prvog meseca života); dojenčad (od 1 meseca do dve godine); decu (od dve godine do 12 godina starosti); i adolescente (od 12 do 21 godine starosti (do, ali ne uključujući, dvadeset drugog rođendana)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; i Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.. U pojedinim realizacijama, pedijatrijski pacijent je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana starosti do nepune dve godine, od dve godine do nepunih 12 godina, ili 12 godina života do 21 godine starosti (do, ali ne uključujući, dvadeset drugog rođendana). U nekim realizacijama, pedijatrijski pacijent je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana starosti do nepune 1 godine, od mesec dana starosti do nepuna četiri meseca, od tri meseca života do mlađi od sedam meseci, od šest meseci života do manje od 1 godine starosti, od 1 godine do manje od 2 godine starosti, od 2 godine do manje od 3 godine starosti, od 2 godine starosti do nepunih sedam godina starosti, od 3 godine do nepunih 5 godina starosti, od 5 godina do nepunih 10 godina starosti, od 6 godina do nepunih 13 godina starosti, od 10 godina godine do nepunih 15 godina starosti, ili od 15 do 22 godine života. U pojedinim realizacijama, pacijent je odrastao pacijent.
PRIMERI
[0374] Pronalazak je dalje opisan u sledećim primerima, koji ne ograničavaju obim pronalaska opisanog u zahtevima.
[0375] Sheme 1-3 prikazuju primere metoda za dobijanje jedinjenja Formule (I) i intermedijera korisnih za sintezu jedinjenja Formule (I).
[0376] Pozivajući se na Shemu 1, estar I1 (gde R<4>je kao što je definisano za Formulu I
pri čemu su R<5>, R<6>, i R<7>su kao što je definisano za formulu (I) podvrgnuti reakciji unakrsnog kkuplovanja katalizovanog metalom (npr. Reakcija Suzuki kuplovanja korišćenjem Pd(dppf)ClCH2Cl2 u prisustvu kalijum karbonata) sa odgovarajućim jedinjenjem za kuplovanje kao što je reagens sa formulom (prsten C)-Y (gde je Prsten C kao što je definisano za formulu I; i I je Y je B(OH)2 ili estar boronske kiseline kao što je BPin) da bi se obezbedilo jedinjenje I2. Po izboru kada Prsten C je zasićeni heterociklil, I1 može da bude kuplovan sa reagensom formule (prsten C')-Y pri čemu je prsten C' delimično zasićen heterociklil, nakon čega sledi hidrogenizacija (npr. sa paladijumom na ugljeniku) pri čemu se dobija I2. Kao neograničavajući primer, kada Prsten C je tetrahidropiran-4-il, I1 može da bude kuplovan sa (Prsten-C')-Y formule:
[0377] Naknadna reakcija I2 sa I3 (npr. u prisustvu NaH u DMF) daje jedinjenje I4, nakon čega hidrolizom estarske grupe pod standardnim uslovima (npr. sa LiOH u H2O/THF) se dobija jedinjenje I5. Amidno kuplovanje I5 sa NHMePh pod standardnim uslovima (npr., HATU i Hunigova baza) daje I6. Reakcija I6 sa reagensom I6b (gde isprekidana kriva L<x>predstavlja C2-5 alkilen po izboru supstituisan sa C1-6 alkilom, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>) pod baznim uslovi (npr.,KHMDS, DMPU) zatim daje I7, gde Prsten D' je C3-6 cikloalkil koji je po izboru sa C1-6 alkilom, pri čemu je C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>. Kao neograničavajući primer, I6b može da bude
gde prsten D' uodgovarjaućem proizvodu je
[0378] Tretiranjem I7 sa izvorom hidroksilamina (npr.,NH2OH.HCl u EtOH pod refluksovanjem) nakon čega sledi reakcija sa ekvivalentom fozgena (npr.,CDI (npr., u prisustvu DBU i DMSO na 80°C)) dobija se jedinjenje I8. Hidrolizom amidne grupe u I8 (npr.,sa KOH u CH3OCH2CH2OH na npr.,125°C) dobija se jedinjenje I9.
[0379] Pozivajući se na Shemu 2, karboksilna kiselina I10 gde R<3>je kao što je definisnao za Formulu I je podvrgnuta je reakciji amidacije sa izvorom amonijuma (npr.,NH4Cl) pod standardnim uslovima za formiranje amidne veze (npr.,sa agensom za aktivaciju karboksila kao što je HATU, u prisustvu baze kao što je Hunigova base) pri čemu se dobija jedinjenje I11. pod uslovima dehidracije (npr., sa TFAA i piridinom n asobnoj temperaturi), I11 je konvertovan u jedinjenje I12 koje je podvrgnuto kiselim uslovima (npr.,MeSO3H u THF na npr.,65°C) pri čemu se dobija jedinjenje I13. Jedinjenje I13 je zatim kuplovano sa I13b (gde R<2>i R<3>su kao što je definisano za Formulu I) u reakciji Majklove adicije pri čemu se dobija jedinjenj I14 (npr., u prisustvu NEt3 u polarnom protičnim rastvaraču kao što je EtOH na povišenoj temperaturi kao što je 70°C), nakon čega je zatim zaštićen azot amino grupe odgovarajućom zaštitnom grupom (tj., Pg). Kao neograničavajući primer Pg može da bude karbamatna zaštitna grupa kao što je Boc. Pod baznim uslovima, I14 je podvrgnut intramolekulskoj kondenzaciji Dieckmann-ovog tipa (npr.,sa t-BuOK na sobnoj temperaturi) pri čemu se dobija I15. Kondenzacija jedinjenja I16b zaštićenog hidrazina (gde Prsten A je kao što je definisnao za Formulu I; i svaki Pg je zaštitna grupa za azot kao što je karbamatna zaštitna grupa poput Boc) sa I15 daje jedinjenje I16 (npr.,nakon tretaman sa TFA u DCM na sobnoj temperaturi, nakon tretmana sa Py-HCl u EtOH pode refluksom). Reakcija između I16 i I17b (npr., u prisustvu polarnog aprotičnog rastvarača kao što je DMA) daje jedinjenje I17, gde nakon tretaman sa kiselinom (npr.,MeSO3H, THF, 60°C) nakon čega sledi zaštita sekundarne amino grupe (npr.,sa Boc2O) daje jedinjenje I18, gde Pg je zaštitna grupa za azot kao što je karbamatna zaštitna grupa kao što je Boc. Jedinjenje I18 je zatim kuplovano sa jedinjenjem I18b gde Q<1>-Q<5>su kao što je definisano za Formulu I i X je halo (npr.,-Br ili -I) ili pseudohalo (npr.,- OTf) (npr.,pod standardnim uslovima Ullman-ovog kuplovanja poznatim u tehnici) tako da se dobija jedinjenje I19. Kao
primer, kuplovanje može da bude izvedeno u prisustvu CuI, K2CO3,
u NMP (npr.,na 130 °C). Uklanjanjame zaštitne grupe za azot (tj., Pg) na I19 (npr.,pod kiselim uslovima kao što je HCl u dioksanu) pri čemu se dobija jedinjenje I20.
[0380] Pozivajući se na Shemu 3, kuplovanje I20 sa I9 pod standardnim uslovima formiranja amidne veze (npr., u prisustvu agensa za aktivaciju karboksila kao što je HATU (npr., u polarnom aproptičnom rastvaraču kao što je DMF)) daje jedinjenje I21, koje jedinjenje Formule I.
[0381] Prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti će biti očigledno da u sintetičkim sekvencama koje su prethodno opisane (videti Sheme 1-3), reaktivne grupe kao što je NH2, NH i OH mogu da budu zaštićene odgovarajućim zaštitnim grupama , nakon čega slede koraci uklanjanja zaštite u odgovarajućim fazama sinteze. Takođe je u delokrugu prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti da osmisli varijacije prethodnih metoda za sintezu drugih jedinjenja Formule I. Na primer, zmenom I6b drugim elektrofilnim reagensima, mogu se dobiti jedinjenja sa drugim L<3>-C(R<8a>R<8b>)-L<4>-R<9>grupama. Kao drugi primer, zamenom I16 drugim odgovarajućim reagensima, mogu se dobiti jedinjenja sa drugim L<2>ostacima.
[0382] Opšte informacije Svi NMR spektri su snimljeni na Bruker 400 (400 MHz) spektrometru. 1H hemijski pomaci su prijavljeni u vrednostima δ u ppm sa deuterisanim rastvaračem kao unutrašnjim standardom. Podaci su prikazani na sledeći način: hemijsko pomaranje, multiplicitet (s = singlet, d = dublet, t = triplet, k = kvartet, br = široki signal, m = multiplet), konstanta kuplovanja (Hz), integracija. LCMS spektri su dobijeni na Agilent seriji sa elektrosprej jonizacijom osim ako nije drugačije naznačeno.
Skraćenice
[0383]
Primer 1: Sinteza 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(Dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 101a)
Korak A: Etil 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilat
[0386] U rastvor etil 5-brom-1H-indol-2-karboksilata (10,0 g, 37,3 mmol) u dioksan/H2O (240 mL / 60 mL) dodati su 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (8,60 g, 41,0 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (3,00 g, 3,73 mmol), K2CO3 (15,4 g, 112 mmol). Reakcija je evakuirana i ponovno napunjena sa N2 , tri puta. Reakciona smeša je mešana na 80°C u admosferi N2 tokom 2,5 h, nakon kog vremena je profiltrirana, razblažena sa DCM, isprana vodom, osušena iznad Na2SO4, koncentrovana, i prečišćena na silika gel koloni (PE / EtOAc = 10/1 to 4/1) dajući tako etil 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilat kao belu do žutu čvrstu supstancu (7,00 g, 69% prinos).
LC-MS: m/z 272,0 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,89 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,01 - 6,17 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56 - 2,62 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak B: Etil 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilat
[0388] U rastvor etil 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilata (7,00 g, 25,8 mmol) u MeOH/THF (50 mL/150 mL) dodat je 10% w/w Pd/C (700 mg). Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi u H2 atmosferi. Reakciona smeša je profiltrirana, koncentrovana, raznućena u MeOH, i profiltrirana dajući tako etil 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilat kao belu čvrstu supstancu (6,00 g, 85% prinos).
LC-MS: m/z 274,0 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,19 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 10,8, 4,0 Hz, 2H), 3,56 (td, J = 11,6, 2,8 Hz, 2H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 1,80 - 1,90 (m, 4H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak C: Etil 1-(cijanometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilat
[0390] U rastvor etil 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilata (6,00 g, 22,0 mmol) u DMF (170 mL) dodat je NaH (60% u ulju ) (1,30 g, 33,0 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 h, i zatim je dodat 2-hloracetonitril (3,30 g, 43,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodata H2O (100 mL) na 0°C. Suspenzija je profiltrirana i osušena pri čemu je dobijen etil 1-(cijanometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilat kremasto-bela čvrsta supstanca (6.30 g, 92% prinos).
LC-MS: m/z 313,0 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,42 - 3,48 (m, 2H), 2,82 - 2,90 (m, 1H), 1,70 -1,75 (m, 4H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Korak D: 1-(Cijanometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-larboksilna kiselina
[0392] U rastvor etil 1-(cijanometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilata (4,90 g, 15,7 mmol, 1,0 ekviv) u H2O/THF (40 mL/70 mL) dodat je LiOH (564 mg, 23,6 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Zatim je u vakuumu uklonjen THF i pH je podešeno na oko 4~5 dodatkom 1 N rastvora HCl. Suspenzija je profiltrirana tako daje dobijena 1-(cijanometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina kao beličasta čvrsta supstance (4,30 g, 97% prinos).
LC-MS: m/z 285,0 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,3 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,45 - 3,49 (m, 2H), 2,82 - 2,90 (m, 1H), 1,71 - 1,76 (m, 4H).
Korak E: 1-(Cijanometil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
[0394] U rastvor 1-(cijanometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilne kiseline (4,70 g, 16,6mmol) i HATU (9,43 g, 24,8 mmol) u DMF (70 mL) dodat je DIPEA (8,65 mL, 49,6 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 0°C tokom 1 h, i zatim je dodat N-metilanilin (2,68 mL, 24,8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega je raublažena vodom (150 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL * 3). Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, koncentrovani, i prečišćeni na silika gel koloni (PE / EA = 6/1 to 4/1) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (4,30 g, 70% prinos).
LC-MS: m/z 374,0 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,29 - 7,31 (m, 2H), 7,21 -7,24 (m, 4H), 5,90 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,04 - 4,07 (m, 2H), 3,47 - 3,54 (m, 5H), 2,73 - 2,80 (m, 1H), 1,72 - 1,84 (m, 4H)
Korak F: 1-((1S,2S)-1-Cijano-2-metilciklopropil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
[0396] U rastvor 1-(cijanometil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksamida (2,90 g, 7,80 mmol) i (R)-4-metil-1,3,2-dioksatiolan 2,2-dioksida (2,70 g, 19,5 mmol) i DMPU (15 mL) u kapima je dodat KHMDS (1,0 mol/L u THF, 31,2 mL, 31,2 mmol) na 0°C u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 h. Reakcionoj smeši je dodata HCOOH (10 mL), zatim je koncentrovana u vakuumu , i prečišćena fleš hromatografijom (PE / EtOAc = 1 / 1) dajući tkao sirovi 1-((1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksamid (3,20 g) kao žuto ulje koje je upotrebljeno direktno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z 414,1 (M+H)<+>
Korak G: N-Metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksamid
[0398] Rastvor sirovog 1-((1S,2S)-1-cijano-2-metilciklopropil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksamida (3,20 g, 7,80 mmol), NH2OH·HCl (2,70 g, 39,0 mmol), i K2CO3 (5,90 g, 43,0 mmol) u EtOH (50 mL) je mešan na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena dodakom H2O (100 mL). Suspenzija je profiltrirana i osušena pod vakuumom. Čvrsti ostatak je rastvoren u DMSO (10 mL) i zatim su dodati karbonil diimidazo (2,50 g, 15,6 mmol) i 1,8-diazabicikloundek-7-en (3,00 g, 19,5 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 1 h. Dodata je metanska (mravlja) kiselina (5 mL) i potom je smeša koncentrovana i prečišćena reversno-faznom hromatografijom (acetonitril/ H2O = 7 / 3, 0,1% mravlja kiselina) pri čemu je dobijen N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (1,00 g, 27% prinos). LC-MS: m/z 473,1 (M+H)<+>
Korak H: 1-((1S,2S)-2-Metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
[0400] Rastvor N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksamida (1,00 g, 2,10 mmol) i KOH (1,20 g, 21,0 mmol) u CH3CH2CH2OH (4 mL) je mešan na 130°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je zakišeljena dodatkom 5 N rastvora HCl do pH = 3, i zapaženo je formiranje braon taloga. Čvrsti ostatak je sakupljen filtracijom, ispran sa H2O (5 mL), i osušen pod sniženim pritiskom dajući 1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilnu kiselinu kao braon čvrsti ostatak (700 mg, 86% prinos).
LC-MS: m/z 384,1 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,88 (s, 1H), 12,29 (s, 0,4H), 12,02 (s, 0,6H), 7,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 11,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,94 - 3,97 (m, 2H), 3,41 - 3,49 (m, 2H), 2,79 -2,88 (m, 1H), 1,89 - 2,03 (m, 1H), 1,54 - 1,82 (m, 6H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 1,3 H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 1,7H).
Korak I: (S)-terc-Butil(4-amino-4-oksobutan-2-il)karbamat
[0402] U smešu metil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)butanske kiseline (10,0 g, 49,2 mmol) u THF (150 mL) dodati su HATU (22,5 g, 59,0 mmol), DIPEA(19,0 g, 148 mmol), i NH4Cl (6,60 g, 123 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod N2, nakon čega je razblažena dodatkom EtOAc (150 mL), isprana sa H2O (50 mL* 3), osušena iznad Na2SO4, koncentrovana u vakuumu , i prečišćena fleš hromatografijom (PE / EtOAc = 1 / 1) pri čemu se dobija (S)-tercbutil(4-amino-4-oksobutan-2-il)karbamat kao žuta čvrsta supstanca (12,2 g, 100% prinos).
[0403]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,27 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 - 3,84 (m, 1H), 2,23 (dd, J = 14,0, 5,6 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Korak J: (S)-terc-Butil(1-cijanopropan-2-il)karbamat
[0405] U smešu (S)-terc-butil(4-amino-4-oksobutan-2-il)karbamata (10,0 g, 49,5 mmol) dodati su TFAA (6,90 mL, 49,5 mmol) i piridin (8,00 mL, 99,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od1 h. Reakcionoj smeši je dodata H2O (100 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (100 mL * 3). Organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 mL), osušeni iznad Na2SO4, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni fleš hromatografijom (PE / EtOAc = 20 / 1) dajući (S)-terc-butil(1-cijanopropan-2-il)karbamat kao belu čvrstu supstancu (6,00 g, 65% prinos).
[0406]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,74 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Korak K: (S)-3-Aminobutan-nitril
[0408] Rastvor (S)-terc-butil(1-cijanopropan-2-il)karbamata (2,10 g, 11,4 mmol) u 4 N rastvoru HCl u dioksanu (20 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu pri čemu je dovbijena (S)-3-aminobutanenitril HCl so kao bela čvrsta supstanca (1,50 g, 100% prinos).
[0409]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br. s, 2H), 3,38 - 3,53 (m, 1H), 2,90 -3,06 (m, 2H), 1,27 - 1,38 (m, 3H).
Korak L: (S)-Etil 3-((terc-butoksikarbonil)(1-cijanopropan-2-il) amino)propanoat
[0411] U rastvor (s)-3-aminobutanenitrila (2,80 g, 23,1 mmol, 1,0 ekviv) u EtOH (20 mL) dodati su TEA (3,50 g, 34,6 mmol, 1,5 ekviv) i etil akrilat (2,33 g, 23,1 mmol, 1,0 ekviv) na sobnoj temperaturi. After stirred at 70°C for 3 h, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je (Boc)2O (6,10 mL, 27,8 mmol, 1,2 ekviv). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je razblažen sa H2O (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL * 3). Organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL), osušeni iznad Na2SO4, koncentrovnai i prečišćeni fleš hromatografijom (PE / EtOAc = 10 / 1) pri čemu je dobijen (s)-etil 3-((tercbutoksikarbonil)(1-cijanopropan-2-il) amino)propanoat (4,00 g, 68% prinos).
[0412]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,09 - 4,18 (m, 3H), 3,40 - 3,52 (m, 2H), 2,51 - 2,78 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,34 - 1,36 (m, 3H), 1,25 - 1,29 (m, 3H).
Korak M: terc-Butil (2S)-3-cijano-2-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilat
[0414] U rastvor (s)-etil 3-((terc-butoksikarbonil)(1-cijanopropan-2-il) amino)propanoata (3,00 g, 10,6 mmol) u THF (100 mL) dodat je t-BuOK (1,20 g, 10,6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i potom je dodat 2N rastvor HCl. Smeša je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL * 3). Organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, koncentrovani u vakuumu , i prečišćeni fleš hromatografijom (PE / EtOAc = 8 / 1) tako daje dobijen terc-butil (2S)-3-cijano-2-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilat (2,60 g, 100% prinos).
Korak N: terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3, 5-dimetilfenil)-4-metil-2, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-pirazolo[4, 3-c]piridin-5-karboksilat
[0416] U rastvor di-terc-butil 1-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)hidrazin-1, 2-dikarboksilata (4,46 g, 12,6 mmol) u DCM (40 mL) dodat je TFA (18 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu . Dodati su EtOH (40 mL) rastvor Py·HCl (145 mg, 1,26 mmol) i terc-butil (2S)-3-cijano-2-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilat (2,40 g, 10,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 85°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaOH (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE / EtOAc = 20 / 1) pri čemu je dobijen terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3, 5-dimetilfenil)-4-metil-2, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-pirazolo[4, 3-c]piridin-5-karboksilat (2,70 g, 57% prinos).
[0417]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,20 (br. s, 2H), 5,01 - 5,12 (m, 1H), 4,02 - 4,16 (m, 1H), 2,98 - 3,07 (m, 1H), 2,42 - 2,46 (m, 2H), 2,25 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,24 - 1,26 (m, 3H).
Korak O: terc-Butil (S)-3-(3-(2,2-dimetoksietil)ureido)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat
[0419] U rastvor terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil - 2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata (400 mg, 1,10 mmol) i N-(2,2-dimetoksietil)-1H-imidazol-1-karboksamida (426 mg, 2,2 mmol) u DMA (20 mL) dodat je t-BuOK (358 mg, 3,20 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 48 h. Reakcionoj smeši je dodat H2O (10 mL), zatim je koncentraovan u vakuumu i prečišćena fleš hromatografijom (PE / EtOAc = 1 / 1) pri čemu je dobijen terc-butil (S)-3-(3-(2,2-dimetoksietil)ureido)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (181 mg, 33% prinos). LC-MS: m/z 506,4 (M+H)<+>
Korak P: terc-Butil (S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat
[0421] terc-Butil (S)-3-(3-(2,2-dimetoksietil)ureido)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil) -4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-karboksilat (181 mg, 0,360 mmol) je suspendovan u THF (10 mL). Metansulfonska kiselina (35,0 mg, 0,360 mmol) je dodata pri spoljašnjoj temperaturi od 60°C. Smeša je mešana tokom 2 h. U reakcioni rastvor je dodata voda (10 mL) i potom je smeša ekstrahovana sa EtOAc (10 mL * 3). Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE / EtOAc = 1 / 1) dajući tako terc-butil (S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (139 mg, 88% prinos). LC-MS: m/z 442,3 (M+H)<+>
Korak Q: terc-Butil(S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-karboksilat
[0423] U smešu terc-Butil (S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata (139 mg, 0,320 mmol), (4-bromofenil) dimetilfosfin oksida (110 mg, 0,470 mmol), (1S, 2S)-1-N,2-N-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (67,0 mg, 0,470 mmol), i kalijum karbonata (88,0 mg, 0,640 mmol) u N- metil pirolidonu (15 mL) dodat je copper (I) iodide (90,0 mg, 0,470 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je degasirana i tri puta punjena sa N2 . Potom je smeša mešana na 130°C tokom 3 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu pri čemu se dobija terc-butil (S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (76,0 mg, 41% prinos). LC-MS: m/z 594,4 (M+H)<+>
Korak R: (S)-3-(3-(4-(Dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ium hlorid
[0425] Smeša terc-butil (S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata (76,0 mg, 0,130 mmol) i 4 N rastvora HCl u dioksanu (50 ml) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ium hlorid kao žuta čvrsta supstanca (54,0 mg, 34% prinos). LC-MS: m/z 494,2 (M+H)<+>
Korak S: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(Dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0427] Rastvor (S)-3-(3-(4-(Dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ium hlorida (54,0 mg, 0,110 mmol), 1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksilna kiselina (46,0 mg, 0,120 mmol), HATU (125 mg, 0,320 mmol) i Et3N (220 mg, 2,20 mmol) u DMF (4 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Smeša je tretirana vodom (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL * 3). Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pre-HPLC pri čemu je dobijeno jedinjenje 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on kao žuta čvrsta supstanca (29,0 mg, 33% prinos).
LC-MS: m/z 859,2 (M+H)<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 7,79 - 7,90 (m, 4H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 4H), 6,95 (br, 1H), 6,57 (br, 1H), 5,41 - 5,52 (m, 1H), 4,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,47 (td, J = 10,8, 3,6 Hz, 2H), 2,98 - 3,01 (m, 1H), 2,75 - 2,83 (m, 2H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,18 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 1,71 - 1,76 (s, 4H), 1,56 - 1,70 (m, 8H), 1,15 - 1,40 (m, 6H).
Primer 2: Sinteza 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-ona (Jedinjenje 121a)
[0428]
Korak A: (4-brom-2-fluorfenil)dietilfosfin oksid
[0429] Kroz smešu 4-brom-2-fluor-1-jodobenzena (2,00 g, 6,60 mmol), dietilfosfin oksida (775 mg, 7,30 mmol), Pd2(dba)3 (302 mg, 0,330 mmol) i XantPhos (382 mg, 0,660 mmol) u 40 mL 1,4-dioksana produvavan je argon. Zatim je dodat trietilamin (1,30 g, 13,2 mmol). Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 12 h u atmosferi argona. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana, i ostatak je rablažen etil acetatom (100 mL) i ispran vodom (50 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA/metanol = 1:2:0,1) pri čemu je dobijen (4-brom-2-fluorfenil)dietilfosfin oksid (1,50 g, 5,37 mmol, 80,6% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.
LCMS: m/z = 279,0, 281,0 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 - 7,73 (m, 3 H), 1,95 - 2,08 (m, 2 H), 1,80 - 1,92 (m, 2H), 0,80 - 1,10 (m, 6 H).
Korak B: (4-brom-2-(metilamino)fenil)dietilfosfin oksid
[0430] U smešu (4-brom-2-fluorfenil)dietilfosfin oksida (360 mg, 1,29 mmol) u 2 mL metanola dodat je metilamin (9,8 M u metanolu, 4 mL, 39,2 mmol). Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 h u miktoralasnom reaktoru. LCMS je pokazao da je utrošen veći deo polaznog materijala. Smeša je konentrovana, razblažena etil acetatom (50 mL), i isprana vodom (30 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan.
Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA/metanol = 1:2:0,1) tako da je dobijen (4-brom-2-(metilamino)fenil)dietilfosfin oksid (179 mg, 0,617 mmol, 47,9% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
LCMS: m/z = 290,0, 292,0 (M+H)<+>.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 - 7,76 (m, 1 H), 7,11 (dd, J = 13,2, 8,4 Hz, 1 H), 6,63 - 6,80 (m, 2 H), 2,71 (d, J = 5,4 Hz, 3 H), 1,88 - 1,94 (m, 4 H), 0,90- 1,05 (m, 6 H).
Korak C: terc-butil (S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat
[0431] Smeša (4-brom-2-(metilamino)fenil)dietilfosfin oksida (310 mg, 1,07 mmol), terc-butil (S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata (428 mg, 0,970 mmol), CuI (278 mg, 1,46 mmol), kalijum karbonata (268 mg, 1,94 mmol), i (1S,2S)-N<1>,N<2>-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (208 mg, 1,46 mmol) u NMP (25 mL) je zagrevana na 130 °C tokom 3 h u atmosferi argona. LCMS je pokazao da je reakcija gotova. Smeši je dodat etil acetat (100 mL) i zatim je isprana vodom (50 mL*3). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA/metanol = 1:4:0,3) dajući terc-butil (S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilat (530 mg, 0,810 mmol, 84,0% prinos) kao bledo žutu čvrstu supstancu.
LCMS: m/z = 651,3 (M+H)<+>.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 13,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,12 (br. s, 1 H), 4,13 - 4,34 (m, 1 H), 3,02 - 3,19 (m, 1 H), 2,69 - 2,74 (m, 4 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 2,19 (s, 6 H), 1,89 - 1,95 (m, 4 H), 1,43 (s, 9 H), 1,17 - 1,18 (m, 3 H), 0,95 - 1,05 (m, 6H).
KorakD: (S)-1-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-3-(2-(4-fluor- 3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on hidrohlorid
[0432] U smešu terc-butil (S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata (520 mg, 0,800 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) dodat je hlorovodonik (4 M u 1,4-dioksanu, 12 mL, 48,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. LCMS je pokazao da je reakcija gotova. Smeša je koncentrovanai ostatak je dispergovan u 40 mL etil etra. Dobijeni čvrsti ostatk je sakupljen i osušen u vakuumu dajući tako (S)-1-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-3-(2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on hidrohlorid (430 mg, 0,730 mmol, 91,7% prinos) kao bledu žutu čvrstu supstancu.
LCMS: m/z = 551,2 (M H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1 H), 9,46 - 9,53 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 12,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,86 - 6,87 (m, 1 H), 4.55 -4.59 (m, 2 H), 3,58 - 3,62 (m, 1 H), 3,28 - 3,33 (m, 1 H), 3,03 - 3,10 (m, 1 H), 2,90-3,05 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,20 (d, J = 2,0 Hz, 6 H), 1,88 - 1,97 (m, 4 H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,90 - 1,05 (m, 6 H).
Korak E: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino) fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0433] U smešu 1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karboksiline kiseline (272 mg, 0,710 mmol) i DMF (7 mL) u balonu od 50 mL (balon A) dodati su HATU (810 mg, 2,13 mmol) i trietilamin (1,45 g, 14,3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. U drugom balonu od 50 mL (balon B), rastvor (S)-1-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-3-(2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on hidrohlorida (420 mg, 0,710 mmol) i trietilamina (2,90 g, 28,7 mmol) u 7 mL DMF je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Zatim je smeša u balonu B u kapima dodata u balon A. Dobijena smeša je mešana sobnoj temperaturi tokom 12 h. LCMS je pokazao da je utrošen veći deo polaznog materijala. Smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i isprana vodom (50 mL*3). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na Prep-HPLC (0,01% hlorodovonična kiselina u vodi i acetonitril) pri čemu je dboijen 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (290 mg) kao bela čvrsta supstanca.
LCMS: m/z = 916,4 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1 H), 7,66 (br. s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05 - 7,30 (m, 5 H), 6,70 - 6,95 (m, 4 H), 5,56 (br. s, 1 H), 4,45 (br. s, 1 H), 3,95 - 3,99 (m, 2 H), 3,40 - 3,70 (m, 3 H), 2,83 - 2,90 (m, 3 H), 2,60-2,80 (m, 3 H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6 H), 1,88 - 1,96 (m, 4 H), 1,58 - 1,80 (m, 7H), 1,43 (br. s, 3 H), 1,17 (br. s, 3 H), 0,95 - 1,10 (m, 6 H).
[0434] Sledeća jedinjenja su sintetisana prema sličnim postupcima opisanim u Primeri 2 za jedinjenje 121a.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(dimetilfosforil)-2-hidroksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 107a)
[0436]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,84 (br. s, 1H), 11,60 (br. s, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,02 (br. s, 1H), 6,80 - 6,95(m, 2H), 6,72 (br. s, 1H), 5,60 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,95 - 4,04 (m, 2H), 3,40 - 3,70 (m, 3H), 2,84 - 2,92 (m, 2H), 2,25 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,55 - 1,90 (m, 14H), 1,47 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). LC-MS: m/z 875,2 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 118a)
[0438]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 7,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 - 6,90 (m, 2H), 5,55 (br. s, 1H), 4,49 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,43 - 3,65 (m, 3H), 2,98 - 3,16 (m, 1H), 2,81 - 2,97 (m, 2H), 2,23 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,83 - 2,00 (m, 4H), 1,58 - 1,82 (m, 7H), 1,40 – 1,50 (br. s, 3H), 1,09 - 1,30 (m, 3H), 0,90 - 1,00 (m, 6H). LC-MS: m/z 917,4 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(etilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje120a)
[0440]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,57 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 4H), 5,56 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,61 3,44 (m, 3H), 3,08 - 3,11 (m, 3H), 2,85 - 2,94 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,88 -1,97 (m, 4H), 1,71 - 1,81 (m, 6H), 1,64 (br. s, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: m/z = 466,0 (M/2+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(dimetilfosforil)piridin-2-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 113a)
[0442]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,62 (br. s, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 8,06 (br. s, 1H), 7,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 - 7,45 (m, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,16 - 7,19 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,59 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,59 (m, 3H), 3,01 - 3,11 (m, 1H), 2,84 - 2,92 (m, 2H), 2,21 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 1,61 - 1,79 (m, 12H), 1,56 (br. s, 1H), 1,43 (br. s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 860,2 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(izopropilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 119a)
[0444]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 - 6,93 (m, 4H), 5,55 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 -3,57 (m, 5H), 3,07 (br. s, 1H), 2,84 - 3,91 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,88 - 1,96 (m, 4H), 1,72 - 1,78 (m, 6H), 1,64 (s, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,15 - 1,17 (m, 9H), 1,00 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 944,4 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-morfolinofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2Hpirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 125a)
[0446]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,61 (br. s, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 7,62 - 7,66 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,88 - 6,91 (m, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 3,97 - 3,99 (m, 2H), 3,74 - 3,79 (m, 4H), 3,50 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 4H), 2,80 - 3,10 (m, 6H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,65 - 1,78 (m, 13H), 1,44 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). LC-MS: m/z 944,4 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-(trifluorometoksi)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 123a)
[0448]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7,96 - 8,01 (m, 2H), 7,76 (br. s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (br. s, 1H), 5,56 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 3H), 3,12 - 3,14 (m, 2H), 2,83 - 2,91 (m, 1H), 2,21 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,61 - 1,78 (m, 13H), 1,41 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). LC-MS: m/z 943,3 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(dimetilfosforil)piridin-3-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 105a)
[0450]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,22 (br. s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,94 (br. s, 1H), 6,86 (br. s, 1H), 5,55 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,93 - 4,02 (m, 2H), 3,44 - 3,61 (m, 3H), 2,97 - 3,16 (m, 1H), 2,82 - 2,90 (m, 2H), 2,20 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,56 - 1,81(m, 13H), 1,42 -1,43 (m, 3H), 1,16 (s, 3H). LC-MS: m/z 860,2 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 106a)
[0452]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,59 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 4H), 5,57 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,97 - 3,99 (m, 2H), 3,49 - 3,58 (m, 3H), 2,85 - 2,94 (m, 3H), 2,74 (br. s, 3H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,64 - 1,77 (m, 13H), 1,44 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). LC-MS: m/z 888,2 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-fluorofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 108a)
[0453]
[0454]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (br. s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,55 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,44 - 3,56 (m, 3H), 2,98 - 3,08 (m, 1H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,20 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,59 - 1,78 (m, 13H), 1,41 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). LC-MS: m/z 877,2 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 109a)
[0456]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (br. s, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 1H), 7,58 (br. s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 2H), 5,55 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,93 - 4,03 (m, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 3,44 - 3,50 (m, 2H), 3,05 (br. s, 1H), 2,81 - 2,89 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,82 - 1,57 (m, 13H), 1,43 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). LC-MS: m/z 859,2 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 129a)
[0457]
[0458]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,56 (br. s, 1H), 7,75 - 7,78 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 - 6,87 (m, 2H), 5,54 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 3,47 (td, J = 11,2, 3,2 Hz, 2H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,99 - 1,81 (m, 4H), 1,71 -1,76 (m, 6H), 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,02 - 0,91 (m, 6H). LCMS: m/z = 444,2 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(diizopropilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 128a)
[0460]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,57 (br. s, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,53 - 3,57 (m 1H), 3,47 (td, J= 11,2, 3,2 Hz, 2H), 2,97 - 3,16 (m, 1H), 2,81- 2,94 (m, 2H), 2,27 - 2,36 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,70 - 1,76 (m, 6H), 1,63 -1,65(m, 1H), 1,42 - 1,43(m 3H), 1,07 - 1,15 (m, 9H), 0,85 - 1,00 (m, 6H). LC-MS: m/z 915,3 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-metilfenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 124a)
[0461]
[0462]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,56 (br. s, 1H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,57 (br. s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 2H), 5,54 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,94 - 3,98 (m, 2H), 3,54 (br. s, 1H), 3,47 (td, J = 11,2, 3,2 Hz, 2H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 2,83 - 2,89 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,68 - 1,75 (m, 13H), 1,41 - 1,42 (br. s, 3H), 1,15 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 873,2 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-2-fluorfenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 122a)
[0464]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,57 (br. s, 1H), 7,60 - 7,80 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,75 - 6,95 (m, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,43 (br. s, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 3,47 (td, J = 11,2, 3,6 Hz, 2H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 2,92 -2,81 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,67 - 1,74 (m, 13H), 1,44 - 1,45 (m 3H), 1,17 (s, 3H). LC-MS: m/z 877,2 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(dimetilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on HCl so (Jedinjenje 117a)
[0465]
[0466]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 7,97 (br. s, 1H), 7,85 (br. s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,40 -7,42 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,93 (br. s, 1H), 6,86 (br. s, 1H), 5,56 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,95 -3,97 (m, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 3,42 - 3,51 (m, 3H), 2,84 - 2,89(m, 8H), 2,19 - 2,24 (m, 6H), 2,04 - 2,14 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 7H), 1,42 (br. s, 3H), 1,15 (br. s, 3H), 1,04 -0,95 (m, 6H). LC-MS: m/z 930,4 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-morfolinofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 114a)
[0468]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,56 (br. s, 1H), 7,79 - 7,84 (m, 2H), 7,67 (br. s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (br. s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,90 (br. s, 1H), 6,85 (br. s, 1H), 5,52 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,94 - 3,98 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 4H), 3,56 (br. s, 1H), 3,47 (td, J = 10,8, 3,2 Hz, 2H), 3,02- 3,08 (m, 1H), 2,82 - 2,88 (m, 6H), 2,20 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,95 - 2,12 (m, 4H), 1,60 - 1,75 (m, 7H), 1,42 (br. s, 3H), 1,15 (br. s, 3H), 0,92 - 1,02 (m, 6H). LC-MS: m/z 972,4 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-amino-4-(dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 111a)
[0469]
[0470]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,55 (br. s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99 (br. s, 1H), 6,70 - 6,90 (m, 3H), 5,53 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,94 - 3,97 (m, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 3,44 - 3,49 (m, 3H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,69 - 1,80 (m, 6H), 1,67 (br. s, 3H), 1,61 - 1,62 (m, 4H), 1,35 - 1,45 (m, 3H), 1,16 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 874,2 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 102a)
[0472]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (s, 1H), 7,80 - 7,81 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,86 -6,88 (m, 2H), 5,57 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 3,00 - 3,03 (m, 2H), 2,80 - 2,95 (m, 1H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,62 - 1,72 (m, 12H), 1,47 - 1,56 (m, 2H), 1,41 - 1,42 (m, 3H), 1,27 (br. s, 3H), 1,15 - 1,18 (m, 5H). LC-MS: m/z 887,3 (M+H)<+>.
(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 135a)
[0473]
[0474]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,81 (br. s, 1H), 7,49 - 7,50 (m, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,81 - 6,92 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 5,54 (br. s, 1H), 4,49 (br. s, 1H), 3,98 - 4,00 (m, 2H), 3,44 - 3,55 (m, 3H), 2,82 - 2,92 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,90 - 1,95 (m, 4H), 1,75 - 1,79 (m, 7H), 1,54 (br. s, 1H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,95 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 901,8 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(difluorometoksi)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 136a)
[0476]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,57 (s, 1H), 7,92 (br. s, 1H), 7,70 (br. s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 3H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,96 (br. s, 1H), 6,88 (br. s, 1H), 5,57 (br. s, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 3,42 - 3,65 (m, 3H), 2,88 - 2,92 (m, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,84 - 2,09 (m, 4H), 1,60 - 1,82 (m, 7H), 1,44 (br. s, 3H), 1,18 (br. s, 3H), 0,91 - 1,05 (m, 6H). LC-MS: m/z 952,9 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-amino-4-(dietilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 138a)
[0477]
[0478]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,39 (br. s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5,55 (br. s, 1H), 4,42 (br. s, 1H), 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 3H), 2,95 - 3,01 (m, 1H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,85 - 1,94 (m, 4H), 1,70 - 1,75 (m, 6H), 1,62 (br. s, 1H), 1,39 (br. s, 3H), 1,10 -1,25 (m, 3H), 1,08 - 0,97 (m, 6H). LC-MS: m/z 452,0 (M/2+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(dietilfosforil)-5-(metilamino)piridin-3-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 139a)
[0480]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,88 - 6,95 (m, 2H), 5,57 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,90 - 4,10 (m, 2H), 3,43 - 3,62 (m, 3H), 2,84 - 2,92 (m, 3H), 2,75 (br. s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,88 - 2,01 (m, 5H), 1,56 -1,80 (m, 7H), 1,44 (s, 3H), 1,10 -1,30 (m, 3H), 0,90 - 1,09 (m, 6H). LCMS: m/z = 917,4 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-metil-5-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 140a)
[0481]
[0482]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,67 - 7,00 (m, 4H), 5,55 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 3H), 2,87 - 2,91 (m, 3H), 2,67 (br. s, 3H), 2,27 (br. s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,95 - 2,07 (m, 4H), 1,60 - 1,81 (m, 7H), 1,44 (s, 3H), 1,12 - 1,30 (m, 3H), 1,13 - 0,99 (m, 6H). LC-MS: m/z 466,0 (M/2+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(diizopropilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 141a)
[0484]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,56 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 3H), 6,87 (br. s, 4H), 5,57 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 3,94 - 4,03 (m, 2H), 3,54 (br. s, 1H), 3,49 (td, J = 11,2, 4,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,91 (m, 3H), 2,71 (br. s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,72 - 1,77 (m, 6H), 1,64 (br. s, 1H), 1,44 (br. s, 3H), 0,97 -1,20 (m, 9H), 0,95-1,20 (m, 6H). LC-MS: m/z 473,2 (M/2+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(difluormetil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 142a)
[0485]
[0486]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,60 (br. s, 1H), 7,77 - 8,27(m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,58 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,96 - 4,03 (m, 2H), 3,46 -3,60 (m, 3H), 2,84 - 2,91 (m, 3H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,99 - 2,08 (m, 4H), 1,64 -1,77 (m, 7H), 1,44 (br. s, 3H), 1,10 - 1,30 (m, 3H), 0,80 - 1,05 (m, 6H). LC-MS: m/z 937,2 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-fluor-5-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 143a)
[0488]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 8.39 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 5,54 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,97 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,45 - 3,51 (m, 3H), 2,85 - 2,95 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,85 - 1,99 (m, 4H), 1,60 - 1,79 (m, 7H), 1,42 (m, 3H), 1,15 (br. s, 3H), 1,02 - 1,15 (m,6H). LC-MS: m/z 934,4 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-2-fluor-5-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 144a)
[0489]
[0490]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,60 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,97 (br. s, 1H), 6,88 (br. s, 1H), 6,82 (br. s, 1H), 6,62 (br. s, 1H), 5,57 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 3,46 - 3,53 (m, 2H), 2,98 - 3,03 (m, 1H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,72 (br. s, 3H), 2,25 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,94 - 2,03 (m, 4H), 1,73 - 1,78 (m, 6H), 1,64 (br. s, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,12 - 1,30 (m, 3H), 1,00 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 934,3(M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-2-fluor-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 145a)
[0492]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 - 7,12 (m, 1H), 6,74 - 6,93 (m, 4H), 5,57 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,98 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,42 -3,55 (m, 3H), 2,88 - 2,94 (m, 6H), 2,25 (s, 6H), 1,94 - 2,00 (m, 4H), 1,64 - 1,75 (m, 7H), 1,45 (br. s, 3H), 1,15 - 1,31 (m, 4H), 1,01 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 934,2 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-((R)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 146a)
[0493]
[0494]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,57 (br. s, 1H), 7,68 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 4H), 5,56 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 1H), 2,99 -3,02 (m, 1H), 2,86 - 2,93 (m, 2H), 2,65 - 2,80 (m, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,88 - 1,97 (m, 4H), 1,69 - 1,77 (m, 4H), 1,59 - 1,67 (m, 2H), 1,50 - 1,58 (m, 1H), 1,44 (br. s, 3H), 1,30 (br. s, 3H), 1,27 (br. s, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,15 - 1,25 (m, 2H), 0,99 - 1,08 (m, 6H). LC-MS: m/z 473,0 (M/2+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-((S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 146b)
[0496]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,59 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 4H), 5,55 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 2,72 (br. s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,88 - 1,96 (m, 4H), 1,51 - 1,77 (m, 7H), 1,44 (br. s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (br. s, 3H), 0,95 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 944,4 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(dimetilfosforil)benzil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 147a)
[0497]
[0498]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,56 (br. s, 1H), 7,66 - 7,75 (m, 2H), 7,53 (s, 1 H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,87(br. s, 1H), 6,77(br. s, 1H), 6,59(br. s, 1H), 5,50(br. s, 1H), 4,82(br. s, 2H), 4,43 (br. s, 1H), 3,96 - 3,99 (m, 2H).3,45 - 3,54 (m, 3H), 2,83 - 2,91 (m, 2H), 2,16 (d, J = 0,8 Hz, 6H), 1,72 - 1,77 (m, 6H), 1,61 - 1,65 (m, 8H), 1,36(br. s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LCMS: m/z = 873,3(M+H)<+>.
Primer 3: Sinteza N-(2-(dietilfosforil)-5-(3-((S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-5-(1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)fenil)ciklopropankarboksamid (Jedinjenje 115a)
[0499]
Korak A: (2-amino-4-bromfenil)dietilfosfin oksid
[0500] U rastvor 5-brom-2-jodanilina (1,00 g, 3,36 mmol) u dioksanu (10 mL) dodati su Pd2(dba)3 (154 mg, 0,168 mmol), Xantphos (194 mg, 0,336 mmol), TEA (680 mg, 6,71 mmol i dietilfosfin oksid (356 mg, 3,36 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 60°C u trajanju od 12 sati u atmosferi N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiran sa DCM/MeOH = 10/1) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (2-amino-4-bromfenil)dietilfosfin oksid kao braon ulje (1,10 g, u višku, 100% prinos).
LC-MS: m/z 276,0, 278,0 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,75 - 6,81 (m, 3H), 5,63 (br. s, 2H), 1,84 - 2,01 (m, 4H), 1,12 - 1,20 (m, 6H).
Korak B: N-(5-brom-2-(dietilfosforil)fenil)ciklopropankarboksamid
[0501] U rastvor (2-amino-4-bromfenil)dietilfosfin oksida (200 mg, 0,730 mmol) u DCM (5 mL) dodati su TEA (221 mg, 2,19 mmol) i ciklopropankarbonil hlorid (114 mg, 1,09 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (15 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL). Kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa PE/EA = 1/2) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje N-(5-brom-2-(dietilfosforil)fenil)ciklopropankarboksamid kao žuto ulje (120 mg, 48% prinos).
LC-MS: m/z 344,0, 346,0 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11,85 (s, 1H), 8.94 - 8.96 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 1,89 - 2,07 (m, 4H), 1,59 - 1,63 (m, 1H), 1,14 - 1,22 (m, 6H), 1,04 - 1,08 (m, 2H), 0,82 - 0,87 (m, 2H).
N-(2-(dietilfosforil)-5-(3-((S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-5-(1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)fenil)ciklopropankarboksamid (Jedinjenje 115a) je sintetisano prema postupcima opisanim u Primeru 2.
[0502]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 12,01 (s, 1H), 11,59 (br. s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 7,00 - 7,25 (m, 3H), 6,88 (s, 2H), 5,56 (br. s, 1 H), 4,47 (br. s, 1 H), 3,97 - 3,99 (m, 2H), 3,45 -3,52 (m, 3H), 3,12 - 3,14 (m, 1H), 2,83 - 2,91 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 2,01 -2,11 (m, 4H), 1,72 - 1,78 (m, 6H), 1,64 - 1,67 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 1,43 (br. s, 3H), 1,17 - 1,27 (m, 3H), 1,02 - 1,10 (m, 6H), 0,84 - 0,91 (m, 4H). LC-MS: m/z 970,4 (M+H)<+>.
[0503] Sledeća jedinjenja su sitentisana primenom postupaka sličnih onim opisanim u Primeru 2 za Jedinjenje 115a.
N-(2-(dietilfosforil)-5-(3-((S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-5-(1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)fenil)metansulfonamid (Jedinjenje 116a)
[0504]
[0505]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,51 - 11,62 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,42 - 7,44 (m, 2H), 7,26 - 7,28 (m, 2H), 7,15 - 7,16 (m, 2H), 6,87 - 6,92 (m, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 3H), 2,99 - 3,20 (m, 2H), 2,87 - 2,91 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 2,04 - 2,12 (m, 5H), 1,65 - 1,77 (m, 8H), 1,44 (br. s, 3H), 1,18 (br. s, 3H), 1,00 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 980,3 (M+H)<+>
Primer 4
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(dimetilfosforil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 110a)
[0506]
Korak A: 4-brom-2-jod-6-nitroanilin
[0507] U rastvor 4-brom-2-nitroanilina (4,40 g, 20,2 mmol) u AcOH (30 mL) dodat je NIS (8,80 g, 40,4 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 2 sata u atmosferi N2 . Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (60 mL), i eksptrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli (50 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovane.
Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa PE/EtOAc = 5/1) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje 4-brom-2-jod-6-nitroanilin kao žuta čvrsta supstanca (6,00 g, 88% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H).
Korak B: 5-brom-3-jodobenzen-1,2-diamin
[0508] U rastvor 4-brom-2-jod-6-nitroanilina (3,00 g, 8,70 mmol) u EtOH (30 mL) dodat je SnCl2 (6,00 g, 43,5 mmol). Dobijena smeša jemešana na 80 °C tokom 3 sata. Reakcionoj smeši je dodata voda (10 mL) i došlo je do stvaranja žutog taloga. Smeša je profiltrirana, i filter kolać je osušen dajući tako 5-brom-3-jodobenzen-1,2-diamin kao žutu čvrstu supstancu (2,60 g, sirov). Sirov proizvod je upitrebljen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC-MS: m/z 312,8, 314,8 (M+H)<+>
Korak C: 5-brom-7-jod-1H-benzo[d]imidazol
[0509] Rastvor 5-brom-3-jodobenzen-1,2-diamina (3,50 g, 11,2 mmol) u HCOOH (20 mL) je mešan na 100°C tokom 3 sata u atmosferi N2. reakciona smeša je koncentrovana kako bi se uklonio višak HCOOH. Zatim je dodata voda, i smeša je ekstrahovana sa EA. Kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovane. Ostatak je prečišćen na silika gel kolini pri čemu je dobijeno sirovo traženo jedinjenje 5-brom-7-jod-1H-benzo[d]imidazol kao žutu čvrstu supstancu (2,60 g, 72% prinos). LC-MS: m/z 322,8, 324,8 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(dimetilfosforil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 110a) je sintetisano primenom postupaka kao što je opisano u Primeru 2.
[0510]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (br. s, 1H), 8.10 - 8,46 (m, 1H), 7,74 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,21 (m, 4H), 6,85 - 6,88 (m, 3H), 5,59 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,96 - 3,98 (m, 2H), 3,54 -3,63 (m, 1H), 3,45 - 3,54 (m, 2H), 3,02 - 3,11 (m, 1H), 2,87 - 2,91 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 - 1,74 (m, 13H), 1,47 (s, 3H), 1,10-1,25 (m, 3H). LC-MS: m/z 450,6 (M/2+H)<+>
[0511] Sledeća jedinjenja su sitentisana primenom postupaka sličnih onim oopisanim u Primeru 4 za Jedinjenje 110a.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(dimetilfosforil)-1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 112a)
[0512]
[0513]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (br. s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 7,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,88 (br. s, 2H), 5,60 - 5,63 (m, 1H), 4.53 (s, 3H), 4,46 - 4.58 (m, 1H), 3,96 - 3,99 (m, 2H), 3,51 - 3,58 (m, 1H), 3,45 - 3,50 (m, 2H), 3,02 - 3,07 (m, 1H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,62 - 2,00 (m, 13H), 1,47 (br. s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 913,4(M+H)<+>
Primer 5
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(3-(4-(1-oksidofosfolan-1-il)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 127a)
Korak A: Dihlorid (4-bromfenil) fosfonske kiseline
[0515] U smešu dietil (4-bromfenil)fosfonata (4,00 g, 13,6 mmol) i DMF (948 mg, 13,0 mmol) dodat je tionil hlorid (49,2 g, 413mmol). Smeša je zagrevana da refluksuje 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, i ostatak je osuešn u vakuumu dajući tako sirov dihlorid (4-bromofenil)fosfonske kiseline kao žuto ulje (3,88 g), koje je upotrebljeno direktno u narednom koraku.
Korak B: dialil(4-bromfenil)fosfin oksid
[0516] U rastvor dihlorid (4-bromfenil)fosfonske kiseline (3,88 g) u suvom THF (10 mL) na -70°C u kapima je dodat alilmagnezijum hlorid (1,0 M in THF, 42,6 mL, 42,6 mmol). Smeša je mešana na -70°C u trajanju od 1,5 sat. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (50 mL) na -70°C. Zatim je smeša zagrejana na sobnu temperaturu i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluiranjem sa PE/EtOAc = 1/3) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje dialil(4-bromfenil)fosfin oksid kao žuta čvrsta supstanca (1,80 g, 46% prinos iz dva koraka).
[0517] LC-MS: m/z 285,2, 287,0(M+H)<+>.
[0518]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,75 (m, 2H), 7,63 - 7,69 (m, 2H), 5,58 - 5,70 (m, 2H), 5,06 - 5,10 (m, 4H), 2,82 - 2,98 (m, 4H).
Korak C: 1-(4-bromfenil)-2,5-dihidrofosfol 1-oksid
[0519] U rastvor dialil(4-bromfenil)fosfin oksida (400 mg, 1,58 mmol) u dihlormetanu (40 mL) dodat je Grubbs-ov katalizator (2<nd>generacija, 70,0 mg, 0,08 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 12 h u atmosferi Ar. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je koncentratrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluiranjem sa PE/EA/metanol = 1/4/0,1) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje 1-(4-bromfenil)-2,5-dihidrofosfol 1-oksid kao beličasta čvrsta supstanca (154 mg, 38% prinos).
[0520] LC-MS: m/z 257,0, 259,0 (M+H)<+>.
[0521]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 28,8 Hz, 2H), 2,60 - 2,77 (m, 4H).
Korak D: 1-(4-bromfenil)fosfolan 1-oksid
[0522] U rastvor 1-(4-bromfenil)-2,5-dihidrofosfol 1-oksida (154 mg, 0,600 mmol) u EtOAc (8 mL) dodata je platina dioksid (15,0 mg, 0,0660 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi H2 tokom 4 sata. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Ćvrsti ostatak je profiltriran i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluiranjem sa PE/EA/metanol = 1/4/0,2) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje 1-(4-bromfenil)fosfolan 1-oksid kao beličasta čvrsta supstanca (107 mg, 69% prinos).
[0523] LC-MS: m/z 259,0, 261,0 (M+H)<+>.
[0524]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,73 - 7,76 (m, 2H), 7,66 - 7,71 (m, 2H), 1,93 - 2,07 (m, 4H), 1,77 - 1,90 (m, 4H).
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(3-(4-(1-oksidofosfolan-1-il)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 127a) je sintetisano prema postupcima opisanim u Primeru 2.
[0525]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1H), 7,81 (br. s, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,88 (br. s, 2H), 5,55 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,96 - 3,99 (m, 2H), 3,45 - 3,65 (m, 3H), 3,18 - 3,24 (m, 1H), 2,84 - 2,91 (m, 2H), 2,21 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,60 - 2,08 (m, 15H), 1,44 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H). LC-MS: m/z 885,3 (M+H)<+>.
Primer 6 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(3-(4-(1-metil-4-oksido-1,4-azafosfinan-4-il)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on HCl so (Jedinjenje 126a)
[0526]
Korak A: 4-(4-bromfenil)-1-metil-1,4-azafosfinan 4-oksid
[0527] U rastvor (4-bromfenil)divinilfosfin oksida (585 mg, 2,28 mmol) u metanolu (10 mL) u kapima je dodat metanamin (0,98 M u metanolu, 2,79 mL, 2,74 mmol). Smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluiranjem sa DCM/metanol = 10/1) čemu je dobijeno traženo jedinjenje 4-(4-bromfenil)-1-metil-1,4-azafosfinan 4-oksid kao žuta čvrsta supstanca (278 mg, 42% prinos).
[0528] LC-MS: m/z 288,0, 290,0 (M+H)<+>.
[0529]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,77 (m, 4H), 2,68 - 2,78 (m, 4H), 2,19 - 2,29 (m, 5H), 1,84 - 1,99 (m, 2H).
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(3-(4-(1-metil-4-oksido-1,4-azafosfinan-4-il)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on HCl so (Jedinjenje 126a) je sintetisano prema postupcima opisanim u Primeru 2.
[0530]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,62 (br. s, 2H), 7,92 (br. s, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (br. s, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,87 - 6,93 (m, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,94 - 3,99 (m, 2H), 3,59 - 3,81 (m, 4H), 3,43 - 3,52 (m, 3H), 3,00 - 3,40 (m, 1H), 2,80 - 2,92 (m, 7H), 2,21 - 2,32 (m, 8H), 1,65 - 1,77 (m, 7H), 1,43 (br. s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 914,4 (M+H)<+>.
[0531] Sledeća jedinjenja su sitentisana primenom postupaka sličnih onim opisanim u Primeru 2 za Jedinjenje 121a.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-((S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 130b)
[0532]
[0533]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,47 (br. s, 1H), 7,79 - 7,80 (br. s, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,91 (br. s, 1H), 6,85 (br. s, 1H), 5,57 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,73 - 3,75 (m, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 2,96 - 3,04 (m, 2H), 2,82 - 2,95 (m, 1H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,82 - 2,04 (m, 4H), 1,52 - 1,76 (m, 7H), 1,35 - 1,50 (m, 3H), 1,25 - 1,35 (m, 3H), 1,18 - 1,21 (m, 6H), 0,92 - 1,05 (m, 6H). LC-MS: m/z 915,4 (M+H)<+>.
Primer 7 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(diciklopropilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 132a)
Korak A: dietil (4-brom-2-fluorfenil)fosfonat
[0535] Smeša 4-brom-2-fluor-1-jodobenzena (2,02 g, 6,70 mmol), dietil fosfonata (1,11 g, 8,04 mmol), Pd2(dba)3 (311 mg, 0,34 mmol), XantPhos (388 mg, 0,67 mmol), i trietilamina (1,36 g, 13,4 mmol) u 1,4-dioksanu (27 mL) je mešana na 60°C preko noći u atmosferi Argona. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa EtOAc (100 mL), ispran vodom (50 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA = 2/1) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje dietil (4-brom-2-fluorfenil)fosfonat kao žuto ulje (1,40 g, 67% prinos).
[0536] LC-MS: m/z 311,0, 313,0 (M+H)<+>.
Korak B: dihlorid (4-brom-2-fluorfenil)fosfonske kiseline
[0537] U smešu dietil (4-brom-2-fluorfenil)fosfonata (1,40 g, 4.50 mmol) u tionil hloridu (49,2 g, 414 mmol) u kapima je dodat anhidrovan DMF (1,42 g, 19,4 mmol). Smeša je zagrevana da refluksuje 72 sata. Smeša je koncentrovana i osušena u vakuumu pri čemu je dobijen dihlorid (4-brom-2-fluorfenil)fosfonske kiseline kao bezbojno ulje (1,50 g, sirov), koji je direktno upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak C: (4-brom-2-fluorfenil)diciklopropilfosfin oksid
[0538] U smešu dihlorid (4-brom-2-fluorfenil)fosfonske kiseline (1,50 g, sirov) u suvom THF (10 mL) na -70°C u kapima je dodat ciklopropilmagnezijum bromid (2,0 M in THF, 5,13 mL, 10,3 mmol). Smeša je mešana na -70°C tokom 2 sata. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (50 mL) na -70°C. Zatim je smeša zagrejana na sobnu temperaturu i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluiranjem sa PE/EtOAc = 1/2) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (4-brom-2-fluorfenil)diciklopropilfosfin oksid kao žuta čvrsta supstanca (420 mg, 27% prinos).
[0539]<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,75 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 1H), 1,15 - 1,24 (m, 2H), 1,01 - 1,12 (m, 2H), 0,71 - 0,97 (m, 6H).
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(diciklopropilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 132a) je sintetisano prema postupcima opisanim u Primeru 2.
[0540]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 10,95 (br. s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,24 (m, 3H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,82 - 6,84 (m, 3H), 5,54 (br. s, 1H), 4,41 (br. s, 1H), 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,44 - 3,50 (m, 3H), 2,81 - 2,89 (m, 3H), 2,62 - 2,78 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,62 - 1,74 (m, 7H), 1,40 (br. s, 3H), 1,17 -1,25 (m, 5H), 0,71 - 0,93 (m, 6H), 0,57 - 0,70 (m, 2H). LC-MS: m/z 940,4 (M+H)<+>.
[0541] Sledeća jedinjenja su sitentisana primenom postupaka sličnih onim opisanim u Primeru 2 za Jedinjenje 121a.
(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(diciklopropilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 148a)
[0543]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7,45 - 7,50 (m, 3H), 7,18 - 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,81 - 6,88 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,51 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 3H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,77 - 2,81 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,65 - 1,73 (m, 6H), 1,40 -1,55 (br. s, 1H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 - 1,30 (m, 3H), 0,72 - 0,92 (m, 6H), 0,58 - 0,69 (m, 2H). LC-MS: m/z 926,4 (M+H)<+>
3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(terc-butil(metil)fosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 131a)
[0545]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ11,57 (br. s, 1H), 7,77 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,26 (m, 5H), 6,87 (br. s, 4H), 5,56 (br,s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,57 (m, 3H), 2,83 - 2,91 (m, 3H), 2,72 (br. s, 3H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,64 - 1,75 (m, 10H), 1,45 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (d, J = 14,4Hz, 9H). LCMS: m/z = 930,4 (M+H)<+>.
3-(1-(2-((4S)-3-(3-(4-(terc-butil(metil)fosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 149a)
[0546]
[0547]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ11,76 (br. s, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 5H), 6,79 - 6,87 (m, 4H), 5,54 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 3H), 2,83 - 2,91 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,69 - 1,82 (m, 10H), 1,52 - 1,54 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 11,8 Hz, 9H). LCMS: m/z = 916,4 (M+H)<+>.
Primer 8
3-((1 S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(4,4-difluorocikloheksil)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 133a)
0548
Korak A: 5-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid
[0549] U rastvor 5-brom-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamida (400 mg, 0,86 mmol) i 2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (629,4 mg, 2,58 mmol) u dioksan/H2O=5/1 (20 mL) dodati su K2CO3 (237 mg. 1,72 mmol) i Pd(dppf)CL2(70,1 mg, 0,0860 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati u atmosferi N2. Reakcioni rastvor je koncentrovan.
Ostatak je prečišćen na silika gelu sa PE/EA=3/1 do 2/1pri čemu je dobijen 5-(4,4-difluorcikloheks-1-en-1-il)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid kao žuta lepljiva supstanca (360 mg, 83% prinos).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,19 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 5H), 7,15 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,64 - 2,71 (m, 3H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,78 - 1,83 (m, 2H), 1,48 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 505,2 (M+H)<+>.
Korak B: 5-(4,4-difluorocikloheksil)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid
[0550] U rastvor 5-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamida (360 mg, 0,71 mmol) u etil acetatu (10 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi Ar dodat je Pd/C (10%, 64 mg). Potom je dobijeni rastvor mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati u atmosferi H2. Reakcioni rastvor je profiltriran i filtrat je koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen na pre-HPLC (HCOOH/CH3CN/H2O) pri čemu je dobijen give 5-(4,4-difluorocikloheksil)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (50 mg, 14% prinos).
[0551] LC-MS: m/z 507,2 (M+H)<+>.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(4,4-difluorcikloheksil)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 133a) je sintetisano prema postupcima opisanim u Primeru 2.
[0552]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ11,57 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,25 (m, 5H), 6,84 (br. s, 4H), 5,55 (br. s, 1H), 4,43 (br. s, 1H), 3,54 (br. s, 1H), 3,17 (br. s, 1H), 2,70 - 2,89 (m, 5H), 2,24 - 2,31 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,86 - 2,12 (m, 10H), 1,62 - 1,78 (m, 5H), 1,35 - 1,50 (m, 3H), 1,15 - 1,25 (m, 3H), 1,01 (dt, J = 7,6, 16,4 Hz, 6H). LC-MS: m/z 950,4 (M+H)<+>.
Primer 9 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(2,2-dimetilmorfolino)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (Jedinjenje 150a)
[0553]
Korak A: 5-(2,2-dimetilmorfolino)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid
[0554] U smešu 5-brom-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamida (585 mg, 1,25 mmol), 2,2-dimetilmorfolina (173 mg, 1,50 mmol), Pd2(dba)3 (115 mg, 0,13 mmol) i Davephos (98 mg, 0,25 mmol) u THF (20 mL) dodat je LiHMDS (2,8 mL, 2,75 mmol) u atmosferi N2. Smeša je mešana na 100 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 4 sata. U smešu je dodat 1M HCl (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa EA (30 mL). Organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (10 mL), rastvorom soli (10 mL), osušeni iznad Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni fleš hromatografijom (eluiranjem sa DCM/MeOH = 60/1) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje 5-(2,2-dimetilmorfolino)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (341 mg, 54% prinos). LC-MS: m/z 502,2 (M+H)<+>
Korak B: 5-(2,2-dimetilmorfolino)-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-IH-indol-2-karboksilna kiselina
[0555] U rastvor 5-(2,2-dimetilmorfolino)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-N-fenil-1H-indol-2-karboksamida (341 mg, 0,68 mmol) in THF (16 mL) dodat je prvo t-BuOK (2,3 g, 20,5 mmol), pa zatim i H2O (116 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana, i podešeno je pH na 4-5 dodatkom vodenog rastvora 1N HCl. Smeša je ekstrhoavana sa DCM (3 × 20 mL), osušena iznad Na2SO4, koncentrovana, i prečišćena na reversnoj fazi pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje 5-(2,2-dimetilmorfolino)-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca (225 mg, 80% prinos).
[0556] LC-MS: m/z 411,2 (M-H, negativan režim)<+>.
Korak C: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c] piridin-5-karbonil)-5-(2,2-dimetilmorfolino)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0557] u smešu (S)-1-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-3-(2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (118 mg, 0,210 mmol), 5-(2,2-dimetilmorfolino)-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)ciklopropil)-1H-indol-2-karboksilne kiseline (80 mg, 0,190 mmol) i HATU (221 mg, 0,580 mmol) u DMF (4 mL) dodat je DIEA (150 mg, 1,16 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodata voda (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 20 mL). Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan i prečišćen prep-HPLC pri čemu je dobijen 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluor-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-5-(2,2-dimetilmorfolino)-1H-indol-1-il)-2-metilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on kao bela čvrsta supstanca (71,0 mg, 35% prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 - 7,21 (m, 6H), 6,83 (br. s, 3H), 6,77 (br. s, 1H), 5,50 (br. s, 1H), 4,43 (br. s, 1H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,54 (br. s, 2H), 2,98 - 3,03 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 3H), 2,71 (br. s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,85 - 1,96 (m, 4H), 1,65 - 1,72 (m, 1H), 1,60 (br. s, 1H), 1,42 (br. s, 3H), 1,20 - 1,32 (m, 7H), 1,14 (br. s, 3H), 0,95 - 1,07 (m, 6H). LC-MS: m/z 473,2 (M/2+H)<+>.
Primer A: cAMP analiza
[0558] Poznato je da aktivacija GLP-1 receptora stimuliše proizvodnju cikličnog AMP (cAMP) u ćelijama što ukazuje na primarno kuplovanje sa Gαs podjedinicom heterotrimernog kompleksa G proteina. Dokazi sugerišu da signalizacija preko Gαs indukovane cAMP stimulacije izaziva željeni farmakološki odgovor u vezi sa oslobađanjem insulina iz β -ćelija pankreasa.
[0559] Metod 1: Za optimizaciju funkcionalne aktivnosti usmerene ka Gαs kuplovanju, korišćena je ćelijska linija CHO-K1 koju je razvio DiscoverX koja stabilno eksprimira GLP-1 receptor. Ćelije koje eksprimiraju GLP-1 receptor su postavljene u mikrotitarske ploče sa 384 ležišta i inkubirane preko noći na 37°C sa 5% CO2 da bi se omogućilo ćelijama da se vežu i rastu. Medijum je zatim aspiriran iz ćelija i zamenjen sa 15 µL Hanks balansiranog rastvora soli (HBSS) / 5 mM Hepes : 0,5 mM IBMX 0,1% BSA (pH 7,4) [stimulacioni pufer]. Nanete ćelije su resuspendovane u puferu za stimulaciju i pet mikrolitara (5 µL) suspenzije je dodato u prethodno generisane uzorke jedinjenja pri 4x koncentraciji u puferu za stimulaciju su zatim dodate ćelijama i ostavljene da se inkubiraju na 37°C tokom 30 ili 60 minuta.
[0560] Posle inkubacije, signal za analizu je generisan korišćenjem cAMP trejsera obeleženog evropijum helatom koji se takmiči sa cAMP za mesta vezivanja na cAMP-specifičnom monoklonskom antitelu obeleženom ULight<tm>bojom. Kada se antitela vežu za Eu obeleženi cAMP trejser detektuje se FRET transfer između Eu helata i ULight<tm>obeleženih antitela. Slobodni cAMP proizveden iz stimulisanih ćelija se takmiči sa Eu-cAMP trejserom za vezivanje za ULight-mAb uzrokujući smanjenje TR-FRET signala na način koji zavisi od doze.
[0561] Metoda za detekciju cAMP korišćenjem tehnologije Eu-helata zahteva inkubaciju sa Eu-cAMP rastvorom trejsera ULight-anti-cAMP rastvor u trajanju od jednog sata na sobnoj temperaturi. Mikroploče su očitane nakon generisanja signala sa PerkinElmer Envision instrumentom koji koristi TR-FRET detekciju signala. Procenat aktivnosti se izračunava korišćenjem sledeće formule:
%Aktivnosti = 100% x (srednja vrednost RLU test uzorka – srednja vrednost RLU nosača kontrole)/(srednja vrednost RLU MAX kontrole- srednja vrednost RLU nosača kontrole))
[0562] Metoda 2: Za optimizaciju funkcionalne aktivnosti usmerene ka Gαs kuplovanju, korišćena je ćelijska linija CHO-K1 koju je razvio DiscoverX koja stabilno eksprimira GLP-1 receptor. Ćelije koje eksprimiraju GLP-1 receptor su nanete na mikrotitarske ploče sa 384 ležišsta i inkubirane preko noći na 37°C sa 5% CO2 da bi se omogućilo ćelijama da se vežu i rastu. Medijum je zatim aspiriran iz ćelija i zamenjen sa 15 µL 2:1 Hanks balansiranog rastvora soli (HBSS) / 10 mM Hepes: cAMP KSS+ Ab reagensa. Pet mikrolitara (5 µL) prethodno generisanih uzoraka jedinjenja pri 4x koncentraciji u puferu za ispitivanje je zatim dodato ćelijama i ostavljeno da se inkubira na 37°C tokom 30 ili 60 minuta.
[0563] Posle inkubacije, signal analize je generisan korišćenjem komplementacije fragmenata enzima (EFC). U EFC, enzim B-galaktozidaza je podeljen na dva komplementarna dela (EA i ED). Fragment ED je fuzionisan sa cAMP i u formatu testa se takmiči sa endogenim cAMP za vezivanje za cAMP specifično antitelo. Aktivirani B-Gal nastaje kada se egzogeni EA fragment veže za slobodni ED-cAMP (nije vezan za cAMP specifično antitelo). Nivoi aktiviranih enzima su detektovani konverzijom B-gal hemiluminiscentnog supstrata koji generiše signal luminiscencije koji se može detektovati i očitava se na standardnoj mikrotitarskoj ploči.
[0564] Metodologija za detekciju cAMP korišćenjem EFC zahteva inkubaciju sa 20 µL cAMP XS+ ED/CL koktela za lizu tokom jednog sata, nakon čega sledi inkubacija sa 20 µL cAMP XS+ EA reagensa tokom tri sata na sobnoj temperaturi. Nakon generisanja signala očitane su mikroploče pomoću PerkinElmer Envision instrumenta koji koristi detekciju hemiluminiscentnog signala. Aktivnost jedinjenja je analizirana korišćenjem CBIS paketa za analizu podataka (ChemInnovation, CA). Procenat aktivnosti se izračunava korišćenjem sledeće formule:
% Aktivnosti = 100% x (srednja vrednost RLU test uzorka – srednja vrednost RLU nosača kontrole)/(srednja vrednost RLU MAX kontrole – srednja vrednost RLU nosača kontrole))
[0565] Metod 3: Aktivacija GLP-1 receptora je poznato da stimuliše proizvodnju cikličnog AMP (cAMP) u ćelijama što ukazuje na primarno kuplovanje sa Gαs podjedinicom heterotrimernog kompleksa G proteina. Dokazi sugerišu da signalizacija preko Gαs indukovane cAMP stimulacije izaziva željeni farmakološki odgovor u vezi sa oslobađanjem insulina iz β -ćelija pankreasa.
[0566] Da bi se optimizovala funkcionalna aktivnost usmerena ka Gαs kuplovanju, korišćena je ćelijska linija HEK293/CRE-Luc koju je razvio HDB i koja stabilno eksprimira GLP-1 receptor. Pripremljene su 200x koncentracije radnih rastvora jedinjenja (Agilent Technologies Bravo) sa 1/2 log serijskog razblaženja u Echo LDV ploči sa 384 ležišta (Labcyte, Cat# LP-0200).50 nL/ležištu 200× koncentracija radnih rastvora jedinjenja je premeštena u belu ploču male zapremine sa 384 ležišta (Greiner,Cat#784075) koristeći Labcyte ECHO550. 1×10<5>ćelija/mL HEK293/GLP1R/CRE-LUC(HD Biosciences) ćelijske suspenzije koje su pripremljene u puferu za testiranje [DPBS koji sadrži 0,5mM IBMX(Sigma,Cat# I5879) i 0,1% BSA(GENVIEW, Cat# FA016-100g)], 10 µL ćelijske suspenzije je dodato u svako ležište prethodno pripremljene ploče za analizu koja već sadrži 50 nL jedinjenja u koncentraciji od 200 × korišćenjem ThermoFisher Multidrop Combi (1000 ćelija/ležišstu). Ploča je zatvorena i inkubirana na 37°C sa 5% CO2 tokom 30 min.
[0567] Posle inkubacije, signal za cAMP test je generisan korišćenjem cAMP dinamic 2 Kit (Cisbio). 5 µL cAMP-d2 radnog rastvora je dodato u svako ležište, a zatim je 5 µL Anti-cAMP antitelo-kriptat radnog rastvora dodato u svako ležište korišćenjem ThermoFisher Multidrop Combi. Inkubirano na sobnoj temperaturi 1 sat zaštićeno od svetlosti. Očitana je fluorescencija na 665 nm i 615 nm pomoću Reader PerkinElmer EnVision.
Tabela 1 prikazuje biološku aktivnost jedinjenja u testu stimulacije cAMP agonista (EC50) [nM] [nM] (Metoda 3)
Primer B studije farmakokinetike (PK) na pacovima
[0568] Studija farmakokinetike (PK) je sprovedena na mužjacima Sprague Dawley (SD) pacova pomoću dva načina primene: intravenskom (IV) i/ili oralnom gavažom (PO). Pacovi kojima je administrirano IV (n=3) su imali slobodan pristup hrani i vodi. Pacovi u kojima je administrirano PO (n=3) su držani gladni preko noći i hranjeni 4 sata nakon doziranja. Ispitni proizvod je formulisan u rastvoru za IV primenu i kao rastvor ili suspenzija za PO primenu, respektivno. Na dan eksperimenta, ispitni proizvod je administriran injekcijom u venu (npr. dorzalna vena stopala) (obično u dozi od 0,2 do 1 mg/kg i 2 mL/kg) za IV primenu ili putem oralne sonde (obično od 5 do 100 mg /kg i 10 mL/kg) za PO rpimenu, respektivno. Uzorci krvi su sakupljeni putem serijskog krvarenja u ~8 vremenskih tačaka od 0,083 do 24 sata nakon doziranja. Približno 150 µL krvi/vremenskoj tačci je sakupljeno u epruvetu sa K2EDTA preko repne vene. Uzorci krvi su stavljeni na vlažni led i centrifugirani da bi se dobili uzorci plazme, a uzorci plazme su podvrgnuti LC-MS/MS za analizu uzoraka. Farmakokinetički parametri, uključujući klirens (IV), površinu ispod krive (AUC) i oralnu bioraspoloživost (F%), itd. su izračunati ne-kompartmentalnim modelom koristeći WinNonlin..
[0569] Primeri jedinjenja Formule (I) (npr. određena jedinjenja Formule (IE)) su testirana korišćenjem prethodno opisanog protokola. Ispitana jedinjenja su pokazala klirens u plazmi (L/hr/kg) u opsegu od 0,20 do 1,60 (npr., između 0,20 i 0,80 (npr., između 0,30 do 0,50); ili između 1,00 do 1,60 (npr., između 1,20 i 1,60)); i zapreminu distribucije (L/Kg) u rasponu od 0,40 do 0,70 (L/Kg).
Primer C Test tolerancije glukoze kod primata osim čoveka (NHP)
[0570] Cinomolgus majmuni (2,5-6,0 kg) su pojedinačno smešteni u kaveze od nerđajućeg čelika tokom trajanja studije u kontrolisanom okruženju koje je podešeno da održava temperaturu od 18-26°C i relativnu vlažnost od 30°C. -70%, minimalno 10 izmena vazduha/sat. Korišćen je vremenski kontrolisan sistem osvetljenja (svetlo 7:00 - 19:00) da bi se obezbedio redovan dnevni ciklus od 12 sati svetlosti/12 sati u tami. Majmuni su dobijali 3 obroka dnevno koji se sastojao od 100 g ishrane po internoj recepturi, ujutru od 9:00 do 10:00, jedno obično voće (150 g) popodne od 14:00 do 15:00 časova i 100 g ishrane po internoj recepturi, popodne 16:00 - 17:00. Voda za piće je obezbeđena ad libitum. Svim životinjama su utvrđene bazne vrdnosti ivGTT i zatim su odabrane životinje raspoređene u unapred definisane grupe na osnovu osnovne vrednosti ivGTT insulina AUC i njihove telesne težine.
[0571] Opšti nacrt studije je predstavljen u tabeli ispod: Dan:
[0572] Pre početka studije, životinje su aklimatizovane 1 nedelju. Prvog dana, svim životinjama je doziran vehikulum putem IV injekcije tokom 5 minuta pre IV opterećenja glukozom. Devetog dana, svim životinjama je doziran bilo vehikulum bilo jedinjenje putem IV injekcije tokom 5 minuta pre IV opterećenja glukozom.
[0573] ivGTT je sproveden 1. i 9. dana, respektivno. Životinje koje su preko noći gladovale su anestezirane (Zoletil 50, intramuskularno, početna doza 5 mg/kg, a zatim doza održavanja 2,5-5 mg/kg po potrebi).
[0574] Životinjama je intravenozno ubrizgano 50% glukoze u dozi od 0,5 g/kg (1 mL/kg) u trajanju od 30 sekundi preko vene safene ili odgovarajuće periferne vene 5 minuta nakon doziranja jedinjenja ili nosača,. Uzorci cele krvi (1,2 mL) su sakupljeni iz periferne vene u sledećim vremenskim tačkama: - 6 (pre doziranja jedinjenja) i 1, 3, 5, 10, 20, 40 i 60 minuta nakon izazivanja glukoze u epruvete sa EDTA-K2.
[0575] Sakupljeni uzorci krvi su čuvani pod vlažnim ledom i zatim centrifugirani na 3500 rpm, 4°C tokom 10 min u roku od 60 min. Sakupljeni uzorci plazme (svaki po 0,5 mL) su čuvani u zamrzivaču na -80°C do analize na glukozu, insulin i C-peptid.
[0576] Za grupe ispitivanih jedinjenja, približno 1,0 mL pune krvi iz vene safene ili cefalične vene je sakupljen u epruvete sa EDTA-K2 u svakoj vremenskoj tački IVGTT dana 9. Sakupljeni uzorci krvi su držani na vlažnom ledu do centrifugiranja. Plazma je odvojena centrifugiranjem na 3500 rpm, 4°C tokom 10 minuta u roku od 60 minuta od sakupljanja. Statistička analiza podataka je završena korišćenjem GraphPad Prism (verzija 9, GraphPad Software Inc, La Jolla, CA).
[0577] Primeri jedinjenja Formule (I) (npr. određena jedinjenja Formule (IE)) su testirana korišćenjem gorenavedenog protokola. Konkretno, test jedinjenje je iv ubrizgano u zdrave NHP u dozi odabranoj od 0,03 do 0,30 mg/kg (npr. dozirano na 0,05 mg/kg). Prateći gore opisane procedure, indukovana je 2,0 do 6,0 puta (npr., 3,0 do 5,0 puta) sekrecija insulina kod ivGTT, a primećeno je povećanje brzine klirensa glukoze od 10% do 40% (npr., 30% do 40%).
DRUGE REALIZACIJE
[0578] Podrazumeva se da iako je pronalazak opisan u vezi sa njegovim detaljnim opisom, prethodni opis ima za cilj da ilustruje, a ne da ograniči obim pronalaska, koji je definisan obimom priloženih zahteva. Drugi aspekti, prednosti i modifikacije su u okviru zahteva koji slede.

Claims (42)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde: Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su definisani u skladu sa (AA) ili (BB) u daljem tekstu: (AA) Q<1>i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, i CR<QA>; Q<2>, Q<3>, i Q<4>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine N, CH, CR<QA>, i CR<QB>, pod uslovom da barem jedan od Q<2>, Q<3>, i Q<4>je CR<QB>; svaki -- je jednostruka veza ili dvostruka veza , pod uslovom da prsten koji sadrži Q<3>-Q<5>je aromatičan; (BB) Q<1>je veza; Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine O, S, N, NH, NR<c>, CH, CR<QA>, i CR<QB>, pod uslovom da je barem jedan od Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>je CR<QB>; svaki - - - - je jednostruka veza ili dvostruka veza , pod uslovom da prsten koji sadrži Q<3>-Q<5>je aromatičan; R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, pri čemu R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C1-6 alkil koji je po izboru supstituisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkil, i halo; C3-6 cikloalkil po izboru supstitisan sa 1-3 supstituienta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-3 alkil I halo; i C6-10 aril po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-3 alkila; ili R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formiraju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu od 0-2 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>I R<b>) su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: O, S, i N, pri čemu je prsten po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkila; svaki R<QA>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: (a) halo; (b) cijano; (c) OH; (d) -NR<c>R<d>; (e) C(=O)NR<c>R<d>; (f) S(=O)0-2R<e>; (g) C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>; (h) C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: hidroksi, halo, I C1-6 alkoksi; (i) 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil); (j) C6-10 aril po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana C(=O)(C1-6 alkil); i (k) 5-10 člani heteroaril po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<g>; I par R<QA>na susednom atomu ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, forma prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu 0-2 atoma u prstenu su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N, i S, pri čemu dati prsten je po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrane R<h>grupe; L<2>je odabran iz grupe koju čine:
    pri čemu aa predstavlja tačku vezivanja za prsten koji sadrži Q<1>-Q<5>; n1 je broj od 1-3; L<2A>je veza ili C1-10 alkilen; R<La>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6 alkil, i C(=O)(C1-6 alkil); Svaki od R<Lb>I R<Lc>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6 alkil; Prsten A je C6-10 aril, C5-7 cikloalkil, 5-7 člani heterociklil, ili 5-10 člani heteroaril, svaki od koji je po izboru supstituisan sa 1-5 supstituents svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi; R<1>, R<2>, i R<3>su svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6 alkil koji je po izboru supstituisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, -OH, i C1-6 alkoksi; L<1>I je odabran iz grupe koju čine: -C(=O)-, -CH2-, -CH(C1-6 alkil)-, i - S(=O)2, Prsten B je odabran iz grupe koju čine:
    gde bb predstavlja tačku vezivanja za L<1>; R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H, halo, i C1-6 alkil; L<3>je veza ili C1-3 alkilen; L<4>je veza ili C1-5 alkilen; R<8a>i R<8b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: H i C1-6 alkil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine: halo I C3-15 cikloalkil; ili R<8a>I R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju C3-15 cikloalkilni prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana C1-6 alkila, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>; R<9>je odabran iz grupe koju čine: C(=O)OH, C(=O)(OC1-6 alkil), C(=O)NR<9a>R<9b>, (IX-1), (IX-2), (IX-3), I (IX-4):
    R<9a>je H ili C1-6 alkil; R<9b>je H, C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), S(O)0-2(C1-6 alkil), ili cijano; svaki R<9c>, R<9d>R<9e>, R<9f>, i R<9g>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: H; C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana halo i C1-6 alkoksi; I C(=O)(C1-6 alkil); Prsten C je odabran iz grupe koju čine 3-12 člani heterociklil; C3-15 cikloalkil; I 5-10 člani heteroaril, od kojih je svaki koji je po izboru supstituisan sa 1-3 R<Ca>; svaki R<Ca>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C1-6 alkoksi, i NR<c>R<d>; ili par R<ca>na istom atomu ili na različitim atomima u prstenu, uzeti zajedno sa atomima prstena za koji su vezanim formiraju karbociklični prsten uključujući 3-8 atoma u prstenu; svaki R<c>I R<d>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: H, C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), C(=O)(C3-6 cikloalkil), C(=O)O(C1-6 alkil), S(O)1-2(C1-6 alkil), I S(O)1-2(C3-6 cikloalkil), pri čemu svaki od C1-6 alkil, C(=O)(C1-6 alkil), C(=O)(C3-6 cikloalkil), C(=O)O(C1-6 alkil), S(O)1-2(C1-6 alkil), I S(O)1-2(C3-6 cikloalkil) je po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenata nezavisno odabrana iz grupe koju čine: - OH, halo, i C1-6 alkoksi; R<e>je H, C1-6 alkil, ili C1-6 haloalkil; Svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, -OH, NR<c>R<d>, C1-6 alkoksi, C1-6 haloalkoksi, i 3-12 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-4 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine -OH, C1-6 alkil, I 3-12 člani heterociklil; svaki R<g>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, NR<c>R<d>, i 3 do 12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)C1-6 alkil; i svaki R<h>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, cijano, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, -OH, NH2, NH(C1-3 alkil), N(C1-3 alkil)2, C1-3 alkoksi, i C1-3 haloalkoksi.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>su kao što je definisano u skladu sa (AA).
  3. 3. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što (i) Q<3>jr CR<QB>; I svaki od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>; po izboru gde svaki od Q<1>, Q<2>, Q<4>, I Q<5>je CH; ili po izboru gde jedan od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je CR<QA>; I svaki preostali od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je CH; na primer gde Q<4>je CR<QA>; i Q<1>, Q<2>, i Q<5>su CH; ili po izboru kada dva od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>su nezavisno odabrana CR<QA>; I svaki preostali od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je CH; ili (ii) Q<3>je CR<QB>; jedan od Q<1>, Q<2>, Q<4>, i Q<5>je N; I svaki preostali od Q<1>, Q<2>, Q<4>, I Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>; po izboru kada Q<4>je N; i/ili po izboru kada Q<1>, Q<2>, i Q<5>su CH; ili (iii) Q<3>je CR<QB>; i o statak je odabran iz grupe koju čine:
    ili (iv) Q<4>je CR<QB>; i svaki od Q<1>, Q<2>, Q<3>, I Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>; po izboru kada svaki od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CH; ili po izboru kada jedan od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CR<QA>; I svaki preostali Q<1>, Q<2>, Q<3>, I Q<5>je CH, na primer, gde Q<5>je CR<QA>; i Q<1>, Q<2>, i Q<3>su CH; ili po izboru gde dva od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>su nezavisno odabrani CR<QA>; i svaki preostali od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je CH; na primer gde Q<2>I Q<3>su nezavisno odbrani CR<QA>; i Q<1>i Q<5>su CH; ili (v) Q<4>je CR<QB>; jedan od Q<1>, Q<2>, Q<3>, I Q<5>jr N; I svaki pojedini od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<5>je nezavisno CH ili CR<QA>; ili (vi) Q<4>je CR<QB>; i
  4. 4. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-3, naznačeno time, što R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, pri čemu (i) R<a>I R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C1-6 alkil i C3-6 cikloalkil; ili (ii) R<a>I R<b>su nezavisno C1-3 alkil; po izboru kada R<a>I R<b>su isti ili kada R<a>i R<b>su različiti.
  5. 5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-4 deo (i), ili jedinjenje iz zahteva 4 deo (ii), naznačeno time, što R<a>I R<b>su isti, gde R<QB>je P(=O)Mez; ili gde R<QB>je P(=O)Et2; ili gde R<QB>jr P(=O)iPr2.
  6. 6. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-4 deo (i), ili jedinjenje iz zahteva 4 deo (ii) naznačeno time, što R<a>I R<b>su različiti, gde R<QB>je P(=O)(Me)(tBu).
  7. 7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-4 deo (i), naznačeno time, što R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, gde R<a>i R<b>su svaki nezavisno C3-6 cikloalkil; i/ili gde R<QB>je
  8. 8. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-3, naznačeno time, što (i) R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, gde R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formiraju prsten sa 5-8 atoma u prstenu, pri čemu 0-2 atoma u prstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>I R<b>) su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: O, S, i N, pri čemu je prsten po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabranaC1-6 alkila; i/ili (ii) R<QB>je P(=O)R<a>R<b>, gde R<a>i R<b>uzeti zajedno sa atomom fosfora za koji je svaki vezan formiraju prsten sa 5-6 atoma u prstenu, pri čemu 0-1 atoma u pstenu (pored fosfora koji je vezan za R<a>I R<b>) je heteroatom odabran iz grupe koju čine: O, S, i N, pri čemu je prsten po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkila; i/ili (iii) R<QB>je
    gde L<Q>je veza, CH2, O, S, NH, ili N(C1-6 alkil); i/ili (iv) R<QB>je
  9. 9. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-8, naznačeno time, što u jednom slučaju R<QA>je: (i) halo; po izboru u jednom slučaju kada R<QA>je -F; ili (ii) OH; ili R<d>; po izboru u jednom slučaju kada R<QA>je (a) NH(C1-3 alkil); ili (b) NH2; ili (c) N(C1-3 alkil)2; ili (d) odabran iz grupe koju čine NHC(=O)(C1-6 alkil), NHC(=O)(C3-6 cikloalkil), NHC(=O)O(C1-6 alkil), NHS(O)1-2(C1-6 alkil), i NHS(O)1-2(C3-6 cikloalkil); po izboru u jednom slučaju kada R<QA>je NHC(=O)(C1-3 alkil), NHC(=O)(C3-6 cikloalkil), ili NHS(O)2(C1-3 alkil); ili (iv) 5-6 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil); po izboru u jednom slučaju kada R<QA>i je morfolinil; ili (v) C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 supstituents svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: hidroksi, halo, i C1-6 alkoksi; ili (vi) C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana halo;. po izboru kada R<QA>je -Ome, -OCF3, ili -OCHF2; ili (vii) C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<f>; ili (viii) C1-3 alkil ili C1-3 alkil supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana halo, po izboru gde R<QA>je metil, -CF3, ili -CHF2.
  10. 10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-9, naznačeno time, što L<2>je
  11. 11. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-10, naznačeno time, što Ring A je (i) C6-10 aril ili 5-10 člani heteroaril, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi; ili (ii) fenil ili piridil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, i C1-6 alkoksi; ili (iii) fenil, koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituenta svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo i C1-6 alkil; ili (iv) piridil, koji je po izboru supstituisan sa 2-4 supstituents svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halo i C1-6 alkil; ili
  12. gde R<AA>, R<AB>, i R<AC>su nezavisno halo ili C1-6 alkil. 12. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-11, naznačeno time, što (i) R<1>i R<2>su H; i R<3>je C1-6 alkil; po izboru gde R<3>je metil; i/ili (ii) L<1>je C(=O); i/ili (iii) prsten B je
  13. (iv) svaki od R<4>, R<5>, i R<6>je H; i/ili (v) R<7>je H; i/ili (vi) oba L<3>i L<4>su veze. 13. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-12, naznačeno time, što R<8a>i R<8b>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji je svaki vezan formiraju: (i) C3-8 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkila, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>; ili (ii) C3-5 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkil, pri čemu C1-6 alkil je po izboru supstitisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<f>; ili (iii) C3-4 cikloalkil prsten koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana C1-6 alkil; ili
  14. 14. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-13, naznačeno time, što R<9>je
  15. 15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-12 deo (v), naznačeno time, što L<3>-C(R<8a>R<8b>)-L<4>-R<9>grupa je:
  16. 16. Jedinjenje prema jednom od zahteva 14-15, naznačeno time, što R<9d>je H.
  17. 17. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-16, naznačeno time, što prsten C je (i) 3-12 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>; ili (ii) 4-8 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>; ili (iii) 5-6 člani heterociklil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>; ili (iv) tetrahidropiranil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno R<Ca>; ili (v) odabran iz grupe koju čine:
    ili (vi) morfolinil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<Ca>; ili (vii)
    ili (viii) C3-10 cikloalkil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 R<Ca>; ili ix C3-8 cikloalkil koji je po izboru supstituisan sa 1-3 R<Ca>; ili
  18. 18. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-17, naznačeno time, što R<Ca>je nezavisno odabran iz grupe koju čine: halo i C1-6 alkil.
  19. 19. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IA):
    pri čemu Q<4>i Q<5>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: N, CH, i CR<QA>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; po izboru gde (i) svaki od Q<4>i Q<5>je CH; ili (ii) Q<4>je CR<QA>; i Q<5>je CH; ili (iii) Q<4>je N; i Q<5>je CR<QA>ili CH, opciono gde Q<5>je CH; ili (iv) Q<4>je CR<QA>; i Q<5>je CR<QA>.
  20. 20. Jedinjenje iz zahteva 19, naznačeno time, što (i) svaki od R<a>i R<b>je metil; ili (ii) svaki od R<a>i R<b>je etil; ili (iii) svaki od R<a>i R<b>je izopropil; ili (iv) R<a>je metil; i R<b>je terc-butil; ili (v) R<a>i R<b>su nezavisno odabrani od C3-6 cikloalkila; ili (vi) oba R<a>i R<b>su ciklopropil.
  21. 21. Jedinjenje prema jednom od zahteva 19-20, naznačeno time, što (i) svaki R<QA>je odabran iz grupe koju čine: halo; cijano; OH; NR<c>R<d>; C1-6 alkil po izboru supstitisan sa 1-6 nezavisno odabranim R<f>; C1-6 alkoksi po izboru supstitisan sa 1-6 supstituenata svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine: hidroksi, halo, i C1-6 alkoksi; i 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine C1-6 alkil i C(=O)(C1-6 alkil); ili (ii) svaki R<QA>je odabran iz grupe koju čine: -F, OH, NH2 NHMe, NHEt, NHiPr, N(Me)2, NHC(=O)(ciklopropil), NHS(O)2Me, metil, CF3, CHF2, OMe, OCF3, OCHF2, i morfolinil; ili (iii) par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, formira prsten sa 5-6 atoma u prstenu, pri čemu 1-2 atoma u prstenu su heteroatomi svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine O, N, i S, gde dati prsten je po izboru supstitisan sa 1-2 nezavisno odabrane R<h>grupe; ili (iv) par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji e svaki vezan, formira:
    ili (v) par R<QA>na susednim atomima ugljenika, uzeti zajedno sa atomom za koji je svaki vezan, formira :
  22. 22. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (ID):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu: R<AA>, R<AB>, i R<AC>su nezavisno halo ili C1-6 alkil; R<QC>je H ili halo; i Svaki R<Cb>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i R<Ca>; po izboru gde (i) R<1>i R<2>su H; i/ili (ii) R<3>je C1-3 alkil; po izboru gde R<3>je metil; i/ili (iii) R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>su H; i/ili (iv) R<9d>je H; i/ili (v) R<AA>i R<AC>su nezavisno C1-6 alkil; po izboru pri čemu R<AA>i R<AC>su metil; i/ili (vi) R<AB>je halo; po izboru gde R<AB>je -F; i/ili (vii) svaki R<Cb>je H ili metil, po izboru gde svaki R<Cb>je H.
  23. 23. Jedinjenje iz zahteva 22, naznačeno time, što (i) R<a>i R<b>su nezavisno C1-3 alkil; ili (ii) R<a>i R<b>su metil; ili (iii) R<a>i R<b>su etil; ili (iv) R<a>i R<b>su izopropil; ili (v) R<a>je metil; i R<b>je terc-butil; ili (vi) R<a>i R<b>su nezavisno C3-6 cikloalkil; ili (vii) svaki od R<a>i R<b>je ciklopropil.
  24. 24. Jedinjenje prema jednom od zahteva 22-23, naznačeno time, što (i) R<QA>je NR<c>R<d>; po izboru gde R<QA>je NH(C1-3 alkil); i/ili (ii) R<QC>je H.
  25. 25. Jedinjenje prema jednom od zahteva 22-24, naznačeno time, što jedinjenje je jedinjenje Formule (S, S, S)-(ID)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3>je C1-3 alkil.
  26. 26. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-25, naznačeno time, što jedinjenje Formule I je odabrano iz grupe koju čine sledeća jedinjenja:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  27. 27. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
  29. 29. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  30. 30. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
  31. 31. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  32. 32. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
  33. 33. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
  34. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 34. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
  35. 35. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
  36. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 36. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što jedinjenje je:
  37. 37. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1-36, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  38. 38. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija iz zahteva 37, za upotrebu u postupku lečenja dijabetes melitusa tip 2 kod pacijenata kojima je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata administriranje pacijentu terapeutski efikacne količine jedinjenja prema jednom od zahteva 1-36, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 37.
  39. 39. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 38, naznačeno time, što jedinjenje prema jednom od zahteva 1-36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, farmaceutska kompozicija iz zahteva 37, je administrirano, oralno.
  40. 40. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 37, za upotrebu u postupku moduliranja nivoa insulina ili nivoa glukoze kod pacijenata kojim je takva modulacija potrebna, pri čemu postupak obuhvata administriranje efektivne količine jedinjenja prema jednom od zahteva 1-36, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 37, pacijentu.
  41. 41. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 37, za upotrebu u postupku lečenja bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa GLP-1, pri čemu postupak obuhvata obuhvata administriranje efektivne količine jedinjenja prema jednom od zahteva 1-36, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 37, Gde bolest, poremećaj ili stanje je odabrano iz grupe koju čine tip 1 dijabetes melitus, tip 2 dijabetes melitus, rani dijabetes melitus tipa 2, idiopatski dijabetes melitus tipa 1 (tip 1b), atipični dijabetes sa početkom u mladosti (YOAD), dijabetes sa početkom zrelosti kod mladih (MODI), latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), gojaznost, povećanje telesne težine od upotreba drugih agenasa, idiopatska intrakranijalna hipertenzija, Volframov sindrom, giht, prekomerna žudnja za šećerom, hipertrigliceridemija, dislipidemija, dijabetes povezan sa neuhranjenošću, gestacijski dijabetes, bolest bubrega, disfunkcija adipocita, apneja u snu, taloženje visceralnog masnog tkiva, poremećaji ishrane, kardiovaskularna bolest, srčana insuficijencija, infarkt miokarda, hipertrofija leve komore, bolest perifernih arterija, moždani udar, hemoragični moždani udar, ishemijski moždani udar, prolazni ishemijski napadi, aterosklerotična kardiovaskularna bolest, traumatska povreda mozga, periferna vaskularna bolest, endotelna disfunkcija, poremećena vaskularna popustljivost, vaskularna restenoza, tromboza, hipertenzija, plućna hipertenzija, restenoza nakon angioplastike, intermitentna klaudikacija, hiperinsulinemija, oštećen metabolizam glukoze, otpornost na insulin, insulinska rezistencija jetre, poremećaj konzumiranja alkohola, hronično zatajenje bubrega, metabolički sindrom, sindrom X, prestanak pušenja, predmenstrualni sindrom, angina pektoris, dijabetičarska nefropatija, smanjena tolerancija na glukozu, dijabetičarska neuropatija, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, katarakta, glomeruloskleroza, artritis, osteoporoza, lečenje kokainske zavisnosti, bipolarni poremećaj/veliki depresivni poremećaj, poremećaji kože i vezivnog tkiva, čir na stopalima, psorijaza, primarna polidipsija, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), ne-alkoholna bolest masne jetre (NAFLD), ulcerativni kolitis, upalna bolest creva, kolitis, sindrom nadraženih creva, Kronova bolest, sindrom kratkih creva, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, oštećena kognicija, šizofrenija, Sinrom policističnih jajnika (PCOS), ili bilo koja njihova kombinacija.
  42. 42. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 37, za upotrebu u postupku lečenja gojaznosti, gde postupak obuhvata administriranje pacijentu kojem je to potrebno, efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 1-36, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 37. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 187
RS20240939A 2020-02-07 2021-02-05 Heterociklični agonisti glp-1 RS65877B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020074537 2020-02-07
CN2020109304 2020-08-14
PCT/CN2021/075488 WO2021155841A1 (en) 2020-02-07 2021-02-05 Heterocyclic glp-1 agonists
EP21751080.9A EP4097099B9 (en) 2020-02-07 2021-02-05 Heterocyclic glp-1 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65877B1 true RS65877B1 (sr) 2024-09-30

Family

ID=77199190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240939A RS65877B1 (sr) 2020-02-07 2021-02-05 Heterociklični agonisti glp-1

Country Status (30)

Country Link
US (2) US11492365B2 (sr)
EP (2) EP4097099B9 (sr)
JP (2) JP7711074B2 (sr)
KR (1) KR20220156535A (sr)
CN (4) CN119874775A (sr)
AU (2) AU2021216324B2 (sr)
CA (1) CA3169975A1 (sr)
CL (1) CL2022002105A1 (sr)
CO (1) CO2022011065A2 (sr)
CR (1) CR20220371A (sr)
DK (1) DK4097099T3 (sr)
DO (1) DOP2022000158A (sr)
ES (1) ES2986788T3 (sr)
FI (1) FI4097099T3 (sr)
HR (1) HRP20241159T1 (sr)
HU (1) HUE068174T2 (sr)
IL (2) IL295281B2 (sr)
LT (1) LT4097099T (sr)
MA (1) MA58498B1 (sr)
MD (1) MD4097099T2 (sr)
MX (3) MX2022009524A (sr)
PE (1) PE20231066A1 (sr)
PH (1) PH12022552056A1 (sr)
PL (1) PL4097099T3 (sr)
PT (1) PT4097099T (sr)
RS (1) RS65877B1 (sr)
SI (1) SI4097099T1 (sr)
SM (1) SMT202400344T1 (sr)
TW (1) TWI901639B (sr)
WO (1) WO2021155841A1 (sr)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
EA202191432A1 (ru) 2018-11-22 2021-10-14 Цилу Регор Терапьютикс Инк. Агонисты glp-1r и их применения
AU2020256647B2 (en) 2019-04-12 2025-07-31 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
CR20220178A (es) 2019-10-25 2022-06-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de glp-1r
SI4097097T1 (sl) 2020-01-29 2025-04-30 Gilead Sciences, Inc. Spojine, ki modulirajo glp-1r
PT4097099T (pt) 2020-02-07 2024-07-19 Gasherbrum Bio Inc Agonistas heterocíclicos de glp-1
WO2022052958A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
US12180197B2 (en) 2021-03-11 2024-12-31 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
EP4304711A1 (en) 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
EP4317145A4 (en) 2021-03-24 2025-03-12 Shionogi & Co., Ltd Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring
LT4271672T (lt) 2021-04-21 2026-03-10 Gilead Sciences, Inc. Karboksibenzimidazolo junginiai, moduliuojantys glp-1r
US20240366639A1 (en) * 2021-08-12 2024-11-07 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
KR20240053617A (ko) 2021-08-30 2024-04-24 민드랭크 에이아이 리미티드 Glp1r 작용제로서의 신규 아릴 에테르 치환 헤테로시클릭 화합물
KR20240056719A (ko) 2021-09-08 2024-04-30 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 항비만 작용이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 의약
SI4408840T1 (sl) 2021-09-27 2025-12-31 Terns Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazolne karboksilne kisline kot agonisti GLP-1R
US12024507B2 (en) 2021-10-25 2024-07-02 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as GLP-1R agonists
AU2023224854A1 (en) 2022-02-23 2024-10-03 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
EP4490155A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN119907794A (zh) 2022-09-22 2025-04-29 盐野义制药株式会社 具有glp-1受体激动剂作用的稠环化合物
CN118791482B (zh) * 2022-11-20 2025-09-09 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代吲唑类化合物、药物组合物及其应用
CN121002014A (zh) 2022-12-15 2025-11-21 加舒布鲁姆生物公司 具有glp-1激动剂活性的化合物的盐和固体形式
IL321472A (en) * 2022-12-19 2025-08-01 Lilly Co Eli Process for the production of GLP1 RA and intermediates therefor
US20260217707A1 (en) * 2023-01-17 2026-07-30 Fochon Biosciences, Ltd. Glp-1r agonists and uses thereof
KR20250168210A (ko) 2023-02-16 2025-12-02 가셔브룸 바이오, 인크. 헤테로시클릭 glp-1 효능제
PE20252787A1 (es) 2023-04-07 2025-12-22 Terns Pharmaceuticals Inc Combinacion que comprende un agonista de thr-beta y un agonista de glp-1r para su uso en el tratamiento de un trastorno hepatico o una enfermedad cardiometabolica
CN119630663B (zh) 2023-06-29 2025-10-21 韦恩生物科技有限公司 一种glp-1受体激动剂及其制备方法和用途
US20250019389A1 (en) 2023-06-30 2025-01-16 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic agonists
TW202506108A (zh) * 2023-06-30 2025-02-16 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 含多稠環結構的化合物
WO2025014889A2 (en) * 2023-07-07 2025-01-16 Procompounding, Llc Semaglutide formulations
WO2025011664A1 (zh) 2023-07-12 2025-01-16 歌礼制药(中国)有限公司 Glp-1r激动剂的制剂及其制备方法
JP2026526054A (ja) 2023-07-13 2026-08-04 アコンカグア・バイオ・インコーポレイテッド 化合物、組成物、および方法
EP4743174A1 (en) 2023-07-13 2026-05-20 Aconcagua Bio, Inc. CALCITONIN AND/OR AMYLIN RECEPTOR ACTIVITY MODULATORS
AU2024317579A1 (en) 2023-07-28 2026-02-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Benzo nitrogen-containing heterocyclic derivative regulator, preparation method therefor and use thereof
WO2025026436A1 (zh) * 2023-08-02 2025-02-06 韦恩生物科技有限公司 一种含氮并环化合物及其制备方法和用途
EP4771001A1 (en) * 2023-08-31 2026-07-08 Gasherbrum Bio, Inc. Heteroaryl-heterocycloalkyl-based glp-1 agonists
EP4777197A2 (en) 2023-09-14 2026-07-22 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Glp-1r agonist and therapeutic method thereof
WO2025080818A1 (en) * 2023-10-10 2025-04-17 Sagimet Biosciences Inc. Combinations of fasn inhibitors and glp-1 agonists for liver diseases
WO2025097835A1 (zh) * 2023-11-10 2025-05-15 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种glp-1r激动剂化合物及其应用
WO2025103443A1 (zh) 2023-11-16 2025-05-22 海思科医药集团股份有限公司 一种咪唑-2-酮衍生物及其在医药上的应用
KR20260118441A (ko) 2023-11-21 2026-07-30 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 헤테로시클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 의약에서 이의 응용
WO2025109387A1 (en) 2023-11-24 2025-05-30 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Glp-1r agonist and therapeutic method thereof
AU2024394361A1 (en) * 2023-12-05 2026-06-18 Fortvita Biologics Inc. Glp-1 receptor targeting compounds and uses thereof
WO2025137307A1 (en) * 2023-12-20 2025-06-26 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN117447493A (zh) * 2023-12-25 2024-01-26 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代吲哚嗪类化合物、药物组合物及其应用
CN117777111A (zh) * 2023-12-26 2024-03-29 上海苏博医药科技有限公司 一种Orforglipron关键中间体的合成方法及其中间体
CN122514525A (zh) * 2024-01-10 2026-08-04 海思科医药集团股份有限公司 一种四氢吡啶并吡唑衍生物及其在医药上的应用
WO2025158275A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Pfizer Inc. Combination therapy using glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonist compounds and glp-1 receptor agonist compounds
WO2025171340A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. The treatment of calcitonin- and/or amylin-receptor associated conditions
WO2025171341A2 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with calcitonin receptor and/or amylin receptor activity
TW202600132A (zh) 2024-03-08 2026-01-01 美商安尼波那生物公司 用於治療肥胖症及提高減重之方法
WO2025208093A1 (en) * 2024-03-28 2025-10-02 Gila Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating metabolic diseases with topical-lingual receptor agonists
TW202602880A (zh) 2024-03-29 2026-01-16 美商拜歐美亞富成股份有限公司 雜環glp-1r促效劑
WO2025209515A1 (zh) * 2024-04-03 2025-10-09 广州市联瑞制药有限公司 一种glp-1受体激动剂及其制备方法和应用
WO2025237355A1 (zh) * 2024-05-17 2025-11-20 成都地奥九泓制药厂 一种glp-1受体激动剂化合物、其制备方法及其应用
WO2025255070A1 (en) * 2024-06-04 2025-12-11 Avidence Therapeutics, Inc. Microsphere-based injectable tirzepatide formulation
WO2025259825A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Eli Lilly And Company Glp-1 npa therapies for maintaining body weight loss or reduced hba1c levels following a prior glp-1 ra treatment
WO2025261454A1 (zh) * 2024-06-19 2025-12-26 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含氮大环化合物衍生物调节剂及其制备方法和应用
WO2025264023A1 (en) * 2024-06-19 2025-12-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Glp-1 receptor agonist, and uses thereof
WO2026012449A1 (zh) * 2024-07-12 2026-01-15 联邦生物科技(珠海横琴)有限公司 一种具有glp-1受体激动剂效应的杂环化合物及其应用
WO2026032183A1 (en) * 2024-08-05 2026-02-12 Rongchang Pharmaceuticals, Ltd. Nitrogen-containing fused ring compound, pharmaceutical composition and use thereof
WO2026031819A1 (en) * 2024-08-06 2026-02-12 Insilico Medicine Ip Limited Novel compounds as glp-1r agonists and uses thereof
WO2026086876A1 (zh) * 2024-10-23 2026-04-30 郑州同源康医药有限公司 作为glp-1r激动剂的化合物
CN119775163A (zh) * 2024-10-23 2025-04-08 诚达药业股份有限公司 一种（s）-3-氨基丁腈盐酸盐类化合物及其制备方法
WO2026096330A1 (en) * 2024-10-28 2026-05-07 Merck Sharp & Dohme Llc Glp-1 receptor agonists and methods of use
WO2026092580A1 (en) 2024-10-30 2026-05-07 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Glp-1r\gipr\gcgr modulator in combination with thr-beta modulator for treatment of metabolic diseases
WO2026092581A1 (en) 2024-10-30 2026-05-07 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Thyroid hormone receptor beta modulator alone or in combination with a modulator of glp-1r, gipr or gcgr, for use in the treatment of obesity or overweight or for treating alopecia areata
WO2026092583A1 (en) 2024-10-30 2026-05-07 Ascletis Pharma (China) Co., Limited Thr-beta modulators, alone or in combination with glp-1r\gipr\gcgr modulators for the treatment of metabolic diseases and alopecia areata diseases
WO2026096926A1 (en) 2024-11-01 2026-05-07 Aconcagua Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods
CN119176808B (zh) * 2024-11-25 2025-12-26 山东法恩新材料科技有限公司 一种glp-1激动剂及其制备方法和应用
WO2026156091A1 (en) 2025-01-15 2026-07-23 Aconcagua Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with calcitonin receptor and/or amylin receptor activity
WO2026158232A1 (zh) * 2025-01-21 2026-07-30 歌礼制药(中国)有限公司 一种包含glp-1r激动剂的药物组合物及其制备方法
WO2026158226A1 (zh) * 2025-01-21 2026-07-30 歌礼制药(中国)有限公司 一种glp-1r激动剂的注射剂及其制备方法
WO2026158231A1 (zh) * 2025-01-21 2026-07-30 歌礼制药(中国)有限公司 一种包含glp-1r激动剂的熔融颗粒及其药物组合物和制备方法
WO2026165082A1 (en) * 2025-01-28 2026-08-06 Ambrosia Biosciences Inc. Small molecule glp-1 agonists

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU212435B (en) 1990-06-07 1996-06-28 Sandoz Ag Herbicidal compositions containing substituted phthalides and heterocyclic phthalides as active ingredient and process for preparation of their active ingredients.
PT707567E (pt) 1993-07-09 2002-01-30 Schering Corp Processo de sintese de azetidinonas
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH08295646A (ja) 1995-04-26 1996-11-12 Teijin Ltd ビス（ヒドロキシエトキシフェニル）化合物の製造方法
CN1072649C (zh) 1995-09-13 2001-10-10 武田药品工业株式会社 苯并氧杂吖庚因化合物,其生产方法和用途
US6187774B1 (en) 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
AU5907898A (en) 1997-01-13 1998-08-03 Penn State Research Foundation, The Asymmetric synthesis and catalysis with chiral heterocyclic compounds
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6628343B1 (en) 1997-05-23 2003-09-30 Sony Corporation Television signal reception circuit, automatic phase shift control circuit and equal amplitude addition circuit
IT1292461B1 (it) 1997-07-03 1999-02-08 Great Lakes Chemical Italia Composti fotocromatici,procedimento per la loro preparazione e loro utilizzo in materiali polimerici
ID26984A (id) 1998-07-06 2001-02-22 Bristol Myers Squibb Co Senyawa-senyawa sulfonamida sebagai antagonis reseptor angiotensin endotelin ganda
HK1051137A1 (zh) 1999-07-09 2003-07-25 Isis Innovation Limited 抑制疾病的化合物和製備移植用的細胞
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
EP1302462A4 (en) 2000-07-17 2007-07-18 Takeda Pharmaceutical SULFONATE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCTION AND USE THEREOF
US7256201B2 (en) 2000-12-07 2007-08-14 Astrazeneca Ab Selective estrogen receptor-β ligands
BR0116468A (pt) 2000-12-08 2004-06-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Compostos de pirrolina substituìda por indazolila como inibidores de cinase
CA2450555A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
US7192939B2 (en) 2002-01-30 2007-03-20 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
WO2003072197A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
KR20050043967A (ko) 2002-09-17 2005-05-11 액테리온 파마슈티칼 리미티드 1-피리딘-4-일-요소 유도체
BR0315815A (pt) 2002-11-01 2005-09-13 Takeda Pharmaceutical Agentes para prevenir ou tratar neuropatia, para promover a produção ou a secreção de um fator neurotrópico, para melhorar a dor, neuroprotetor e farmacêutico, composto, métodos para prevenir ou tratar neuropatia e para promover a produção ou a secreção de um fator neurotrópico, para melhorar a dor para proteger um nervo em um mamìfero e para produzir um composto e uso de um composto
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US20070004736A1 (en) 2002-11-22 2007-01-04 Keiji Kubo Imidazole derivative, process for producing the same, and use
US7820837B2 (en) 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
WO2004107958A2 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Schering Corporation Sterol markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease
SG146683A1 (en) 2003-09-17 2008-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
EP1669352A4 (en) 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
WO2005058823A1 (ja) 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited ウレア誘導体、その製造法及び用途
JP2007537141A (ja) 2003-12-18 2007-12-20 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なｇｌｐ−１化合物
WO2005066136A1 (en) 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Bicyclic derivatives as ppar modulators
US7456218B2 (en) 2003-12-25 2008-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
WO2005087710A1 (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミノフェニルプロパン酸誘導体
JP4859665B2 (ja) 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2005112932A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Exelixis, Inc. Raf modulators and methods of use
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
GEP20094723B (en) 2004-05-25 2009-07-10 Pfizer Prod Inc Tetraazabenzo [e] azulene derivatives and analogs thereof
US7569580B2 (en) 2004-06-03 2009-08-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as HCV inhibitors
US20050287100A1 (en) 2004-06-08 2005-12-29 Lebre Caroline Cosmetic composition comprising a semi-crystalline polymer and a dispersion of polymer in fatty phase
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
BRPI0515532A (pt) 2004-09-21 2008-07-29 Athersys Inc composto, composição farmacêutica, métodos de inibir a ligação de ligandos endógenos ao receptor de crth-2 em uma célula, de tratar, melhorar ou prevenir um distúrbio responsivo à inibição da ligação de ligandos endógenos ao receptor de crt-2 e de preparar um composto, e, kit
US20060275288A1 (en) 2005-01-20 2006-12-07 Grihalde Nelson D GLP-1 receptor agonist and allosteric modulator monoclonal antibodies and uses thereof
EP2305246B1 (en) 2005-01-31 2015-08-26 The Trustees of the University of Pennsylvania Tumor necrosis factor inhibitors
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
US8957070B2 (en) 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
AU2006271781A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl fused cyclic amines
EP1916234B1 (en) 2005-07-29 2014-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
US20090054435A1 (en) 2005-07-29 2009-02-26 Hiroshi Imoto Phenoxyalkanoic Acid Compound
JP4094660B1 (ja) 2005-08-10 2008-06-04 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
BRPI0618523A2 (pt) 2005-11-11 2011-09-06 Hoffmann La Roche compostos de aminas cìclicas fundidas carbocìclicas, composições farmacêuticas e usos dos mesmos
BRPI0707718A2 (pt) 2006-02-10 2011-05-10 Summit Corp Plc uso de um composto
EP2010520B1 (en) 2006-04-20 2012-09-12 Pfizer Products Inc. Heterobicyclic amides for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
AU2007265966B2 (en) 2006-06-27 2012-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
EP2046333A4 (en) 2006-07-24 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc THIOZOLIDINEDIONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF P13-KINASE
EP2298772A1 (en) 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
CN101573357B (zh) 2006-10-19 2013-01-23 武田药品工业株式会社 吲哚化合物
AU2007315848A1 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bridged bicyclic indazoles as cannabinoid receptor ligands
WO2008065508A1 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Spiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
EA200900821A1 (ru) 2006-12-22 2010-02-26 Новартис Аг Производные 1-аминометил-l-фенилциклогексана как ингибиторы дпп-iv (дипептидилпептидазы-iv)
WO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピラゾール化合物
AU2008215490A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compounds as partial agonists of PPAR-gamma
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
JPWO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
US20100292292A1 (en) 2007-09-13 2010-11-18 Link Medicine Corporation Treatment of Neurodegenerative Diseases Using Indatraline Analogs
CN101998959B (zh) 2008-02-06 2013-08-28 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂
AU2009233711B2 (en) 2008-04-09 2015-02-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
JP5435592B2 (ja) 2008-05-28 2014-03-05 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
ES2558842T3 (es) 2008-06-17 2016-02-09 Indiana University Research And Technology Corporation Agonistas mixtos a base de GIP para el tratamiento de trastornos metabólicos y obesidad
CA2729581A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
ES2380408T3 (es) 2008-08-28 2012-05-11 Pfizer Inc. Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
US8735391B2 (en) 2008-09-26 2014-05-27 University Of Kansas Synthesis of functionalized octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxamides, octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxylic esters and analogs, and therapeutic methods
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
EP2393810A1 (en) 2009-02-05 2011-12-14 Schering Corporation Phthalazine-containing antidiabetic compounds
WO2010103437A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
EP2406230A1 (en) 2009-03-11 2012-01-18 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
EP2427448A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CA2759843A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
GEP20135907B (en) 2009-06-05 2013-08-12 Pfizer L-(piperidin-4-yl)-pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
US20120148586A1 (en) 2009-08-27 2012-06-14 Joyce Ching Tsu Chou Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonists for treating autoimmune disorders
US8455516B2 (en) 2010-01-15 2013-06-04 Touro University HIV-1 fusion inhibitors and methods
US20120021979A1 (en) 2010-06-24 2012-01-26 Vanderbilt University GLP-1 receptor modulation of addiction, neuropsychiatric disorders and erectile dysfunction
DK2621493T3 (en) 2010-09-30 2016-10-24 Pfizer N1 PYRAZOLOSPIROKETON-ACETYL-CoA carboxylase INHIBITORS
WO2012065065A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Follica, Inc. Methods and compositions for modulating hair growth, wound healing and scar revision
JP5805982B2 (ja) 2011-04-20 2015-11-10 ユニチカ株式会社 ポリアリレート樹脂フィルムおよび気体分離膜
JP5687120B2 (ja) 2011-04-20 2015-03-18 ユニチカ株式会社 ポリアリレート樹脂
JP6126097B2 (ja) 2011-09-06 2017-05-10 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１誘導体
KR101401705B1 (ko) 2012-01-31 2014-06-27 울산대학교 산학협력단 로듐 촉매를 이용한 이소인돌린 유도체의 합성방법
US20150057243A1 (en) 2012-04-02 2015-02-26 Northern University Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases
WO2014055634A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Yale University Identification of small molecule inhibitors of jumonji at-rich interactive domain 1a (jarid1a) and 1b (jarid1b) histone demethylase
WO2014101120A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterobicyclo-substituted-7-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties
JP6314335B2 (ja) 2013-02-06 2018-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
JP6573604B2 (ja) 2013-06-11 2019-09-11 セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル 新規なｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
CN103421006B (zh) 2013-08-18 2016-06-22 上海师范大学 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用
EP2857550A1 (en) 2013-10-02 2015-04-08 Basf Se Amine precursors for depositing graphene
CN107074820B (zh) 2014-07-25 2021-05-18 赛尔基因第二国际有限公司 Glp-1受体调节剂
EP2993174A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-09 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
CN105646459A (zh) 2014-11-13 2016-06-08 上海和辉光电有限公司 一种化合物及其制备方法和应用
WO2016118639A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Small molecule oxidizers of pdi and their use
JP6712323B2 (ja) 2015-12-31 2020-06-17 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、ｇｌｐ−１及びｇｉｐ受容体のすべてに活性を有する三重活性体
CN108884041A (zh) 2016-04-22 2018-11-23 沙特基础工业全球技术有限公司 2-芳基-3,3-双(4-羟基芳基)苯并吡咯酮的制备方法，以及由其衍生的聚合物
WO2017182986A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Sabic Global Technologies B.V. Methods of manufacture of 2-aryl-3,3-bis(hydroxyaryl)phthalimidines
WO2017182983A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Sabic Global Technologies B.V. Methods of manufacture of 2-aryl-3,3-bis(hydroxyaryl)phthalimidines
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
JOP20190060A1 (ar) * 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
WO2018106818A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
WO2018109607A1 (en) * 2016-12-16 2018-06-21 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
CN120267671A (zh) 2017-03-31 2025-07-08 奥锐金肿瘤有限公司 用于治疗血液病的化合物和组合物
TWI782056B (zh) 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
JP7461104B2 (ja) 2017-11-29 2024-04-03 中外製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
MX2020006459A (es) 2017-12-22 2020-11-06 Chemocentryx Inc Compuestos de anillos fusionados 6,5 diaril sustituidos como inhibidores de c5ar.
PE20211273A1 (es) 2018-02-01 2021-07-19 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida heterociclica nitrogenada y su uso para fines medicos
CN112105357A (zh) 2018-02-16 2020-12-18 Ucb生物制药有限责任公司 药用6,5杂双环衍生物
JP2021514982A (ja) 2018-02-28 2021-06-17 ノバルティス アーゲー インドール−２−カルボニル化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
US20190284340A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 SABIC Global Technologies B.V 3-oxo-2-arylisoindoline diphthalonitrile monomers, methods of manufacture, thermosetting compositions comprising the same, and uses thereof
US20190284341A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Sabic Global Technologies B.V. 3-oxo-2-alkylisoindoline diphthalonitrile monomers, methods of manufacture, thermosetting compositions comprising the same, and uses thereof
ES2993034T3 (en) * 2018-04-02 2024-12-20 Chemocentryx Inc Prodrugs of fused-bicyclic c5ar antagonists
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
FI3806855T3 (fi) 2018-06-15 2023-05-04 Pfizer Glp-1 -reseptorin agonisteja ja niiden käyttöjä
WO2020001321A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 The Hong Kong Polytechnic University Compounds with antimicrobial activity
US11923622B2 (en) 2018-08-02 2024-03-05 Nokia Solutions And Networks Oy Antenna and wireless communication device
JP7161605B2 (ja) 2018-08-31 2022-10-26 ファイザー・インク Ｎａｓｈ／ｎａｆｌｄおよび関連疾患の治療のための組合せ
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
EA202191432A1 (ru) 2018-11-22 2021-10-14 Цилу Регор Терапьютикс Инк. Агонисты glp-1r и их применения
CN111217796B (zh) 2018-11-26 2021-12-14 上海亚舸生物科技有限公司 一类螺环-二吡咯甲烷/二吡咯甲川化合物及其制备方法和应用
CN111217842B (zh) 2018-11-26 2023-01-31 上海亚舸生物科技有限公司 一类螺环-二吡咯甲烷硼配合物/二吡咯甲川硼配合物及其制备方法和应用
EP3890748A4 (en) 2018-12-05 2022-12-21 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES
WO2020135513A1 (zh) 2018-12-25 2020-07-02 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物
WO2020163236A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 The General Hospital Corporation Treating long qt syndrome
AU2020256647B2 (en) 2019-04-12 2025-07-31 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
CA3140972C (en) 2019-05-20 2024-06-18 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TWI751585B (zh) 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2021018023A1 (zh) 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂
CN110804059B (zh) 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CR20220178A (es) 2019-10-25 2022-06-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de glp-1r
ES3029360T3 (en) 2019-11-15 2025-06-24 Ildong Pharmaceutical Co Ltd Glp-1 receptor agonist and use thereof
PT4097099T (pt) 2020-02-07 2024-07-19 Gasherbrum Bio Inc Agonistas heterocíclicos de glp-1
CN115697999A (zh) 2020-02-13 2023-02-03 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2021219019A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN115698003B (zh) 2024-10-11
MX2022009524A (es) 2023-01-11
TWI901639B (zh) 2025-10-21
JP2023513272A (ja) 2023-03-30
US11492365B2 (en) 2022-11-08
PT4097099T (pt) 2024-07-19
TW202142538A (zh) 2021-11-16
CL2022002105A1 (es) 2023-03-17
SI4097099T1 (sl) 2024-10-30
AU2021216324B2 (en) 2025-03-13
DOP2022000158A (es) 2022-09-30
JP7711074B2 (ja) 2025-07-22
LT4097099T (lt) 2024-11-11
AU2021216324A1 (en) 2022-08-25
IL323624A (en) 2025-11-01
US20220213130A1 (en) 2022-07-07
MD4097099T2 (ro) 2025-02-28
IL295281B2 (en) 2026-03-01
CN119874775A (zh) 2025-04-25
CA3169975A1 (en) 2021-08-12
MX2026003675A (es) 2026-05-04
US20230174565A1 (en) 2023-06-08
MX2026003676A (es) 2026-05-04
AU2025204346A1 (en) 2025-06-26
WO2021155841A1 (en) 2021-08-12
EP4097099B9 (en) 2025-04-30
CN119841865A (zh) 2025-04-18
SMT202400344T1 (it) 2024-11-15
PL4097099T3 (pl) 2024-11-04
ES2986788T3 (es) 2024-11-12
PE20231066A1 (es) 2023-07-17
DK4097099T3 (da) 2024-07-15
EP4458834A3 (en) 2025-01-15
EP4097099A4 (en) 2023-09-27
FI4097099T3 (fi) 2024-07-30
US11926643B2 (en) 2024-03-12
IL295281A (en) 2022-10-01
KR20220156535A (ko) 2022-11-25
CN119823184A (zh) 2025-04-15
MA58498B1 (fr) 2024-08-30
HRP20241159T1 (hr) 2024-12-06
EP4097099B1 (en) 2024-06-26
EP4097099A1 (en) 2022-12-07
AU2025204346A9 (en) 2026-03-19
CO2022011065A2 (es) 2022-10-31
IL295281B1 (en) 2025-11-01
EP4458834A2 (en) 2024-11-06
CR20220371A (es) 2022-10-27
CN115698003A (zh) 2023-02-03
PH12022552056A1 (en) 2024-02-12
HUE068174T2 (hu) 2024-12-28
JP2025160228A (ja) 2025-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11926643B2 (en) Heterocyclic GLP-1 agonists
US20240366639A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
EP4490155A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
US20230165846A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023151575A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
KR20250157491A (ko) Glp-1 효능제 활성을 갖는 화합물의 염 및 고체 형태
HK40118610A (en) Heterocyclic glp-1 agonists
BR122025025148A2 (pt) Compostos intermediários e seus processos de preparação
HK40083559B (en) Heterocyclic glp-1 agonists
BR122025025149A2 (pt) Compostos agonistas de glp-1 heterocíclicos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, usos dos referidos compostos e método para preparar um composto
HK40083559A (en) Heterocyclic glp-1 agonists
HK40085148A (en) Heterocyclic glp-1 agonists
HK40085148B (en) Heterocyclic glp-1 agonists