MD4097099T2 - Agonişti GKP-1 heterociclici - Google Patents

Agonişti GKP-1 heterociclici Download PDF

Info

Publication number
MD4097099T2
MD4097099T2 MDE20221353T MDE20221353T MD4097099T2 MD 4097099 T2 MD4097099 T2 MD 4097099T2 MD E20221353 T MDE20221353 T MD E20221353T MD E20221353 T MDE20221353 T MD E20221353T MD 4097099 T2 MD4097099 T2 MD 4097099T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
alkyl
independently selected
compound
group
optionally substituted
Prior art date
Application number
MDE20221353T
Other languages
English (en)
Inventor
Qinghua Meng
Xichen Lin
Haizhen Zhang
Weiqiang Xing
Hui Lei
Andrew Jennings
Original Assignee
Gasherbrum Bio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gasherbrum Bio Inc filed Critical Gasherbrum Bio Inc
Publication of MD4097099T2 publication Critical patent/MD4097099T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65685—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being part of a phosphine oxide or thioxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Această divulgare se referă la agonişti GLP-1 cu Formula (I): incluzând săruri acceptabile farmaceutic şi solvaţi ai acestora, şi compoziţii farmaceutice care îi cuprind pe aceştia.

Description

DOMENIUL TEHNIC
Această divulgare se referă la agonişti GLP-1, compoziţii farmaceutice, şi metode de utilizare a acestora.
FUNDAL
Hormonii metabolici de incretină, incluzând peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) şi polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză (GIP), sunt importante în reglarea homeostazei glucozei. S-a demonstrat că medicamentele care ţintesc această familie de peptide intestinale, cum ar fi agoniştii GLP-1, suprimă producţia de glucagon, scad motilitatea gastrică, şi cresc saţietatea.
Diabetul zaharat se referă la un grup de tulburări metabolice caracterizate prin hiperglicemie persistentă. Cea mai comună formă, diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) este o afecţiune dobândită care reprezintă mai mult de 90% din cazurile de diabet. Debutul tipic are loc la adulţii obezi sau altfel sedentari şi începe cu rezistenţa la insulină. Deşi modificările stilului de viaţă pot fi utile în gestionarea acestei tulburări, ar putea fi necesar ca pacienţii cu T2DM să ia medicaţii antidiabetice, incluzând inhibitori de dipeptidil peptidază-4, inhibitori de SGLT2, şi sulfoniluree, printre altele.
La indivizii sănătoşi, polipeptida insulinotropică dependentă de glucoza hormonilor de incretină
(GIP) şi polipeptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) asigură modularea în tandem a răspunsului secretor de insulină la ingerarea glucozei. În timp ce acest efect al incretinei este diminuat semnificativ (chiar dacă nu este prezent deloc) în cazurile de T2DM, GLP-1 reţine proprietăţile insulinotropice, chiar dacă răspunsul pancreatic endocrin la GIP este oprit eficient. Ca atare, mimeticile de incretină şi alte terapii pe bază de GLP-1 pot ajuta la stimularea producerii de insulină la pacienţii cu T2DM.
Se spune că US 2019/300526 A1 divulgă compuşi, sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, care sunt modulatori ai receptorului C5a.
REZUMAT
Prezenta cerere de brevet descrie agonişti GLP-1 heterociclici, precum şi compoziţii farmaceutice cuprinzând compuşii divulgaţi aici. De asemenea sunt furnizaţi compuşi cu Formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora pentru utilizare în metode pentru tratarea bolilor, tulburărilor, şi afecţiunilor asociate cu GLP-1.
Corespunzător, sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora sau un solvat al acestora, în care: Q1, Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt definite în conformitate cu (AA) sau (BB) de mai jos:
(AA)
Q1 şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, şi CRQA;
Q2, Q3, şi Q4 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, CRQA, şi CRQB, cu condiţia că atunci cel puţin unul dintre Q2, Q3, şi Q4 este CRQB;
fiecare ---- este o singură legătură sau legătură dublă, cu condiţia că atunci inelul care include Q1Q5 este aromatic;
(BB)
Q1 este o legătură;
Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din O, S, N, NH, NRc, CH,
CRQA, şi CRQB, cu condiţia că atunci cel puţin unul dintre Q2, Q3, Q4, şi Q5 este CRQB;
fiecare ---- este o singură legătură sau legătură dublă, cu condiţia că atunci inelul care include Q1-
Q5 este aromatic;
RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 care este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-6, cicloalchil C3-6, şi halo; cicloalchil C3-6 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-3 şi halo; şi aril C6-10 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-3; sau
Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care este ataşat fiecare, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi în inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: O, S, şi N, în care inelul este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6; fiecare RQA este selectat în mod independent din grupul constând din: (a) halo; (b) ciano; (c) OH; (d) -NRcRd; (e) C(=O)NRcRd; (f) S(=O)0-2Re; (g) alchil C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; (h) alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: hidroxi, halo, şi alcoxi C1-6; (i) heterociclil cu 3-12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6); (j) aril C6-10 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre C(=O)(alchil C1-6); şi (k) heteroaril cu 5-10 membri substituit opţional cu 1-
6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rg; sau o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care este ataşat fiecare, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi în inel sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din O, N, şi S, în care respectivul inel este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent din grupări Rh; L2 este selectat din grupul constând din:
în care aa reprezintă punctul de ataşare la inelul care conţine Q1-Q5; n1 este un număr întreg de la 1-3;
L2A este o legătură sau alchilen C1-10;
RLa este selectat din grupul constând din H, alchil C1-6, şi C(=O)(alchil C1-6);
fiecare dintre RLb şi RLc este selectat în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6;
Inelul A este aril C6-10, cicloalchil C5-7, heterociclil cu 5-7 membri, sau heteroaril cu 5-10 membri, dintre care fiecare este substituit opţional cu 1-5 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6;
R1, R2 şi R3 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6 care este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, -OH, şi alcoxi C1-6;
L1 este selectat din grupul constând din: -C(=O)-, -CH2-, -CH(alchil C1-6)-, şi -S(=O)2; Inelul B este selectat din grupul constând din:
în care bb reprezintă punctul de ataşare la L1;
R4, R5, R6, şi R7 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, halo, şi alchil C1-6;
L3 este o legătură sau alchilen C1-3;
L4 este o legătură sau alchilen C1-5;
R8a şi R8b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H şi alchil C1-6 substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: halo şi cicloalchil C3-15; sau
R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-15 care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf;
R9 este selectat din grupul constând din: C(=O)OH, C(=O)(O alchil C1-6), C(=O)NR9aR9b, (IX-1), (IX-2), (IX-3), şi (IX-4):
R9a este H sau alchil C1-6;
R9b este H, alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), S(O)0-2(alchil C1-6), sau ciano;
R9c, R9d, R9e, R9f, şi R9g sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alchil C16 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo şi alcoxi C1-6; şi C(=O)(alchil C1-6);
Inelul C este selectat din grupul constând din heterociclil cu 3-12 membri; cicloalchil C3-15; şi heteroaril cu 5-10 membri, dintre care fiecare este substituit opţional cu 1-3 RCa;
fiecare RCa este selectat în mod independent din grupul constând din: halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, şi NRcRd; sau o pereche de RCa pe aceiaşi sau pe atomi diferiţi în inel, luaţi împreună cu atomii din inel la care fiecare este ataşat, formează un inel carbociclic incluzând 3-8 atomi în inel;
fiecare Rc şi Rd sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), C(=O)(cicloalchil C3-6), C(=O)O(alchil C1-6), S(O)1-2(alchil C1-6), şi S(O)1-2(cicloalchil C3-6), în care alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), C(=O)(cicloalchil C3-6), C(=O)O(alchil C1-6), S(O)1-2(alchil C1-6), şi S(O)12(cicloalchil C3-6) sunt substituiţi fiecare opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: -OH, halo, şi alcoxi C1-6; Re este H, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6;
fiecare Rf este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -OH, NRcRd, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, şi heterociclil cu 3-12 membri care este substituit opţional cu de la 1-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din -OH, alchil C1-6, şi heterociclil cu 3-12 membri;
fiecare Rg este selectat în mod independent din grupul constând din: alchil C1-6, alcoxi C1-6, NRcRd, şi heterociclil cu 3 până la 12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)alchil C1-6; şi
fiecare Rh este selectat în mod independent din grupul constând din halo, ciano, alchil C1-6, haloalchil C1-6, -OH, NH2, NH(alchil C1-3), N(alchil C1-3)2, alcoxi C1-3, şi haloalcoxi C1-3.
Sunt de asemenea prevăzute aici compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
Sunt de asemenea prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare în metode pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 la un pacient care are nevoie de aceasta, metodele cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau solvat al acestuia, sau a unei compoziţii farmaceutice a acestuia.
Sunt de asemenea prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare în metode pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 la un pacient, metodele cuprinzând administrarea către un pacient identificat sau diagnosticat ca având diabet zaharat de tip 2 a unei cantităţi eficiente terapeutic dintrun compus cu Formula (I), sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia.
Sunt de asemenea prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare în metode pentru tratarea diabetului zaharat la un pacient, metodele cuprinzând determinarea dacă pacientul are diabet zaharat de tip 2; şi administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I), sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia. În unele realizări, etapa de determinare dacă pacientul are diabet zaharat de tip 2 include efectuarea unui test pentru a determina nivelul unui analit într-o mostră de la pacient, în care analitul este selectat din grupul constând din hemoglobină A1c (HbA1c), glucoză plasmatică în repaus alimentar, glucoză plasmatică fără repaus alimentar, sau orice combinaţie a acestora. În unele realizări, nivelul de HbA1c este mai mare sau egal cu aproximativ 6,5%. În unele realizări, nivelul de glucoză plasmatică în repaus alimentar este mai mare sau egal cu aproximativ 126 mg/dL. În unele realizări, nivelul glucozei plasmatice fără repaus alimentar este mai mare sau egal cu aproximativ 200 mg/dL.
În unele realizări, metodele cuprind suplimentar obţinerea unei mostre de la pacient. În unele realizări, mostra este o mostră de fluid corporal. În unele realizări, pacientul este în vârstă de la aproximativ 40 până la aproximativ 70 de ani şi este supraponderal sau obez. În unele realizări, pacientul are un index al masei corporale (BMI) mai mare sau egal cu aproximativ 22 kg/m2. În unele realizări, pacientul are un BMI mai mare sau egal cu aproximativ 30 kg/m2.
În unele realizări, metodele pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 cuprind o reducere a nivelurilor de glucoză plasmatică în repaus alimentar. În unele realizări, nivelurile de glucoză plasmatică în repaus alimentar sunt reduse până la, sau sub aproximativ 100 mg/dL.
În unele realizări, metodele pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 cuprind o reducere a nivelurilor HbA1c. În unele realizări, nivelurile HbA1c sunt reduse până la, sau sub aproximativ 5,7%.
În unele realizări, metodele pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 cuprind o reducere a nivelurilor de glucagon.
În unele realizări, metodele pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 cuprind o creştere a nivelurilor de insulină.
În unele realizări, metodele pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 cuprind o scădere a BMI. În unele realizări, BMI este scăzut până la, sau sub aproximativ 25 kg/m2.
În unele realizări, compusul cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, sunt administrate oral.
În unele realizări, metodele de tratament pentru diabetul zaharat de tip 2 cuprind administrarea suplimentară a unei terapii suplimentare sau a unui agent terapeutic pacientului. În unele realizări, terapia suplimentară sau agentul terapeutic sunt selectate din grupul constând dintr-un agent antidiabetic, un agent antiobezitate, un agonist al receptorului GLP-1, un agent pentru tratarea steatohepatitei nealcoolice (NASH), a stimulării electrice gastrice, monitorizarea alimentaţiei, a activităţii fizice, sau orice combinaţii ale acestora. În unele realizări, agentul antidiabetic este selectat din grupul constând dintr-o biguanidă, o sulfoniluree, un glitazar, o tiazolidinedionă, un inhibitor de dipeptidil peptidază 4 (DPP-4), o meglitinidă, un inhibitor al transportorului 2 legat la sodiu-glucoză
(SGLT2), o glitazonă, un agonist GRP40, o peptidă insulinotropică dependentă de glucoză (GIP), o insulină sau analog de insulină, un inhibitor de alfa glucozidază, un inhibitor al transportorului 1 legat de sodiu-glucoză (SGLT1), sau orice combinaţii ale acestora. În unele realizări, biguanida este metformină. În unele realizări, agentul antiobezitate este selectat din grupul constând dintr-un agonist de tip 2 al receptorului de neuropeptidă Y (NPYR2), un antagonist NPYR1 sau NPYR5, o peptidă proislet umană (HIP), un antagonist de tip 1 al receptorului canabinoid (CB1R), un inhibitor de lipază, un agonist al receptorului 4 de melanocortină, un agonist al receptorului farnesoid X (FXR), fentermină, zonisamidă, un inhibitor al reabsorbţiei de norepinefrină/dopamină, un analog GDF-15, un antagonist al receptorului opioid, un agonist de colecistochinină, un agent serotonergic, un inhibitor de metionină aminopeptidază 2 (MetAP2), dietilpropion, fendimetrazină, benzfetamină, un modulator al receptorului factorului de creştere al fibroblastelor (FGFR), un activator de protein kinază activat de AMP (AMPK), sau orice combinaţii ale acestora. În unele realizări, agonistul receptorului GLP-1 este selectat din grupul constând din liraglutidă, exenatidă, dulaglutidă, albiglutidă, taspoglutidă, lixisenatidă, semaglutidă, sau orice combinaţii ale acestora. În unele realizări, agentul pentru a trata NASH este selectat din grupul constând dintr-un agonist FXR, PF-05221304, un conjugat sintetic al acidului biliar gras, un anticorp monoclonal omolog 2 de anti-lizil oxidază (LOXL2), un inhibitor de caspază, un inhibitor de MAPK5, un inhibitor de galectină 3, un agonist al factorului de creştere fibroblastică 21 (FGF21), un analog de niacină, un antagonist al receptorului de leukotrienă D4 (LTD4), un inhibitor de acetil-CoA carboxilază (ACC), un inhibitor de ketohexokinază (KHK), un inhibitor al transportorului ileal al acidului biliar (IBAT), un inhibitor de kinază 1 care reglează semnalul de apoptoză (ASK1), sau orice combinaţii ale acestora. În unele realizări, compusul cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, şi agentul terapeutic suplimentar sunt administrate ca dozaje separate, secvenţial în orice ordine.
Sunt de asemenea prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare în metode pentru modularea nivelurilor de insulină la un pacient care are nevoie de o astfel de modulare, metoda cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula (I), sau dintro sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia. În unele realizări, modularea conduce la o creştere a nivelurilor de insulină.
Sunt de asemenea prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare în metode pentru modularea nivelurilor de glucoză la un pacient care are nevoie de o astfel de modulare, metoda cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula (I), sau dintro sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia. În unele realizări, modularea conduce la o scădere a nivelurilor de glucoză.
Sunt de asemenea prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli, tulburări, sau afecţiuni asociate cu GLP-1, metoda cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula (I), sau dintro sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia. În unele realizări, boala, tulburarea, sau afecţiunea este selectată din grupul constând din diabet zaharat de tip 1, diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debut timpuriu, diabet zaharat idiopatic de tip 1 (Tip 1b), diabet atipic cu debut în tinereţe (YOAD), diabet de tinereţe cu debut la maturitate (MODY), diabet autoimun latent la adulţi (LADA), obezitate, câştig în greutate din cauza utilizării altor agenţi, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet asociat cu malnutriţia, diabet gestaţional, boală renală, disfuncţie adipocitară, apnee în somn, depunere adipoasă viscerală, tulburări alimentare, boală cardiovasculară, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral ischemic, atacuri ischemice tranzitorii, boală cardiovasculară aterosclerotică, leziune cerebrală traumatică, boală vasculară periferică, disfuncţie endotelială, conformitate vasculară alterată, restenoză vasculară, tromboză, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, restenoză după angioplastie, claudicaţie intermitentă, hiperglicemie, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, metabolism alterat la glucoză, rezistenţă la insulină, rezistenţă hepatică la insulină, tulburare de consum de alcool, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, renunţare la fumat, sindrom premenstrual, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, degenerare maculară, cataractă, glomeruloscleroză, artrită, osteoporoză, tratament de dependenţă, dependenţă de cocaină, tulburare bipolară/tulburare depresivă majoră, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, psoriazis, polidipsie primară, steatohepatită nealcoolică (NASH), boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD), colită ulcerativă, boală inflamatorie intestinală, colită, sindrom de colon iritabil, boală Crohn, sindromul intestinului scurt, Parkinson, boală Alzheimer, cogniţie alterată, schizofrenie, sindrom polichistic ovarian (PCOS), sau orice combinaţie a acestora. În unele realizări, boala, tulburarea, sau afecţiunea este selectată din grupul constând din diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debut timpuriu, obezitate, câştig în greutate din cauza utilizării altor agenţi, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet gestaţional, boală renală, disfuncţie adipocitară, apnee în somn, depunere adipoasă viscerală, tulburări alimentare, boală cardiovasculară, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral ischemic, atacuri ischemice tranzitorii, boală cardiovasculară aterosclerotică, hiperglicemie, lipemie postprandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, metabolism alterat al glucozei, rezistenţă la insulină, rezistenţă la insulină hepatică, tulburare de consum de alcool, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, renunţare la fumat, sindrom premenstrual, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, tulburare bipolară/tulburare depresivă majoră, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, psoriazis, polidipsie primară, steatohepatită nealcoolică (NASH), boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD), sindrom al intestinului scurt, boală Parkinson, sindrom polichistic ovarian (PCOS), sau orice combinaţie a acestora. În unele realizări, boala, tulburarea, sau afecţiunea include, dar nu este limitată la diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debut timpuriu, obezitate, câştig în greutate din cauza utilizării altor agenţi, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet gestaţional, disfuncţie adipocitară, depunere adipoasă viscerală, infarct miocardic, boală arterială periferică, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, hiperglicemie, lipemie postprandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, metabolism alterat la glucoză, rezistenţă la insulină, rezistenţă la insulină hepatică, insuficienţă renală cronică, sindrom X, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, sau orice combinaţie a acestora.
Alte caracteristici şi avantaje ale invenţiei vor fi evidente din următoarea descriere detaliată şi figuri, şi din revendicări.
DESCRIERE DETALIATĂ
Sunt prevăzuţi aici agonişti GLP-1 heterociclici pentru utilizare în gestionarea diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) şi a altor afecţiuni unde este utilă activarea activităţii GLP-1.
Definiţii
Unde valorile sunt descrise ca intervale, se va înţelege că o astfel de dezvăluire include divulgarea tuturor subintervalelor posibile din astfel de intervale, precum şi valorile numerice specifice care se încadrează în astfel de intervale, indiferent dacă o anumită valoare numerică sau un anumit subinterval sunt declarate în mod special.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „halo» sau „halogen» înseamnă -F (la care se face referire uneori în acest document ca „fluoro» sau „fluoros»), -Cl (la care se face referire uneori în acest document ca „cloro» sau „cloros»), -Br (la care se face referire uneori în acest document ca „bromo» sau „bromos»), şi -I (la care se face referire uneori în acest document ca „iodo» sau „iodos»).
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchil» se referă la radicali de hidrocarbură monovalenţi saturaţi cu catenă liniară sau ramificată, care conţin numărul indicat de atomi de carbon. De exemplu, „alchil C1-6» se referă la radicali hidrocarbură monovalenţi saturaţi cu catenă liniară sau ramificată de unu până la şase atomi de carbon. Exemplele nelimitative de alchil includ metil, etil, 1propil, izopropil, 1-butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, 2-metil-2-propil, pentil, neopentil, şi hexil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilen» se referă la un alchil divalent care conţine numărul indicat de atomi de carbon. De exemplu, „alchilen C1-3» se referă la un alchil divalent având unu până la trei atomi de carbon (de exemplu, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, sau -CH2CH2CH2-).
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchenil» se referă la o catenă de hidrocarbură mono-nesaturată liniară sau ramificată, care conţine numărul indicat de atomi de carbon. De exemplu, „alchenil C2-6» se referă o catenă de hidrocarbură mono nesaturată liniară sau ramificată din doi până la şase atomi de carbon. Exemplele nelimitative de alchenil includ etenil, propenil, butenil, sau pentenil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchinil» se referă la o catenă de hidrocarbură di-nesaturată liniară sau ramificată, care conţine numărul indicat de atomi de carbon. De exemplu, „alchinil C2-6» se referă la o catenă de hidrocarbură di-nesaturată liniară sau ramificată având doi până la şase atomi de carbon. Exemplele nelimitative de alchinil includ etinil, propinil, butinil, sau pentinil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „cicloalchil» se referă la o hidrocarbură ciclică, saturată sau parţial saturată, care conţine numărul indicat de atomi de carbon. De exemplu, „cicloalchil C3-6» se referă la o hidrocarbură ciclică saturată sau parţial saturată, care are trei până la şase atomi de carbon în inel. Exemplele nelimitative de cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, şi ciclohexil. Cicloalchilul poate include multiple inele fuzionate şi/sau în punte. Exemplele nelimitative de cicloalchili fuzionaţi/în punte includ: biciclo[1,1,0]butan, biciclo[2,1,0]pentan, biciclo[1,1,1]pentan, biciclo[3,1,0]hexan, biciclo[2,1,1]hexan, biciclo[3,2,0]heptan, biciclo[4,1,0]heptan, biciclo[2,2,1]heptan, biciclo[3,1,1]heptan, biciclo[4,2,0]octan, biciclo[3,2,1]octan, biciclo[2,2,2]octan, şi altele asemenea. Cicloalchil include de asemenea inele spirociclice (de exemplu, biciclu spirociclic în care două inele sunt conectate prin doar un singur atom). Exemplele nelimitative de cicloalchili spirociclici includ spiro[2,2]pentan, spiro[2,5]octan, spiro[3,5]nonan, spiro[3,5]nonan, spiro[3,5]nonan, spiro[4,4]nonan, spiro[2,6]nonan, spiro[4,5]decan, spiro[3,6]decan, spiro[5,5]undecan, şi altele asemenea.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „heterociclil» se referă la un sistem inelar nearomatic mono, bi, tri, sau policiclic care conţine numărul indicat de atomi în inel (de exemplu, sistem inelar monociclic cu 3-8 membri, biciclic cu 8-12 membri, sau triciclic cu 11-14 membri) având 1-3 heteroatomi dacă este monociclic, 1-6 heteroatomi dacă este biciclic, sau 1-9 heteroatomi dacă este triciclic sau policiclic, respectivii heteroatomi fiind selectaţi dintre O, N, sau S (de exemplu, atomi de carbon şi 1-3, 1-6, sau 1-9 heteroatomi de N, O, sau S dacă este monociclic, biciclic, sau triciclic, respectiv), în care 0, 1, 2 sau 3 atomi ai fiecărui inel pot fi substituiţi cu un substituent. Exemplele de grupări heterociclil includ piperazinil, pirolidinil, dioxanil, morfolinil, tetrahidrofuranil, şi altele asemenea. Heterociclilul poate include multiple inele fuzionate şi în punte. Exemplele nelimitative de heterociclil fuzionat/în punte includ: 2-azabiciclo[1,1,0]butan, 2-azabiciclo[2,1,0]pentan, 2azabiciclo[1,1,1]pentan, 3-azabiciclo[3,1,0]hexan, 5-azabiciclo[2,1,1]hexan, 3azabiciclo[3,2,0]heptan, octahidrociclopenta[c]pirol, 3-azabiciclo[4,1,0]heptan, 7-azabiciclo[2,2,1]heptan, 6-azabiciclo[3,1,1]heptan, 7-azabiciclo[4,2,0]octan, 2-azabiciclo[2,2,2]octan, 3-azabiciclo[3,2,1]octan, 2-oxabiciclo[1,1,0]butan, 2-oxabiciclo[2,1,0]pentan, 2oxabiciclo[1,1,1]pentan, 3-oxabiciclo[3,1,0]hexan, 5-oxabiciclo[2,1,1]hexan, 3oxabiciclo[3,2,0]heptan, 3-oxabiciclo[4,1,0]heptan, \tab7-oxabiciclo[2,2,1]heptan, \tab6-oxabiciclo[3,1,1]heptan, 7-oxabiciclo[4,2,0]octan, 2-oxabiciclo[2,2,2]octan, 3-oxabiciclo[3,2,1]octan, şi altele asemenea. Heterociclilul include de asemenea inele spirociclice (de exemplu, biciclu spirociclic în care două inele sunt conectate doar printr-un singur atom). Exemplele nelimitative de heterociclii spirociclici includ 2-azaspiro[2,2]pentan, 4-azaspiro[2,5]octan, 1-azaspiro[3,5]nonan, 2azaspiro[3,5]nonan, 7-azaspiro[3,5]nonan, 2-azaspiro[4,4]nonan, 6-azaspiro[2,6]nonan, 1,7diazaspiro[4,5]decan, 7-azaspiro[4,5]decan 2,5-diazaspiro[3,6]decan 3-azaspiro[5,5]undecan, 2oxaspiro[2,2]pentan, 4-oxaspiro[2,5]octan, 1-oxaspiro[3,5]nonan, 2-oxaspiro[3,5]nonan, 7oxaspiro[3,5]nonan, 2-oxaspiro[4,4]nonan, 6-oxaspiro[2,6]nonan, 1,7-dioxaspiro[4,5]decan, 2,5dioxaspiro[3,6]decan, 1-oxaspiro[5,5]undecan, 3-oxaspiro[5,5]undecan, 3-oxa-9azaspiro[5,5]undecan şi altele asemenea.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „aril» se referă la o grupare hidrocarbură mono, bi, tri sau policiclică care conţine numărul indicat de atomi de carbon, în care cel puţin un inel din sistem este aromatic (de exemplu, sistem inelar aromatic monociclic C6, biciclic C10, sau triciclic C14). Exemplele de grupări aril includ fenil, naftil, tetrahidronaftil, şi altele asemenea.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „heteroaril» se referă la o grupare mono, bi, tri sau policiclică care are indicat numărul de atomi din inel (de exemplu, 5-6 atomi în inel; de exemplu, 5, 6, 9, 10, sau 14 atomi în inel); în care cel puţin un inel din sistem este aromatic (dar nu trebuie să fie un inel care conţine un heteroatom, de exemplu tetrahidroizochinolinil, de exemplu, tetrahidrochinolinil), şi cel puţin un inel din sistem conţine unul sau mai mulţi heteroatomi selectaţi în mod independent din grupul constând din N, O, şi S. Grupările heteroaril pot să fie nesubstituite sau substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi. Exemplele de heteroaril includ tienil, piridinil, furil, oxazolil, oxadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoxazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil benzotienil, benzoxadiazolil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotriazolil, cinolinil, indazolil, indolil, izochinolinil, izotiazolil, naftiridinil, purinil, tienopiridinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]piridinil, chinazolinil, chinolinil, tieno[2,3-c]piridinil, pirazolo[3,4b]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pirazolo[4,3-c]piridină, pirazolo[4,3-b]piridinil, tetrazolil, croman, 2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxină, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-dihidrobenzofuran, tetrahidrochinolină, 2,3dihidrobenzo[b][1,4]oxatiină, izoindolină, şi altele.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „haloalchil» se referă la un radical alchil cum s-a definit aici, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu unul sau mai mulţi atomi de halogen. Exemplele nelimitative includ fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, clorometil, diclorometil, cloroetil, tricloroetil, bromometil, şi iodometil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alcoxi» se referă la un radical -O-alchil, în care radicalul este pe atomul de oxigen. De exemplu, „alcoxi C1-6» se referă la un radical -O-(alchil C16), în care radicalul este pe atomul de oxigen. Exemplele de alcoxi includ metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi şi terţ-butoxi. Corespunzător, aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „haloalcoxi» se referă la un radical -O-haloalchil, în care radicalul este pe atomul de oxigen.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „ » indică o legătură simplă sau dublă opţională, după cum este permisă de către valenţă. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „ » indică punctul de ataşare la molecula părinte.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „compus», se înţelege că include toţi stereoizomerii, izomerii geometrici, tautomerii, şi izotopii structurilor reprezentate. Compuşi identificaţi aici prin nume sau structură ca o formă tautomerică particulară, sunt intenţionaţi să includă alte forme tautomerice în afară de cazul când se specifică altfel.
Termenul „tautomer» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la compuşi ale căror structuri diferă semnificativ în aranjamentul atomilor, dar care există în echilibru uşor şi rapid, şi trebuie să se înţeleagă că compuşii furnizaţi aici pot fi reprezentaţi ca tautomeri diferiţi, şi când compuşii au forme tautomerice, toate formele tautomerice sunt intenţionate să fie în domeniul invenţiei, şi denumirea compuşilor nu exclude nici un tautomer.
Termenul „GLP-1R» sau „receptor GLP-1» aşa cum a fost utilizat în acest document, se înţelege că include, fără limitare, acizi nucleici, polinucleotide, oligonucleotide, catene polinucleotidice sens şi antisens, secvenţe complementare, peptide, polipeptide, proteine, omologi, şi/sau molecule GLP-1R ortologe, izoforme, precursori, mutanţi, variante, derivaţi, variante de îmbinare, alele, diferite specii, şi fragmente active ale acestora.
Termenul „boală asociată cu GLP-1» aşa cum s-a utilizat în acest document se înţelege că include, fără limitare, toate acele boli, tulburări, sau afecţiuni în care modularea semnalizării receptorului peptidei-1 (GLP-1) asemănătoare glucagonului poate altera patologia şi/sau simptomele şi/sau progresul bolii, tulburării, sau afecţiunii.
Termenul „agonist al GLP-1» sau „RA GLP-1» aşa cum a fost utilizat în acest document, se referă la un agonist al receptorului peptidei-1 asemănător cu glucagonul (GLP-1). RA-urile GLP-1 îmbunătăţesc secreţia de insulină dependentă de glucoză; suprimă nivelurile de glucagon inadecvat de ridicate, atât în repaus alimentar cât şi în stările postprandiale; şi golirea gastrică lentă. Karla şi colab., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. Martie-aprilie 2016; 20(2): 254-267. S-a arătat că RA-urile GLP1 tratează diabetul de tip 2. Exemplele de RA-uri GLP-1 includ, dar nu sunt limitate la, albiglutidă (TANZEUM®), dulaglutidă (LY2189265, TRULICITY®), efpeglenatidă, exenatidă (BYETTA®, BYDUREON®, Exendin-4), liraglutidă (VICTOZA®, NN2211), lixisenatidă (LYXUMIA®), semaglutidă (OZEMPIC®), tirzepatidă, ZP2929, NNC0113-0987, BPI-3016, şi TT401. Vezi, de asemenea, de exemplu, agoniştii suplimentari ai receptorului GLP-1 descrişi în brevetele S.U.A. numerele 10.370.426; 10.308.700; 10.
259.823; 10.208.019; 9.920.106; 9.839.664; 8.129.343; 8.536.122; 7.919.598; 6.414.126; 6.628.343; şi RE45313; şi publicaţiile internaţionale numerele WO 2019/239319; WO 2019/239371; WO 2020/103815; WO 2020/207474; WO 20202/34726; WO 2020/044266; WO 2020117987; şi WO 2020263695.
Termenul „acceptabil farmaceutic» aşa cum s-a utilizat în acest document indică faptul că compusul, sau sarea sau compoziţia acestuia este compatibilă chimic şi/sau toxicologic cu celelalte ingrediente care cuprind o formulare şi/sau pacientul care este tratat cu acestea.
Termenul „compus terapeutic» aşa cum s-a utilizat în acest document se înţelege că include fără limitare, toţi compuşii cu Formula (I), sau sărurile acceptabile farmaceutic sau solvaţii acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), şi toate compoziţiile (de exemplu, compoziţiile farmaceutice) în care un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) este o componentă a compoziţiei.
Termenul „administrare» sau „administrarea» se referă la o metodă de a da un dozaj dintr-un compus sau compoziţie farmaceutică unei vertebrate sau nevertebrate, incluzând un mamifer, o pasăre, un peşte, sau un amfibian. Metoda de administrare poate varia depinzând de diferiţi factori, de exemplu, componentele compoziţiei farmaceutice, locul bolii, şi severitatea bolii.
Termenii „cantitate eficientă» sau „dozaj eficient» sau „cantitate eficientă farmaceutic» sau „cantitate eficientă terapeutic», aşa cum s-au utilizat în acest document, se referă la o cantitate suficientă dintr-o entitate chimică (de exemplu, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia)) care este administrată, care va atenua într-o oarecare măsură unul sau mai multe din simptomele bolii sau afecţiunii care este tratată, şi poate include vindecarea bolii. „Vindecare» înseamnă că simptomele bolii active sunt eliminate. Rezultatul include reducerea şi/sau ameliorarea semnelor, simptomelor, sau cauzelor unei boli, sau orice altă modificare dorită a unui sistem biologic. De exemplu, o „cantitate eficientă» pentru utilizări terapeutice este cantitatea compoziţiei care cuprinde un compus cum s-a divulgat aici necesar pentru a furniza o scădere semnificativă clinic în simptomele bolii. O cantitate „eficientă» adecvată în orice caz individual este determinată utilizând orice tehnică adecvată, cum ar fi un studiu de escaladare a dozei. În unele realizări, o „cantitate eficientă terapeutic» dintr-un compus cum s-a prevăzut aici se referă la o cantitate de compus care este eficientă ca monoterapie sau terapie de combinaţie.
Termenul „excipient» sau „excipient acceptabil farmaceutic» înseamnă un material acceptabil farmaceutic, compoziţie, sau vehicul, cum ar fi un material de umplutură lichid sau solid, diluant, purtător, solvent, sau material de încapsulare. În unele realizări, fiecare componentă este „acceptabilă farmaceutic» în sensul de a fi compatibilă cu celelalte ingrediente ale unei formulări farmaceutice, şi adecvată pentru utilizare în contact cu ţesuturile sau organele oamenilor şi animalelor fără toxicitate excesivă, iritare, răspuns alergic, imunogenicitate, sau alte probleme sau complicaţii, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc. Vezi, de exemplu, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ed. a 21-a; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, ed. a 6-a; Rowe şi colab., Eds.; The Pharmaceutical Press şi the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, ed. a 3-a; Ash şi Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, ed. a 2-a; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
Termenul „compoziţie farmaceutică» se referă la un amestec dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a descris aici cu alte componente chimice (denumite colectiv aici „excipienţi»), cum ar fi purtători, stabilizatori, diluanţi, agenţi de dispersare, agenţi de punere în suspensie, şi/sau agenţi de îngroşare. Compoziţia farmaceutică facilitează administrarea compusului la un organism. Există multiple tehnici de administre ale unui compus în domeniu incluzând, dar fără a se limita la, administrare rectală, orală, intravenoasă, cu aerosoli, parenterală, oftalmică, pulmonară, şi topică.
Termenii „tratează», „tratarea», şi „tratament», în contextul tratării unei boli, tulburări, sau afecţiuni, sunt destinaţi să includă atenuarea sau abrogarea unei tulburări, boli, sau afecţiuni, sau unul sau mai multe din simptomele asociate cu tulburarea, boala, sau afecţiunea; sau încetinirea progresului, răspândirii sau agravării unei boli, tulburări sau afecţiuni sau a unuia sau mai multora din simptomele acesteia.
Termenul „prevenire», aşa cum s-a utilizat în acest document, este prevenirea debutului, recurenţei sau răspândirii, în întregime sau parţial, a bolii sau afecţiunii cum s-a descris aici, sau a unui simptom al acesteia.
Termenii „subiect», „pacient» sau „individ», aşa cum s-au utilizat în acest document, sunt utilizaţi interschimbabil şi se referă la orice animal, incluzând mamifere cum ar fi şoareci, şobolani, alte rozătoare, iepuri, câini, pisici, porci, vite, oi, cai, primate, şi oameni. În unele realizări, termenul se referă la un subiect, în special la un subiect mamifer, pentru care diagnosticul, prognoza, sau terapia este dorită sau necesară. În unele realizări, pacientul este un om. În unele realizări, subiectul a experimentat şi/sau prezentat cel puţin un simptom al bolii, tulburării, sau afecţiunii care urmează să fie tratată şi/sau prevenită.
Termenii „regim de tratament» şi „regim de dozare» sunt utilizaţi interschimbabil pentru a se referi la doza şi momentul administrării fiecărui agent terapeutic într-o combinaţie a invenţiei.
Termenul „combinaţie farmaceutică», aşa cum s-a utilizat în acest document, se referă la un tratament farmaceutic care rezultă din amestecarea sau combinarea a mai mult de un ingredient activ şi include combinaţii atât fixate cât şi nefixate din ingredientele active.
Termenul „terapie de combinaţie» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la un regim de dozare a doi agenţi diferiţi activi terapeutic (adică, componentele sau partenerii de combinaţie ai combinaţiei), în care agenţii activi terapeutic sunt administraţi împreună sau separat într-o manieră prescrisă de către un îngrijitor medical sau în conformitate cu o agenţie de reglementare cum s-a definit aici.
Termenul „modulare», aşa cum s-a utilizat în acest document, se referă la o reglare sau o ajustare (de exemplu, creştere sau scădere) şi poate include, de exemplu agonism, agonism parţial sau antagonism.
Compuşi
Într-un aspect, sunt prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, în care:
Q1, Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt definite în conformitate cu (AA) sau (BB) de mai jos:
(AA)
Q1 şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, şi CRQA;
Q2, Q3, şi Q4 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, CRQA, şi CRQB, cu condiţia că atunci cel puţin unul dintre Q2, Q3, şi Q4 este CRQB;
fiecare = este o singură legătură sau legătură dublă, cu condiţia că atunci inelul care include Q1Q5 este aromatic;
(BB)
Q1 este o legătură;
Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din O, S, N, NH, NRc, CH, CRQA, şi CRQB, cu condiţia că atunci cel puţin unul dintre Q2, Q3, Q4, şi Q5 este CRQB;
fiecare = este o singură legătură sau legătură dublă, cu condiţia că atunci inelul care include Q1-Q5 este aromatic;
RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 care este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-6, cicloalchil C3-6, şi halo; cicloalchil C3-6 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-3 şi halo; şi aril C6-10 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-3; sau
Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi în inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: O, S, şi N, în care inelul este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6;
fiecare RQA este selectat în mod independent din grupul constând din: (a) halo; (b) ciano; (c) OH; (d) -NRcRd; (e) C(=O)NRcRd; (f) S(=O)0-2Re; (g) alchil C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent Rf; (h) alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: hidroxi, halo, şi alcoxi C1-6; (i) heterociclil cu 3-12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6); (j) aril C6-10 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre C(=O)(alchil C1-6); şi (k) heteroaril cu 5-10 membri substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rg;
sau o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care este ataşat fiecare, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi în inel sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din O, N, şi S, în care respectivul inel este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre grupările Rh;
L2 este selectat din grupul constând din:
în care aa reprezintă punctul de ataşare la inelul care conţine Q1-Q5; n1 este un număr întreg de la 1-3;
L2A este o legătură sau alchilen C1-10;
RLa este selectat din grupul constând din H, alchil C1-6, şi C(=O)(alchil C1-6);
fiecare dintre RLb şi RLc este selectat în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6;
Inelul A este aril C6-10, cicloalchil C5-7, heterociclil cu 5-7 membri, sau heteroaril cu 5-10 membri, din care fiecare este substituit opţional cu de la 1-5 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6;
R1, R2, şi R3 sunt selectate fiecare în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6 care este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, -OH, şi alcoxi C1-6;
L1 este selectat din grupul constând din: -C(=O)-, -CH2-, -CH(alchil C1-6)-, şi -S(=O)2; Inelul B este selectat din grupul constând din:
în care bb reprezintă punctul de ataşare la L1;
R4, R5, R6, şi R7 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, halo, şi alchil C1-6;
L3 este o legătură sau alchilen C1-3;
L4 este o legătură sau alchilen C1-5;
R8a şi R8b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H şi alchil C1-6 substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: halo şi cicloalchil C3-15; sau
R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-15 care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf;
R9 este selectat din grupul constând din: C(=O)OH, C(=O)(O alchil C1-6), C(=O)NR9aR9b, (IX-1), (IX-2), (IX-3), şi (IX-4):
R9a este H sau alchil C1-6;
R9b este H, alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), S(O)0-2(alchil C1-6), sau ciano;
R9c, R9d, R9e, R9f, şi R9g sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alchil C16 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo şi alcoxi C1-6; şi C(=O)(alchil C1-6);
Inelul C este selectat din grupul constând din heterociclil cu 3-12 membri; cicloalchil C3-15; şi heteroaril cu 5-10 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1-3 RCa; fiecare RCa este selectat în mod independent din grupul constând din: halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, şi NRcRd; sau o pereche de RCa pe aceiaşi sau diferiţi atomi din inel, luaţi împreună cu atomii din inel la care fiecare este ataşat, formează un inel carbociclic incluzând de la 3-8 atomi în inel;
fiecare Rc şi Rd sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), C(=O)(cicloalchil C3-6), C(=O)O(alchil C1-6), S(O)1-2(alchil C1-6), şi S(O)1-2(cicloalchil C3-6), în care alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), C(=O)(cicloalchil C3-6), C(=O)O(alchil C1-6), S(O)1-2(alchil C1-6), şi S(O)12(cicloalchil C3-6) sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: -OH, halo, şi alcoxi C1-6; Re este H, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6;
fiecare Rf este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -OH, NRcRd, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, şi heterociclil cu 3-12 membri care este substituit opţional cu 1-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din -OH, alchil C1-6, şi heterociclil cu 3-12 membri; fiecare Rg este selectat în mod independent din grupul constând din: alchil C1-6, alcoxi C1-6, NRcRd, şi heterociclil cu 3 până la 12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)alchil C1-6; şi
fiecare Rh este selectat în mod independent din grupul constând din halo, ciano, alchil C1-6, haloalchil C1-6, -OH, NH2, NH(alchil C1-3), N(alchil C1-3)2, alcoxi C1-3, şi haloalcoxi C1-3.
În unele realizări, sunt prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, în care:
Q1, Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt definite în conformitate cu (AA) sau (BB) de mai jos:
(AA)
Q1 şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, şi CRQA;
Q2, Q3, şi Q4 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, CRQA, şi CRQB, cu condiţia că atunci cel puţin unul dintre Q2, Q3, şi Q4 este CRQB;
fiecare = este o singură legătură sau legătură dublă, cu condiţia că atunci inelul care include Q1Q5 este aromatic;
(BB)
Q1 este o legătură;
Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din O, S, N, NH, NRc, CH,
CRQA, şi CRQB, cu condiţia că atunci cel puţin unul dintre Q2, Q3, Q4, şi Q5 este CRQB;
fiecare ---- este o singură legătură sau legătură dublă, cu condiţia că atunci inelul care include Q1-
Q5 este aromatic;
RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 care este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-6, cicloalchil C3-6, şi halo; şi aril C6-10 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectat în mod independent dintre alchil C1-3; sau
Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi în inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: O, S, şi N, în care inelul este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6; fiecare RQA este selectat în mod independent din grupul constând din: (a) halo; (b) ciano; (c) OH; (d) -NRcRd; (e) C(=O)NRcRd; (f) S(=O)0-2Re; (g) alchil C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; (h) alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: hidroxi, halo, şi alcoxi C1-6; (i) heterociclil cu 3-12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6); (j) aril C6-10 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre C(=O)(alchil C1-6); şi (k) heteroaril cu 5-10 membri substituit opţional cu 1-
6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rg; sau o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care este ataşat fiecare, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi în inel sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din O, N, şi S, în care respectivul inel este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre grupările Rh; L2 este selectat din grupul constând din:
în care aa reprezintă punctul de ataşare la inelul conţinând Q1-Q5; n1 este un număr întreg de la 1-3;
L2A este o legătură sau alchilen C1-10; RLa este selectat din grupul constând din H, alchil C1-6, şi C(=O)(alchil C1-6);
fiecare dintre RLb şi RLc este selectat în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6;
Inelul A este aril C6-10, cicloalchil C5-7, heterociclil cu 5-7 membri, sau heteroaril cu 5-10 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1-5 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6;
R1, R2 şi R3 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6 care este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, -OH, şi alcoxi C1-6;
L1 este selectat din grupul constând din: -C(=O)-, -CH2-, -CH(alchil C1-6)-, şi -S(=O)2; Inelul B este selectat din grupul constând din:
în care bb reprezintă punctul de ataşare la L1;
R4, R5, R6, şi R7 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, halo, şi alchil C1-6;
L3 este o legătură sau alchilen C1-3;
L4 este o legătură sau alchilen C1-5;
R8a şi R8b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H şi alchil C1-6 substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: halo şi cicloalchil C3-15; sau
R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-15 care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf;
R9 este selectat din grupul constând din: C(=O)OH, C(=O)(O alchil C1-6), C(=O)NR9aR9b, (IX-1), (IX-2), (IX-3), şi (IX-4):
R9a este H sau alchil C1-6;
R9b este H, alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), S(O)0-2(alchil C1-6), sau ciano;
R9c, R9d, R9e, R9f, şi R9g sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alchil C16 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo şi alcoxi C1-6; şi C(=O)(alchil C1-6);
Inelul C este selectat din grupul constând din heterociclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-10 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1-3 RCa; fiecare RCa este selectat în mod independent din grupul constând din: halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, şi NRcRd;
sau o pereche de RCa pe aceiaşi sau diferiţi atomi din inel, luaţi împreună cu atomii din inel la care este ataşat fiecare, formează un inel carbociclic incluzând 3-8 atomi în inel;
fiecare Rc şi Rd sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, alchil C1-6, şi C(=O)(alchil C1-6), în care alchilul C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6) sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: -OH, halo, şi alcoxi C1-6; Re este H, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6;
fiecare Rf este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -OH, NRcRd, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, şi heterociclil cu 3-12 membri care este substituit opţional cu 1-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din -OH, alchil C1-6, şi heterociclil cu 3-12 membri; fiecare Rg este selectat în mod independent din grupul constând din: alchil C1-6, alcoxi C1-6, NRcRd, şi heterociclil cu 3 până la 12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)alchil C1-6; şi
fiecare Rh este selectat în mod independent din grupul constând din halo, ciano, alchil C1-6, haloalchil C1-6, -OH, NH2, NH(alchil C1-3), N(alchil C1-3)2, alcoxi C1-3, şi haloalcoxi C1-3.
Realizările pot include oricare una sau mai multe din caracteristicile delimitate mai jos şi/sau în revendicări.
În unele realizări, Q1, Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt definite în conformitate cu (AA).
În anumite realizări, Q3 este CRQB. În anumite din aceste realizări, Q4 este N, CH, sau CRQA.
În anumite realizări, Q4 este CRQB. În anumite din aceste realizări, Q3 este N, CH, sau CRQA.
În anumite realizări, Q1 este CH sau CRQA. În anumite realizări, Q1 este CH.
În anumite realizări, Q2 este CH sau CRQA. În anumite realizări, Q2 este CH.
În anumite realizări, Q5 este CH sau CRQA. În anumite realizări, Q5 este CH. În anumite alte realizări, Q5 este CRQA.
În anumite realizări, Q3 este CRQB; şi fiecare dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA. În anumite din aceste realizări, fiecare dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este CH.
În anumite realizări (când Q3 este CRQB; şi fiecare dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA), unul dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este CRQA; şi fiecare dintre rămasele Q1, Q2, Q4, şi Q5 este CH. Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, Q4 este CRQA; şi Q1, Q2, şi Q5 sunt CH.
În anumite realizări (când Q3 este CRQB; şi fiecare dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA), doi dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent dintre CRQA; şi fiecare dintre rămasele Q1, Q2, Q4, şi Q5 este CH.
În anumite realizări, Q3 este CRQB; unul dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este N; şi fiecare dintre rămasele Q1, Q2, Q4, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA. În anumite din aceste realizări, Q4 este N. În anumite din realizările de mai sus, Q1, Q2, şi Q5 sunt CH. În anumite realizări, Q3 este CRQB; şi radicalul
este selectat din grupul constând din:
şi
În anumite realizări, Q3 este CRQB; şi radicalul
este selectat din grupul constând din:
Ca exemplu nelimitativ, radicalul
poate fi
Ca un alt exemplu nelimitativ, radicalul
poate fi
În anumite realizări, Q3 este CRQB; şi radicalul
este selectat din grupul constând din:
Ca exemplu nelimitativ, radicalul
poate fi
Ca un alt exemplu nelimitativ, radicalul
poate fi
În anumite realizări, Q4 este CRQB; şi fiecare dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA. În anumite din aceste realizări, fiecare dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este CH.
În anumite realizări (când Q4 este CRQB; şi fiecare dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA), unul dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este CRQA; şi fiecare dintre rămasele Q1, Q2, Q3, şi Q5 este CH. Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, Q5 este CRQA; şi Q1, Q2, şi Q3 sunt CH.
În anumite realizări (când Q4 este CRQB; şi fiecare dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA), doi dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent dintre CRQA; şi fiecare dintre rămasele Q1, Q2, Q3, şi Q5 este CH. Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, Q2 şi Q3 sunt selectaţi în mod independent CRQa; şi Q1 şi Q5 sunt CH.
În anumite realizări, Q4 este CRQB; unul dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este N; şi fiecare dintre rămasele Q1, Q2, Q3, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA. În anumite realizări, Q4 este CRQB; şi radicalul
este selectat din grupul constând din:
În anumite realizări, Q4 este CRQB; şi radicalul
este selectat din grupul constând din:
În anumite realizări, radicalul
este
în care Q4 şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, şi CRQA. În anumite din aceste realizări, fiecare dintre Q4 şi Q5 este CH. În anumite alte realizări, Q4 este CRQA; şi Q5 este CH. În anumite alte realizări, Q4 este N; şi Q5 este CRQA sau CH. În anumite realizări, Q5 este CH. În anumite realizări, radicalul
este
în care Q2, Q3, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, şi CRQA. În anumite din aceste realizări, fiecare dintre Q2, Q3, şi Q5 este CH. În anumite alte realizări, Q5 este CRQA; şi fiecare dintre Q2 şi Q3 este CH. În anumite alte realizări, Q5 este CH; şi Q2 şi Q3 sunt selectaţi în mod independent dintre CRQA.
În unele realizări, RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi cicloalchil C3-6.
În unele realizări, RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt fiecare în mod independent alchil C1-6. În unele realizări, RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt fiecare în mod independent alchil C1-
3.
În anumite realizări, Ra şi Rb sunt aceiaşi.
În anumite din aceste realizări, Ra şi Rb sunt fiecare metil (adică, RQB este P(=O)Me2).
În anumite realizări, Ra şi Rb sunt fiecare etil (adică, RQB este P(=O)Et2).
În anumite realizări, Ra şi Rb sunt fiecare propil, cum ar fi izopropil. De exemplu, RQB poate fi P(=O)iPr2.
În anumite realizări, RQB este P(=O)RaRb; Ra şi Rb sunt fiecare în mod independent alchil C1-6; şi Ra şi Rb sunt diferiţi. În anumite din aceste realizări, Ra este alchil C1-3 (de exemplu, metil sau etil); şi Rb este alchil C4-6 (de exemplu, butil cum ar fi terţ-butil). De exemplu, Ra poate fi metil; şi Rb poate fi terţ-butil (adică, RQB poate fi P(=O)(Me)(tBu)). În anumite realizări, Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent dintre alchil C1-3, cu condiţia că atunci Ra şi Rb sunt diferiţi.
În unele realizări, RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt fiecare în mod independent cicloalchil C3-6. În anumite din aceste realizări, Ra şi Rb sunt aceiaşi. De exemplu, Ra şi Rb pot fi ambii ciclopropil (adică, RQB poate fi
).
În unele realizări, RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi din inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: O, S, şi N, în care inelul este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6.
În anumite din aceste realizări, RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-6 atomi în inel, în care 0-1 atomi din inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) sunt un heteroatom selectat din grupul constând din: O, S, şi N, în care inelul este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6.
Ca exemple nelimitative ale realizărilor de mai sus, RQB poate fi
în care LQ este o legătură, CH2, O, S, NH, sau N(alchil C1-6). De exemplu, RQB poate fi
sau
În unele realizări, fiecare RQA este selectat din grupul constând din: halo, ciano, alchil C1-6, alcoxi C1-6, OH, şi NRcRd.
În unele realizări, fiecare RQA este selectat din grupul constând din: halo, ciano, OH, şi NRcRd.
În unele realizări, o apariţie a lui RQA este halo. În anumite din aceste realizări, o apariţie a lui RQA este -F.
În unele realizări, o apariţie a lui RQA este -OH.
În unele realizări, o apariţie a lui RQA este NRcRd.
În anumite din aceste realizări, o apariţie a lui RQA este NH(alchil C1-3) (de exemplu, NHMe, NHEt, sau NHiPr).
În anumite realizări, o apariţie a lui RQA este NH2.
În anumite realizări, o apariţie a lui RQA este N(alchil C1-3)2 (de exemplu, NMe2).
În anumite realizări, o apariţie a lui RQA este selectată din grupul constând din NHC(=O)(alchil C1-6), NHC(=O)(cicloalchil C3-6), NHC(=O)O(alchil C1-6), NHS(O)1-2(alchil C1-6), şi NHS(O)1-2(cicloalchil C3-6).
În anumite realizări, o apariţie a lui RQA este NHC(=O)(alchil C1-3), NHC(=O)(cicloalchil C3-6) (de exemplu, NHC(=O)(ciclopropil)), sau NHS(O)2(alchil C1-3) (de exemplu, NHS(O)2Me).
În unele realizări, o apariţie a lui RQA este heterociclil cu 5-6 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6). În anumite din aceste realizări, o apariţie a lui RQA este morfolinil.
În unele realizări, o apariţie a lui RQA este alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: hidroxi, halo, şi alcoxi C1-6. În anumite din aceste realizări, o apariţie a lui RQA este alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 (de exemplu, 1-3) substiuenţi selectaţi în mod independent dintre halo. Ca exemple nelimitative ale realizărilor de mai sus, RQA poate fi -OMe, -OCF3, sau - OCHF2. De exemplu, RQA poate fi -OMe. De exemplu, RQA poate fi -OCF3. Ca un alt exemplu nelimitativ, RQA poate fi -OCHF2.
În unele realizări, RQA este alchil C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf. În anumite din aceste realizări, RQA este alchil C1-3. Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, RQA poate fi metil.
În anumite din aceste realizări, o apariţie a lui RQA este alchil C1-3 substituit cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo. De exemplu, RQA poate fi CF3, CHF2, sau CH2F (de exemplu, CF3 sau CHF2).
În anumite din aceste realizări, o apariţie a lui RQA este alchil C1-3 substituit cu NRcRd. De exemplu, RQA poate fi CH2NHMe.
În anumite realizări, fiecare RQA rămas când este prezent, este un halo selectat în mod independent, cum ar fi -F.
În unele realizări, o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-6 atomi în inel, în care 1-2 atomi din inel sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din O, N, şi S, în care respectivul inel este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre grupările Rh.
În anumite din aceste realizări, o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat, formează:
În anumite realizări, o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat, formsează:
În unele realizări, fiecare RQA rămas când este prezent, este în mod independent halo, ciano, sau alchil C1-3.
În unele realizări, L2 este
În anumite din aceste realizări, L2A este o legătură. În anumite alte realizări, L2A este CH2. În unele realizări, L2 este
În unele realizări, L2 este
În anumite din aceste realizări, n1 este 1. În anumite alte realizări, n1 este 2 sau 3. În anumite realizări, L2A este o legătură. În anumite alte realizări, L2A este alchilen C1-2.
În unele realizări, L2 este
În anumite realizări, L2A este o legătură. În anumite alte realizări, L2A este alchilen C1-2. În unele realizări, L2 este
În unele realizări, Inelul A este aril C6-10 sau heteroaril cu 5-10 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6.
În unele realizări, Inelul A este fenil sau piridil, din care fiecare este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6.
În anumite din realizările de mai sus, Inelul A este fenil, care este substituit opţional cu 2-4
substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo (de exemplu, -F) şi alchil C1-6 (de exemplu, alchil C1-3). Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, Inelul A poate fi
în care RAA, RAB, şi RAC sunt în mod independent halo sau alchil C1-6. De exemplu RAA şi RAC pot fi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-3 (de exemplu, metil); şi/sau RAB poate fi halo (de exemplu, -F).
În anumite realizări, Inelul A este piridil, care este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo şi alchil C1-6. De exemplu, Inelul A poate fi 4piridil, care este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo şi alchil C1-6. Ca un alt exemplu, Inelul A poate fi 3-piridil, care este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo şi alchil C1-6. Ca încă un alt exemplu, Inelul A poate fi 2-piridil, care este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo şi alchil C1-6.
În unele realizări, R1 este H. În unele realizări, R1 este alchil C1-6.
În unele realizări, R2 este H. În unele realizări, R2 este alchil C1-6.
În unele realizări, R3 este H. În unele realizări, R3 este alchil C1-6 (de exemplu, alchil C1-3 cum ar fi metil).
În anumite realizări, R1, R2, şi R3 sunt H. În anumite alte realizări, R1 şi R2 sunt H; şi R3 este alchil C1-6. În anumite din aceste realizări, R3 este metil.
În anumite realizări, R1 este H; şi R2 şi R3 sunt selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6.
În unele realizări, L1 este C(=O).
În unele realizări, L1 este -CH2- sau -CH(alchil C1-6)-.
În unele realizări, L1 este -S(=O)2.
În unele realizări, Inelul B este
În anumite din aceste realizări, R4, R5, şi R6 sunt fiecare H sau halo. În anumite realizări, R4, R5, şi R6 sunt fiecare H sau -F. Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, R4, R5, şi R6 sunt fiecare H. Ca un alt exemplu nelimitativ, R4 şi R5 sunt H; şi R6 este -F. În anumite realizări, R7 este H. În anumite alte realizări, R7 este -F.
În anumite realizări, Inelul B este
şi fiecare dintre R4, R5, R6, şi R7 este H. În anumite alte realizări, Inelul B este
fiecare dintre R4, R5, şi R6 este H; şi R7 este -F.
În unele realizări, Inelul B este selectat din grupul constând din:
În anumite din aceste realizări, fiecare dintre R4, R5, R6, şi R7 când este prezent, este selectat în mod independent din grupul constând din -H şi halo. De exemplu, fiecare dintre R4, R5, R6, şi R7 când este prezent, poate fi selectat în mod independent din grupul constând din -H şi -F.
În unele realizări, cel puţin unul dintre L3 şi L4 este o legătură. În anumite dintre aceste realizări, ambele dintre L3 şi L4 sunt legături.
În anumite realizări, L3 este o legătură; şi L4 este alchilen C1-2.
În anumite alte realizări, L4 este o legătură; şi L3 este alchilen C1-2.
În anumite realizări, L3 şi L4 sunt fiecare în mod independent alchilen C1-2.
În unele realizări, R8a şi R8b luate împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-8 care este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf.
În anumite realizări, R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-5 care este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf.
În anumite realizări, R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-4 care este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6.
Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează:
(de exemplu,
De exemplu, R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează:
În unele realizări, R8a şi R8b sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6. De exemplu, R8a şi R8b pot fi ambii H. Ca un alt exemplu, R8a şi R8b pot fi un alchil C1-6 selectat în mod independent (de exemplu, alchil C1-3). Ca încă un alt exemplu, R8a poate fi H; şi R8b poate fi alchil C1-6 (de exemplu, alchil C1-3).
În unele realizări, radicalul L3-C(R8aR8b)-L4-R9 este:
În anumite din aceste realizări, R9d este H sau alchil C1-6. De exemplu, R9d poate fi H.
În unele realizări, radicalul L3-C(R8aR8b)-L4-R9 este:
În anumite din aceste realizări, R9d este H sau alchil C1-6. De exemplu, R9d poate fi H. În unele realizări, R9 este
În anumite din aceste realizări, R9d este H sau alchil C1-6. De exemplu, R9d poate fi H. În unele realizări, R9 este
În unele realizări, R9 este
În unele realizări, R9 este
În unele realizări, R9 este C(=O)OH.
În unele realizări, R9 este C(=O)(O alchil C1-6).
În unele realizări, R9 este C(=O)NR9aR9b. În anumite din aceste realizări, R9a este H. În anumite realizări, R9b este H. În anumite realizări, R9b este alchil C1-6. În anumite realizări, R9b este selectat din grupul constând din: C(=O)(alchil C1-6), S(O)0-2(alchil C1-6), şi ciano. În unele realizări, radicalul
este
în care Inelul D este un cicloalchil C3-6; şi R8c este selectat din grupul constând din H şi alchil C1-6 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf. Exemplele nelimitative includ:
(de exemplu,
În anumite realizări (când radicalul ), R9 este
În anumite din aceste realizări, R9d este H sau alchil C1-6. De exemplu, R9d poate fi H.
În unele realizări, Inelul C este heterociclil cu 3-12 membri care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa.
În anumite realizări, Inelul C este heterociclil cu 4-8 membri care este substituit opţional cu 13 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa.
În anumite realizări, Inelul C este heterociclil cu 5-6 membri care este substituit opţional cu 13 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa.
În anumite realizări, Inelul C este tetrahidropiranil care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa. De exemplu, Inelul C poate fi selectat din grupul constând din:
(de exemplu, ).
Ca un alt exemplu nelimitativ, Inelul C poate fi
(de exemplu, )
În anumite realizări, Inelul C este morfolinil care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa. De exemplu, Inelul C poate fi
(de exemplu, ).
În unele realizări, Inelul C este heteroaril cu 5-6 membri care este substituit opţional cu 1-3
substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa.
În unele realizări, Inelul C este cicloalchil C3-10 care este substituit opţional cu 1-3 RCa. În unele realizări, Inelul C este cicloalchil C3-8 care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa. De exemplu, Inelul C poate fi
(de exemplu, ).
În unele realizări, fiecare RCa este selectat în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, şi NRcRd.
În unele realizări, fiecare RCa este selectat în mod independent din grupul constând din: halo şi alchil C1-6.
În unele realizări, fiecare RCa este în mod independent alchil C1-6. De exemplu, fiecare RCa poate fi metil.
În unele realizări, fiecare RCa este un halo selectat în mod independent. De exemplu, fiecare RCa poate fi -F.
În unele realizări, o pereche de RCa pe aceiaşi sau diferiţi atomi din inel, luaţi împreună cu atomii din inel la care fiecare este ataşat, formează un inel carbociclic incluzând 3-6 atomi în inel. În anumite realizări, o pereche de RCa pe aceiaşi atomi din inel, luaţi împreună cu atomul din inel la care fiecare este ataşat, formează un inel carbociclic incluzând 3-5 atomi în inel.
În unele realizări, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (IA):
în care Q4 şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: N, CH, şi CRQA; sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia.
În unele realizări cu Formula (IA), fiecare dintre Q4 şi Q5 este CH.
În unele realizări cu Formula (IA), Q4 este CRQA; şi Q5 este CH.
În unele realizări cu Formula (IA), Q4 este CRQA; şi Q5 este CRQA. În anumite dintre aceste realizări, Q4 este CRQA; şi Q5 este C-halo, cum ar fi CF.
În unele realizări cu Formula (IA), Q4 este N; şi Q5 este CRQA sau CH. În anumite din aceste realizări, Q5 este CH.
În unele realizări, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (IB):
în care Q2, Q3, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: N, CH, şi CRQA; sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia.
În unele realizări cu Formula (IB), fiecare dintre Q2, Q3, şi Q5 este CH.
În unele realizări cu Formula (IB), Q5 este CRQA; şi fiecare dintre Q2 şi Q3 este CH.
În unele realizări cu Formula (IB), Q5 este CH; şi Q2 şi Q3 sunt selectaţi în mod independent dintre CRQA.
În unele realizări cu Formula (IA) sau (IB), Inelul B este
În anumite din aceste realizări, cel puţin unul dintre L3 şi L4 este o legătură. Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, ambii L3 şi L4 sunt legături.
În unele realizări cu Formula (IA) sau (IB), R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-5 care este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf.
În anumite din aceste realizări, R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-4 care este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6.
Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează:
În unele realizări cu Formula (IA) sau (IB), Inelul C este heterociclil cu 3-12 membri care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa. În anumite realizări, Inelul C este heterociclil cu 5-6 membri care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa. În anumite realizări, Inelul C este tetrahidropiranil care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa. Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, Inelul C poate fi selectat din grupul constând din:
În anumite realizări, Inelul C este morfolinil care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa. De exemplu, Inelul C poate fi
În unele realizări cu Formula (IA) sau (IB), Inelul C este cicloalchil C3-8 care este substituit opţional cu 1-3 RCa. De exemplu, Inelul C poate fi
În unele realizări cu Formula (IA) sau (IB), fiecare RCa este în mod independent alchil C1-6. De exemplu, fiecare RCa poate fi H. Ca un alt exemplu nelimitativ, fiecare RCa este alchil C1-3 (de exemplu, metil).
realizări cu Formula (IA) sau (IB), fiecare RCa este un substituent selectat în mod independent dintre halo (de exemplu, -F).
În unele realizări cu Formula (IA) sau (IB), o pereche de RCa pe aceiaşi sau diferiţi atomi din inel, luaţi împreună cu atomii din inel la care fiecare este ataşat, formează un inel carbociclic incluzând 3-6 atomi în inel.
În unele realizări cu Formula (IA) sau (IB), o pereche de RCa pe aceiaşi atomi din inel, luaţi împreună cu atomul din inel la care fiecare este ataşat, formează un inel carbociclic incluzând 3-5 atomi în inel.
În unele realizări, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (IC):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, în care:
Inelul D este un cicloalchil C3-6;
R8c este selectat din grupul constând din H şi alchil C1-6 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; şi fiecare RCb este selectat în mod independent din grupul constând din H şi RCa.
În unele realizări cu Formula (IC), Inelul D este ciclopropil.
În unele realizări cu Formula (IC), Inelul D este ciclobutil.
În unele realizări cu Formula (IC), R8c este H.
În unele realizări cu Formula (IC), R8c este alchil C1-3. De exemplu, R8c poate fi metil.
În unele realizări cu Formula (IC), fiecare RCb este H.
În unele realizări cu Formula (IC), fiecare RCb este în mod independent alchil C1-6 (de exemplu, alchil C1-3 (de exemplu, metil)).
În unele realizări cu Formula (IC), Q1, Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt cum s-au definit în conformitate cu (AA).
În unele realizări cu Formula (IC), radicalul
este
în care Q4 şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, şi CRQA.
anumite din aceste realizări, fiecare dintre Q4 şi Q5 este CH.
În anumite alte realizări, Q4 este CRQA; şi Q5 este CH.
În anumite realizări, Q4 este CRQA; şi Q5 este CRQA. În anumite din aceste realizări, Q4 este CRQA; şi Q5 este C-halo, cum ar fi CF.
În anumite alte realizări, Q4 este N; şi Q5 este CRQA sau CH. În anumite din aceste realizări, Q5 este CH.
În unele realizări cu Formula (IC), radicalul
este
în care Q2, Q3, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, şi CRQA.
În anumite din aceste realizări, fiecare dintre Q2, Q3, şi Q5 este CH.
În anumite alte realizări, Q5 este CRQA; şi fiecare dintre Q2 şi Q3 este CH.
În anumite alte realizări, Q5 este CH; şi Q şi Q3 sunt selectaţi în mod independent dintre CRQA. În unele realizări cu Formula (IC), L1 este C(=O).
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), Ra şi Rb sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi cicloalchil C3-6.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), Ra şi Rb sunt fiecare în mod independent alchil C1-3. De exemplu, Ra şi Rb pot fi fiecare metil. Ca un alt exemplu nelimitativ, Ra şi Rb pot fi fiecare etil. Ca exemple suplimentare nelimitative, Ra şi Rb pot fi fiecare izopropil.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), Ra este metil; şi Rb este terţ-butil.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent dintre cicloalchil C3-6. De exemplu, Ra şi Rb pot fi ambii ciclopropil.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), fiecare RQA este selectat din grupul constând din: halo; ciano; OH; NRcRd; alchil C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: hidroxi, halo, şi alcoxi C1-6; şi heterociclil cu 3-12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6).
În anumite din aceste realizări, fiecare RQA este selectat din grupul constând din: -F, OH, NH2 NHMe, NHEt, NHiPr, N(Me)2, NHC(=O)(ciclopropil), NHS(O)2Me, metil, CF3, CHF2, OMe, OCF3, OCHF2, şi morfolinil.
În anumite din aceste realizări, RQA este selectat din grupul constând din: -F, OH, NH2 NHMe, NHEt, NHC(=O)(ciclopropil), NHS(O)2Me, metil, OMe, OCF3, şi morfolinil.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), fiecare RQA este selectat din grupul constând din: halo, ciano, OH, şi NRcRd.
În anumite din aceste realizări, fiecare RQA este selectat din grupul constând din: -F, OH, şi NHMe.
realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-6 atomi în inel, în care 1-2 atomi din inel sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din O, N, şi S, în care respectivul inel este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent din grupările Rh. De exemplu, o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat, pot forma:
Ca un alt exemplu limitativ, o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat, pot forma:
(de exemplu, Rh este metil). În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), L2 este
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), Inelul A este fenil sau piridil, din care fiecare este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), Inelul A este fenil, care este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo şi alchil C1-6. Ca exemplu nelimitativ al realizărilor de mai sus, Inelul A este
în care RAA, RAB, şi RAC sunt în mod independent halo sau alchil C1-6. De exemplu fiecare dintre RAA şi RAC poate fi în mod independent alchil C1-6, cum ar fi alchil C1-3 (de exemplu, metil); şi/sau RAB poate fi halo (de exemplu, -F).
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R1 şi R2 sunt H.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R3 este H.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R3 este alchil C1-6.
În anumite realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R1 şi R2 sunt H; şi R3 este alchil C1-6. De exemplu, R3 poate fi metil.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R4, R5, şi R6 sunt fiecare H sau halo.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R4, R5, şi R6 sunt fiecare H sau -F. În anumite realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R4, R5, şi R6 sunt fiecare H. În anumite realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R4 şi R5 sunt H; şi R6 este -F.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R7 este H.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R7 este -F.
În unele realizări cu Formula (IA), (IB), sau (IC), R9 este
(IX-2). În anumite din aceste realizări, R9d este H.
În unele realizări, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (ID):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, în care:
RAA, RAB, şi RAC sunt în mod independent halo sau alchil C1-6; RQC este H sau halo; şi fiecare RCb este selectat în mod independent din grupul constând din H şi RCa.
În unele realizări cu Formula (ID), R1 şi R2 sunt H.
În unele realizări cu Formula (ID), R3 este alchil C1-3. În anumite din aceste realizări, R3 este metil.
În unele realizări cu Formula (ID), R4, R5, R6, şi R7 sunt H.
În unele realizări cu Formula (ID), R9d este H.
În unele realizări cu Formula (ID), RAA şi RAC sunt în mod independent alchil C1-6. În anumite din aceste realizări, RAA şi RAC sunt metil.
În unele realizări cu Formula (ID), RAB este halo. În anumite din aceste realizări, RAB este -F.
În unele realizări cu Formula (ID), fiecare RCb este H. În unele realizări cu Formula (ID), fiecare RCb este alchil C1-3. În anumite din aceste realizări, fiecare RCb este metil.
În unele realizări cu Formula (ID), Ra şi Rb sunt în mod independent alchil C1-3. În anumite din aceste realizări, Ra şi Rb sunt metil. În anumite realizări, Ra şi Rb sunt etil. În anumite realizări, Ra şi Rb sunt izopropil.
În unele realizări cu Formula (ID), Ra este metil; şi Rb este terţ-butil.
În unele realizări cu Formula (ID), Ra şi Rb sunt în mod independent cicloalchil C3-6. De exemplu, Ra şi Rb pot fi ambii ciclopropil.
În unele realizări cu Formula (ID), P(=O)RaRb este
în care LQ este o legătură, CH2, O, S, NH, sau N(alchil C1-6). În anumite din aceste realizări, P(=O)RaRb este
În unele realizări cu Formula (ID), RQA este -F.
În unele realizări cu Formula (ID), RQA este -OH.
În unele realizări cu Formula (ID), RQA este NRcRd. În anumite realizări, RQA este NH(alchil C13) (de exemplu, NHMe sau NHEt). În anumite realizări, RQA este NH2. În anumite realizări, RQA este N(alchil C1-3)2 (de exemplu, NMe2). În anumite realizări, RQA este NHC(=O)(alchil C1-3), NHC(=O)(cicloalchil C3-6), sau NHS(O)2(alchil C1-3).
În unele realizări cu Formula (ID), RQA este heterociclil cu 5-6 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6).
În unele realizări cu Formula (ID), RQA este alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo. În anumite din aceste realizări, RQA este - OMe, -OCF3, sau -OCHF2.
În unele realizări cu Formula (ID), RQA este alchil C1-3. În anumite din aceste realizări, RQA este metil. În unele realizări cu Formula (ID), RQA este alchil C1-3 substituit cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo. În anumite din aceste realizări, RQA este -CF3 sau -CHF2.
În unele realizări cu Formula (ID), RQC este H.
În unele realizări cu Formula (ID), RQC este halo. În anumite din aceste realizări, RQC este -F. În anumite realizări, RQC este meta la P(=O)RaRb. În anumite realizări, RQC este meta la P(=O)RaRb şi orto la RQA. În anumite realizări, RQC este -F care este orto la RQA. În anumite realizări, RQC este -F care este meta la P(=O)RaRb şi orto la RQA.
În unele realizări cu Formula (ID), compusul este un compus cu Formula (S, S, S)-(ID)
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este alchil C1-3.
În unele realizări, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (IE):
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, în care:
RAA, RAB, şi RAC sunt fiecare în mod independent halo sau alchil C1-3;
R3 este H sau alchil C1-3;
RQC este H sau halo;
RQD este selectat din grupul constând din: (a) H; (b) -NH2; (c) -NH(alchil C1-3); (d) halo; (e) alcoxi C1-3 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo; şi (f) alchil C1-3 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo;
Ra şi Rb sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: alchil C1-4 şi cicloalchil C36; sau
Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-1 atom din inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) este heteroatom selectat în mod independent din grupul constând din: O, S, şi N;
R8c este H sau alchil C1-3; XB este CH sau N; şi fiecare RCb este selectat în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-3.
În unele realizări cu Formula (IE), RAA şi RAC sunt fiecare în mod independent alchil C1-3. De exemplu, RAA şi RAC pot fi fiecare metil.
În unele realizări cu Formula (IE), RAB este halo. De exemplu, RAB poate fi F.
În unele realizări cu Formula (IE), RAA şi RAC sunt fiecare în mod independent alchil C1-3; şi RAB este halo. De exemplu, RAA şi RAC pot fi fiecare metil; şi RAB poate fi F.
În unele realizări cu formula (IE), R3 este alchil C1-3. De exemplu, R3 poate fi metil.
În unele realizări cu Formula (IE), RQD este H.
În unele realizări cu Formula (IE), RQD este selectat din grupul constând din: -NH2 şi -NH(alchil C1-3). De exemplu, RQD poate fi -NH2. Ca un alt exemplu nelimitativ, RQD poate fi -NHMe. Ca exemple suplimentare nelimitative, RQD poate fi -NHEt.
În unele realizări cu Formula (IE), RQD este halo. De exemplu, RQD poate fi -F sau -Cl.
În unele realizări cu Formula (IE), RQD este alcoxi C1-3 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo. De exemplu, RQD poate fi -OMe. Ca un alt exemplu nelimitativ, RQD poate fi OCF3. Ca exemple suplimentare nelimitative, RQD poate fi OCHF2.
În unele realizări cu Formula (IE), RQD este alchil C1-3 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo. De exemplu, RQD poate fi metil. Ca un alt exemplu nelimitativ, RQD poate fi CF3. Ca un alt exemplu nelimitativ, R3 poate fi - CHF2.
În unele realizări cu Formula (IE), Ra şi Rb sunt fiecare un alchil C1-4 selectat în mod independent. De exemplu, Ra şi Rb pot fi fiecare metil. Ca un alt exemplu nelimitativ, Ra şi Rb pot fi fiecare etil. Ca exemple suplimentare nelimitative, Ra şi Rb pot fi fiecare izopropil. Ca exemple suplimentare nelimitative, Ra poate fi metil; şi Rb poate fi terţ-butil.
În unele realizări cu Formula (IE), Ra şi Rb sunt fiecare un cicloalchil C3-6 selectat în mod independent. De exemplu, Ra şi Rb pot fi fiecare ciclopropil.
În unele realizări cu Formula (IE), Ra şi Rb luate împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-1 atomi din inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) este un heteroatom selectat în mod independent din grupul constând din: O, S, şi N. De exemplu, Ra şi Rb luate împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, pot forma
În unele realizări cu Formula (IE), RQC este H.
În unele realizări cu Formula (IE), RQC este halo. De exemplu, RQC poate fi -F. În unele realizări, RQC este orto la RQD. În unele realizări, RQC este para la RQD. În unele realizări, RQC este meta la RQD.
În unele realizări cu Formula (IE), R8c este H. În unele realizări cu Formula (IE), R8c este alchil C1-3. De exemplu, R8c poate fi metil.
În unele realizări cu Formula (IE), XB este CH. În unele realizări cu Formula (IE), XB este N.
În unele realizări cu Formula (IE), fiecare RCb este H. În unele realizări cu Formula (IE), fiecare RCb este un alchil C1-3 selectat în mod independent. De exemplu, fiecare RCb poate fi metil.
În unele realizări cu Formula (IE), XB este CH; şi fiecare RCb este H. În unele realizări cu Formula (IE), XB este CH; şi fiecare RCb este un alchil C1-3 selectat în mod independent (de exemplu, metil). În unele realizări cu Formula (IE), XB este N; şi fiecare RCb este H. În unele realizări cu Formula (IE), XB este N; şi fiecare RCb este un alchil C1-3 selectat în mod independent (de exemplu, metil).
În unele realizări cu Formula (IE), compusul este un compus cu Formula (S, S, S)-(IE)
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este alchil C1-3.
În unele realizări cu Formula (IE):
RAA şi RAC sunt metil;
RAB este -F;
R3 este metil;
RQC este H sau -F;
RQD este selectat din grupul constând din: H; -NHMe; -NHEt; -NH2; -OMe; - OCF3; -OCHF2; -Me; -CF3; şi -CHF2;
Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: metil, etil, izopropil, terţ-butil, şi ciclopropil;
R8c este H sau metil; XB este CH; şi fiecare RCb este în mod independent H sau metil.
În anumite din aceste realizări, compusul este un compus cu Formula (S, S, S)-(IE).
În unele realizări, un compus cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii din Tabelul C1 sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora.
Tabelul C1
# Compus Structură 101 102 103
# Compus Structură 104 105 106 107
# Compus Structură 108 109 110
# Compus Structură 111 112 113 114
# Compus Structură 115 116 117 118
# Compus Structură 119 120 121 122
# Compus Structură 123 124 125 126
# Compus Structură 127 128 129 130
# Compus Structură 131 132 133 134
# Compus Structură 135 136 137 138
# Compus Structură 139 140 141 142
# Compus Structură 143 144 145 146 # Compus Structură 147 148 149 150
În unele realizări, compusul este selectat din grupul constând din compuşii din Tabelul C2 sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora.
Tabelul C2
# Compus Structură 101a 102a 103a 104a
# Compus Structură 105a 106a 107a 108a
# Compus Structură 109a 110a 111a 112a
# Compus Structură 113a 114a 115a 116a
# Compus Structură 117a 118a 119a 120a
# Compus Structură 121a 122a 123a 124a
# Compus Structură 125a 126a 127a 128a
# Compus Structură 129a 130a 130b 131a
# Compus Structură 132a 133a 134a 135a
# Compus Structură 136a 137a 138a 139a
# Compus Structură 140a 141a 142a 143a
# Compus Structură 144a 145a 146a 146b # Compus Structură 147a 148a 149a 150a
Compuşii cu Formula (I) includ săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. În plus, compuşii cu Formula (I) includ de asemenea alte săruri ale unor astfel de compuşi care nu sunt în mod necesar săruri acceptabile farmaceutic, şi care pot fi utile ca intermediari pentru prepararea şi/sau purificarea compuşilor cu Formula (I) şi/sau pentru separarea enantiomerilor compuşilor cu
Formula (I). Exemplele nelimitative de săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu
Formula (I) includ sărurile acidului trifluoroacetic.
Se va aprecia în continuare că, compuşii cu Formula (I) sau sărurile lor pot fi izolaţi în formă de solvaţi, şi că, corespunzător, orice astfel de solvat este inclus în domeniul prezentei invenţii. De exemplu, compuşii cu Formula (I) şi sărurile acestora pot exista atât în forme nesolvatate cât şi în forme solvatate cu solvenţi acceptabili farmaceutic cum ar fi apă, etanol, şi altele asemenea.
Compoziţii farmaceutice şi administrare
Când sunt utilizaţi ca produse farmaceutice, compuşii cu Formula (I), incluzând sărurile acceptabile farmaceutic sau solvaţii acestora, pot fi administraţi sub forma unei compoziţii farmaceutice. Aceste compoziţii pot fi preparate într-o manieră bine cunoscută în domeniul farmaceutic, şi pot fi administrate pe o varietate de căi, depinzând de faptul dacă este dorit tratamentul local sau sistemic şi de zona care urmează să fie tratată. Administrarea poate fi topică (incluzând transdermală, epidermală, oftalmică şi la membrana mucozală incluzând livrarea intranazală, vaginală şi rectală), pulmonară (de exemplu, prin inhalare sau insuflare de pulberi sau aerosoli, inclusiv prin nebulizator; intratraheală sau intranazală), orală sau parenterală. Administrarea orală poate include o formă de dozare formulată pentru administrarea o dată zilnic sau de două ori zilnic (BID). Administrarea parenterală include intravenoasă, intraarterială, subcutanată, intramuscular intraperitoneală sau prin injecţie sau perfuzie; sau intracranială, de exemplu, administrarea intratecală sau intraventriculară. Administrarea parenterală poate fi sub forma unei singure doze bolus, sau poate fi, de exemplu, printr-o pompă de perfuzie continuă. Compoziţiile farmaceutice şi formulările pentru administrare topică pot include plasturi transdermali, unguente, loţiuni, creme, geluri, picături, supozitoare, pulverizatoare, lichide şi pulberi. Purtătorii farmaceutici convenţionali, pe bază apoasă, de pulbere sau uleioasă, agenţii de îngroşare şi altele asemenea pot fi necesari sau dezirabili.
Sunt de asemenea prevăzute aici compoziţii farmaceutice care conţin, ca ingredient activ, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic (purtători). De exemplu, o compoziţie farmaceutică preparată utilizând un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia. În unele realizări, compoziţia este adecvată pentru administrare topică. La prepararea compoziţiilor prevăzute aici, ingredientul activ este de obicei amestecat cu un excipient, diluat cu un excipient sau inclus într-un astfel de purtător sub formă de, de exemplu, o capsulă, pliculeţ, hârtie, sau alt recipient. Când excipientul serveşte ca diluant, el poate fi un material solid, semisolid, sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi sub formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca un solid sau într-un mediu lichid), unguente conţinând, de exemplu, până la 10% din masa compusului activ, capsule de gelatină moi şi tari, supozitoare, soluţii injectabile sterile, şi pulberi ambalate steril. În unele realizări, compoziţia este formulată pentru administrare orală. În unele realizări, compoziţia este o formulare orală solidă. În unele realizări, compoziţia este formulată ca tablete sau capsule.
Sunt prevăzute mai departe aici compoziţii farmaceutice conţinând un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia cu un excipient acceptabil farmaceutic. Compoziţiile farmaceutice care conţin un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia ca ingredient activ, pot fi preparate prin amestecarea intimă a compusului cu Formula (I), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui solvat al acestuia cu un purtător farmaceutic în conformitate cu tehnicile convenţionale de compunere farmaceutică. Purtătorul poate lua o varietate largă de forme depinzând de calea de administrare dorită (de exemplu, orală, parenterală). În unele realizări, compoziţia este o compoziţie solidă orală.
Purtătorii acceptabili farmaceutic adecvaţi sunt bine cunoscuţi în domeniu. Descrierile unora dintre aceşti purtători acceptabili farmaceutic poate fi găsită în The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicată de Asociaţia Farmaceutică Americană şi Societatea Farmaceutică din Marea Britanie.
Metodele de formulare a compoziţiilor farmaceutice au fost descrise în numeroase publicaţii cum ar fi Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, volumele 1-3, editată de Lieberman şi colab.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volumele 1-2, editată de Avis şi colab.; şi Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volumele 1-2, editată de Lieberman şi colab.; publicată de Marcel Dekker, Inc.
În unele realizări, compusul sau compoziţia farmaceutică pot fi administrate în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi farmaceutici convenţionali. Excipienţii acceptabili farmaceutic includ, dar nu sunt limitaţi la, schimbătoare de ioni, alumină, stearat de aluminiu, lecitină, sisteme de livrare a medicamentului cu autoemulsionare (SEDDS) cum ar fi succinatul d-α-tocoferol de polietilen glicol 1000, surfactanţi utilizaţi în formele de dozare farmaceutice cum ar fi Tweens, poloxameri sau alte matrice polimerice de livrare similare, proteine din ser, cum ar fi albumina din ser uman, substanţe tampon cum ar fi fosfaţi, tris, glicină, acid sorbic, sorbat de potasiu, amestecuri parţiale de gliceride ale acizilor graşi vegetali saturaţi, apă, săruri sau electroliţi, cum ar fi sulfat de protamină, fosfat acid disodic, fosfat acid de potasiu, clorură de sodiu, săruri de zinc, siliciu coloidal, trisilicat de magneziu, polivinil pirolidonă, substanţe pe bază de celuloză, polietilen glicol, carboximetil celuloză de sodiu, poliacrilaţi, ceruri, polimeri bloc de polietilenă-polioxipropilenă, şi grăsime din lână. Ciclodextrinele cum ar fi α, β, şi γ-ciclodextrina, sau derivaţii modificaţi chimic cum ar fi hidroxialchilciclodextrinele, incluzând 2- şi 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinele, sau alţi derivati solubilizaţi, pot fi de asemenea utilizate pentru a îmbunătăţi livrarea compuşilor descrişi aici. Pot fi preparate forme de dozare sau compoziţii care conţin o entitate chimică cum s-a descris aici în intervalul de la 0,005% până la 100% cu echilibrul realizat din excipientul netoxic. Compoziţiile avute în vedere pot conţine 0,001%-100% dintr-o entitate chimică prevăzută aici, într-o realizare de 0,1-95%, într-o altă realizare de 75-85%, într-o realizare suplimentară de 20-80%. Metodele actuale de preparare a unor astfel de forme de dozare sunt cunoscute, sau vor fi evidente, celor calificaţi în acest domeniu; de exemplu, vezi Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ediţia a 22-a (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012).
În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice descrise aici sau o compoziţie farmaceutică a acestora pot fi administraţi pacientului care are nevoie de aceştia pe orice cale de administrare acceptată. Căile acceptabile de administrare includ, dar nu sunt limitate la, bucală, cutanată, endocervicală, endosinusială, endotraheală, enterală, epidurală, interstiţială, intraabdominală, intraarterială, intrabronhială, intrabursală, intracerebrală, intracisternală, intracoronariană, intradermală, intraductală, intraduodenală, intradurală, intraepidermală, intraesofageală, intragastrică, intragingivală, intraileală, intralimfatică, intramedulară, intrameningeală, intramusculară, intraovariană, intraperitoneală, intraprostatică, intrapulmonară, intrasinală, intraspinală, intrasinovială, intratesticulară, intratecală, intratubulară, intratumorală, intrauterină, intravasculară, intravenoasă, nazală (de exemplu, intranazală), nasogastrică, orală, parenterală, percutanată, peridurală, rectală, respiratorie (inhalare), subcutanată, sublinguală, submucozală, topică, transdermală, transmucozală, transtraheală, ureterală, uretrală şi vaginală. În unele realizări, o cale preferată de administrare este cea parenterală (de exemplu, intratumorală).
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a descris aici sau compoziţiile farmaceutice ale acestuia pot fi formulate pentru administrare parenterală, de exemplu, formulate pentru injecţie pe cale intraarterială, intrasternală, intracranială, intravenoasă, intramusculară, subcutanată, sau intraperitoneală. De exemplu, astfel de compoziţii pot fi preparate ca injectabile, fie ca soluţii lichide sau fie ca suspensii; formele solide adecvate pentru utilizare pentru a prepara soluţii sau suspensii după adăugarea unui lichid înainte de injecţie pot fi de asemenea preparate; şi preparările pot fi de asemenea emulsifiate. Prepararea de astfel de formulări va fi cunoscută celor calificaţi în domeniu în lumina prezentei divulgări. În unele realizări, dispozitivele sunt utilizate pentru administrare parenterală. De exemplu, astfel de dispozitive pot include injectoare cu ac, injectoare cu microac, injectoare fără ac, şi tehnici de perfuzie.
În unele realizări, formele farmaceutice adecvate pentru utilizare injectabilă includ soluţii apoase sterile sau dispersii; formulările includ ulei de susan, ulei de arahide, sau propilen glicol apos; şi pulberi sterile pentru prepararea extemporanee de soluţii sau dispersii sterile injectabile. În unele realizări, forma trebuie să fie sterilă şi trebuie să fie fluidă în măsura în care ea să poată fi uşor de injectat. În unele realizări, forma ar trebui să fie stabilă în condiţii de fabricare şi depozitare şi ar trebui să fie conservată împotriva acţiunii contaminante a microorganismelor, cum ar fi bacteriile şi fungii.
În unele realizări, purtătorul poate fi de asemenea un solvent sau mediu de dispersie conţinând, de exemplu, apă, etanol, poliol (de exemplu, glicerol, propilen glicol, şi lichid polietilen glicol, şi altele asemenea), amestecuri adecvate ale acestora, şi uleiuri vegetale. În unele realizări, fluiditatea corespunzătoare poate fi menţinută, de exemplu, prin utilizarea unei acoperiri, cum ar fi lecitina, prin întreţinerea dimensiunii necesare a particulei în cazul dispersiei, şi prin utilizarea de surfactanţi. În unele realizări, prevenirea acţiunii microorganismelor poate fi realizată prin intermediul a diferiţi agenţi antibacterieni şi antifungici, de exemplu, parabene, clorobutanol, fenol, acid sorbic, timerosal, şi altele asemenea. În unele realizări, sunt incluşi agenţi izotonici, de exemplu, zaharuri sau clorură de sodiu. În unele realizări, absorbţia prelungită a compoziţiilor injectabile poate fi realizată prin utilizarea în compoziţii a agenţilor de întârziere a absorbţiei, de exemplu, monostearat de aluminiu şi gelatină.
În unele realizări, soluţiile injectabile sterile sunt preparate prin încorporarea unui compus cu Formula (I), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) în cantitatea necesară în solventul adecvat cu diferite alte ingrediente enumerate mai sus, după cum este necesar, urmată de sterilizarea filtrată. În unele realizări, dispersiile sunt preparate prin încorporarea diferitelor ingrediente active sterilizate într-un vehicul steril care conţine mediul de dispersie bazic şi alte ingrediente necesare dintre cele enumerate mai sus. În unele realizări, pulberile sterile sunt utilizate pentru prepararea soluţiilor injectabile sterile. În unele realizări, metodele de preparare sunt uscarea în vid şi tehnicile de uscare prin congelare, care dau o pulbere din ingredientul activ, plus orice ingredient suplimentar dorit dintr-o soluţie filtrată-steril anterioară acestuia.
În unele realizări, excipienţii acceptabili farmacologic utilizabili într-o compoziţie rectală ca gel, cremă, clismă, sau supozitoare rectale, includ, fără limitare, oricare unul sau mai mulţi dintre gliceride cu unt de cacao, polimeri sintetici cum ar fi polivinilpirolidonă, PEG (cum ar fi unguentele PEG), glicerină, gelatină glicerinată, uleiuri hidrogenate vegetale, poloxameri, amestecuri de polietilen glicoli de diferite mase moleculare şi esteri ai acidului gras de polietilen glicol, vaselină, lanolină anhidră, ulei din ficat de rechin, zaharinat de sodiu, mentol, ulei de migdale dulci, sorbitol, benzoat de sodiu, anoxid SBN, ulei esenţial de vanilie, aerosoli, parabene în fenoxietanol, metil p-oxibenzoat de sodiu, propil poxibenzoat de sodiu, dietilamină, carbomeri, carbopol, metiloxibenzoat, macrogol cetostearil eter, caprilocaprat de cocoil, alcool izopropilic, propilen glicol, parafină lichidă, gumă xantan, carboximetabisulfit, edetat de sodiu, benzoat de sodiu, metabisulfit de potasiu, extract din seminţe de grapefruit, metil sulfonil metan (MSM) , acid lactic, glicină, vitamine, cum ar fi vitaminele A şi E şi acetat de potasiu.
În unele realizări, supozitoarele pot fi preparate prin amestecarea unui compus cu Formula (I), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) sau compoziţii farmaceutice cum s-a descris aici cu excipienţi neiritanţi adecvaţi sau purtători cum ar fi unt de cacao, polietilen glicol sau o ceară pentru supozitoare care sunt solide la temperatura ambiantă dar lichide la temperatura corpului şi prin urmare se topesc în rect şi eliberează compusul activ. În unele realizări, compoziţiile pentru administrare rectală sunt sub forma unei clisme.
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a descris aici sau o compoziţie farmaceutică a acestuia sunt formulate pentru livrarea locală în tractul digestiv sau gastrointestinal pe calea administrării orale (de exemplu, forme de dozare solide sau lichide).
În unele realizări, formele de dozare solide pentru administrare orală includ capsule, tablete, pilule, pulberi, şi granule. În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) sunt amestecate cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic, cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat dicalcic şi/sau: a) umpluturi sau extinderi cum ar fi amidonuri, lactoză, zaharoză, glucoză, manitol, şi acid silicic, b) lianţi cum ar fi, de exemplu, carboximetilceluloză, alginaţi, gelatină, polivinilpirolidinonă, zaharoză, şi acacia, c) umectanţi cum ar fi glicerol, d) agenţi de dezintegrare cum ar fi agar-agar, carbonat de calciu, amidon din cartof sau din tapioca, acid alginic, anumiţi silicaţi, şi carbonat de sodiu, e) agenţi de întârziere a dizolvării cum ar fi parafină, f) acceleratori de absorbţie cum ar fi compuşi de amoniu cuaternar, g) agenţi de umectare cum ar fi, de exemplu, alcool cetilic şi monostearat de glicerol, h) absorbanţi cum ar fi argila de caolin şi de bentonită, şi i) lubrifianţi cum ar fi talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilen glicoli solizi, lauril sulfat de sodiu, şi amestecuri ale acestora. De exemplu, în cazul capsulelor, tabletelor şi pilulelor, forma de dozare poate cuprinde de asemenea agenţi de tamponare. În unele realizări, compoziţiile solide de un tip similar pot fi de asemenea utilizate ca umpluturi în capsule gelatinoase umplute moi şi tari utilizând astfel de excipienţi ca lactoză sau zahăr din lapte precum şi polietilen glicoli cu masă moleculară mare şi altele asemenea.
În unele realizări, compoziţiile farmaceutice vor lua forma unei forme de dozare unitare cum ar fi o pilulă sau tabletă şi astfel compoziţia poate conţine, împreună cu un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a prevazut aici, un diluant cum ar fi lactoză, zaharoză, fosfat dicalcic, sau altele asemenea; un lubrifiant cum ar fi stearat de magneziu sau altele asemenea; şi un liant cum ar fi amidon, gumă de salcâm, polivinilpirolidină, gelatină, celuloză, derivaţi de celuloză sau altele asemenea. În unele realizări, o altă formă de dozare solidă, o pulbere, marume, soluţie sau suspensie (de exemplu, în carbonat propilenic, uleiuri vegetale, PEG, poloxamer 124 sau trigliceride) este încapsulată într-o capsulă (capsulă pe bază de gelatină sau celuloză). În unele realizări, formele de dozare unitare în care unul sau mai mulţi compuşi şi compoziţii farmaceutice cum s-a prevăzut aici, sau agenţi activi suplimentari sunt separaţi fizic, sunt de asemenea avute în vedere; de exemplu, capsule cu granule
(sau tablete într-o capsulă) din fiecare medicament; tablete în două straturi; capsule cu gel cu două compartimente, etc. În unele realizări, formele de dozare orală acoperite enteric sau cu eliberare întârziată sunt de asemenea avute în vedere.
În unele realizări, alţi compuşi acceptabili fiziologic pot include agenţi de umectare, agenţi de emulsionare, agenţi de dispersare sau conservanţi care sunt în special utili pentru prevenirea creşterii sau acţiunii microorganismelor. De exemplu, diferiţi conservanţi sunt bine cunoscuţi şi includ, de exemplu, fenol şi acid ascorbic.
În unele realizări, excipienţii sunt sterili şi în general fără materiale nedorite. De exemplu, aceste compoziţii pot fi sterilizate prin tehnici de sterilizare convenţionale, bine cunoscute. În unele realizări, pentru diferite forme de dozare orală, sterilizarea excipienţilor cum ar fi tabletele şi capsulele, nu este necesară. De exemplu, standarul United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) poate fi suficient.
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a descris aici sau o compoziţie farmaceutică a acestuia sunt formulate pentru administrare oculară. În unele realizări, compoziţiile oculare pot include, fără limitare, unul sau mai multe din următoarele: viscogene (de exemplu, carboximetilceluloză, glicerină, polivinilpirolidonă, polietilen glicol); stabilizatori (de exemplu, pluronic (copolimeri tribloc), ciclodextrină); conservanţi (de exemplu, clorură de benzalconiu, ETDA, SofZia (acid boric, propilen glicol, sorbitol, şi clorură de zinc; Alcon Laboratories, Inc.), purite (complex oxicloro stabilizat; Allergan, Inc.)).
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat a acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a descris aici sau o compoziţie farmaceutică a acestuia sunt formulate pentru administrare topică pe piele sau mucoasă (de exemplu, dermal sau transdermal). În unele realizări, compoziţiile topice pot include unguente şi creme. În unele realizări, unguentele sunt preparări semisolide care sunt de obicei pe baza de vaselină sau de alţi derivaţi de vaselină. În unele realizări, cremele care conţin agentul activ selectat sunt de obicei emulsii lichide vâscoase sau semisolide, adesea fie de ulei-în-apă sau fie de apă-în-ulei. De exemplu, bazele de cremă sunt de obicei lavabile cu apă, şi conţin o fază uleioasă, un emulgator şi o fază apoasă. De exemplu, faza uleioasă, denumită de asemenea uneori fază „internă», este în general compusă din vaselină şi un alcool gras cum ar fi alcool cetilic sau stearilic; faza apoasă uzual, deşi nu în mod necesar, depăşeşte faza uleioasă în volum, şi conţine în general un umectant. În unele realizări, emulgatorul dintr-o formulare cremoasă este în general un surfactant neionic, anionic, cationic sau amfoteric. În unele realizări, ca şi cu alţi purtători sau vehicule, o bază de unguent ar trebui să fie inertă, stabilă, neiritantă şi nesensibilizantă.
În oricare dintre realizările de mai sus, compoziţiile farmaceutice cum s-au descris aici pot include unul sau mai multe dintre următoarele: lipide, vezicule multilamelare reticulate interbiliar, poli biodegradabil(acid D,L-lactic-co-glicolic) pe bază de [PLGA] sau nanoparticule sau microparticule pe bază de poli anhidridă, şi bistraturi lipidice susţinute de particule nanoporoase.
În unele realizări, dozajul pentru un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), este determinat pe baza a mai multor factori incluzând, dar fără a se limita la, tipul, vârsta, greutatea, sexul, afecţiunea medicală a pacientului, severitatea afecţiunii medicale a pacientului, calea de administrare, şi activitatea compusului sau sării acceptabile farmaceutic sau a solvatului acestuia. În unele realizări, dozajul corespunzător pentru o anumită situaţie poate fi determinat de un specialist în domeniul medical. În unele realizări, dozajul zilnic total poate fi divizat şi administrat în porţii zilnice sau prin mijloace care asigură livrarea continuă.
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), este administrat la o doză de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 1000 mg. De exemplu, de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 30 mg, de la aproximativ 10 până la aproximativ 80 mg, de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 15 mg, de la aproximativ 50 mg până la aproximativ 200 mg, de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 300 mg, de la aproximativ 200 până la aproximativ 400 mg, de la aproximativ 300 mg până la aproximativ 500 mg, de la aproximativ 400 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 500 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 600 mg până la aproximativ 900 mg, sau de la aproximativ 700 mg până la aproximativ 1000 mg. În unele realizări, doza este o cantitate eficientă terapeutic.
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a descris aici, este administrat la un dozaj de la aproximativ 0,0002 mg/Kg până la aproximativ 100 mg/Kg (de exemplu, de la aproximativ 0,0002 mg/Kg până la aproximativ 50 mg/Kg; de la aproximativ 0,0002 mg/Kg până la aproximativ 25 mg/Kg; de la aproximativ 0,0002 mg/Kg până la aproximativ 10 mg/Kg; de la aproximativ 0,0002 mg/Kg până la aproximativ 5 mg/Kg; de la aproximativ 0,0002 mg/Kg până la aproximativ 1 mg/Kg; de la aproximativ 0,0002 mg/Kg până la aproximativ 0,5 mg/Kg; de la aproximativ 0,0002 mg/Kg până la aproximativ 0,1 mg/Kg; de la aproximativ 0,001 mg/Kg până la aproximativ 50 mg/Kg; de la aproximativ 0,001 mg/Kg până la aproximativ 25 mg/Kg; de la aproximativ 0,001 mg/Kg până la aproximativ 10 mg/Kg; de la aproximativ 0,001 mg/Kg până la aproximativ 5 mg/Kg; de la aproximativ
0,001 mg/Kg până la aproximativ 1 mg/Kg; de la aproximativ 0,001 mg/Kg până la aproximativ 0,5 mg/Kg; de la aproximativ 0,001 mg/Kg până la aproximativ 0,1 mg/Kg; de la aproximativ 0,01 mg/Kg până la aproximativ 50 mg/Kg; de la aproximativ 0,01 mg/Kg până la aproximativ 25 mg/Kg; de la aproximativ 0,01 mg/Kg până la aproximativ 10 mg/Kg; de la aproximativ 0,01 mg/Kg până la aproximativ 5 mg/Kg; de la aproximativ 0,01 mg/Kg până la aproximativ 1 mg/Kg; de la aproximativ
0,01 mg/Kg până la aproximativ 0,5 mg/Kg; de la aproximativ 0,01 mg/Kg până la aproximativ 0,1 mg/Kg; de la aproximativ 0,1 mg/Kg până la aproximativ 50 mg/Kg; de la aproximativ 0,1 mg/Kg până la aproximativ 25 mg/Kg; de la aproximativ 0,1 mg/Kg până la aproximativ 10 mg/Kg; de la aproximativ 0,1 mg/Kg până la aproximativ 5 mg/Kg; de la aproximativ 0,1 mg/Kg până la aproximativ 1 mg/Kg; de la aproximativ 0,1 mg/Kg până la aproximativ 0,5 mg/Kg). În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a descris aici, este administrat ca dozaj de aproximativ 100 mg/Kg.
În unele realizări, dozajele de mai sus dintr-un compus cu Formula (I), sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau dintr-un solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), pot fi administrate pe o bază zilnică (de exemplu, ca doză unică sau ca două sau mai multe doze divizate) sau pe o bază nonzilnică (de exemplu, în fiecare altă zi, la fiecare două zile, la fiecare trei zile, o dată săptămânal, de două ori săptămânal, o dată la fiecare două săptămâni, o dată pe lună).
În unele realizări, perioada administrării unui compus cu Formula (I), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) cum s-a descris aici este timp de 1 zi, 2 zile, 3 zile, 4 zile, 5 zile, 6 zile, 7 zile, 8 zile, 9 zile, 10 zile, 11 zile,
12 zile, 13 zile, 14 zile, 3 săptămâni, 4 săptămâni, 5 săptămâni, 6 săptămâni, 7 săptămâni, 8 săptămâni, 9 săptămâni, 10 săptămâni, 11 săptămâni, 12 săptămâni, 4 luni, 5 luni, 6 luni, 7 luni, 8 luni, 9 luni, 10 luni, 11 luni, 12 luni, sau mai mult. În unele realizări, o perioadă de timp în care administrarea este oprită este timp de 1 zi, 2 zile, 3 zile, 4 zile, 5 zile, 6 zile, 7 zile, 8 zile, 9 zile, 10 zile, 11 zile, 12 zile, 13 zile, 14 zile, 3 săptămâni, 4 săptămâni, 5 săptămâni, 6 săptămâni, 7 săptămâni, 8 săptămâni, 9 săptămâni, 10 săptămâni, 11 săptămâni, 12 săptămâni, 4 luni, 5 luni, 6 luni, 7 luni, 8 luni, 9 luni, 10 luni, 11 luni, 12 luni, sau mai mult. În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) este administrat unui pacient pe o perioadă de timp urmată de o perioadă de timp separată unde administrarea compusului cu Formula (I), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) este oprită. În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC),
(ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat a acestuia) este administrat pe o primă perioadă şi pe o a doua perioadă după prima perioadă, cu administrarea oprită în timpul celei de a doua perioade, urmată de o a treia perioadă unde administrarea compusului cu Formula (I), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) a început, şi apoi o a patra perioadă după cea de a treia perioadă unde administrarea este oprită. De exemplu, perioada administrării dintr-un compus cu Formula (I), sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) urmată de o perioadă unde administrarea este oprită este repetată pe o perioadă de timp determinată sau nedeterminată. În unele realizări, o perioadă de administrare este de 1 zi, 2 zile, 3 zile, 4 zile, 5 zile, 6 zile, 7 zile, 8 zile, 9 zile, 10 zile, 11 zile, 12 zile, 13 zile, 14 zile, 3 săptămâni, 4 săptămâni, 5 săptămâni, 6 săptămâni, 7 săptămâni, 8 săptămâni, 9 săptămâni, 10 săptămâni, 11 săptămâni, 12 săptămâni, 4 luni, 5 luni, 6 luni, 7 luni, 8 luni, 9 luni, 10 luni, 11 luni, 12 luni, sau mai mult. În unele realizări, o perioadă de timp în care administrarea este oprită este de 1 zi, 2 zile, 3 zile, 4 zile, 5 zile, 6 zile, 7 zile, 8 zile, 9 zile, 10 zile, 11 zile, 12 zile, 13 zile, 14 zile, 3 săptămâni, 4 săptămâni, 5 săptămâni, 6 săptămâni, 7 săptămâni,
8 săptămâni, 9 săptămâni, 10 săptămâni, 11 săptămâni, 12 săptămâni, 4 luni, 5 luni, 6 luni, 7 luni, 8 luni, 9 luni, 10 luni, 11 luni, 12 luni, sau mai mult.
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), este administrat oral pacientului odată sau de mai multe ori per zi (de exemplu, o dată pe zi, de două ori pe zi, de trei ori pe zi, de patru ori pe zi sau ca o singur doză zilnică).
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), este administrat prin administrare parenterală pacientului o dată sau de mai multe ori pe zi (de exemplu, de la 1 până la 4 ori pe zi, de două ori pe zi, de trei ori pe zi, de patru ori pe zi sau o singură doză zilnică).
În unele realizări, un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), este administrat prin administrare parenterală pacientului săptămânal.
Metode de tratament
În unele realizări, această divulgare prezintă metode pentru tratarea unui pacient (de exemplu, un om) având o boală, tulburare, sau afecţiune în care modularea GLP-1R (de exemplu, GLP-1R reprimat sau alterat şi/sau ridicate sau nedorit) este benefică pentru tratamentul patologiei de bază şi/sau a simptomelor şi/sau a progresului bolii, tulburării, sau afecţiunii. În unele realizări, metodele descrise aici pot include sau includ în plus, tratarea uneia sau mai multor afecţiuni asociate, comorbide sau sechele cu oricare una sau mai multe din afecţiunile descrise aici.
Sunt prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea unei boli, tulburări, sau afecţiuni asociate cu GLP-1, metoda cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA),
(IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), sau o compoziţie farmaceutică cum s-a divulgat aici.
În unele realizări, boala, tulburarea, sau afecţiunea include, dar nu este limitată la, diabet zaharat de tip 1, diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debut timpuriu, diabet zaharat de tip 1 idiopatic (tip 1b), diabet atipic cu debut în tinereţe (YOAD), diabet de tinereţe cu debut la maturitate (MODY), diabet autoimun latent la adulţi (LADA), obezitate (incluzând obezitate hipotalamică şi obezitate monogenică), câştig în greutate din cauza utilizări de alţi agenţi, hipertensiune intracranială idiopatică, sindrom Wolfram, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet asociat cu malnutriţia, diabet gestaţional, boală renală, disfuncţie adipocitară, apnee în somn, depunere adipoasă viscerală, tulburări alimentare, boală cardiovasculară, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, hipertrofie ventriculară stânga, boala arterială periferică, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral ischemic, atacuri ischemice tranzitorii, boală cardiovasculară aterosclerotică, leziune cerebrală traumatică, boală vasculară periferică, disfuncţie endotelială, conformitate vasculară alterată, restenoză vasculară, tromboză, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, restenoză după angioplastie, claudicaţie intermitentă, hiperglicemie, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, metabolism alterat al glucozei, rezistenţă la insulină, rezistenţă la insulină hepatică, tulburare de consum de alcool, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, renunţare la fumat, sindrom premenstrual, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, degenerare maculară, cataractă, glomeruloscleroză, artrită, osteoporoză, tratament de dependenţă, dependenţă de cocaină, tulburare bipolară/tulburare depresivă majoră, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, psoriazis, polidipsie primară, steatohepatită nealcoolică (NASH), boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD), colită ulcerativă, boală inflamatorie intestinală, colită, sindrom de colon iritabil, boală Crohn, sindrom al intestinului scurt, Parkinson, boală Alzheimer, cogniţie alterată, schizofrenie, şi sindrom polichistic ovarian (PCOS).
În unele realizări, boala, tulburarea, sau afecţiunea include, dar nu este limitată la, diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debut timpuriu, obezitate, hipertensiune intracranială idiopatică, sindrom Wolfram, câştig în greutate din cauza utilizării altor agenţi, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet gestaţional, boală renală (de exemplu, tulburare renală acută, disfuncţie tubulară, modificări proinflamatorii la tubulii proximali), disfuncţie adipocitară, apnee în somn, depunere adipoasă viscerală, tulburări alimentare, boală cardiovasculară, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, hipertrofie ventriculară stângă, boala arterială periferică, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic, accident vascular cerebral ischemic, atacuri ischemice tranzitorii, boală cardiovascularăaterosclerotică, hiperglicemie, lipemie postprandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, metabolism alterat la glucoză, rezistenţă la insulină, rezistenţă la insulină hepatică, tulburare de consum de alcool, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, renunţare la fumat, sindrom premenstrual, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, tulburare bipolară/tulburare depresivă majoră, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, psoriazis, polidipsie primară, steatohepatită nealcoolică (NASH), boala a ficatului gras nealcoolic (NAFLD), sindrom al intestinului scurt, boală Parkinson, sindrom polichistic ovarian (PCOS), sau orice combinaţie a acestora.
În unele realizări, boala, tulburarea, sau afecţiunea include, dar nu este limitată la, diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debuttimpuriu, obezitate, hipertensiune intracranială idiopatică, sindrom Wolfram, câştig în greutate din cauza utilizării altor agenţi, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet gestaţional, disfuncţie adipocitară, depunere adipoasă viscerală, infarct miocardic, boală arterială periferică, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, hiperglicemie, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, metabolism alterat la glucoză, rezistenţă la insulină, rezistenţă la insulină hepatică, insuficienţă renală cronică, sindrom X, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, sau orice combinaţie a acestora.
În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient descrise aici, induc una sau mai multe dintre o reducere a nivelurilor de glucoză din sânge (de exemplu, reduce nivelurile de glucoză din sânge), o reducere a nivelurilor de hemoglobină A1c (HbA1c) din sânge, o promovare a sintezei insulinei, o stimulare a secreţiei de insulină, o creştere a masei de celule β, o modulare a secreţiei acidului gastric, o modulare a golirii gastrice, o scădere a indecelui masei corporale (BMI), şi/sau o scădere a producţiei de glucagon (de exemplu, nivelul). În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient descrise aici, pot reduce nivelurile de glucoză din sânge, pot reduce nivelurile de hemoglobină A1c (HbAlc) din sânge, pot promova sinteza insulinei, pot stimula secreţia de insulină, pot creştere masa de celule β, pot modula secreţia de acid gastric, pot modula golirea gastrică, pot scădea indicele de masă corporală (BMI), pot scade producţia de glucagon (de exemplu, nivelul), sau orice combinaţie a acestora. În anumite realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient descrise aici, stabilizează nivelurile de glucoză serică şi de insulină serică (de exemplu, concentraţiile de glucoză serică şi de insulină serică). De asemenea sunt prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare în metode pentru modularea nivelurilor de glucoză sau insulină la un pacient care are nevoie de o astfel de modulare, metoda cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), sau o compoziţie farmaceutică cum s-a divulgat aici.
În unele realizări, sunt prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare într-o metodă pentru reducerea riscului (de exemplu, cu aproximativ cel puţin 20%, cel puţin 30%, cel puţin 40%, cel puţin 50%, cel puţin 60%, cel puţin 70%, sau cel puţin 80%) evenimentelor cardiovasculare adverse majore (MACE) la un pacient care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), sau o compoziţie farmaceutică cum s-a divulgat aici. În anumite din aceste realizări, pacientul este un adult care a fost diagnosticat cu diabet de tip 2 (T2D). În anumite realizări, pacientul este un adult care au fost diagnosticat cu o boală de inimă. În anumite realizări, pacientul este un adult care a fost diagnosticat cu diabet de tip 2 (T2D) şi o boală de inimă. În anumite realizări, pacientul este un adult care are diabet de tip 2 (T2D).
În anumite realizări, pacientul este un adult care are o boală de inimă. În anumite realizări, pacientul are diabet de tip 2 (T2D) şi o boală de inimă.
Afecţiuni
Obezitate
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este obezitatea şi stările, bolile sau tulburările care sunt asociate cu, sau legate de obezitate. Exemple nelimitative de obezitate şi stări legate de obezitate includ obezitatea simptomatică, obezitatea simplă, obezitatea din copilărie, obezitatea morbidă, şi obezitatea abdominală (obezitatea centrală caracterizată prin adipozitate abdominală). Exemplele nelimitative de obezitate simptomatică includ obezitatea endocrină (de exemplu, sindrom Cushing, hipotiroidism, insulinom, diabet obez de tip II, pseudohipoparatiroidism, hipogonadism), obezitatea hipotalamică, obezitatea ereditară (de exemplu, sindrom Prader-Willi, sindrom Laurence-Moon-Biedl), şi obezitatea indusă de medicament (de exemplu, steroid, fenotiazină, insulină, agent sulfonilureic, sau obezitatea indusă de β-blocant).
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este asociată cu obezitatea. Exemplele de astfel de afecţiuni, boli sau tulburări includ, fără limitare, tulburări de toleranţă la glucoză, diabet (de exemplu, diabet de tip 2, diabet obez), anomalii ale metabolismului lipidic, hiperlipidemie, hipertensiune, insuficienţă cardiacă, hiperuricemie, gută, ficat gras (incluzând steatohepatita nealcoolică (NASH)), boală coronariană (de exemplu, infarct miocardic, angină pectorală), infarct cerebral (de exemplu, tromboză cerebrală, atac ischemic cerebral tranzitoriu), boală osoasă sau articulară (de exemplu, osteoartrită la genunchi, osteoartrită la şold, spondilită deformantă, lumbago), sindrom de apnee în somn, sindrom de hipoventilaţie al obezităţii (sindrom Pickwickian), tulburare menstruală (de exemplu, ciclu menstrual anormal, anomalia fluxului şi ciclului menstrual, amenoree, simptom catamenial anormal), sindrom de obezitate viscerală, incontinenţă urinară, şi sindrom metabolic. În unele realizări, compusul chimic şi compoziţiile farmaceutice descrise aici pot fi utilizate pentru a trata pacienţii care prezintă simptome atât de obezitate cât şi de deficienţă de insulină.
Diabet
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este diabetul. Exemplele nelimitative de diabet includ diabet zaharat de tip 1, diabet zaharat de tip 2 (de exemplu, diabet de tip 2 tratat cu dietă, diabet de tip 2 tratat cu sulfoniluree, un diabet de tip 2 în stadiu foarte avansat, diabet de tip 2 tratat cu insulină pe termen lung), diabet zaharat (de exemplu, diabet zaharat nedependent de insulină, diabet zaharat dependent de insulină), diabet gestaţional, diabet obez, diabet autoimun, şi diabet de tip graniţă. În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este diabet zaharat de tip 2 (de exemplu, diabet de tip 2 tratat cu dietă, diabet de tip 2 tratat cu sulfoniluree, un diabet de tip 2 în stadiu foarte avansat, diabet de tip 2 tratat cu insulină pe termen lung).
Sunt prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui diabet zaharat la un pacient, metoda cuprinzând (a) determinarea faptului că pacientul are diabet zaharat de tip 2, şi (b) administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus al oricăruia dintre compuşii cu oricare dintre Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia) sau o compoziţie farmaceutică cum s-a divulgat aici.
Sunt prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 la un pacient, metoda cuprinzând administrarea către un pacient identificat sau diagnosticat ca având diabet zaharat de tip 2 a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus al oricăruia din compuşii cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), sau o compoziţie farmaceutică cum s-a divulgat aici.
Sunt de asemenea prevăzuţi aici compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestora, sau o compoziţie farmaceutică a acestora, pentru utilizare într-o metodă de tratare a diabetului zaharat de tip 2 la un pacient care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia (de exemplu, un compus al oricăruia din compuşii cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), sau o compoziţie farmaceutică cum s-a divulgat aici.
În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient cu o afecţiune, boală, sau tulburare (de exemplu, diabet zaharat de tip 2) descrisă aici, reduc nivelurile de glucoză plasmatică în repaus alimentar. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient cu o afecţiune, boală, sau tulburare (de exemplu, diabet zaharat de tip 2) descrisă aici, reduc nivelurile de glucoză plasmatică fără repaus alimentar. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient cu o afecţiune, boală, sau tulburare (de exemplu, diabet zaharat de tip 2) descrisă aici, reduc nivelurile HbA1c. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient cu o afecţiune, boală, sau tulburare (de exemplu, diabet zaharat de tip 2) descrisă aici, reduc nivelurile de glucagon.
În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient cu o afecţiune, boală, sau tulburare (de exemplu, diabet zaharat de tip 2) descrisă aici, creşte nivelurile de insulină. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele pentru tratarea unui pacient cu o afecţiune, boală, sau tulburare (de exemplu, diabet zaharat de tip 2) descrisă aici reduc BMI.
În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucoză plasmatică în repaus alimentar de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucoză plasmatică în repaus alimentar de la aproximativ 15% până la aproximativ 80% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucoză plasmatică în repaus alimentar de la aproximativ 25% până la aproximativ 60% indică tratament diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucoza plasmatică în repaus alimentar de aproximativ sau sub 126 mg/dL, de aproximativ sau sub 110 mg/dL, sau de aproximativ sau sub 90 mg/dL indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucoză plasmatică fără repaus alimentar de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucoză plasmatică fără repaus alimentar de la aproximativ 15% până la aproximativ 80% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucoză plamatică fără repaus alimentar de la aproximativ 25% până la aproximativ 60% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucoză plasmatică fără repaus alimentar până la aproximativ sau sub 200 mg/dL, de aproximativ sau sub 150 mg/dL, sau de aproximativ sau sub 130 mg/dL indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
În unele realizări, o reducere a nivelurilor HbAlc de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor HbA1c de la aproximativ 15% până la aproximativ 80% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor HbAlc de la aproximativ 25% până la aproximativ 60% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, reducerea nivelurilor HbA1c până la aproximativ sau sub 6,5%, de aproximativ sau sub 6,0%, sau de aproximativ sau sub 5,0% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucagon de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucagon de la aproximativ 15% până la aproximativ 80% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a nivelurilor de glucagon de la aproximativ 25% până la aproximativ 60% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o creştere a nivelurilor de insulină de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o creştere a nivelurilor de insulină de la aproximativ 15% până la aproximativ 80% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o creştere a nivelurilor de insulină de la aproximativ 25% până la aproximativ 60% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
În unele realizări, o reducere a BMI de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a BMI de la aproximativ 15% până la aproximativ 80% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a BMI de la aproximativ 25% până la aproximativ 60% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a BMI de aproximativ 10%, de aproximativ 15%, de aproximativ 20%, de aproximativ 25%, de aproximativ 30%, de aproximativ 35%, de aproximativ 40%, de aproximativ 45%, de aproximativ 50%, de aproximativ 55%, de aproximativ 60%, de aproximativ 65%, de aproximativ 70%, de aproximativ 75%, de aproximativ 80%, de aproximativ 85%, de aproximativ 90%, sau de aproximativ 95% indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2. În unele realizări, o reducere a BMI până la aproximativ sau sub 40, de aproximativ sau sub 30, sau de aproximativ sau sub 20 indică tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este asociată cu diabetul (de exemplu, o complicaţie a diabetului). Exemplele nelimitative de tulburări asociate cu diabetul includ obezitatea, tulburări înrudite cu obezitatea, sindromul metabolic, neuropatia, nefropatia (de exemplu, nefropatia diabetică), retinopatia, cardiomiopatia diabetică, cataracta, macroangiopatia, osteopenia, coma diabetică hiperosmolară, boala infecţioasă (de exemplu, infecţia respiratorie, infecţia tractului urinar, infecţia gastrointestinală, infecţiile ţesutului moale dermal, infecţia membrelor inferioare), gangrena diabetică, xerostomia, hipacuza, tulburarea cerebrovasculară, caşexia diabetică, vindecarea întârziată a rănilor, tulburare a circulaţiei sangvine periferice cu dislipidemie diabetică, factori de risc cardiovasculari, (de exemplu, boală a arterei coronariene, boală a arterei periferice, boală cerebrovasculară, hipertensiune, şi factori de risc asociaţi cu negestionarea colesterolului şi/sau a nivelurilor de lipide, şi/sau inflamaţie), NASH, fractură osoasă, şi disfuncţie cognitivă.
Alte exemple nelimitative ale tulburărilor asociate cu diabetul includ hiperlipidemia prediabetică
(de exemplu, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, colesterolemie LDL ridicată, colesterolemie HDL scăzută, hiperlipemie postprandială), sindrom metabolic (de exemplu, tulburare metabolică unde activarea GLP-1R este benefică, sindrom metabolic X), hipertensiune, toleranţă scăzută la glucoză (IGT), rezistenţă la insulină, şi sarcopenie.
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este diabetul şi obezitatea (diabezitate). În unele realizări, compuşii descrişi aici sunt utili în îmbunătăţirea eficacităţii terapeutice a metforminei.
Tulburări ale ţesuturilor importante din punct de vedere metabolic
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este o tulburare a unui ţesut important metabolic. Exemplele nelimitative de ţesuturi importante metabolic includ ficatul, grăsimea, pancreasul, rinichiul, şi intestinul.
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este o boală a ficatului gras. Bolile ficatului gras includ, dar nu sunt limitate la, boala hepatică nealcoolică a acizilor graşi (NAFLD), steatohepatita, steatohepatita nealcoolică (NASH), boala ficatulu gras care rezultă din hepatită, boala ficatului gras care rezultă din obezitate, boala ficatului gras care rezultă din diabet, boala ficatului gras care rezultă din rezistenţa la insulină, boală ficatului gras care rezultă din hipertrigliceridemie, abetalipoproteinemie, hiperlipoproteinemie, boli de depozitare a glicogenului, boală Weber-Christian, boala Wolman, fictul gras acut de sarcină, şi lipodistrofia.
Boala nealcoolică a ficatului gras (NAFLD) reprezintă un spectru de boli care apar în absenţa abuzului de alcool şi sunt de obicei caracterizate prin prezenţa de steatoză (grăsime în ficat). Se crede că NAFLD este legată de o varietate de afecţiuni, de exemplu, sindrom metabolic (incluzând obezitate, diabet şi hipertrigliceridemie) şi rezistenţă la insulină. Acesta poate cauza boala hepatică la adulţi şi copii şi poate conduce în final la ciroză (Skelly şi colab., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi şi colab., Hepatology 2002; 35(2):373-9). Severitatea NAFLD variază de la steatoză macroveziculară predominant izolată benignă (adică, ficat gras nealcoolic sau NAFL) până la steatohepatită nealcoolică (NASH) (Angulo şi colab., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl: S 1 86-90).
Alte exemple nelimitative ale tulburărilor în ţesuturile importante metabolic includ tulburări de articulaţii (de exemplu, osteoartrită, osteoartrită secundară), steatoză (de exemplu, în ficat); fibroză (de exemplu, în ficat); ciroză (de exemplu, în ficat); pietre biliare; tulburări ale vezicii biliare; reflux gastroesofagian; apnee în somn; hepatită; ficat gras; tulburare osoasă caracterizată prin metabolism osos alterat, cum ar fi osteoporoză, incluzând osteoporoza postmenopauzală, rezistenţa osoasă slabă, osteopenia, boala Paget, metastaza osteolitică la pacienţii cu cancer, osteodistrofia în boala hepatică şi metabolismul osos alterat cauzat de insuficienţa renală sau hemodializă, fractura osoasă, chirurgia osoasă, îmbătrânire, sarcină, protecţia împotriva fracturilor osoase, şi sindromul ovarian polichistic de malnutriţie; boală renală (de exemplu, insuficienţă renală cronică, glomerulonefrită, glomeruloscleroză, sindrom nefrotic, nefroscleroză hipertensivă, boala renala în stadiu terminal); distrofie musculară, angină pectorală, diaree acută sau cronică, disfuncţie testiculară, disfuncţie respiratorie, fragilitate, disfuncţie sexuală (de exemplu, disfuncţie erectilă), şi sindrom geriatric. În unele realizări, compuşii şi compoziţii farmaceutice descrise aici pot fi utilizate pentru tratarea traumei chirurgicale prin îmbunătăţirea recuperării după intervenţia chirurgicală şi/sau prin prevenirea reacţiei catabolice cauzate de trauma chirurgicală.
Boli cardiovasculare şi vasculare
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este o boală cardiovasculară. Exemplele nelimitative de boli cardiovasculare includ insuficienţa cardiacă congestivă, ateroscleroza, arterioscleroza, boala coronariană, boala arterei coronariene, insuficienţa cardiacă congestivă, boala coronariană, hipertensiunea, insuficienţa cardiacă, tulburarea cerebrovasculară (de exemplu, infarctul cerebral), disfuncţia vasculară, infarctul miocardic, presiunea sanguină ridicată (de exemplu, de 130/85 mm Hg sau mai ridicată), şi starea protrombotică (exemplificată prin inhibitorul ridicat de fibrinogen sau activator de plasminogen în sânge).
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este asociată cu o boală vasculară. Exemplele nelimitative de boli vasculare includ boala vasculară periferică, complicaţiile macrovasculare (de exemplu, accidentul vascular cerebral), disfuncţia vasculară, boala arterială periferică, anevrismul aortic abdominal, boala arterei carotidiene, tulburarea cerebrovasculară (de exemplu, infarctul cerebral), embolismul pulmonar, insuficienţa venoasă cronică, ischemia critică a membrelor, retinopatia, nefropatia, şi neuropatia.
Boli neurologice
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este o tulburare neurologică (de exemplu, tulburare neurodegenerativă) sau o tulburare psihiatrică. Exemplele nelimitative ale tulburărilor neurologice includ hipertensiunea intracranială idiopatică (IIH), rezistenţa cefebrală la insulină, deprecierea cognitivă uşoară (MCI), boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD), anxietatea, demenţa
(de exemplu, demenţa senilă), leziunea cerebrală traumatică, muncile lui Huntington, dischinezia tardivă, hiperkinezia, mania, Parkinson Morbus, sindrom oţel-Richard, sindrom Down, miastenia gravis, trauma nervoasă, traumă cerebrală, amiloidoză vasculară, hemoragie cerebrală I cu amiloidoză, inflamaţie cerebrală, ataxie Friedrich, tulburare acută cu confuzie, scleroză laterală amiotrofică (ALS), glaucom, şi boli degenerative ale sistemului nervos central mediate de apoptoză (de exemplu, boala Creutzfeld-Jakob, encefalopatia spongiformă bovină (boala vacii nebune), şi sindromul cronic de slăbire). Vezi, de exemplu, publicaţia S.U.A. nr. 20060275288A1.
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este hipertensiune intracranială idiopatică. Hipertensiunea intracranială idiopatică este caracterizată prin presiunea intracranială crescută şi papiloedem. Vezi, de exemplu, Virdee şi colab. Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele descrise aici, reduc secreţia de fluid cerebrospinal la un pacient cu hipertensiune intracranială idiopatică. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele descrise aici, reduc presiunea intracranială la un pacient cu hipertensiune intracranială idiopatică. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele descris aici, reduc unul sau mai multe simptome la un pacient cu hipertensiune intracranială idiopatică. Simptomele de hipertensiune intracranială idiopatică pot include dureri de cap severe şi depreciere vizuala. În unele realizări, pacientul cu hipertensiune intracranială idiopatică este de sex feminin. În unele realizări, pacientul cu hipertensiune intracranială idiopatică este în vârstă de la aproximativ 20 până la aproximativ 30 de ani. În unele realizări, pacientul cu hipertensiune intracranială idiopatică este obez.
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este sindromul Wolfram. Sindromul Wolfram este cauzat de mutaţii bialelice ale genei glicoproteinei transmembranare Wolframin ER (Wfs1). Vezi, de exemplu, Seppa şi colab. Sci Rep 9, 15742 (2019). Sindromul Wolfram poate apare mai întâi ca diabet zaharat, urmat de atrofia nervului optic, surzire, şi simptome neurodegenerative. Pacienţii cu sindrom Wolfram pot avea simptome de ataxie, apnee în somn, disfagie, pierderea auzului, şi pierderea gustului din cauza atrofiei trunchiului cerebral. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele descrise aici, reduc neuroinflamaţia la un pacient cu sindrom Wolfram. În unele realizări, neuroinflamaţia este redusă în măslina inferioară a pacientului. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele descrise aici, reduc moartea celulelor ganglionare retinale la un pacient cu sindrom Wolfram. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele descrise aici, reduc degenerarea axonală la un pacient cu sindrom Wolfram. În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice şi metodele descrise aici, reduc unul sau mai multe simptome (de exemplu, oricare din simptomele descrise aici) la un pacient cu sindrom Wolfram.
Exemplele nelimitative de tulburări psihiatrice includ dependenţa de medicamente/dependenţa (narcotice şi amfetamine şi deficit de atenţie/tulburare de hiperactivitate (ADHD)). Compuşii şi compoziţiile farmaceutice descrise aici pot fi utile în îmbunătăţirea răspunsului comportamental la medicamentele care dau dependenţă, la scăderea dependenţei de medicament, la prevenirea recidivei de abuz de medicamente, şi ameliorarea anxietăţii cauzate de absenţa unei substanţe date care creează dependenţă. Vezi, de exemplu, publicaţia S.U.A. nr. 20120021979A1.
În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice descrise aici sunt utile în îmbunătăţirea învăţării şi memorizării prin amplificarea plasticităţii neuronale şi facilitarea diferenţierii celulare, precum şi în conservarea neuronilor dopaminergici şi a funcţiei motorii în Parkinson Morbus.
Asociate cu insulina
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este glucoza alterată în repaus alimentar (IFG), glicemia alterată în repaus alimentar (IFG), hiperglicemia, rezistenţa la insulină (homeostaza alterată la glucoză), hiperinsulinemia, nivelurile ridicate din sânge de acizi graşi sau glicerol, o afecţiune hipoglicemică, sindrom de rezistenţă la insulină, parestezie cauzată de hiperinsulinemie, hiperlipidemie, hipercolesteremie, vindecare alterată a rănii, rezistenţă la leptină, intoleranţă la glucoză, glucoză crescută în repaus alimentar, dislipidemie (de exemplu, hiperlipidemie, dislipidemie aterogenică, caracterizat prin trigliceride crescute şi colesterol HDL scăzut), glucagonom, hiperuricacidemie, hipoglicemie (de exemplu, hipoglicemie nocturnă), şi obiective de comatoză concomitentă asociate cu insulina.
În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice descrise aici, pot reduce sau încetini progresul tipului limită, al glucozei alterate în repaus alimentar sau a glicemiei alterate în repaus alimentar în diabet.
Tulburări autoimune
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este o tulburare autoimună. Exemplele nelimitative de tulburări autoimune includ scleroză multiplă, encefalomielită autoimună experimentală, tulburarea autoimună este asociată cu respingerea imună, boala grefă versus gazdă, uveită, neuropatii optice, neurite optice, mielite transversale, boală inflamatorie intestinală, artrită reumatoidă, spondilită anchilozantă, lupus eritematos sistemic, miastenia gravis, şi boală Graves. Vezi, de exemplu, publicaţia S.U.A. nr. 20120148586A1.
Tulburări asociate cu stomacul şi intestinul
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este o tulburare asociată cu stomacul sau cu intestinul. Exemplele nelimitative de aceste tulburări includ ulcere de orice etiologie (de exemplu ulcere peptice, sindrom Zollinger-Ellison, ulcere induse de medicament, ulcere legate de infecţii sau de alţi patogeni), tulburări digestive, malabsorbţie, sindrom al intestinului scurt, sindrom cul-de-sac, boli inflamatorii intestinale (boală Crohn şi colită ulcerativă), scurgere celiacă, scurgere hipogamaglobulinemică, mucozite şi diaree induse de chimioterapie şi/sau de terapia cu radiaţie, inflamaţie gastrointestinală, sindrom al intestinului scurt, colită ulceroasă, leziune mucozală gastrică (de exemplu, leziune mucozală gastrică cauzată de aspirină), leziune mucozală a intestinului subţire, şi caşexie (de exemplu, caşexie canceroasă, caşexie tuberculoasă, caşexie asociată cu o boală de sânge, caşexie asociată cu o boală endocrină, caşexie asociată cu boală infecţioasă, şi caşexie cauzată de sindromul imunodeficienţei dobândite).
Greutate corporală
În unele realizări, compuşii şi compoziţiile farmaceutice descrise aici, pot fi utilizate pentru a reduce greutate corporală (de exemplu, greutatea corporală în exces), pentru a preveni câştigul în greutate corporală,pentru a induce pierdere în greutate, pentru a scădea grăsimea corporală, sau reduce ingerarea alimentelor la un pacient (de exemplu, un pacient care are nevoie de aceasta). În unele realizări, creşterea greutăţii la un pacient poate fi atribuită ingerării excesive a alimentelor sau dietelor neechilibrate, sau poate fi o creştere în greutate derivată de la o medicaţie concomitentă (de exemplu, sensibilizatorii de insulină care au o acţiune asemănătoare cu a agonistului PPARγ, cum ar fi troglitazonă, rosiglitazonă, englitazonă, ciglitazonă, pioglitazonă şi altele asemenea). În unele realizări, creşterea greutăţii poate fi o creştere a greutăţii înainte de a ajunge la obezitate, sau poate fi o creştere a greutăţii la un pacient obez. În unele realizări, creşterea greutăţii poate fi de asemenea un câştig în greutate indus de medicaţie sau un câştig în greutate ulterior renunţării la fumat. În unele realizări, câştigul în greutate este indus prin utilizarea de steroizi sau antipsihotice.
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este o tulburare alimentară, cum ar fi hiperfagie, alimentaţia excesivă, bulimia, alimentaţia compulsivă, sau obezitatea sindromică cum ar fi sindroamele Prader-Willi şi Bardet-Biedl.
Boli inflamatorii
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este o tulburare inflamatorie. Exemplele nelimitative de tulburări inflamatorii includ artrită cronică reumatoidă, spondilită deformantă, artrită deformantă, lumbago, gută, inflamaţie post-operaţională sau post-traumatică, balonare, neuralgie, laringofaringită, cistită, pneumonie, pancreatită, enterită, boală inflamatorie intestinală (incluzând boala inflamatorie a intestinului gros), inflamaţie în ţesuturile importante metabolic incluzând ficat, grăsime, pancreas, rinichi şi intestin, şi a stării proinflamatorie (de exemplu, niveluri ridicate ale citokinelor sau markerilor proinflamatorii ai proteinei C reactive asemănătoare inflamaţiei în sânge).
Cancer
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este cancer. Exemplele adecvate de cancer includ cancer la sân (de exemplu, cancer la sân ductal invaziv, cancer la sân ductal neinvaziv, cancer inflamator la sân), cancer la prostată (de exemplu, cancer la prostată dependent de hormoni , cancer la prostată independent de hormoni), cancer pancreatic (de exemplu, cancer pancreatic ductal), cancer gastric (de exemplu, adenocarcinom papilar, adenocarcinom mucos, carcinom adenoscuamos), cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar nonmicrocelular, cancer pulmonar microcelular, mezoteliom malign), cancer la colon (de exemplu, tumoare stromală gastrointestinală), cancer rectal (de exemplu, tumoare stromală gastrointestinală), cancer colorectal (de exemplu, cancer colorectal familial, cancer colorectal nonpolipozal ereditar, tumoare stromală gastrointestinală), cancer la intestinul subţire (de exemplu, limfom non-Hodgkin, tumoare stromală gastrointestinală), cancer la esofag, cancer duodenal, cancer la limbă, cancer faringeal (de exemplu, cancer nazofaringeal, cancer orofarinx, cancer hipofaringeal), cancer la glanda salivară, tumoare pe creier (de exemplu, astrocitom pineal, astrocitom pilocitic, astrocitom difuz, astrocitom anaplazic), neurilemom, cancer hepatic (de exemplu, cancer hepatic primar, cancer extrahepatic al canalului biliar), cancer renal (de exemplu, cancer cu celule renale, cancer cu celule tranziţionale de pelvis renal şi ureteră), cancer al canalului biliar, cancer endometrial, cancer de col uterin, cancer ovarian (de exemplu, cancer ovarian epitelial, tumoare extragonadala cu celule germinative, tumoare ovariana cu celule germinative, tumoare ovariană de potenţial malign scăzut), cancer la vezică, cancer uretral, cancer la piele (de exemplu, melanom intraocular (ocular), carcinom cu celule Merkel), hemangiom, limfom malign, melanom malign, cancer la tiroidă (de exemplu, cancer medular la tiroidă), paracancer la tiroidă, cancer al cavităţii nazale, cancer la sinus, tumoare osoasă (de exemplu, osteosarcom, tumoare Ewing, sarcom uterin, sarcom al ţesutului moale), angiofibrom, sarcom de retină, cancer la penis, tumoare testiculară, tumoare pediatrică solidă (de exemplu, tumoare Wilms, tumoare renală din copilărie), sarcom Kaposi, sarcom Kaposi cauzat de SIDA, tumoare a sinusului maxilar, histiocitom fibros, leiomiosarcom, rabdomiosarcom, şi leucemie (de exemplu, leucemie mieloidă acută, leucemie limfoblastică acută).
Tulburări hipotalamo-hipofizare
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este asociată cu axa hipotalamo-hipofizogonadală. De exemplu, afecţiunea, boala sau tulburarea este asociată cu axa hipotalamo-hipofizoovariană. Într-un alt exemplu, afecţiunea, boala sau tulburarea este asociată cu axa hipotalamohipofizo-testiculară. Bolile axei hipotalamo-hipofizo-gonadale includ, dar nu sunt limitate la, hipogonadism, sindrom polichistic ovarian, hipotiroidism, hipopituitarism, disfuncţie sexuală, şi boală Cushing.
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea asociată cu diabetul este legată de axa hipotalamo-hipofizo-gonadală.
Boală pulmonară
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea este asociată cu o boală pulmonară. Bolile pulmonare includ, dar nu sunt limitate la, astm, fibroză pulmonară idiopatică, hipertensiune pulmonară, sindrom obstructiv de apnee-hipopnee în somn, şi boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (de exemplu, emfizem, bronşită cronică, şi astm refractar (nereversibil)).
În unele realizări, afecţiunea, boala sau tulburarea asociată cu diabetul este o boală pulmonară.
Terapie de combinaţie
În unele realizări, această divulgare are în vedere atât regimuri de monoterapie cât şi regimuri de terapie de combinaţie.
În unele realizări, metodele descrise aici pot include în plus administrarea uneia sau mai multor terapii suplimentare (de exemplu, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari şi/sau unul sau mai multe regimuri terapeutice) în combinaţie cu administrarea compuşilor descrişi aici.
În unele realizări, metodele descrise aici includ administrarea unui compus descris aici în combinaţie cu una sau mai multe terapii dietetice (de exemplu, de monitorizarea alimentaţiei, terapie dietetică pentru diabet), o terapie cu exerciţii fizice (de exemplu, activitate fizică), monitorizarea zahărului din sânge, stimularea electrică gastrică (de exemplu, TANTALUS®), şi modificări ale dietei.
În unele realizări, compuşii cu Formula (I) (de exemplu, un compus cu oricare din Formulele (IA), (IB), (IC), (ID), şi (IE), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia cum s-a descris aici, pot fi administraţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
Agenţii terapeutici suplimentari reprezentativi includ, dar nu sunt limitaţi la, agenţi antiobezitate, agenţi terapeutici pentru diabet, agenţi terapeutici pentru complicaţii diabetice, agenţi terapeutici pentru hiperlipidemie, agenţi antihipertensivi, diuretice, agenţi chimioterapeutici, agenţi imunoterapeutici, medicamente antiinflamatoare, agenţi antitrombotici, antioxidanţi, agenţi terapeutici pentru osteoporoză, vitamine, medicamente împotriva demenţei, medicamente pentru disfuncţia erectilă, medicamente terapeutice pentru frecvenţa urinară sau pentru incontinenţa urinară, agenţi terapeutici pentru NAFLD, agenţi terapeutici pentru NASH, şi agenţi terapeutici pentru disurie.
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, ca agenţi antiobezitate. Exemplele nelimitative includ inhibitori de absorbţie ai monoaminei (de exemplu, tramadol, fentermină, sibutramină, mazindol, fluoxetină, tesofensină), agonişti ai receptorului de serotonină 2C (de exemplu, lorcaserin), antagonişti ai receptorului de serotonină 6, modulator al receptorului de histamină H3, modulator al GABA (de exemplu, topiramat), incluzând agonişti ai receptorului GABA (de exemplu, gabapentin, pregabalin), antagonişti de neuropeptidă Y (de exemplu, velneperit), peptidă YY sau un analog al acesteia, antagonişti ai receptorului canabinoid (de exemplu, rimonabant, taranabant), antagonişti de grelină, antagonişti ai receptorului de grelină, inhibitori ai enzimei de acilare a grelinei, antagonişti ai receptorului opioid (de exemplu, GSK-1521498, naltrexonă), antagonişti ai receptorului de orexină, antagonişti ai receptorului de melanocortină 4, inhibitori de 11β-hidroxisteroid dehidrogenază (de exemplu, AZD-4017, BVT-3498, INCB-13739), inhibitori de lipază pancreatică (de exemplu, orlistat, cetilistat), agonişti β3 (de exemplu, N-5984), inhibitori de diacilglicerol aciltransferază 1 (DGAT1), inhibitori de acetilCoA carboxilază (ACC) (de exemplu, compuşii descrişi în WO 2020/234726, WO 2020/044266, şi brevetul S.U.A. nr. 8.859.577), inhibitori ai enzimei desaturate stearoil-CoA, inhibitori ai proteinei de transfer al trigliceridelor microsomale (de exemplu, R-256918), inhibitori ai cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT-2) (de exemplu, JNJ-28431754, dapagliflozin, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ASP1941, remogliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat, sau ertugliflozin), inhibitori SGLT-1, agonişti MCR-4, inhibitori ai reabsorbţiei de monoamină, analogi ai hormonului de stimulare a melanocitelor, agonişti 5HT2c, agonişti de galanina, agenţi anorectici (cum ar fi un agonist bombesin), agenţi tiromimetici, dehidroepiandrosteron sau analogi ai acestuia, inhibitori ai proteinei înrudite cu agouti umană (AGRP), agonişti de neuromedină U, inhibitori NFK (de exemplu, EL-3286), agonişti PPAR (de exemplu, GFT-505, DRF-11605, gemfibrozil, fenofibrat, balaglitazonă, ciglitazonă, darglitazonă, englitazonă, isaglitazonă, pioglitazonă, rosiglitazonă, CLX-0940, GW-1536, GW-1 929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, şi SB-21 9994), inhibitori de fosfotirozină fosfatază (de exemplu, vanadat de sodiu, troduschemin), agonişti GPR119 (de exemplu, PSN-821, MBX-2982, APD597, compuşii descrişi în WO 2010/140092, WO 2010/128425, WO
2010/128414, WO 2010/106457), activatori de glucokinază (de exemplu, piragliatin, AZD-1656, AZD6370, TTP-355, TTP-399, TTP547, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 sau GKM-001, compuşii descrişi în WO 2010/103437, WO 2010/103438, WO 2010/013161, WO 2007/122482, WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 şi WO 2008/156757), leptină, derivaţi de leptină (de exemplu, metreleptină), medicamente care îmbunătăţesc rezistenţa la leptină, CNTF (factor neurotrofic ciliar), BDNF (factorul neurotrofic derivat din creier), agonişti de colecistokinină, preparări de amilină (de exemplu, pramlintidă, AC-2307), agonişti de neuropeptidă Y (de exemplu, PYY3-36, derivaţi de PYY3-36, obineptidă, TM-30339, TM30335), preparări de oxintomodulină (OXM), supresori de apetit (de exemplu efedrină), preparări FGF21 (de exemplu, preparări FGF21 de animale extrase din pancreasul de bovine sau porcine; preparări FGF21 umane sintetizate genetic utilizând Escherichia coli sau drojdie; fragmente sau derivaţi de FGF21), agenţi anorexigenici (de exemplu, P-57), peptidă proislet umană (HIP), agonist al receptorului 4 de melanocortină (de exemplu, setmelanotidă), antagonist al receptorului 1 al hormonului de concentrare al melaninei, agenţi serotonergici (de exemplu sibutramină, lorcaserin), agonist al receptorului farnesoid X (FXR) (de exemplu, acid obeticolic, tropifexor, cilofexor, LY2562175, Met409, TERN-101, EDP305, compuşii descrişi în WO 2020/234726 şi WO
2020/044266), fentermină, zonisamidă, inhibitor al reabsorbţiei de norepinefrină/dopamină (de exemplu, buproprion), analog GDF-15, inhibitor de metionină aminopeptidază 2 (MetAP2) (de exemplu, beloranib sau ZGN-1061), dietilpropion, fendimetrazină, benzphetamină, modulator al receptorului factorului de creştere fibroblast (FGFR), biotină, un modulator al receptorului MAS, agonist al receptorului de glucagon, agonişti CCKa (de exemplu, compuşii descrişi în WO 2005/116034 şi publicaţia S.U.A. nr. 2005/0287100), şi activator al protein kinazei activate de AMP (AMPK).
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, ca agenţi antidiabetici. Exemplele nelimitative includ insulină şi preparări de insulină (de exemplu, preparări de insulină animală extrasă din pancreasul de bovine sau porcine; preparări de insulină umană sintetizate genetic utilizând Escherichia coli sau drojdie; insulină de zinc; insulină de zinc protaminic; fragment sau derivat de insulină (de exemplu, INS- 1), preparare de insulină orală, insulină umană sintetică), sensibilizatori de insulină (de exemplu, pioglitazonă sau o sare a acesteia), biguanidă (de exemplu, metformină, buformină sau o sare a acestora (de exemplu, clorhidrat, fumarat, succinat)), analogi de glucagon (de exemplu, orice analogi de glucagon descrişi, de exemplu, în WO
2010/011439), agenţi care antagonizează acţiunile de, sau reduc secreţia de glucagon, agenţi de sulfoniluree (de exemplu, clorpropamidă, tolazamidă, glimepiridă, tolbutamidă, glibenclamidă, gliclazidă, acetohexamidă, gliclopiramidă, glibuzol, gliburidă, glipizidă), agenţi tiazolidinedionici (de exemplu rosiglitazonă, lobeglitazonă, troglitazonă, balaglitazonă, rivoglitazonă, lobeglitazonă sau pioglitazonă), glitazari (de exemplu, aleglitazar, chiglitazar, saroglitazar, muraglitazar, tesaglitazar), inhibitori SGLT2 (de exemplu, JNJ-28431754, dapagliflozin, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ASP1941, THR1474, TS-071, ISIS388626, LX4211, remogliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat, ertugliflozin, compuşii descrişi în WO 2010/023594), agonişti GPR40 (de exemplu, un agonist FFAR1/FFA1, de exemplu fasiglifam), inhibitori α-glucosidază (de exemplu, adiposin, camigliboză, pradimicin-Q, salbostatin, vogliboză, acarboză, miglitol, emiglitat), secretagogi de insulină, cum ar fi regulatorii prandiali de glucoză
(denumiţi uneori „secretagogi care acţionează pe termen scurt»), de exemplu, meglitinide (de exemplu repaglinidă şi nateglinidă), inhibitori de colineterază (de exemplu, donepezil, galantamină, rivastigmină, tacrină), antagonişti ai receptorului NMDA, agonişti ai receptorului GLP-1/GIP dual (de exemplu, LBT-2000, ZPD1-70), agonişti GLP-1R (de exemplu, exenatidă, liraglutidă, albiglutidă, dulaglutidă, abiglutidă, taspoglutidă, lixisenatidă, semaglutidă, AVE-0010, S4P şi Boc5), şi inhibitori de dipeptidil peptidază IV (DPP-4) (de exemplu, vildagliptin, dutogliptin, gemigliptin, alogliptin, saxagliptin, sitagliptin, linagliptin, berberină, adogliptin, anagliptin (SK-0403), teneligliptin, omarigliptin, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, trelagliptin).
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, pentru tratarea NAFL şi NASH. Exemplele nelimitative includ agonişti FXR (de exemplu, acid obeticolic), PF-05221304, agonişti PPAR α/δ (de exemplu, elafibranor), un conjugat sintetic al acidului gras biliar (de exemplu, aramcol), un anticorp monoclonal omolog 2 al anti-lizil oxidazei (LOXI,2) (de exemplu, simtuzumab), un inhibitor de caspază (de exemplu, emricasan), un inhibitor MAPK5 (de exemplu, GS-4997), un inhibitor de galectină 3 (de exemplu, GR-MD-02), un factor de creştere fibroblastică 21 (FGF21) (de exemplu, BMS-986036), un analog de niacin (de exemplu, ARJ 3037MO), un antagonist al receptorului de leukotrienă D4 (LTD4) (de exemplu, tipelukast), un inhibitor de acetil-CoA carboxilază (ACC) (de exemplu, NDI 010976 şi compuşii descrişi în WO 2009/144554, WO 2003/072197, WO 2009/144555, şi WO 2008/065508), un inhibitor de ketohexokinază (KHK) (de exemplu, compuşii descrişi în WO 2020/234726), un inhibitor de kinază 1 care regleaza semnalul de apoptoză (ASK1), un inhibitor ileal al transportorului acidului biliar (IBAT), un receptor 2 dual antagonist de chemokine (CCR2) şi CCR5 (de exemplu, cenicriviroc), inhibitor de diacilgliceril aciltransferază 2 (DGAT2) (de exemplu, compuşii descrişi în WO
2020/234726 şi publicaţia S.U.A. nr. 20180051012), un antagonist al receptorului CB1, un anticorp anti-CB1R, glicirizin, extract de schisandra, acid ascorbic, glutation, silimarină, acid lipoic, şi d-alfatocoferol, acid ascorbic, glutation, complex de vitamină B, glitazon/tiazolidinedione (de exemplu, troglitazonă, rosiglitazonă, pioglitazonă, balaglitazonă, rivoglitazonă, lobeglitazonă), metformin, cisteamină, sulfoniluree, inhibitori de alfa-glucosidază, meglitinide, vitamina E, tetrahidrolipstatin, proteină din ciulin de lapte, antivirale, şi antioxidanţi.
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, pentru tratarea complicaţiilor diabetice. Exemplele nelimitative include inhibitori de aldoză reductază (de exemplu, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat, lidorestat), agenţi ai factorului neurotrofic şi de creştere a acestuia (de exemplu, NGF, NT-3, BDNF, agenţi de promovarea producţiei/secreţiei neurotrofice descrişi în WO01/14372 (de exemplu, 4-(4-clorofenil)-2(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxil)propil]oxazol), compuşii descrişi în WO 2004/039365), inhibitori PKC (de exemplu, ruboxistaurin mesilat), inhibitori AGE (de exemplu, ALT946, bromură de N-fenaciltiazoliu (ALT766), EXO-226, piridorin, piridoxamină), inhibitori ai reabsorbţiei de serotonină şi de noradrenalină (de exemplu, duloxetină), inhibitori ai canalului de sodiu (de exemplu, lacosamidă), captatori activi de oxigen (de exemplu, acid tioctic), vasodilatatoare cerebrale (de exemplu, tiapuridă, mexiletină), agonişti ai receptorului de somatostatină (de exemplu, BIM23190), şi inhibitori ai kinazei 1 de reglare a asemnalului de apoptoză (ASK-1).
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, pentru tratarea hiperlipidemiei. Exemplele nelimitative include inhibitori ai reductazei HMGCOA (de exemplu, pravastatină, simvastatină, lovastatină, atorvastatină, fluvastatină, rosuvastatină, pitavastatină sau o sare a acestora (de exemplu, sare de sodiu, sare de calciu)), inhibitori ai sintazei scualenice (de exemplu, compuşii descrişi în WO97/10224, de exemplu, acid N-[[(3R,5S)-1-(3acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3il]acetil]piperidin-4-acetic), compuşi fibraţi (de exemplu, bezafibrat, clofibrat, simfibrat, clinofibrat), răşina schimbătoare de ioni (de exemplu, colestiramină), medicamente cu acid nicotinic (de exemplu, nicomol, niceritrol, niaspan), fitosteroli (de exemplu, soisterol, gama orizanol (γ-orizanol)), inhibitori de absorbţie ai colesterolului (de exemplu, zechia), inhibitori CETP (de exemplu, dalcetrapib, anacetrapib) şi preparări ale acidului gras ω-3 (de exemplu, esteri etil 90 ai acidului gras ω-3).
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, ca agenţi antihipertensivi. Exemplele nelimitative includ inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu, captopril, zofenopril, fbsinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lisinopril), antagonişti de angiotensină II (de exemplu, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan de potasiu, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomil, azilsartan, azilsartan medoxomil), antagonişti de calciu (de exemplu, manidipină, nifedipină, amlodipină, efonidipină, nicardipină, cilnidipină) şi βblocanţi (de exemplu, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol). Alte exemple nelimitative de agenţi antihipertensivi includ: diruetice (de exemplu, clorotiazidă, hidroclorotiazidă, flumetiazidă, hidroflumetiazidă, bendroflumetiazidă, metilclorotiazidă, triclorometiazidă, politiazidă, benztiazidă, triceinafen de acid etacrinic, clortalidonă, torsemidă, furosemidă, musolimină, bumetanidă, triamtrenenă, amiloridă, spironolactonă), blocanţi alfa adrenergici, blocanţi beta adrenergici, blocanţi ai canalelor de calciu (de exemplu, diltiazem, verapamil, nifedipină şi amlodipină), vasodilatatoare (de exemplu, hidralazină), inhibitori de renină, antagonişti ai receptorului LA-1 (de exemplu, losartan, irbesartan, valsartan), antagonişti ai receptorului ET (de exemplu, sitaxsentan, atrsentan, compuşii divulgaţi în brevetele S.U.A. numerele 5.612.359 şi 6.043.265), antagonişti ET/AII duali (de exemplu, compuşii divulgaţi în WO 2000/01389), inhibitori de endopeptidază neutră (NEP), ivabradinand blocant de canale If, inhibitori de vasopepsidază (inhibitori duali NEP-ACE) (de exemplu, gemopatrilat şi nitraţi).
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, ca diuretice. Exemplele nelimitative include derivaţi de xantin (de exemplu, salicilat teobrom de sodiu, salicilat teobrom de calciu), preparări de tiazidă (de exemplu, etiazidă, ciclopentiazidă, triclorometiazidă, hidroclorotiazidă, hidroflumetiazidă, benzilhidroclorotiazidă, penflutiazidă, politiazidă, meticlotiazidă), preparări de antialdosteron (de exemplu, spironolactonă, triamteren), inhibitori de anhidrază carbonică (de exemplu, acetazolamidă) şi agenţi clorobenzensulfonamidă (de exemplu, clortalidonă, mefrusidă, indapamidă).
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, ca agenţi imunoterapeutici. Exemplele nelimitative includ compuşi microbieni sau bacterieni
(de exemplu, derivat de muramil dipeptidă, picibanil), polizaharide având activitate de îmbunătăţire a imunităţii (de exemplu, lentinan, sizofiran, krestin), citokine obţinute prin abordări de inginerie genetică (de exemplu, interferon, interleukină (IL) cum ar fi IL-1, IL-2, IL-12), şi factori de stimulare a coloniei (de exemplu, factor de stimulare a coloniei de granulocite, eritropoietină).
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, ca agenţi antitrombotici. Exemplele nelimitative includ heparine (de exemplu, heparină de sodiu, heparină de calciu, enoxaparină de sodiu, dalteparină de sodiu) warfarină (de exemplu, warfarină de potasiu); medicamente antitrombină (de exemplu, aragatroban, dabigatran, derivaţi de boroarginină, boropeptide, heparine, hirudină, şi melagatran), inhibitori de Fxa (de exemplu, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, compuşii descrişi în WO02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823, şi WO 2005/113504), agenţi trombolitici (de exemplu, anistreplază, streptokinază, tenecteplază (TNK), lanoteplază (nPA), urokinază, tisokinază, alteplază, nateplază, monteplază, pamiteplaza, inhibitori ai factorului VIla, inhibitori de PAI-1, inhibitori de alfa2antiplasmină, şi complex activator de streptokinază plasminogenă anisoilată), şi inhibitori de agregare a trombocitelor (de exemplu, clorhidrat de ticlopidină, clopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icosapentat de etil, beraprost de sodiu, şi clorhidrat de sarpogrelat).
În unele realizări, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari îi includ pe cei utili, de exemplu, pentru tratarea osteoporozei. Exemplele nelimitative includ alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, calcitonin somon, estriol, ipriflavonă, pamidronat disodic, alendronat sodic hidrat, incadronat disodic, şi risedronat disodic. Exemplele adecvate de vitamine includ vitamina B1 şi vitamina B12. Exemplele adecvate de medicamente pentru disfuncţia erectilă includ apomorfine şi citrat de sildenafil. Exemplele adecvate de agenţi terapeutici pentru frecvenţa urinară sau incontinenţa urinară includ clorhidrat de flavorxat, clorhidrat de oxibutinină şi clorhidrat de propiverină. Exemplele adecvate de agenţi terapeutici pentru disurie includ inhibitori de acetilcolină esterază (de exemplu, distigmină). Exemplele adecvate de agenţi antiinflamatori includ medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene cum ar fi aspirină, acetaminofen, indometacin.
Alte exemple de agenţi terapeutici suplimentari includ agenţi care modulează echilibrul glucozei hepatice (de exemplu, inhibitori de fructoză 1,6-bisfosfatază, inhibitori de glicogen fosforilază, inhibitori ai kinazei de glicogen sintază, activatori de glucokinază), agenţi desemnaţi pentru a trata complicaţiile hiperglicemiei prelungite, cum ar fi inhibitori de aldoză reductază (de exemplu epalrestat şi ranirestat), agenţi utilizaţi pentru a trata complicaţiile legate de microangiopatii, agenţi de antidislipidemie, cum ar fi inhibitori ai reductazei HMG-CoA (statine, de exemplu rosuvastatină pravastatină, pitavastatină, lovastatină, atorvastatină, simvastatină, fluvastatină, itavastatină, ZD4522), inhibitori ai sintazei HMG-CoA, agenţi de scădere a colesterolului, sechestranţi ai acidului biliar (de exemplu, colestiramină, chestran, colestipol, şi colesevelam), inhibitori ai absorbţiei de colesterol
(de exemplu steroli vegetali cum ar fi fitosterolii), inhibitori ai proteinei de transfer a ester colesterilului (CETP), inhibitori ai sistemului de transport ileal al acidului biliar (inhibitori IBAT), inhibitori de diacilgliceril aciltransferază 1 (DGAT1) (de exemplu, AZD7687, LCQ908, compuşii descrişi în WO 2009/016462, WO 2010/086820), inhibitori de monoacilglicerol O-aciltransferază, inhibitori de αamilază (de exemplu, tendamistat, trestatin, AL-3688), inhibitori de α-glucozidă hidrolază, activatori SIRT-1, inhibitori de c-Jun N-terminal kinază (JNK), un agonist al receptorului VPAC2, modulatori ai receptorului TGR5 (de exemplu, compuşii descrişi în ), modulatori ai receptorului GPBAR1, modulatori GPR120, activatori ai receptorului de acid nicotinic cu afinitate ridicată (HM74A), inhibitori ai enzimei carnitină palmitoil transferază, inhibitori ai receptorului mineralocorticoid, inhibitori de TORC2, inhibitori ai sintetazei de acid gras, inhibitori de serină palmitoil transferază, modulatori GPR81, modulatori GPR39, modulatori GPR43, modulatori GPR41, modulatori GPR105, modulatori Kv1.3, modulatori ai proteinei 4 de legare la retinol, modulatori ai receptorului de somatostaină, modulatori PDHK2, modulatori PDHK4, inhibitori MAP4K4, modilatori ai familiei IL1 (de exemplu, modulatori beta IL1), inhibitori ACAT, inhibitori MTP (de exemplu, diriotapidă, mitratapidă, şi implitapidă), inhibitori de lipooxigenază, modulatori de PCSK9 (de exemplu, alirocumab şi evolocumab), modulatori RXRalfa, cisteamină, cistamină, o construcţie antisens ARN pentru a inhiba fosfataza proteinei tirozină PTPRU, complex de vitamina B, proteine pentraxine, un inhibitor al proteinei tirozină fosfatază-1 B (PTP-1 B) (de exemplu, troduschemină, extract de hirtiosal, şi compuşii descrişi de Zhang şi colab. Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381), ezitimbă, betaină, pentoxifilină, desaturază alfa delta-9, inhibitori BCKDK, inhibitori de kinază dehidrogenază a acidului alfa keto cu catenă ramificată (BCBK), inhibitori PNPLA3, analogi FGF19, inhibitori SCD1, răşini de legare a acidului biliar, acid nicotinic (niacin) şi analogi ai acestuia, antioxidanţi (de exemplu, probucol), acizi graşi omega-3, agenţi antihipertensivi, incluzând antagonişti ai receptorului adrenergic, cum ar fi beta blocanţi (de exemplu atenolol), alfa blocanţi (de exemplu doxazosină), şi blocanţi alfa/beta amestecaţi (de exemplu labetalol), agonişti ai receptorului adrenergic, incluzând agonişti alfa-2 (de exemplu clonidină), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) (de exemplu lisinopril), blocanţi ai canalelor de calciu, cum ar fi dihidropridinele (de exemplu nifedipină), fenilalkilaminele (de exemplu verapamil), şi benzotiazepinele (de exemplu diltiazem), antagonişti ai receptorului de angiotensină II (de exemplu candesartan), antagonişti ai receptorului de aldosteronă (de exemplu eplerenonă, spironolactonă), medicamente adrenergice care acţionează centralizat, cum ar fi agoniştii centrali alfa (de exemplu clonidină), agenţi diuretici (de exemplu furosemidă, torsemidă, bemetanidă, acid etacrinic, diuretice de tip tiazidă (de exemplu, clorotiazidă, hidroclorotiazida, benztiazidă, hidroflumetiazidă, bendroflumetiazidă, meticlortiazidă, politiazidă, triclormetiazidă, indapamidă), diuretice de tip ftalimidină (de exemplu, clortalidonă, metolazonă), diuretice de tip chinazolină (de exemplu, chinetazonă), diuretice economizoare de potasiu (de exemplu, triamteren şi amiloridă), agonişti ai receptorului de tiroidă (de exemplu, compuşii descrişi în WO 2020/117987), modulatori de hemostază, incluzând antitrombotice (de exemplu, activatori de fibrinoliză), antagonişti de trombină, inhibitori ai factorului VIIa, anticoagulanţi (de exemplu, antagonişti ai vitaminei K cum ar fi warfarină), heparină şi analogi cu masă moleculară mică ai acesteia, inhibitori ai factorului Xa, şi inhibitori direcţi ai trombinei (de exemplu argatroban), agenţi antiplachetari (de exemplu, inhibitori de ciclooxigenază (de exemplu aspirină), medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAID), antagonişti ai receptorului tromboxan-A2 (de exemplu, ifetroban), inhibitori de sintetază a tromboxan-A2, inhibitori PDE (de exemplu, Pletal, dipiridamol)), antagonişti ai receptorilor purinergici (de exemplu, P2Y1 şi P2Y12), inhibitori ai receptorului de adenozină difosfat (ADP) (de exemplu clopidogrel), inhibitori de fosfodiesterază (de exemplu cilostazol), inhibitori de glicoproteină IIB/IIA (de exemplu tirofiban, eptifibatidă, şi abciximă), inhibitor al reabsorbţiei de adenozină (de exemplu dipiridamol), agenţi noradrenergici (de exemplu fentermină), agenţi serotonergici (de exemplu sibutramină, lorcaserină), inhibitori de diacil glicerolaciltransferază (DGAT), agenţi de modificare ai comportamentului alimentar, modulatori de kinaza piruvat dehidrogenază (PDK), modulatori ai receptorului de serotonină, agenţi de modulare ai transmisiei de monoamină, cum ar fi inhibitorii selectivi al reabsorbţiei de serotonină (SSRI) (de exemplu fluoxetină), inhibitori ai reabsorbţiei de noradrenalină (NARI), inhibitori ai reabsorbţiei de noradrenalină-serotonină (SNRI), şi inhibitori de oxidază ai monoaminei (MAOI) (de exemplu toloxatonă şi amiflamină), compuşii descrişi în WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 şi WO 2008/099794, agonişti GPR40 (de exemplu, fasiglifam sau un hidrat al acestuia, compuşii descrişi în WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 şi WO 2008/001931), inhibitori de SGLT1, adiponectină sau un agonist al acesteia, inhibitori de IKK (de exemplu, AS-2868), agonişti ai receptorului de somatostatină, inhibitori ACC2, agenţi de îmbunătăţirea caşexiei, cum ar fi inhibitori de ciclooxigenază (de exemplu, indometacin), derivaţi de progesteron (de exemplu, acetat de megestrol), glucocorticoizi (de exemplu, dexametazonă), agenti metoclopramidici, agenţi tetrahidrocanabinolici, agenţi pentru îmbunătăţirea metabolismului grăsimilor(de exemplu, acid eicosapentaenoic), hormoni de creştere, IGF-1, anticorpi împotriva factorului de inducere a caşexiei TNF-α, LIF, IL-6, şi oncostatină M, proteine sau peptide de modificare a metabolismului cum ar fi glucokinaza (GK), proteine regulatoare de glucokinază (GKRP), proteinele de decuplare 2 şi 3 (UCP2 şi UCP3), receptorul α activat de proliferatorul de peroxisom (PPARα), agonişti MC4r, agonist al receptorului pentru insulină, inhibitori PDE 5, inhibitori de glicaţie (de exemplu, ALT-711), medicamente pentru promovarea regenerării nervului (de exemplu, Y-128, VX853, prosaptidă), antidepresive (de exemplu, desipramină, amitriptilină, imipramină), medicamente antiepileptice (de exemplu, lamotrigină, trileptal, kepra, zonegran, pregabalin, harkoseridă, carbamazepină), medicamente antiaritmice (de exemplu, deschizători ai canalelor de K+, mexiletină, propafenonă, metoprolol, atenolol, carvadiol, propranolol, sotalol, dofetilidă, amiodaronă, azimilidă, ibutilidă, ditiazem, şi verapamil), liganzi ai receptorului de acetilcolină (de exemplu, ABT-594), antagonişti ai receptorului de endotelină (de exemplu, ABT-627), analgezice narcotice (de exemplu, morfină), agonişti ai receptorului α2 (de exemplu, clonidină), analgezice locale (de exemplu, capsaicină), medicamente antianxietate (de exemplu, benzotiazepină), inhibitori de fosfodiesterază (de exemplu, sildenafil), agonişti ai receptorului de dopamină (de exemplu, apomorfină), anticorpi citotoxici (de exemplu, anticorpi specifici receptorului celulelor T şi receptorului IL-2), terapii de depleţie a celulelor B (de exemplu, anticorp anti-CD20 (de exemplu, rituxan), anticorp i-BLyS), medicamente care afectează migraţia celulelor T (de exemplu, anticorp anti-integrină alfa 4/beta 1 (de exemplu, tysabri), medicamente care acţionează asupra imunofilinelor (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, rapamicină), interferoni (de exemplu, IFN-β), imunomodulatori (de exemplu, glatiramer), proteine de legare la TNF (de exemplu, receptori în circulaţie), imunosupresoare (de exemplu, micofenolat), metaglidasen, AMG-131, balaglitazonă, MBX-2044, rivoglitazonă, aleglitazar, chiglitazar, saroglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, lobeglitazonă, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, exenatidă, exendin-4, memantină, midazolam, ketoconazol, icosapentat de etil, clonidină, azosemidă, izosorbidă, acid etacrinic, piretanidă, bumetanidă, etoposidă, piroxicam, agenţi donatori de NO (de exemplu, organonitraţi), şi agenţi de promovare a NO (de exemplu, inhibitori de fosfodiesterază).
În unele realizări, agentul sau regimul terapeutic suplimentar este administrat pacientului înainte de punerea în contact cu, sau de administrarea compuşilor şi compoziţiilor farmaceutice (de exemplu, cu aproximativ o oră înainte, sau cu aproximativ 6 ore înainte, sau cu aproximativ 12 ore înainte, sau cu aproximativ 24 ore înainte, sau cu aproximativ 48 ore înainte, sau cu aproximativ 1 săptămână înainte, sau cu aproximativ 1 lună înainte).
În unele realizări, agentul sau regimul terapeutic suplimentar este administrat pacientului în aproximativ acelaşi timp ci punerea în contact, sau cu administrarea compuşilor şi compoziţiilor farmaceutice. Cu titlu de exemplu, agentul sau regimul terapeutic suplimentar şi compuşii şi compoziţiile farmaceutice sunt furnizate pacientului simultan în aceeaşi formă de dozare. Ca un alt exemplu, agentul sau regimul terapeutic suplimentar şi compuşii şi compoziţiile farmaceutice sunt furnizate pacientului concomitent în forme de dozare separate.
În unele realizări, metodele descrise aici includ în plus etapa de identificare a unui pacient (de exemplu, a unui subiect) care are nevoie de un astfel de tratament (de exemplu, pe calea testelor de sânge, a indecelui masei corporale, sau a altor metode convenţionale cunoscute în domeniu).
În unele realizări, metodele descrise aici includ în plus etapa de identificare a unui pacient (de exemplu, pacient) care are o boală, tulburare, sau afecţiune cum s-a prevăzut aici (de exemplu, o boală, tulburare, sau afecţiune asociată cu GLP-1).
În unele realizări, metodele descrise aici includ în plus etapa de identificare a unui pacient (de exemplu, pacient) care are diabet zaharat de tip 2. În unele realizări, determinarea dacă pacientul are diabet zaharat de tip 2 include efectuarea unui test pentru a determina nivelul de hemoglobină A1c (HbA1c), glucoza plasmatică în repaus alimentar, glucoza plasmatică fără repaus alimentar, sau orice combinaţie a acestora. În unele realizări, nivelul de HbAlc este de la aproximativ 6,5% până la aproximativ 24,0%. În unele realizări, nivelul de HbAlc este mai mare sau egal cu aproximativ 6,5%. În unele realizări, nivelul de HbA1c este mai mare sau egal cu aproximativ 8,0%. În unele realizări, nivelul de HbA1c este mai mare sau egal cu aproximativ 10,0%. În unele realizări, nivelul de HbAlc este mai mare sau egal cu aproximativ 12,0%. În unele realizări, nivelul de HbAlc este mai mare sau egal cu aproximativ 14,0%. În unele realizări, nivelul de HbAlc este mai mare sau egal cu aproximativ 16,0%. În unele realizări, nivelul de HbAlc este mai mare sau egal cu aproximativ 18,0%. În unele realizări, nivelul de HbAlc este mai mare sau egal cu aproximativ 20,0%. În unele realizări, nivelul de HbA1c este mai mare sau egal cu aproximativ 22,0%. În unele realizări, nivelul de HbAlc este mai mare sau egal cu aproximativ 24,0%.
În unele realizări, nivelul de glucoză plasmatică în repaus alimentar este mai mare sau egal cu aproximativ 120 mg/dL până la mai mare sau egal cu aproximativ 750 mg/dL. În unele realizări, nivelul de glucoză plasmatică în repaus alimentar este mai mare sau egal cu aproximativ 200 mg/dL până la mai mare sau egal cu aproximativ 500 mg/dL. În unele realizări, nivelul de glucoză plasmatică în repaus alimentar este mai mare sau egal cu aproximativ 300 mg/dL până la mai mare sau egal cu aproximativ 700 mg/dL.
În unele realizări, nivelul de glucoză plasmatică fără repaus alimentar este mai mare sau egal cu aproximativ 190 mg/dL până la mai mare sau egal cu aproximativ 750 mg/dL. În unele realizări, nivelul de glucoza plasmatică fără repaus alimentar este mai mare sau egal cu aproximativ 250 mg/dL până la mai mare sau egal cu aproximativ 450 mg/dL. În unele realizări, nivelul de glucoza plasmatică fără repaus alimentar este mai mare sau egal cu aproximativ 400 mg/dL până la mai mare sau egal cu aproximativ 700 mg/dL.
În unele realizări, determinarea dacă pacientul are diabet zaharat de tip 2 include în plus determinarea BMI-ului pacientului. În unele realizări, BMI-ul pacientului este mai mare sau aproximativ egal cu 22 kg/m2 până la mai mare sau aproximativ egal cu 100 kg/m2. În unele realizări, BMI-ul pacientului este mai mare sau aproximativ egal cu 30 kg/m2 până la mai mare sau aproximativ egal cu 90 kg/m2. În unele realizări, BMI-ul pacientului este mai mare sau aproximativ egal cu 40 kg/m2 până la mai mare sau aproximativ egal cu 80 kg/m2. În unele realizări, BMI-ul pacientului este mai mare sau aproximativ egal cu 50 kg/m2 până la mai mare sau aproximativ egal cu 70 kg/m2.
În unele realizări, factorii suplimentari (de exemplu factori de risc) utilizaţi pentru a determina dacă pacientul are diabet zaharat de tip 2 includ în plus vârsta şi etnia pacientului. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 10 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 15 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 20 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 25 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 30 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 35 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 40 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 42 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 44 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 46 ani. În unele realizări, vărsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 48 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală aproximativ 50 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 52 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 54 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 56 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 58 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 60 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 62 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 64 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 66 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 68 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 70 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 72 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 74 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 76 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 78 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 80 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 85 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 90 ani. În unele realizări, vârsta pacientului este mai mare sau egală cu aproximativ 95 ani. În unele realizări, etnia pacientului poate fi afro-americană, indianoamericană sau nativ din Alaska, asiatic-americană, hispanică sau latino, sau nativ din Hawaiian sau insular din Pacific.
În unele realizări, pacientul este un pacient pediatric. Termenul „pacient pediatric» aşa cum sa utilizat în acest document se referă la un pacient cu vârsta sub 21 ani la momentul diagnosticului sau tratamentului. Termenul „pediatric» poate fi divizat mai departe în diferite subpopulaţii incluzând: nou născuţi (de la naştere până în prima lună de viaţă); sugari (de la 1 lună până la vârsta de doi ani); copii (de la vârsta de doi ani până la vârsta de 12 ani); şi adolescenţi (de la vârsta de 12 ani până la vârsta de 21 de ani (până la, dar neincluzând, aniversarea de douăzeci şi doi de ani)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, ed. a 15-a Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, şi colab. Rudolph's Pediatrics, ed. a 21-a New York: McGraw-Hill, 2002; şi Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, ed. a 2-a Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. În unele realizări, un pacient pediatric este de la naştere până în primele 28 de zile de viaţă, de la vârsta de 29 de zile până la vârsta de mai puţin de doi, de la vârsta de doi ani până la vârsta de mai puţin de 12 ani, sau de la vârsta de 12 ani până la vârsta de 21 de ani (până la, dar neincluzând, aniversarea de douăzeci şi doi de ani). În unele realizări, un pacient pediatric este de la naştere până în primele 28 zile de viaţă, de la vârsta de 29 de zile până la vârsta de mai puţin de 1 an, de la vârsta de o lună până la vârsta de mai puţin de patru luni, de la vârsta de trei luni până la vârsta de mai puţin de şapte luni, de la vârsta de şase luni până la vârsta de mai puţin de 1 an, de la vârsta de 1 an până la vârsta de mai puţin de 2 ani, de la vârsta de 2 ani până la vârsta de mai puţin de 3 ani, de la vârsta de 2 ani până la mai puţin de vârsta de şapte ani, de la vârsta 3 de ani până la mai puţin de vârsta de 5 ani, de la vârsta de 5 ani până la mai puţin de vârsta de 10 ani, de la vârsta de 6 ani până la mai puţin de vârsta de 13 ani, de la vârsta de 10 ani până la mai puţin de vârsta de 15 ani, sau de la vârsta de 15 ani până la mai puţin de vârsta de 22 de ani. În unele realizări, pacientul este un pacient adult.
EXEMPLE
Invenţia este descrisă în continuare în următoarele exemple, care nu limitează domeniul invenţiei descris în revendicări.
Schemele 1-3 conturează metode exemplificative pentru prepararea compuşilor cu
Formula (I) şi a intermediarilor utili pentru sinteza compuşilor cu Formula (I).
Cu referire la Schema 1, esterul I1 (în care R4 este cum s-a definit pentru Formula I;
este selectat din grupul constând din:
în care R5, R6, şi R7 sunt cum s-au definit pentru Formula I) este supus la o reacţie de cuplare încrucişată catalizată un metal (de exemplu, cuplare Suzuki utilizând Pd(dppf)ClCH2Cl2 în prezenţa carbonatului de potasiu) cu un partener de cuplare adecvat cum ar fi un reactiv cu Formula (Inel C)-Y (în care Inelul C este cum s-a definit pentru Formula I; şi Y este B(OH)2 sau ester boronat cum ar fi BPin) pentru a furniza compusul I2. Opţional, când Inelul C este un heterociclil saturat, I1 poate fi cuplat cu un reactiv cu formula (Inel C')-Y în care Inelul C' este un heterociclil parţial saturat, urmat de hidrogenare (de exemplu, cu paladiu pe carbon) pentru a da I2. Ca exemplu nelimitativ, când Inelul C este tetrahidropiran-4-il, I1 poate fi cuplat cu (Inel-C')-Y cu formula:
Reacţia ulterioară a I2 cu I3 (de exemplu, în prezenţaf NaH în DMF) furnizează compusul I4, după care, hidroliza grupării ester sub condiţii standard (de exemplu, cu LiOH în H2O/THF) dă compusul I5. Cuplarea amidică a I5 cu NHMePh sub condiţii standard (de exemplu,
HATU şi bază Hunig) furnizează I6. Reacţia lui I6 cu un reactiv I6b (în care curba punctată Lx reprezintă un alchilen C2-5 substituit opţional cu un alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf) sub condiţii bazice (de exemplu, KHMDS, DMPU) apoi furnizează I7, în care Inelul D' este un cicloalchil C3-6 care este substituit opţional cu un alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf. Ca exemplu nelimitativ, I6b poate fi
în care inelul D' în produsul corespunzător este
Tratament lui I7 cu o sursă de hidroxilamină (de exemplu, NH2OH.HCl în EtOH sub reflux) urmată de reacţia cu un echivalent de fosgen (de exemplu, CDI (de exemplu, în prezenţa DBU şi DMSO la 80°C)) furnizează compusul I8. Hidroliza grupării amidă în I8 (de exemplu, cu KOH în CH3OCH2CH2OH la de exemplu, 125°C) furnizează compusul I9.
Cu referire la Schema 2, acidul carboxilic I10 în care R3 este cum s-a definit pentru Formula I este supus la amidare cu o sursă de amoniu (de exemplu, NH4Cl) sub condiţii standard pentru formarea legăturii amidice (de exemplu, cu un agent de activare carboxilic cum ar fi HATU, în prezenţa unei baze cum ar fi baza Hunig) pentru a furniza compusul I11. Sub condiţii de dehidratare (de exemplu, cu TFAA şi piridină la temperatura camerei), I11 este convertit în compusul I12 care este supus la condiţii acidice (de exemplu, MeSO3H în THF la de exemplu, 65°C) pentru a da compusul I13. Compusul I13 este apoi cuplat cu I13b (în care R2 şi R3 sunt cum s-a definit pentru Formula I) într-o adiţie de tip Michael pentru a furniza compusul I14 (de exemplu, în prezenţa NEt3 întrun solvent polar protic cum ar fi EtOH la temperatură ridicată cum ar fi la 70°C), urmând protecţia azotului amino cu gruparea de protecţie adecvată (adică, Pg). Ca exemplu nelimitativ, Pg poate fi o grupare de protecţie carbamat cum ar fi Boc. Sub condiţii bazice, I14 este supus la o condensare intramoleculară de tip Dieckmann (de exemplu, cu t-BuOK la temperatura camerei) pentru a furniza I15. Condensarea compusului hidrazină protejat I16b (în care Inelul A este cum s-a definit pentru Formula I; şi fiecare Pg este o grupare de protecţie la azot cum ar fi o grupare de protecţie carbamat cum ar fi Boc) cu I15 dă apoi compusul I16 (de exemplu, după tratamentul cu TFA în DCM la temperatura camerei, urmat de tratamentul cu Py-HCl în EtOH sub reflux). Reacţia între I16 şi I17b (de exemplu, în prezenţa unui solvent polar aprotic cum ar fi DMA) furnizează compusul I17, după care, tratamentul sub acid (de exemplu, MeSO3H, THF, 60°C) urmat de reprotecţia grupării amino secundare (de exemplu, cu Boc2O) furnizează compusul I18, în care Pg este o grupare de protecţie la azot cum ar fi o grupare de protecţie carbamat cum ar fi Boc. Compusul I18 este apoi cuplat cu compusul I18b în care Q1-Q5 sunt cum s-au definit pentru Formula I şi X este un halo (de exemplu, -Br sau -I) sau pseudohalo (de exemplu, - OTf) (de exemplu, sub condiţii de cuplare Ullman tipice, cunoscute în domeniu) pentru a furniza compusul I19. Ca exemplu nelimitativ, cuplarea poate fi efectuată în prezenţa CuI, K2CO3, şi
în NMP (de exemplu, la 130°C). Îndepărtarea grupării de protecţie la azot (adică, Pg) pe I19 (de exemplu, sub condiţii acidice cum ar fi HCl în dioxani) furnizează apoi compusul I20.
Cu referire la Schema 3, cuplarea lui I20 cu I9 sub condiţii standard de formare a legăturii amidice (de exemplu, în prezenţa unui agent de activare carboxil cum ar fi HATU (de exemplu, întrun solvent polar aproptic cum ar fi DMF)) furnizează compusul I21, care este un compus cu Formula I.
Va fi evident pentru o persoană având calificare obişnuită în domeniu că, în secvenţele sintetice conturate mai sus (vezi Schemele 1-3), grupările reactive cum ar fi NH2, NH, şi OH pot fi protejate cu grupări de protecţie adecvate, urmate de etape de deprotejare adecvate stadiilor de sinteză. Este de asemenea în sfera de activitate a unei persoane având calificare obişnuită în domeniu să conceapă variaţii ale metodelor de mai sus pentru a sintetiza alţi compuşi cu Formula I. De exemplu, înlocuind I6b cu alţi reactivi electrofilici, se pot obţine compuşi cu alte grupări L3-C(R8aR8b)-L4-R9. Ca un alt exemplu, prin înlocuirea I16 cu alţi reactivi adecvaţi, pot fi obţinuţi compuşi cu alţi radicali L2.
Informaţie generală. Toate spectrele NMR au fost înregistrate pe un spectrometru Bruker 400 (400 MHz). Deplasările chimice 1H sunt raportate în valori δ în ppm cu solvent deuterat ca standard intern. Datele sunt raportate după cum urmează: deplasare chimică, multiplicitate (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = cvartet, br = semnal larg, m = multiplet), constantă de cuplare (Hz), integrare. Spectrele LCMS au fost obţinute pe o serie Agilent cu ionizare prin electropulverizare dacă nu este indicat altfel.
Abrevieri
Ac acetil m multiplet (spectral); metru(s); mili acac acetilacetonat M molar (moli pe litru); AIBN 2,2'-azobisisobutironitril M+ ion molecular părinte aq apoasă max maximum
Ar aril Me metil atm atmosferă(s) MEM (2-metoxietoxi)metil av medie Mes 2,4,6-trimetilfenil (mesitil) [nu metilsulfonil (mesil)] 9-BBN 9-borabiciclo[3,3,1]nonil borabiciclo[3,3,1]nonan 9-BBN-H 9- MHz megahertz Bn, Bzl benzil min minut(minute); minimum bpy 2,2'-bipiridil mM millimolar (milimoli pe litru) BOC, Boc terţ-butoxicarbonil MOM metoximetil bp punct de fierbere, mp punct de topire br larg (spectral) Ms metilsulfonil (mesil) Bu, n-Bu normal (primar) butil MS spectrometrie de masă s-Bu sec-butil MTBE metil terţ-butil eter t-Bu terţ-butil MW, mol wt masă moleculară Bz benzoil (nu benzil) m/z raport masă faţă de încărcare (nu m/e) °C grade Celsius N normal (echivalenţi pe litru) calcd calculat NBS N-bromosuccinimidă CAN nitrat de amoniu ceric NCS N-clorosuccinimidă cat catalitic NICS deplasare chimica independentă de nucleu CBZ, Cbz benziloxicarbonil abrevierea Z) (preferat faţă de nm nanometru (nanometri) CD dicroism circular NMO N-metilmorfolină-N-oxid c-Hex, c-C6H11 ciclohexil NMP N-metilpirolidonă CI ionizare chimică; interacţiune de configuraţie NMR rezonanţă magnetică nucleară CIF crystallographic informaţia file NOE efect Overhauser nuclear cm centimetru (centimetri) NOESY spectroscopie cu efect Overhauser nuclear cod 1,5-ciclooctadiene Nu nucleofile compd compus obsd observat coned concentrată PCC clorocromat de piridiniu concn concentraţie PDC dicromat de piridiniu COSY spectroscopie de corelaţie PES spectroscopie cu fotoelectroni cot 1,3,5,7-ciclooctatetraenă Ph fenil Cp ciclopentadienil piv pivaloil m-CPBA meta-acid cloroperoxibenzoic pm picometru (picometri) Δ deplasări chimice în părţi pe milion în jos de la tetrametilsilan PMB p-metoxibenzil d zi (zile); dublet (spectral); deci PPA poli(acid fosforic) d densitatea ppm parte (părţi) pe milion
DABCO 1,4-diazabiciclo [2,2,2] octan PPTS para-toluensulfonat de piridiu dansil 5-(dimetilamino)-1-naftalinesulfonil Pr propil DBN 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-enă i-Pr izopropil DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă PTC cataliză cu transfer de fază DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimidă py piridină DCE 1,2-dicloroetan q cvartet (spectral) DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano- 1,4-benzochinonă QSAR relaţie cantitativă structurăactivitate MOARTE dietil azodicarboxilat RCM metateză de închidere a inelului Îmbunătăţire fără disorsiuni DEPT prin transfer de polarizare redox reducere-oxidare Teoria funcţională a densităţii DFT rel relative DIBALH hidrură de diizobutilaluminiu Rf factor de retenţie (în cromatografie) DMA dimetilacetamidă ROESY spectrometrie cu efect Overhauser în cadru rotativ DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridină ROMP polimerizarea metatezei de deschidere a inelului DMDO dimetildioxiran rt temperatura camerei DME 1,2-dimetoxietan s singlet (spectral); secundă (secunde) DMF dimetilformamidă SAR relaţie structură-activitate DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro- 2(1H)pirimidinonă SET transfer al unui singur electron DMSO dimetil sulfoxid SN1 substituţie nucleofilică unimoleculară DMT 4,4'-dimetoxitrityl (4,4'-dimetoxiltrifenilmetil) SN2 substituţie nucleofilică bimoleculară ADN acid deoxiribonucleic SN' substituţie nucleofilică cu rearanjament alilic DPS terţ-butildifenilsilil SOMO orbital molecular monoocupat dr raport diastereomeric t triplet (spectral) ED50 doză eficient la 50% din subiecţii de test t timp; temperatură în unităţi de grade Celsius (°C) EDTA acid etilendiaminotetraacetic T temperatură absolută în unităţi de grade Kelvin (K) eq ecuaţie TBAB bromură de tetrabutilamoniu echiv echivalent TBAC tetrabutilclorură de amoniu er enantiomeric raport TBAF fluorură de tetrabutilamoniu ESI ionizare prin electropulverizare TBS terţ-butildimetilsilil Et etil TBHP hidroperoxid de terţ-butil FID detector de ionizare cu flacără; dezintegrare prin inducţie liberă TCA acid tricloroacetic Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonil TCNE tetracianoetilen g gram (grame); prefix la abrevierea NMR care denotă gradient-selectat (de exemplu gCOSY, gHMQC) TDDFT teorie funcţională a densităţii dependente de timp GC cromatografie de gaz TEAB bromura de tetraetilamoniu temp temperatură HMBC corelaţie a legăturii multiple heteronucleare Tf trifluorometansulfonil (triflil) HMPA triamidă hexametilfosforică TFA acid trifluoroacetic (hexametilfosforamidă) HMQC corelaţie a cuantumului multiplu heteronuclear TFAA anhidridă trifluoroacetică HOMO cel mai ocupat orbital molecular THF tetrahidrofuran HPLC cromatografie de lichide de înaltă performanţă THP tetrahidropiran-2-il HRMS spectrometrie de masă de înaltă rezoluţie TIPS triizopropilsilil HSQC corelaţie a cuantumului singur heteronuclear TLC cromatografie în strat subţire Hz hertz TMAI iodură de tetrametilamoniu J constantă de cuplare (în spectrometrie NMR) TMEDA N,N,N',N'-tetrametil-1,2etilendiamină k kilo K Kelvin (temperatură absolută) TMS trimetilsilil; tetrametilsilan L litru (litri) Tr trifenilmetil (tritil) LAH hidrură de litiu aluminiu tR timp de retenţie (în cromatografie) LDA diizopropilamidă de litiu; Ts para-toluensulfonil (tosil) LHMDS hexametildisilazan de litiu, bis(trimetilsilil)amidă de litiu UV ultraviolet lit. Valoare din literatură (abreviere utilizată cu punct) VCD dicroism circular vibraţional LTMP 2,2,6,6-tetrametilpiperididă de litiu vol volum LUMO cel mai jos orbital molecular neocupat v/v volum pe unite de volum (raport volum-la-volum) µ micro wt masă g/g masă pe unitate de masă (raport masă-la-masă)
Exemplul 1: Sinteză de 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(Dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 101a)
Etapa A: 5-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-H-indol-2-carboxilat de etil
La o soluţie de 5-bromo-1H-indol-2-carboxilat de etil (10,0 g, 37,3 mmol) în dioxan/H2O (240 mL / 60 mL), s-au adăugat 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (8,60 g, 41,0 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (3,00 g, 3,73 mmol), K2CO3 (15,4 g, 112 mmol). Reacţia a fost evacuată şi reumplută cu N2 de trei ori. Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C sub atmosferă de N2 timp de 2,5 ore, după care el a fost filtrat, diluat cu DCM, spălat cu apă, uscat pe Na2SO4, concentrat, şi purificat prin coloană cu gel de siliciu (PE / EtOAc = 10/1 până la 4/1) pentru a da 5(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilat de etil ca solid alb până la galben (7,00 g, randament 69%).
LC-MS: m/z 272,0 (M+H)+
La o soluţie de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilat de etil (7,00 g, 25,8 mmol) în MeOH/THF (50 mL/150 mL), s-a adăugat 10% g/g Pd/C (700 mg). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei sub atmosferă de H2 peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat, concentrat, suspendat cu MeOH, şi filtrat pentru a da 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilat de etil ca solid alb (6,00 g, randament 85%).
LC-MS: m/z 274,0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,19 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 10,8, 4,0 Hz, 2H), 3,56 (td, J = 11,6, 2,8 Hz, 2H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 1,80 - 1,90 (m, 4H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa C: 1-(Cianometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilat de etil
La o soluţie de 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilat de etil (6,00 g, 22,0 mmol) în
DMF (170 mL), s-a adăugat NaH (60% în ulei) (1,30 g, 33,0 mmol) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 0,5 ore, şi apoi s-a adăugat 2-cloroacetonitril (3,30 g, 43,9 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu H2O (100 mL) la 0°C. Suspensia a fost filtrată şi uscată pentru a da 1-(cianometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilat de etil ca solid alb cremos (6,30 g, randament 92%).
LC-MS: m/z 313,0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,42 - 3,48 (m, 2H), 2,82 - 2,90 (m, 1H), 1,70 - 1,75 (m, 4H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa D: Acid 1-(cianometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilic
La o soluţie de 1-(cianometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilat de etil (4,90 g, 15,7 mmol, 1,0 echiv) în H2O/THF (40 mL/70 mL), s-a adăugat LiOH (564 mg, 23,6 mmol) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Apoi THF a fost îndepărtat în vid şi pHul a fost ajustat la aproximativ 4~5 cu soluţie 1 N de HCl. Suspensia a fost filtrată pentru a da acid 1(cianometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilic ca solid alburiu (4,30 g, randament 97%).
LC-MS: m/z 285,0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,3 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,45 - 3,49 (m, 2H), 2,82 - 2,90 (m, 1H), 1,71 - 1,76 (m, 4H).
Etapa E: 1-(Cianometil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(cianometil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilic (4,70 g, 16,6mmol) şi HATU (9,43 g, 24,8 mmol) în DMF (70 mL), s-a adăugat DIPEA (8,65 mL, 49,6 mmol) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră, şi apoi s-a adaugat N-metilanilină (2,68 mL, 24,8 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte, după care el a fost diluat cu apă (150 mL) şi extras cu EtOAc (100 mL * 3). Straturile organice au fost uscate pe Na2SO4, concentrate, şi purificate prin coloană cu gel de siliciu (PE / EA = 6/1 până la 4/1) pentru a da compusul din titlu ca solid galben (4,30 g, randament 70%).
LC-MS: m/z 374,0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,29 - 7,31 (m, 2H), 7,21 - 7,24 (m, 4H), 5,90 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,04 - 4,07 (m, 2H), 3,47 - 3,54 (m, 5H), 2,73 - 2,80 (m, 1H), 1,72 - 1,84 (m, 4H)
Etapa F: 1-((1S,2S)-1-Ciano-2-metilciclopropil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hindol-2-carboxamidă
La o soluţie de 1-(cianometil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2carboxamidă (2,90 g, 7,80 mmol) şi 2,2,-dioxid de (R)-4-metil-1,3,2-dioxatiolan (2,70 g, 19,5 mmol) în DMPU (15 mL), s-a adăugat în picătură KHMDS (1,0 mol/L în THF, 31,2 mL, 31,2 mmol) la 0°C sub atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCOOH (10 mL), concentrată în vid, şi purificat prin cromatografie rapidă (PE / EtOAc = 1 / 1) pentru a da 1-((1S,2S)-1-ciano-2-metilciclopropil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hindol-2-carboxamida brută (3,20 g) ca ulei galben care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
LC-MS: m/z 414,1 (M+H)+
Etapa G: N-Metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il) ciclopropil)-Nfenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă
O soluţie de -((1S,2S)-1-ciano-2-metilciclopropil)-N-metil-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1H-indol-2-carboxamidă brută (3,20 g, 7,80 mmol), NH2OH·HCl (2,70 g, 39,0 mmol), şi K2CO3 (5,90 g, 43,0 mmol) în EtOH (50 mL) a fost agitată la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi diluat cu H2O (100 mL). Suspensia a fost filtrată şi uscată sub vid. Solidul a fost dizolvat în DMSO (10 mL) şi apoi s-au adăugat carbonil diimidazol (2,50 g, 15,6 mmol) şi 1,8diazabicicloundec-7-enă (3,00 g, 19,5 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 80°C timp de 1 oră. S-a adaugat acid formic (5 mL) şi apoi amestecul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie cu faza inversă (acetonitril / H2O = 7 / 3, 0,1% acid formic) pentru a obţine N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-N-fenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2carboxamidă ca solid alb (1,00 g, randament 27%).
LC-MS: m/z 473,1 (M+H)+
Etapa H: \tabAcid \tab1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il) \tabciclopropil)-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilic
O soluţie de N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-Nfenil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxamidă (1,00 g, 2,10 mmol) şi KOH (1,20 g, 21,0 mmol) în CH3CH2CH2OH (4 mL) a fost agitată la 130°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost acidulat cu o soluţie 5 N de HCl la pH = 3, şi s-a observat un precipitat maro. Solidul a fost colectat prin filtrare, spălat cu H2O (5 mL), şi uscat sub presiune redusă pentru a da acid 1-((1S,2S)-2-metil-1(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-2-carboxilic ca solid maro (700 mg, randament 86%).
LC-MS: m/z 384,1 (M+H)+
Etapa I: (S)-terţ-butil(4-amino-4-oxobutan-2-il)carbamat
La un amestec de acid (S)-3-((terţ-butoxicarbonil)amino)butanoic de metil (10,0 g, 49,2 mmol) în THF (150 mL), s-au adăugat HATU (22,5 g, 59,0 mmol), DIPEA(19,0 g, 148 mmol), şi NH4Cl (6,60 g, 123 mmol) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte sub N2, după care el a fost diluat cu EtOAc (150 mL), spălat cu H2O (50 mL* 3), uscat pe Na2SO4, concentrat în vid, şi purificat prin cromatografie rapidă (PE / EtOAc = 1 / 1) pentru a da (S)-terţ-butil(4-amino-4oxobutan-2-il)carbamat ca solid galben (12,2 g, randament 100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,27 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 - 3,84 (m, 1H), 2,23 (dd, J = 14,0, 5,6 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa J: (S)-terţ-butil(1-cianopropan-2-il)carbamat
La un amestec de (S)-terţ-butil(4-amino-4-oxobutan-2-il)carbamat (10,0 g, 49,5 mmol), s-au adăugat TFAA (6,90 mL, 49,5 mmol) şi piridină (8,00 mL, 99,0 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost stinsă cu H2O (100 mL) şi extrasă cu EtOAc (100 mL * 3). Straturile organice au fost spălate cu saramură (100 mL), uscate pe Na2SO4, concentrate în vid şi purificate prin cromatografie rapidă (PE / EtOAc = 20 / 1) pentru a da (S)-terţ-butil(1-cianopropan2-il)carbamat ca solid alb (6,00 g, randament 65%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,74 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa K: (S)-3-Aminobutanenitril
O soluţie de (S)-terţ-butil(1-cianopropan-2-il)carbamat (2,10 g, 11,4 mmol) într-o soluţie 4N de HCl în dioxan (20 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid pentru a da sarea HCl de (S)-3-aminobutanenitril ca solid alb (1,50 g, randament 100%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (br. s, 2H), 3,38 - 3,53 (m, 1H), 2,90 - 3,06 (m, 2H), 1,27 - 1,38 (m, 3H).
Etapa L: 3-((Terţ-butoxicarbonil)(1-cianopropan-2-il) amino)propanoat de (S)-etil
La o soluţie de (s)-3-aminobutanenitril (2,80 g, 23,1 mmol, 1,0 echiv) în EtOH (20 mL), s-au adăugat TEA (3,50 g, 34,6 mmol, 1,5 echiv) şi acrilat de etil (2,33 g, 23,1 mmol, 1,0 echiv) la temperatura camerei. După ce a fost agitat la 70°C timp de 3 ore, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi s-a adăugat (Boc)2O (6,10 mL, 27,8 mmol, 1,2 echiv). Soluţia a fost agitată la temperatura camerei peste noapte şi apoi diluată cu H2O (50 mL). Amestecul a fost extras cu EtOAc (50 mL * 3). Straturile organice au fost spălate cu saramură (50 mL), uscate pe Na2SO4, concentrate şi purificate prin cromatografie rapidă (PE / EtOAc = 10 / 1) pentru a da 3-((terţ-butoxicarbonil)(1cianopropan-2-il) amino)propanoat de (s)-etil (4,00 g, randament 68%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,09 - 4,18 (m, 3H), 3,40 - 3,52 (m, 2H), 2,51 - 2,78 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,34 - 1,36 (m, 3H), 1,25 - 1,29 (m, 3H).
Etapa M: (2S)-3-ciano-2-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 3-((terţ-butoxicarbonil)(1-cianopropan-2-il)amino)propanoat de (s)-etil (3,00 g, 10,6 mmol) în THF (100 mL), s-a adăugat t-BuOK (1,20 g, 10,6 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră şi apoi stins cu o solutie 2N de HCl. Amestecul a fost diluat cu H2O
(100 mL) şi extras cu EtOAc (100 mL * 3). Straturile organice au fost spălate cu saramură, uscate pe
Na2SO4, concentrate în vid, şi purificate prin cromatografie rapida (PE / EtOAc = 8 / 1) pentru a da (2S)-3-ciano-2-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (2,60 g, randament 100%).
Etapa N: (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)hidrazină-1,2-dicarboxilat de di-terţ-butil (4,46 g, 12,6 mmol) în DCM (40 mL), s-a adăugat TFA (18 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid. S-a adăugat o soluţie de EtOH (40 mL) de Py·HCl (145 mg, 1,26 mmol) şi (2S)-3-ciano-2-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (2,40 g, 10,1 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 85°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu soluţie apoasa saturată de NaOH (20 mL) şi extras cu DCM (20 mL * 3). Faza organică combinată a fost concentrată în vid şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (PE / EtOAc = 20 / 1) pentru a da (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (2,70 g, randament 57%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,20 (br. s, 2H), 5,01 - 5,12 (m, 1H), 4,02 - 4,16 (m, 1H), 2,98 - 3,07 (m, 1H), 2,42 - 2,46 (m, 2H), 2,25 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,24 - 1,26 (m, 3H).
Etapa O: (S)-3-(3-(2,2-dimetoxietil)ureido)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5Hpirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (400 mg, 1,10 mmol) şi N-(2,2-dimetoxietil)-1H-imidazol1-carboxamidă (426 mg, 2,2 mmol) în DMA (20 mL), s-a adăugat t-BuOK (358 mg, 3,20 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C timp de 48 de ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu H2O (10 mL), concentrat în vid şi purificat prin cromatografie rapidă (PE / EtOAc = 1 / 1) pentru a da (S)-3-(3-(2,2-dimetoxietil)ureido)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil ca solid galben (181 mg, randament 33%).
LC-MS: m/z 506,4 (M+H)+
Etapa P: (S)-2-(4-Fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
(S)-3-(3-(2,2-dimetoxietil)ureido)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5Hpirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilatul de terţ-butil (181 mg, 0,360 mmol) a fost suspendat în THF (10 mL). S-a adaugat acid metansulfonic (35,0 mg, 0,360 mmol) la temperatura externă de 60°C. Amestecul a fost agitat timp de 2 ore. S-a adăugat apă (10 mL) la soluţia de reacţie şi apoi amestecul a fost extras cu EtOAc (10 mL * 3). Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, concentrat sub presiune redusă şi purificat prin cromatografie pe coloană cu gel de siliciu (PE / EtOAc = 1 / 1) pentru a da (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilatul de terţ-butil ca solid galben (139 mg, randament 88%). LC-MS: m/z 442,3 (M+H)+
Etapa Q: (S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil
La un amestec de (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (139 mg, 0,320 mmol), (4bromofenil) oxid de dimetilfosfină (110 mg, 0,470 mmol), (1S, 2S)-1-N,2-N-dimetilciclohexan-1,2diamină (67,0 mg, 0,470 mmol), şi carbonat de potasiu (88,0 mg, 0,640 mmol) în N-metil pirolidonă (15 mL), s-a adăugat iodură de cupru(I) (90,0 mg, 0,470 mmol) la temperatura camerei. Amestecul a fost degazat şi reîncărcat cu N2 de trei ori. Apoi amestecul a fost agitat la 130°C timp de 3 ore sub atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu pentru a da (S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil ca solid galben (76,0 mg, randament 41%). LC-MS: m/z 594,4 (M+H)+
Etapa R: Clorură de (S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-iu
Un amestec de (S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (76,0 mg, 0,130 mmol) şi o soluţie 4N de HCl în dioxan (50 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu, clorură de (S)-3(3-(4-(dimetilfosforil) fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-iu ca solid galben (54,0 mg, randament 34%).
LC-MS: m/z 494,2 (M+H)+
Etapa S: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(Dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă
O soluţie de clorură de (S)-3-(3-(4-(Dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-iu (54,0 mg, 0,110 mmol), acid 1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-5-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1H-indol-2-carboxilic (46,0 mg, 0,120 mmol), HATU (125 mg, 0,320 mmol) şi Et3N (220 mg, 2,20 mmol) în DMF (4 ml) a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost tratat cu apă (30 ml) şi extras cu EtOAc (10 mL * 3). Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, concentrat sub presiune redusă, şi purificat prin pre-HPLC pentru a da compusul 3-((1S,2S)-
1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă ca solid galben (29,0 mg, randament 33%).
LC-MS: m/z 859,2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 7,79 - 7,90 (m, 4H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 4H), 6,95 (br, 1H), 6,57 (br, 1H), 5,41 - 5,52 (m, 1H), 4,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,47 (td, J = 10,8, 3,6 Hz, 2H), 2,98 - 3,01 (m, 1H), 2,75 - 2,83 (m, 2H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,18 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 1,71 - 1,76 (s, 4H), 1,56 - 1,70 (m, 8H), 1,15 - 1,40 (m, 6H).
Exemplul 2: Sinteză de 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil) -4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3c] piridin-5-carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 121a)
Etapa A: Oxid de (4-bromo-2-fluorofenil)dietilfosfină
Amestecul de 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzen (2,00 g, 6,60 mmol), oxid de dietilfosfină (775 mg, 7,30 mmol), Pd2(dba)3 (302 mg, 0,330 mmol) şi XantPhos (382 mg, 0,660 mmol) în 40 mL de 1,4dioxan a fost stropit cu argon. Apoi s-a adăugat trietilamină (1,30 g, 13,2 mmol). Amestecul a fost încălzit la 60°C timp de 12 ore sub o atmosferă de argon. LCMS a prezentat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost concentrat, şi reziduul a fost diluat cu acetat de etil (100 mL) şi spălat cu apă (50 mL). Stratul organic a fost uscat şi concentrat. Reziduul a fost purificat cu cromatografie pe coloană cu gel de siliciu (PE/EA/metanol = 1:2:0,1) pentru a furniza oxid de (4-bromo-2-fluorofenil)dietilfosfină (1,50 g, 5,37 mmol, randament 80,6%) ca solid alb pal.
LCMS: m/z = 279,0, 281,0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 - 7,73 (m, 3 H), 1,95 - 2,08 (m, 2 H), 1,80 - 1,92 (m, 2H), 0,80 - 1,10 (m, 6 H).
Etapa B: Oxid de (4-bromo-2-(metilamino)fenil)dietilfosfină
La un amestec de oxid de (4-bromo-2-fluorofenil)dietilfosfină (360 mg, 1,29 mmol) în 2 mL de metanol, s-a adăugat metilamină (9,8 M în metanol, 4 mL, 39,2 mmol). Amestecul a fost încălzit la 80°C timp de 3 ore într-un reactor cu microunde. LCMS a arătat că majoritatea materiei prime a fost consumată. Amestecul a fost concentrat, diluat cu acetat de etil (50 mL), şi spălat cu apă (30 mL). Stratul organic a fost uscat şi concentrat. Reziduul rezultat a fost purificat cu cromatografie pe coloană cu gel de siliciu (PE/EA/metanol = 1:2:0,1) pentru a furniza oxid de (4-bromo-2-
(metilamino)fenil)dietilfosfină (179 mg, 0,617 mmol, randament 47,9%) ca solid alb.
LCMS: m/z = 290,0, 292,0 (M+H)+.
H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 - 7,76 (m, 1 H), 7,11 (dd, J = 13,2, 8,4 Hz, 1 H), 6,63 - 6,80 (m, 2 H), 2,71 (d, J = 5,4 Hz, 3 H), 1,88 - 1,94 (m, 4 H), 0,90- 1,05 (m, 6 H).
Etapa C: S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imi-dazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţbutil
Amestecul de oxid de (4-bromo-2-(metilamino)fenil)dietilfosfină (310 mg, 1,07 mmol), (S)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5Hpirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (428 mg, 0,970 mmol), CuI (278 mg, 1,46 mmol), carbonat de potasiu (268 mg, 1,94 mmol), şi (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamină (208 mg, 1,46 mmol) în NMP (25 mL), a fost încălzit la 130°C timp de 3 ore sub o atmosferă de argon. LCMS a arătat că reacţia a fost completă. La amestec s-a adăugat acetat de etil (100 mL) şi s-a spălat cu apă (50 mL*3). Stratul organic a fost uscat şi concentrat. Reziduul a fost purificat cu cromatografie pe coloană cu gel de siliciu (PE/EA/metanol = 1:4:0,3) pentru a furniza (S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (530 mg, 0,810 mmol, randament 84,0%) ca solid galben pal.
LCMS: m/z = 651,3 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 13,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,12 (br. s, 1 H), 4,13 - 4,34 (m, 1 H), 3,02 - 3,19 (m, 1 H), 2,69 - 2,74 (m, 4 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 2,19 (s, 6 H), 1,89 - 1,95 (m, 4 H), 1,43 (s, 9 H), 1,17 - 1,18 (m, 3 H), 0,95 - 1,05 (m, 6H).
Etapa D: \tabClorhidrat \tabde \tab(S)-1-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-3-(2-(4-fluoro-3,5dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-1,3-dihi-dro-2H-imidazol-2onă
La un amestec de (S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilat de terţ-butil (520 mg, 0,800 mmol) în 1,4-dioxan (6 mL), s-a adăugat acid clorhidric (4 M în 1,4-dioxan, 12 mL, 48,0 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. LCMS a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost concentrat, şi reziduul a fost dispersat în 40 mL de etil eter. Solidul rezultat a fost colectat şi uscat în vid pentru a furniza clorhidrat de (S)-1-(4-(dietilfosforil)-3-
(metilamino)fenil)-3-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo [4,3-c]piridin3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-onă (430 mg, 0,730 mmol, randament 91,7%) ca solid galben pal.
LCMS: m/z = 551,2 (M + H)+.
fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. LCMS a arătat că majoritatea materiei prime a fost consumată. Amestecul a fost diluat cu DCM (100 mL) şi spălat cu apă (50 mL*3). Stratul organic a fost uscat şi concentrat. Reziduul a fost purificat cu prep-HPLC (0,01% acid clorhidric în apă şi acetonitril) pentru a furniza 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3c]piridin-5-carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol5(4H)-onă (290 mg) ca solid alb.
LCMS: m/z = 916,4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1 H), 7,66 (br. s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05 - 7,30 (m, 5 H), 6,70 - 6,95 (m, 4 H), 5,56 (br. s, 1 H), 4,45 (br. s, 1 H), 3,95 - 3,99 (m, 2 H), 3,40 - 3,70 (m, 3 H), 2,83 - 2,90 (m, 3 H), 2,60-2,80 (m, 3 H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6 H), 1,88 - 1,96 (m, 4 H), 1,58 - 1,80 (m, 7H), 1,43 (br. s, 3 H), 1,17 (br. s, 3 H), 0,95 - 1,10 (m, 6 H).
Următorii compuşi au fost sintetizaţi utilizând metode similare cum s-a descris în Exemplul 2 pentru Compusul 121a.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(dimetilfosforil)-2-hidroxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-pro-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 107a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,84 (br. s, 1H), 11,60 (br. s, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,02 (br. s, 1H), 6,80 - 6,95(m, 2H), 6,72 (br. s, 1H), 5,60 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,95 - 4,04 (m, 2H), 3,40 - 3,70 (m, 3H), 2,84 - 2,92 (m, 2H), 2,25 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,55 - 1,90 (m, 14H), 1,47 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). LC-MS: m/z 875,2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imi-dazol-1-il)-2-
(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil) -1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 118a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 7,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,87 - 6,90 (m, 2H), 5,55 (br. s, 1H), 4,49 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,43 - 3,65 (m, 3H), 2,98 - 3,16 (m, 1H), 2,81 - 2,97 (m, 2H), 2,23 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,83 - 2,00 (m, 4H), 1,58 - 1,82 (m, 7H), 1,40 - 1. 50 (br. s, 3H), 1,09 - 1,30 (m, 3H), 0,90 - 1,00 (m, 6H). LC-MS: m/z 917,4 (M+H)+ .
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(etilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H -imidazol-1-il)-
2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 120a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,57 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 4H), 5,56 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,61 - 3,44 (m, 3H), 3,08 - 3,11 (m, 3H), 2,85 - 2,94 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,88 - 1,97 (m, 4H), 1,71 - 1,81 (m, 6H), 1,64 (br. s, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: m/z = 466,0 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(dimetilfosforil)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imi-dazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil) -1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 113a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,62 (br. s, 1H), 8,31 (br. s, 1H), 8,06 (br. s, 1H), 7,82
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 - 7,45 (m, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,16 -
7,19 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,59 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,59 (m, 3H), 3,01 - 3,11 (m, 1H), 2,84 - 2,92 (m, 2H), 2,21 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 1,61 - 1,79 (m, 12H),
1,56 (br. s, 1H), 1,43 (br. s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 860,2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(izopropilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihi-dro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 119a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 - 6,93 (m, 4H), 5,55 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,57 (m, 5H), 3,07 (br. s, 1H), 2,84 - 3,91 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,88 - 1,96 (m, 4H), 1,72 - 1,78 (m, 6H), 1,64 (s, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,15 - 1,17 (m, 9H), 1,00 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 944,4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-morfolinofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pira-zolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metil-ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 125a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,61 (br. s, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 7,62 - 7,66 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,88 - 6,91 (m, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 3,97 - 3,99 (m, 2H), 3,74
- 3,79 (m, 4H), 3,50 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 4H), 2,80 - 3,10 (m, 6H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,65 -
1,78 (m, 13H), 1,44 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). LC-MS: m/z 944,4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 123a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7,96 - 8,01 (m, 2H), 7,76 (br. s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (br. s, 1H), 5,56 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 3H), 3,12 - 3,14 (m, 2H), 2,83 - 2,91 (m, 1H), 2,21 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,61 - 1,78 (m, 13H), 1,41 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). LC-MS: m/z 943,3 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(dimetilfosforil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imi-dazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil) -1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 105a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,22 (br. s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,4
Hz, 2H), 6,94 (br. s, 1H), 6,86 (br. s, 1H), 5,55 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,93 - 4,02 (m, 2H), 3,44 - 3,61 (m, 3H), 2,97 - 3,16 (m, 1H), 2,82 - 2,90 (m, 2H), 2,20 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,56 - 1,81(m, 13H), 1,42 -1,43 (m, 3H), 1,16 (s, 3H). LC-MS: m/z 860,2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihi-dro-1H-imidazol-
1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 106a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,59 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 4H), 5,57 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,97 -
3,99 (m, 2H), 3,49 - 3,58 (m, 3H), 2,85 - 2,94 (m, 3H), 2,74 (br. s, 3H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,64 - 1,77 (m, 13H), 1,44 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). LC-MS: m/z 888,2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 108a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (br. s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,55 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,44 - 3,56 (m, 3H), 2,98 - 3,08 (m, 1H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,20 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,59 - 1,78 (m, 13H), 1,41 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
LC-MS: m/z 877,2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin -5-carbonil)-5-(tetrahidro2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 109a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (br. s, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 1H), 7,58 (br. s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 2H), 5,55 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,93 - 4,03 (m, 2H), 3,56
(br. s, 1H), 3,44 - 3,50 (m, 2H), 3,05 (br. s, 1H), 2,81 - 2,89 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,82 - 1,57 (m, 13H), 1,43 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). LC-MS: m/z 859,2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin -5-carbonil)-5-(tetrahidro2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 129a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,56 (br. s, 1H), 7,75 - 7,78 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,41
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 - 6,87 (m, 2H), 5,54 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 3,47 (td, J = 11,2, 3,2 Hz, 2H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,99 - 1,81 (m, 4H), 1,71 -1,76 (m, 6H), 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,02 - 0,91 (m, 6H). LCMS: m/z = 444,2 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(diizopropilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imida-zol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 128a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,57 (br. s, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,53 - 3,57 (m 1H), 3,47 (td, J= 11,2, 3,2 Hz, 2H), 2,97 - 3,16 (m, 1H), 2,81- 2,94 (m, 2H), 2,27 - 2,36 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,70 - 1,76 (m, 6H), 1,63 - 1,65(m, 1H), 1,42 - 1,43(m 3H), 1,07 - 1,15 (m, 9H), 0,85 - 1,00 (m, 6H). LC-MS: m/z 915,3 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-3-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilci-clopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 124a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,56 (br. s, 1H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,57 (br. s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 2H), 5,54 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,94 - 3,98 (m, 2H), 3,54 (br. s, 1H), 3,47 (td, J = 11,2, 3,2 Hz, 2H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 2,83 - 2,89 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,68 - 1,75 (m, 13H), 1,41 - 1,42 (br. s, 3H), 1,15 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 873,2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)-2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-
(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilci-clopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 122a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,57 (br. s, 1H), 7,60 - 7,80 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,41
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,75 - 6,95
(m, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,43 (br. s, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 3,47 (td, J = 11,2, 3,6
Hz, 2H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 2,92 - 2,81 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,67 - 1,74 (m, 13H), 1,44 - 1,45 (m 3H), 1,17 (s, 3H). LC-MS: m/z 877,2 (M+H)+
Sare HCl de 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pira-zolo[4,3c]piridin-5-carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilci-clopropil)-1,2,4oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 117a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (br. s, 1H), 7,97 (br. s, 1H), 7,85 (br. s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,40 -7,42 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,93 (br. s, 1H), 6,86 (br. s, 1H), 5,56 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,95 - 3,97 (m, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 3,42 - 3,51 (m, 3H), 2,84 - 2,89(m, 8H), 2,19 - 2,24 (m, 6H), 2,04 - 2,14 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 7H), 1,42 (br. s, 3H), 1,15 (br. s, 3H), 1,04 - 0,95 (m, 6H). LC-MS: m/z 930,4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-morfolinofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 114a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,56 (br. s, 1H), 7,79 - 7,84 (m, 2H), 7,67 (br. s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (br. s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,0
Hz, 2H), 6,90 (br. s, 1H), 6,85 (br. s, 1H), 5,52 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,94 - 3,98 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 4H), 3,56 (br. s, 1H), 3,47 (td, J = 10,8, 3,2 Hz, 2H), 3,02- 3,08 (m, 1H), 2,82 - 2,88 (m, 6H), 2,20 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,95 - 2,12 (m, 4H), 1,60 - 1,75 (m, 7H), 1,42 (br. s, 3H), 1,15 (br. s, 3H), 0,92 - 1,02 (m, 6H). LC-MS: m/z 972,4 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-amino-4-(dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-
(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 111a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,55 (br. s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99 (br. s, 1H), 6,70 - 6,90 (m, 3H), 5,53 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,94 - 3,97 (m, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 3,44 - 3,49 (m, 3H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,69 - 1,80 (m, 6H), 1,67 (br. s, 3H), 1,61 - 1,62 (m, 4H), 1,35 - 1,45 (m, 3H), 1,16 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 874,2 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dimetilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin -5-carbonil)-5-(2,2dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopro-pil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 102a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,58 (s, 1H), 7,80 - 7,81 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,86 - 6,88 (m, 2H), 5,57 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 3,00 - 3,03 (m, 2H), 2,80 - 2,95 (m, 1H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,62 - 1,72 (m, 12H), 1,47 - 1,56 (m, 2H), 1,41 - 1,42 (m, 3H), 1,27 (br. s, 3H), 1,15 - 1,18 (m, 5H). LC-MS: m/z 887,3 (M+H)+.
(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imi-dazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 135a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 11,81 (br. s, 1H), 7,49 - 7,50 (m, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,81 - 6,92 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 5,54 (br. s, 1H), 4,49 (br. s, 1H), 3,98
- 4,00 (m, 2H), 3,44 - 3,55 (m, 3H), 2,82 - 2,92 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,90 - 1,95 (m, 4H), 1,75 - 1,79 (m, 7H), 1,54 (br. s, 1H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,95 - 1,10 (m, 6H). LCMS: m/z 901,8 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(difluorometoxi)fenil)-2-oxo-2,3-dihi-dro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pi-razolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metil-ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 136a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,57 (s, 1H), 7,92 (br. s, 1H), 7,70 (br. s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 3H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,96 (br. s, 1H), 6,88 (br. s, 1H), 5,57 (br. s, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 3,42 - 3,65 (m, 3H), 2,88 - 2,92 (m, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,84 - 2,09 (m, 4H), 1,60 - 1,82 (m, 7H), 1,44 (br. s, 3H), 1,18 (br. s, 3H), 0,91 - 1,05 (m, 6H). LC-MS: m/z 952,9 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-amino-4-(dietilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metil-ciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compus138a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,39 (br. s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 5,55 (br. s, 1H), 4,42 (br. s, 1H), 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 3H), 2,95 - 3,01 (m, 1H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,85 - 1,94 (m, 4H), 1,70 - 1,75 (m, 6H), 1,62 (br. s, 1H), 1,39 (br. s, 3H), 1,10 - 1,25 (m, 3H), 1,08 - 0,97 (m, 6H). LC-MS: m/z 452,0 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(dietilfosforil)-5-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 139a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,88 - 6,95 (m, 2H), 5,57 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,90 - 4,10 (m, 2H), 3,43 - 3,62 (m, 3H), 2,84 - 2,92 (m, 3H), 2,75 (br. s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,88 - 2,01 (m, 5H), 1,56 - 1,80 (m, 7H), 1,44 (s, 3H), 1,10 -1,30 (m, 3H), 0,90 - 1,09 (m, 6H). LCMS: m/z = 917,4 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-metil-5-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 140a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,67 - 7,00 (m, 4H), 5,55 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 3H), 2,87 - 2,91 (m, 3H), 2,67 (br. s, 3H), 2,27 (br. s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,95 - 2,07 (m, 4H), 1,60 - 1,81 (m, 7H), 1,44 (s, 3H), 1,12 - 1,30 (m, 3H), 1,13 - 0,99 (m, 6H). LC-MS: m/z 466,0 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(diizopropilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 141a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,56 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 3H), 6,87 (br. s, 4H), 5,57 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 3,94 - 4,03 (m, 2H), 3,54 (br. s, 1H), 3,49 (td, J = 11,2, 4,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,91 (m, 3H), 2,71 (br. s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,72 - 1,77 (m, 6H), 1,64 (br. s, 1H), 1,44 (br. s, 3H), 0,97 - 1,20 (m, 9H), 0,95-1,20 (m, 6H). LC-MS: m/z 473,2 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(difluorometil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro -1H-imidazol-
1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pira-zolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-
5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilci-clopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 142a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,60 (br. s, 1H), 7,77 - 8,27(m, 4H), 7,53 (s, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,58 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,96 - 4,03 (m, 2H), 3,46 - 3,60 (m, 3H), 2,84 - 2,91 (m, 3H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,99 - 2,08 (m, 4H), 1,64 - 1,77 (m, 7H), 1,44 (br. s, 3H), 1,10 - 1,30 (m, 3H), 0,80 - 1,05 (m, 6H). LC-MS: m/z 937,2 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-fluoro-5-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 143a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 8,39 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 5,54 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,97 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,45 - 3,51 (m, 3H), 2,85 - 2,95 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,85 - 1,99 (m, 4H), 1,60 - 1,79 (m, 7H), 1,42 (m, 3H), 1,15 (br. s, 3H), 1,02 - 1,15 (m,6H). LC-MS: m/z 934,4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-2-fluoro-5-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 144a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,60 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,97 (br. s, 1H), 6,88 (br. s, 1H), 6,82 (br. s, 1H), 6,62 (br. s, 1H), 5,57 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,55 (br. s, 1H), 3,46 - 3,53 (m, 2H), 2,98 - 3,03 (m, 1H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,72 (br. s, 3H), 2,25 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,94 - 2,03 (m, 4H), 1,73 - 1,78 (m, 6H), 1,64 (br. s, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,12 - 1,30 (m, 3H), 1,00 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 934,3(M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-2-fluoro-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 145a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 - 7,12 (m, 1H), 6,74 - 6,93 (m, 4H), 5,57 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,98 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,42 - 3,55 (m, 3H), 2,88 - 2,94 (m, 6H), 2,25 (s, 6H), 1,94 - 2,00 (m, 4H), 1,64 - 1,75 (m, 7H), 1,45 (br. s, 3H), 1,15 - 1,31 (m, 4H), 1,01 - 1,10 (m, 6H). LCMS: m/z 934,2 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5((R)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 146a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,57 (br. s, 1H), 7,68 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 4H), 5,56 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 1H), 2,99 - 3,02 (m, 1H), 2,86 - 2,93 (m, 2H), 2,65 - 2,80 (m, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,88 - 1,97 (m, 4H), 1,69 - 1,77 (m, 4H), 1,59 - 1,67 (m, 2H), 1,50 - 1,58 (m, 1H), 1,44 (br. s, 3H), 1,30 (br. s, 3H), 1,27 (br. s, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,15 - 1,25 (m, 2H), 0,99 - 1,08 (m, 6H). LC-MS: m/z 473,0 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
((S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compus146b)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,59 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,86 (br. s, 4H), 5,55 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 2,72 (br. s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,88 - 1,96 (m, 4H), 1,51 - 1,77 (m, 7H), 1,44 (br. s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s,
3H), 1,17 (br. s, 3H), 0,95 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 944,4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(dimetilfosforil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c] piridin-5-carbonil)-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compus147a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,56 (br. s, 1H), 7,66 - 7,75 (m, 2H), 7,53 (s, 1 H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,87(br. s, 1H), 6,77(br. s, 1H), 6,59(br. s, 1H), 5,50(br. s, 1H), 4,82(br. s, 2H), 4,43 (br. s, 1H), 3,96 - 3,99 (m, 2H). 3,45 - 3,54 (m, 3H), 2,83 - 2,91 (m, 2H), 2,16 (d, J = 0,8 Hz, 6H), 1,72 - 1,77 (m, 6H), 1,61 - 1,65 (m, 8H), 1,36(br. s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LCMS: m/z = 873,3(M+H)+.
Exemplul 3: Sinteză de N-(2-(dietilfosforil)-5-(3-((S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-5-(1((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4il)-1H-indol-2-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4,3-c]piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)fenil)ciclopropancarboxa-midă (Compusul 115a)
Etapa A: Oxid (2-amino-4-bromofenil)dietilfosfină
La o soluţie de 5-bromo-2-iodoanilină (1,00 g, 3,36 mmol) în dioxan (10 mL), s-au adăugat Pd2(dba)3 (154 mg, 0,168 mmol), Xantphos (194 mg, 0,336 mmol), TEA (680 mg, 6,71 mmol şi oxid de dietilfosfină (356 mg, 3,36 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost agitat la 60°C timp de 12 ore sub atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (20 mL) şi extras cu acetat de etil (3 x 30 mL). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (30 mL), uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (eluat cu DCM/MeOH = 10/1) pentru a da compusul din titlu, oxid de (2-amino-4-bromofenil)dietilfosfină ca ulei maro (1,10 g, supraponderal, randament 100%).
LC-MS: m/z 276,0, 278,0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,75 - 6,81 (m, 3H), 5,63 (br. s, 2H), 1,84 - 2,01 (m, 4H), 1,12 - 1,20 (m, 6H).
Etapa B: N-(5-bromo-2-(dietilfosforil)fenil)ciclopropancarboxamidă
La o soluţie de oxid de (2-amino-4-bromofenil)dietilfosfină (200 mg, 0,730 mmol) în DCM (5 mL), s-au adăugate TEA (221 mg, 2,19 mmol) şi clorură de ciclopropancarbonil (114 mg, 1,09mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă (15 mL). Amestecul rezultat a fost extras cu DCM (3 x 15 mL). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (30 mL), uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (eluat cu PE/EA = 1/2) pentru a da compusul din titlu, N-(5-bromo-2-(dietilfosforil)fenil)ciclopropancarboxa-midă ca ulei galben (120 mg, randament 48%).
LC-MS: m/z 344,0, 346,0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11,85 (s, 1H), 8,94 - 8,96 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 1,89 - 2,07 (m, 4H), 1,59 - 1,63 (m, 1H), 1,14 - 1,22 (m, 6H), 1,04 - 1,08 (m, 2H), 0,82 - 0,87 (m, 2H).
N-(2-(dietilfosforil)-5-(3-((S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-5-(1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran -4-il)-1H-indol-2-carbonil)-
4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-
il)fenil)ciclopropancarboxamidă (Compusul 115a) a fost sintetizat urmând metodele descrise în Exemplul 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 12,01 (s, 1H), 11,59 (br. s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 7,00 - 7,25 (m, 3H), 6,88 (s, 2H), 5,56 (br. s, 1 H), 4,47 (br. s, 1 H), 3,97 - 3,99 (m, 2H), 3,45 - 3,52 (m, 3H), 3,12 - 3,14 (m, 1H), 2,83 - 2,91 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 2,01 - 2,11 (m, 4H), 1,72 - 1,78 (m, 6H), 1,64 - 1,67 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 1,43 (br. s, 3H), 1,17 - 1,27 (m, 3H), 1,02 - 1,10 (m, 6H), 0,84 - 0,91 (m, 4H). LC-MS: m/z 970,4 (M+H)+.
Următorul compus a fost sintetizat utilizând metode similare cum s-a descris în Exemplul 2 pentru Compusul 115a.
N-(2-(dietilfosforil)-5-(3-((S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-5-(1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-5-(tetrahidro-2H-piran -4-il)-1H-indol-2-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)fenil)metansulfonamidă (Compusul 116a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,51 - 11,62 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,42 - 7,44 (m, 2H), 7,26 - 7,28 (m, 2H), 7,15 - 7,16 (m, 2H), 6,87 - 6,92 (m, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 3H), 2,99 - 3,20 (m, 2H), 2,87 - 2,91 (m, 2H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 2,04 - 2,12 (m, 5H), 1,65 - 1,77 (m, 8H), 1,44 (br. s, 3H), 1,18 (br. s, 3H), 1,00 - 1,10 (m, 6H). LC-MS: m/z 980,3 (M+H)+
Exemplul 4
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(dimetilfosforil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 110a)
Etapa A: 4-bromo-2-iodo-6-nitroanilină
La o soluţie de 4-bromo-2-nitroanilină (4,40 g, 20,2 mmol) în AcOH (30 mL), s-a adăugat NIS (8,80 g, 40,4 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 80°C timp de 2 ore sub atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu apă (60 mL), şi extras cu DCM (3 x
50 mL). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (50 mL), uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (eluat cu PE/EtOAc = 5/1) pentru a da compusul din titlu 4-bromo-2-iodo-6-nitroanilină ca solid galben (6,00 g, randament 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H).
Etapa B: 5-bromo-3-iodobenzen-1,2-diamină
La o soluţie de 4-bromo-2-iodo-6-nitroanilină (3,00 g, 8,70 mmol) în EtOH (30 mL), s-a adăugat SnCl2 (6,00 g, 43,5 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 80°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă (10 mL) şi a apărut un solid galben. Amestecul a fost filtrat, şi turta de filtru a fost uscată pentru a da 5-bromo-3-iodobenzen-1,2-diamină ca solid galben (2,60 g, brut). Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare. LC-MS: m/z 312,8, 314,8 (M+H)+
Etapa C: 5-bromo-7-iodo-1H-benzo[d]imidazol
O soluţie de 5-bromo-3-iodobenzen-1,2-diamină (3,50 g, 11,2 mmol) în HCOOH (20 mL) a fost agitată la 100°C timp de 3 ore sub atmosferă de N2. Reacţia a fost concentrată pentru a îndepărta HCOOH în exces. Apoi s-a adăugat apă, şi amestecul a fost extras cu EA. Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (30 mL), uscată pe Na2SO4 anhidru şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin coloană de siliciu pentru a da compusul brut din titlu 5-bromo-7-iodo-1H-benzo[d]imidazol ca solid galben (2,60 g, randament 72%). LC-MS: m/z 322,8, 324,8 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(dimetilfosforil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 110a) a fost sintetizat utilizând metodele cum s-a descris în Exemplul 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (br. s, 1H), 8,10 - 8,46 (m, 1H), 7,74 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,21 (m, 4H), 6,85 - 6,88 (m, 3H), 5,59
(br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,96 - 3,98 (m, 2H), 3,54 - 3,63 (m, 1H), 3,45 - 3,54 (m, 2H), 3,02 - 3,11 (m, 1H), 2,87 - 2,91 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 - 1,74 (m, 13H), 1,47 (s, 3H), 1,10-1,25 (m, 3H). LCMS: m/z 450,6 (M/2+H)+
Următorul compus a fost sintetizat utilizând o metodă similară cum s-a descris în Exemplul 4 pentru Compusul 110a.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(dimetilfosforil)-1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 112a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (br. s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (br. s, 1H), 7,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,88 (br. s, 2H), 5,60 - 5,63 (m, 1H), 4,53 (s, 3H), 4,46 - 4,58 (m, 1H), 3,96 - 3,99 (m, 2H), 3,51 - 3,58 (m, 1H), 3,45 - 3,50 (m, 2H), 3,02 - 3,07 (m, 1H), 2,88 - 2,91 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,62 - 2,00
(m, 13H), 1,47 (br. s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 913,4(M+H)+
Exemplul 5
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(3-(4-(1-oxidofosfolan-1-il)fenil)-2-oxo-
2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil) -1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 127a)
Etapa A: Diclorură (4-bromofenil)fosfonică
La un amestec de dietil (4-bromofenil)fosfonat (4,00 g, 13,6 mmol) şi DMF (948 mg, 13,0 mmol), s-a adăugat clorură de tionil (49,2 g, 413mmol). Amestecul a fost încălzit la reflux timp de 48 de ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat, şi reziduul a fost uscat în vid pentru a da diclorura (4bromofenil)fosfonică brută ca ulei galben (3,88 g), care a fost utilizat direct în etapa următoare.
Etapa B: oxid de dialil(4-bromofenil)fosfină
La o soluţie de diclorură (4-bromofenil)fosfonică (3,88 g) în THF uscat (10 mL) la - 70°C, s-a adăugat clorură de alilmagneziu (1,0 M în THF, 42,6 mL, 42,6 mmol) în picătură. Amestecul a fost agitat la -70°C timp de 1,5 ore. LCMS a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost stins cu soluţie apoasa saturată de NH4Cl (50 mL) la -70°C. Apoi amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi extras cu EtOAc (3 x 30 mL). Stratul organic a fost uscat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu siliciu (eluat cu PE/EtOAc = 1/3) pentru a da compusul din titlu, oxid de dialil(4-bromofenil)fosfină ca solid galben (1,80 g, randament 46% în două etape).
LC-MS: m/z 285,2, 287,0(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,75 (m, 2H), 7,63 - 7,69 (m, 2H), 5,58 - 5,70 (m, 2H), 5,06 - 5,10 (m, 4H), 2,82 - 2,98 (m, 4H).
Etapa C: 1-oxid de 1-(4-bromofenil)-2,5-dihidrofosfol
La o soluţie de oxid de dialil(4-bromofenil)fosfină (400 mg, 1,58 mmol) în diclorometan (40 mL), s-a adăugat catalizator Grubbs (de a 2-a generaţie, 70,0 mg, 0,08 mmol). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 12 ore sub atmosferă de Ar. LCMS a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost concentrat, şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu siliciu (eluat cu PE/EA/metanol = 1/4/0,1) pentru a da compusul din titlu 1-oxid de 1-(4-bromofenil)-2,5-dihidrofosfol ca solid alb pal (154 mg, randament 38%).
LC-MS: m/z 257,0, 259,0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 28,8 Hz, 2H), 2,60 - 2,77 (m, 4H).
Etapa D: 1-oxid de 1-(4-bromofenil)fosfolan
La o soluţie de 1-oxid de 1-(4-bromofenil)-2,5-dihidrofosfol (154 mg, 0,600 mmol) în EtOAc (8 mL), s-a adăugat dioxid de platină (15,0 mg, 0,0660 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei sub atmosferă de H2 timp de 4 ore. LCMS a arătat că reacţia a fost completă. Solidul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu siliciu (eluat cu PE/EA/metanol = 1/4/0,2) pentru a da compusul din titlu 1-oxid de 1-(4-bromofenil)fosfolan ca solid alb pal (107 mg, randament 69%). LC-MS: m/z 259,0, 261,0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,73 - 7,76 (m, 2H), 7,66 - 7,71 (m, 2H), 1,93 - 2,07 (m, 4H), 1,77 - 1,90 (m, 4H).
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(3-(4-(1-oxidofosfolan-1-il)fenil)-2-oxo-
2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil) -1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 127a) a fost sintetizat utilizând metodele descrise în Exemplul 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1H), 7,81 (br. s, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,88 (br. s, 2H), 5,55 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,96 - 3,99 (m, 2H), 3,45 - 3,65 (m, 3H), 3,18 - 3,24 (m, 1H), 2,84 - 2,91 (m, 2H), 2,21 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,60 - 2,08 (m, 15H), 1,44 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H). LC-MS: m/z 885,3 (M+H)+.
Exemplul 6. Sare HCl de 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(3-(4-(1-metil4-oxido-1,4-azafosfinan-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2Hpirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 126a)
Etapa A: 4-oxid de 4-(4-bromofenil)-1-metil-1,4-azafosfinan
La o soluţie de oxid de (4-bromofenil)divinilfosfină (585 mg, 2,28 mmol) în metanol (10 mL), sa adăugat metanamină (0,98 M în metanol, 2,79 mL, 2,74 mmol) în picătură. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. LCMS a arătat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu siliciu (eluat cu DCM/metanol = 10/1) pentru a da compusul din titlu 4-oxid de 4-(4-bromofenil)-1-metil-1,4-azafosfinan ca solid galben (278 mg, randament 42%).
LC-MS: m/z 288,0, 290,0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,77 (m, 4H), 2,68 - 2,78 (m, 4H), 2,19 - 2,29 (m, 5H), 1,84 - 1,99 (m, 2H).
Sarea HCl de 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(3-(4-(1-metil-4-oxido1,4-azafosfinan-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3c]piridin-5-carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 126a) a fost sintetizată utilizând metodele descrise în Exemplul 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,62 (br. s, 2H), 7,92 (br. s, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (br. s, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,87 - 6,93 (m, 2H), 5,56 (br. s, 1H), 4,46 (br. s, 1H), 3,94 - 3,99 (m, 2H), 3,59 - 3,81 (m, 4H), 3,43 - 3,52 (m, 3H), 3,00 - 3,40 (m, 1H), 2,80 - 2,92 (m, 7H), 2,21 - 2,32 (m, 8H), 1,65 - 1,77 (m, 7H), 1,43 (br. s, 3H), 1,17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 914,4 (M+H)+.
Următorii compuşi au fost sintetizaţi utilizând metode similare cum s-a descris în Exemplul 2 pentru Compusul 121a.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin -5-carbonil)-5-((S)-2,2dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 130b)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,47 (br. s, 1H), 7,79 - 7,80 (br. s, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,91 (br. s, 1H), 6,85 (br. s, 1H), 5,57 (br. s, 1H), 4,44 (br. s, 1H), 3,73 - 3,75 (m, 2H), 3,56 (br. s, 1H), 2,96 - 3,04 (m, 2H), 2,82 - 2,95 (m, 1H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,82 - 2,04 (m, 4H), 1,52 - 1,76 (m, 7H), 1,35 - 1,50 (m, 3H), 1,25 - 1,35 (m, 3H), 1,18 - 1,21 (m, 6H), 0,92 - 1,05 (m, 6H). LC-MS: m/z 915,4 (M+H)+.
Exemplul 7 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(diciclopropilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3c]piridin-5-carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 132a)
Etapa A: (4-bromo-2-fluorofenil)fosfonat de dietil
Amestecul de 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzen (2,02 g, 6,70 mmol), fosfonat de dietil (1,11 g, 8,04 mmol), Pd2(dba)3 (311 mg, 0,34 mmol), XantPhos (388 mg, 0,67 mmol), şi trietilamină (1,36 g, 13,4 mmol) în 1,4-dioxan (27 mL) a fost agitat la 60°C peste noapte sub atmosferă de argon. După ce s-a răcit la temperatura camerei, amestecul a fost concentrat şi reziduul a fost diluat cu EtOAc (100 mL), şi spălat cu apă (50 mL). Stratul organic a fost uscat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu gel de siliciu (PE/EA = 2/1) pentru a da compusul din titlu dietil (4-bromo2-fluorofenil)fosfonat ca ulei galben (1,40 g, randament 67%).
LC-MS: m/z 311,0, 313,0 (M+H)+.
Etapa B: Diclorură (4-bromo-2-fluorofenil)fosfonică
La un amestec de (4-bromo-2-fluorofenil)fosfonat de dietil (1,40 g, 4,50 mmol) în clorură de tionil (49,2 g, 414 mmol), s-a adăugat DMF uscat (1,42 g, 19,4 mmol) în picătură. Amestecul a fost încălzit la reflux timp de 72 de ore. Amestecul a fost concentrat şi uscat în vid pentru a da diclorura (4-bromo-2-fluorofenil)fosfonică ca ulei incolor (1,50 g, brut), care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa C: (4-bromo-2-fluorofenil)diciclopropilfosfină oxid
La un amestec de diclorură (4-bromo-2-fluorofenil)fosfonică (1,50 g, brut) în THF uscat (10 mL) la -70°C, s-a adăugat bromură de ciclopropilmagneziu (2,0 M în THF, 5,13 mL, 10,3 mmol) în picătură. Amestecul a fost agitat la -70°C timp de 2 ore. LCMS a arătat reacţia a fost completă. Amestecul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (50 mL) la -70°C. Apoi amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi extras cu EtOAc (3 × 50 mL). Stratul organic a fost uscat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu siliciu (eluat cu PE/EtOAc = 1/2) pentru a da compusul din titlu ca oxid de (4-bromo-2-fluorofenil)diciclopropilfosfină ca solid galben (420 mg, randament 27%).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,75 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 1H), 1,15 - 1,24 (m, 2H), 1,01 - 1,12 (m, 2H), 0,71 - 0,97 (m, 6H).
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(diciclopropilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona (Compusul 132a) a fost sintetizată utilizând metodele cum s-au descris în Exemplul 2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 10,95 (br. s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,24 (m, 3H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,82 - 6,84 (m, 3H), 5,54 (br. s, 1H), 4,41 (br. s, 1H), 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,44 - 3,50 (m, 3H), 2,81 - 2,89 (m, 3H), 2,62 - 2,78 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,62 - 1,74 (m, 7H), 1,40 (br. s, 3H), 1,17 - 1,25 (m, 5H), 0,71 - 0,93 (m, 6H), 0,57 - 0,70 (m, 2H). LC-MS: m/z 940,4 (M+H)+.
Următorii compuşi au fost sintetizaţi utilizând metode similare cum s-au descris în Exemplul 2 pentru Compusul 121a.
(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(diciclopropilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pira-zolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)ciclopro-pil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 148a)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 7,45 - 7,50 (m, 3H), 7,18 - 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,81 - 6,88 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,51 (br. s, 1H), 4,47 (br. s, 1H), 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 3H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,77 - 2,81 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,65 - 1,73 (m, 6H), 1,40 -1,55 (br. s, 1H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 - 1,30 (m, 3H), 0,72 - 0,92 (m, 6H), 0,58 - 0,69 (m, 2H). LC-MS: m/z 926,4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(terţ-butil(metil)fosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahi-dro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 131a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ11,57 (br. s, 1H), 7,77 (br. s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,26 (m, 5H), 6,87 (br. s, 4H), 5,56 (br,s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,57 (m, 3H), 2,83 - 2,91 (m, 3H), 2,72 (br. s, 3H), 2,22 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,64 - 1,75 (m, 10H), 1,45 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (d, J = 14,4Hz, 9H). LCMS: m/z = 930,4 (M+H)+. 3-(1-(2-((4S)-3-(3-(4-(terţ-butil(metil)fosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihi-dro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1-il)ciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 149a)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ11,76 (br. s, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 5H), 6,79 - 6,87 (m, 4H), 5,54 (br. s, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 2H), 3,46 - 3,53 (m, 3H), 2,83 - 2,91 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,69 - 1,82 (m, 10H), 1,52 - 1,54 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 11,8 Hz, 9H). LCMS: m/z = 916,4 (M+H)+.
Exemplul 8
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pira-zolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5(4,4-difluorociclohexil)-1H-indol-1-il)-2-metilci-clopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă (Compusul 133a)
Etapa A: 5-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă
La o soluţie de 5-bromo-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă (400 mg, 0,86 mmol) şi 2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (629,4 mg, 2,58 mmol) în dioxan/H2O=5/1 (20 mL), s-au adăugat K2CO3 (237 mg. 1,72 mmol) şi Pd(dppf)CL2(70,1 mg, 0,0860 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost agitat la 80°C timp de 16 ore sub atmosferă de N2. Soluţia de reacţie a fost concentrată. Reziduul a fost purificat prin gel de siliciu cu PE/EA=3/1 până la 2/1 pentru a da 5-(4,4difluorociclohex-1-en-1-il)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă ca lipici galben (360 mg, randament 83%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,19 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 5H), 7,15 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,64 - 2,71 (m, 3H), 2,10 - 2,20 (m, 2H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,78 - 1,83 (m, 2H), 1,48 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 505,2 (M+H)+.
Etapa B: \tab5-(4,4-difluorociclohexil)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă
La o soluţie de 5-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă (360 mg, 0,71 mmol) în acetat de etil (10 mL), s-a adăugat Pd/C (10%, 64 mg) la temperatura camerei sub Ar. Apoi soluţia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore sub H2. Reacţia a fost filtrată, şi filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin pre-HPLC (HCOOH/CH3CN/H2O) pentru a da 5-(4,4difluorociclohexil)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il) ciclopropil)-Nfenil-1H-indol-2-carboxamidă ca solid alb (50 mg, randament 14%).
LC-MS: m/z 507,2 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5(4,4-difluorociclohexil)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (Compusul 133a) a fost sintetizată utilizând metodele cum s-au descris în Exemplul 2.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ11,57 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,25 (m, 5H), 6,84 (br. s, 4H), 5,55 (br. s, 1H), 4,43 (br. s, 1H), 3,54 (br. s, 1H), 3,17 (br. s, 1H), 2,70 - 2,89 (m, 5H), 2,24 - 2,31 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,86 - 2,12 (m, 10H), 1,62 - 1,78 (m, 5H), 1,35 - 1,50 (m, 3H), 1,15 - 1,25 (m, 3H), 1,01 (dt, J = 7,6, 16,4 Hz, 6H). LC-MS: m/z 950,4 (M+H)+.
Exemplul 9. 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(2,2-dimetilmorfolino)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)onă (Compusul 150a)
Etapa A: \tab5-(2,2-dimetilmorfolino)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă
La amestecul de 5-bromo-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă (585 mg, 1,25 mmol), 2,2-dimetilmorfolină (173 mg, 1,50 mmol), Pd2(dba)3 (115 mg, 0,13 mmol) şi Davephos (98 mg, 0,25 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat LiHMDS (2,8 mL, 2,75 mmol) sub atmosferă de N2. Amestecul a fost agitat la 100°C prin iradiere cu microunde timp de 4 ore. La amestec s-a adăugat 1M HCl (10 mL) şi s-a extras cu EA (30 mL). Straturile organice au fost spălate cu NaHCO3 apos saturat (10 mL), saramură (10 mL), uscate pe Na2SO4, concentrate şi purificate prin cromatografie rapidă (eluate cu DCM/MeOH = 60/1) pentru a da compusul din titlu 5-(2,2-dimetilmorfolino)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă ca solid galben (341 mg, randament 54%).
LC-MS: m/z 502,2 (M+H)+
Etapa B: Acid 5-(2,2-dimetilmorfolino)-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)ciclopropil)-IH-indol-2-carboxilic
La o soluţie de 5-(2,2-dimetilmorfolino)-N-metil-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4oxadiazol-3-il)ciclopropil)-N-fenil-1H-indol-2-carboxamidă (341 mg, 0,68 mmol) în THF (16 mL) s-a adăugat t-BuOK (2,3 g, 20,5 mmol), urmată de H2O (116 mg). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost concentrat, şi pH-ul a fost ajustat până la 4-5 utilizând o soluţie 1N de HCl apos. Amestecul a fost extras cu DCM (3 × 20 mL), uscat pe Na2SO4, concentrat, şi purificat prin fază inversă pentru a da compusul din titlu, acid 5-(2,2-dimetilmorfolino)-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)-1H-indol-2-carboxilic ca solid alb (225 mg, randament 80%).
LC-MS: m/z 411,2 (M-H, mod negativ)+.
Etapa C: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5carbonil)-5-(2,2-dimetilmorfolino)-1H-indol-1-il)-2-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă
La amestecul de (S)-1-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-3-(2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-onă (118 mg, 0,210 mmol), acid 5-(2,2-dimetilmorfolino)-1-((1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)ciclopropil)-1H-indol-2-carboxilic (80 mg, 0,190 mmol) şi HATU (221 mg, 0,580 mmol) în DMF (4 mL), s-a adăugat DIEA (150 mg, 1,16 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestec s-a adăugat apă (30 mL) şi a fost extras cu DCM (3 × 20 mL). Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, concentrat şi purificat prin prep-HPLC pentru a da 3((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(dietilfosforil)-3-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2-(4fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)-5-(2,2dimetilmorfolino)-1H-indol-1-il)-2-metilciclo-propil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onă ca solid alb (71,0 mg, randament 35%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 11,58 (br. s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 - 7,21 (m, 6H), 6,83 (br. s, 3H), 6,77 (br. s, 1H), 5,50 (br. s, 1H), 4,43 (br. s, 1H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,54 (br. s, 2H), 2,98 - 3,03 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 3H), 2,71 (br. s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,85 - 1,96 (m, 4H), 1,65 - 1,72 (m, 1H), 1,60 (br. s, 1H), 1,42 (br. s, 3H), 1,20 - 1,32 (m, 7H), 1,14 (br. s, 3H), 0,95 - 1,07 (m, 6H). LC-MS: m/z 473,2 (M/2+H)+.
Exemplu A: Teste AMPc
Activarea receptorului GLP-1 este cunoscută pentru a stimula producţia de AMP ciclică (AMPc) în celule care indică cuplarea primară la subunitatea Gαs a complexului heterotrimeric al proteinei G. Dovezile sugerează că semnalizarea prin stimularea cAMP indusă de Gαs declanşează răspunsul farmacologic dorit referitor la eliberarea insulinei din celulele pancreatice β.
Metoda 1: pentru a optimiza activitatea funcţională direcţionată spre cuplarea Gαs, este utilizată o linie celulară CHO-K1 dezvoltată de DiscoverX care exprimă stabil receptorul GLP-1. Celulele care exprimă receptorul GLP-1 sunt placate în plăci de microtitrare cu 384 de godeuri şi incubate peste noapte la 37°C cu 5% CO2 pentru a permite celulelor să se ataşeze şi să crească. Mediul este apoi aspirat din celule şi înlocuit cu 15 µL soluţie salină echilibrată Hanks (HBSS) / 5 mM Hepes : 0,5 mM IBMX 0,1% BSA (pH 7,4) [tampon de stimulare]. Celulele placate sunt resuspendate în tampon de stimulare şi se adaugă cinci microlitri (5 µL) de suspensie la stocurile de mostre de compus generate anterior la o concentraţie finală 4x în tampon de stimulare, apoi sunt adăugate la celule şi lăsate să incubeze la 37°C timp de 30 sau de 60 de minute.
După incubare, semnalul de test este generat utilizând un trasor AMPc marcat cu chelat de europiu care concurează cu AMPc pentru situsurile de legare pe un anticorp monoclonal specific AMPc, marcat cu colorant ULighttm. Când anticorpii sunt legaţi la trasorul AMPc marcat Eu, este detectat transferul FRET între anticorpii marcaţi cu chelat de Eu şi ULIghttm. Produsele fără AMPc din celulele stimulate concurează cu trasorul Eu-AMPc pentru legare la mAb-ul ULight determinând o scădere a semnalului TR-FRET într-o manieră dependentă de doză.
Metoda pentru detecţia AMPc utilizând tehnologia de chelare cu Eu necesită incubarea cu soluţie de trasare Eu-AMPc + soluţie ULight-anti-AMPc timp de o oră la temperatura camerei. Microplăcile sunt citite după generarea semnalului cu un instrument PerkinElmer Envision utilizând detecţia semnalului TR-FRET. Activitatea procentuală este calculată utilizând formula următoare:
Metoda 2: pentru a optimiza activitatea funcţională direcţionată spre cuplarea Gαs, este utilizată o linie celulară CHO-K1 dezvoltată de DiscoverX care exprimă stabil receptorul GLP-1. Celulele care exprimă receptorul GLP-1 sunt placate în plăci de microtitrare cu 384 de godeuri şi incubate peste noapte la 37°C cu 5% CO2 pentru a permite celulelor să se ataşeze şi să crească. Mediul este apoi aspirat din celule şi înlocuit cu 15 µL 2:1 soluţie salină echilibrată Hanks (HBSS) / 10 mM Hepes: XS AMPc + reactiv Ab. Cinci microlitri (5 µL) din stocurile de mostre ale compusului generat anterior la o concentraţie finală 4x în tampon de testare sunt apoi adăugaţi la celule şi lăsaţi să incubeze la 37°C timp de 30 sau de 60 de minute.
După incubare, semnalul de test este generat utilizând complementarea fragmentului enzimatic (EFC). În EFC, enzima B-galactosidază este divizată în două porţiuni complementare (EA şi ED). Fragmentul ED este fuzionat la AMPc şi în formatul testului concurează cu AMPc endogen pentru legare la un anticorp specific AMPc. B-Gal-ul activat este format când fragmentul EA exogen se leagă la liber la ED-AMPc (nelegat la anticorpul specific AMPc). Nivelurile de enzime activate sunt detectate prin conversia substratului chemiluminiscent B-gal care generează un semnal luminiscent detectabil şi citite pe plăci de microtitrare standard.
Metodologia pentru detecţia AMPc utilizând EFC necesită incubarea cu 20 µL de coctail de lizare AMPc XS+ ED/CL timp de o oră urmată de incubarea cu 20 µL de reactiv AMPc XS+ EA timp de trei ore la temperatura camerei. Microplăcile sunt citite după generarea semnalului cu un instrument PerkinElmer Envision utilizând detecţia semnalului chemiluminiscent. Activitatea compusului este analizată utilizând suita de analiză de date CBIS (ChemInnovation, CA). Activitatea procentuală este calculată utilizând formula următoare:
Metoda 3: Activarea receptorului GLP-1 este cunoscută ca stimulând producţia de AMP ciclic (AMPc) în celulele care indică cuplarea primară la subunitatea Gαs a complexului heterotrimeric al proteinei G. Dovezile sugerează că semnalizarea prin Gαs a stimulării cAMP induse declanşează raspunsul farmacologic dorit referitor la eliberarea insulinei din celulele pancreatice β.
Pentru a optimiza activitatea funcţională direcţionată spre cuplarea Gαs, a fost utilizată o linie celulară HEK293/CRE-Luc dezvoltată de HDB care exprimă stabil receptorul GLP-1. Au fost prelucrate concentraţii 200× ale soluţiilor prelucrate de compus (Agilent Technologies Bravo) cu diluţie serială 1/2log în plăci Echo LDV cu 384 de godeuri (Labcyte, Cat# LP-0200). Concentraţiile 200x de 50 nL/godeu de soluţii de prelucrare ale compusului au fost mutate pe o placă albă cu volum scăzut cu 384 de godeuri (Greiner,Cat#784075) utilizând Labcyte ECHO550. 1×105 celule/mL de suspensii celulare HEK293/GLP1R/CRE-LUC(HD Biosciences) preparate cu tampon de testare [DPBS conţinând 0,5mM IBMX(Sigma,Cat# I5879) şi 0,1% BSA(GENVIEW, Cat# FA016-100g)], 10 µL de suspensii celulare au fost adăugate în fiecare godeu al plăcii de testare anterior generate care conţine deja 50 nL compus la o concentraţie de 200 × utilizând ThermoFisher Multidrop Combi (1000celule/godeu). Se etanşează placa şi se incubează la 37°C cu 5% CO2 timp de 30 min.
După incubare, semnalul de test AMPc a fost generat utilizând trusa AMPc dinamică 2 (Cisbio). S-au adăugat 5 µL de soluţie de lucru AMPc-d2 la fiecare godeu, urmaţi de 5 µL de soluţie de lucru criptată de anticorp anti-AMPc adăugată în fiecare godeu utilizând ThermoFisher Multidrop Combi. Sa incubat la temperatura camerei timp de 1 oră protejat de lumină. S-a citit fluorescenţa la 665 nm şi 615 nm cu cititorul PerkinElmer EnVision.
Tabelul 1 prezintă activitatea biologică a compuşilor în testul de stimulare AMPc al agonistului GLP1R (EC50) [nM] (Metoda 3)
Număr compus AMPc GLP1R AMPc GLP1R Stimulare DR: EC50 (nNI) [Specii: umană, linie celulară de test: HDB] Stimulare DR: pEC50 (M) [Specii: umană, linie celulară de test: HDB] 101a B B 102a A A 105a B B 106a A A 107a C B 108a C B 109a B B 110a D B 111a A A 112a D B 113a C B 114a C B 115a C B 116a C B 117a C B 118a A A 119a C B 120a A A 121a A A 122a A A 123a C B 124a A A 125a C B 126a B B 127a A A 128a A A 129a A A 130b A A 131a B B 132a B B Număr compus AMPc GLP1R AMPc GLP1R Stimulare DR: EC50 (nNI) [Specii: umană, linie celulară de test: HDB] Stimulare DR: pEC50 (M) [Specii: umană, linie celulară de test: HDB] 133a B B 135a A A 136a C B 138a A A 139a A A 140a D B 141a A A 142a A A 143a B B 144a A A 145a A A 146a A A 146b A A 147a D C 148a A A 149a B B 150a B B Note: intervale EC50: A: 0 < EC50≤ 0,1; B: 0,1 < EC50≤ 0,2; C: 0,2 < EC50≤ 0,5; D: 0,5 < EC50 < 5 Intervale pEC50: A: pEC50 ≥ 10; B: 9 ≤ pEC50 < 10; C: 8 ≤ pEC50 < 9
Exemplu B. Studii farmacocinetice (PK) pe şobolani
Studiul farmacocinetic (PK) a fost efectuat pe şobolani masculi Sprague Dawley (SD) pe două căi de livrare: intravenoasă (IV) şi/sau gavaj oral (PO). Şobolanii din calea IV (n=3) au avut acces liber la alimente şi apă. Şobolanii din calea PO (n=3) au fost înfometaţi peste noapte şi alimentaţi la 4 ore post dozare. Articolul de test a fost formulat în soluţie pentru calea IV şi în soluţie sau suspensie pentru calea PO, respectiv. Pe zi de experiment, articolul de test a fost administrat prin injecţie în venă (de exemplu vena dorsală a piciorului) (în mod obişnuit la 0,2 până la 1 mg/kg şi 2 mL/kg) pentru calea IV sau prin gavaj oral (în mod obişnuit la 5 până la 100 mg/kg şi 10 mL/kg) pentru calea PO, respectiv. Probele de sânge au fost colectate prin sângerare serială la ~8 momente de timp de la 0,083 până la 24 ore post doză. Aproximativ 150 µL de sânge/moment de timp au fost colectaţi în eprubete K2EDTA prin vena cozii. Probele de sânge au fost puse pe gheaţă umedă şi centrifugate pentru a obţine mostre de plasmă şi mostrele de plasmă au fost depuse la LC-MS/MS pentru anliza mostrelor. Parametrii farmacocinetici, incluzând eliminarea (IV), aria de sub curba (AUC) şi biodisponibilitatea orală (F%), etc. au fost calculaţi cu modelul noncompartimental utilizând WinNonlin.
Compuşii exemplificativi cu Formula (I) (de exemplu, anumiţi compuşi cu Formula (IE)) au fost testaţi utilizând protocolul mai sus. Compuşii testaţi au prezentat eliminarea plasmatică (L/ore/kg) în intervalul de la 0,20 până la 1,60 (de exemplu, între 0,20 până la 0,80 (de exemplu, între 0,30 până la 0,50); sau între 1,00 până la 1,60 (de exemplu, între 1,20 până la 1,60)); şi volumul de distribuţie (L/Kg) în intervalul de la 0,40 până la 0,70 (L/Kg).
Exemplu C. Test de toleranţă la glucoză pe primatele non-umane (NHP)
Maimuţele cynomolguss (2,5-6,0 kg) au fost găzduite individual în cuşti din oţel inoxidabil pe durata studiului sub un mediu controlat care a fost setat pentru a menţine o temperatură de 18-26°C şi o umiditate relativă de 30-70%, cu un minim de 10 modificări ale aerului/oră. A fost utilizat un sistem de iluminare controlat în timp (lumină între 7:00 AM - 7:00 PM) pentru a furniza un ciclu zilnic regulat de 12 ore de lumină/12 ore de întuneric. Maimuţele au fost asigurate cu 3 mese pe zi constând din 100 g de dietă normală proprie dimineaţa între 9:00 - 10:00, un fruct regulat (150 g) la prânz între 14:00 - 15:00, şi 100 g de dietă normală proprie după amiaza între 16:00 - 17:00. Apă de băut a fost furnizată ad libitum. Tuturor animalelor li s-a efectuat ivGTT iniţial şi apoi animalele selectate au fost atribuite în grupuri prestabilite pe baza AUC a insulinei ivGTT şi a greutăţilor lor corporale.
Schema generală a studiului este prezentată în tabelul de mai jos: Zi:
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Fază de aclimatizare Fază de tratament
Înainte de începerea studiului, animalele au fost aclimatizate timp de 1 săptămână. În ziua 1, toate animalele au fost dozate cu vehicul prin injecţie IV timp de 5 min înainte de provocarea cu glucoză IV. În ziua 9, toate animalele au fost dozate fie cu vehicul sau fie cu compus prin injecţie IV timp de 5min înainte de provocarea cu glucoză IV.
ivGTT a fost efectuată în ziua 1 şi în ziua 9, respectiv. Peste noapte, animalele înfometate au fost anesteziate (Zoletil 50, intramuscular, 5 mg/kg doză iniţială, şi apoi doză de întreţinere la 2,5-5 mg/kg dacă este necesar).
La 5 min după dozarea cu compus sau cu vehicul, animalele au fost injectate intravenos cu 50% glucoză la o doză de 0,5 g/kg (1 mL/kg) timp de 30 secunde prin vena femurală sau prin vena periferică adecvată. Întregile probe de sânge (1,2 mL) au fost colectate în eprubete EDTA-K2 dintr-o venă periferică la următoarele momente de timp: - 6 (înainte de dozarea compusului) şi 1, 3, 5, 10, 20, 40 şi 60 minute după provocarea cu glucoză.
Probele colectate de sânge au fost depozitate sub gheaţă umedă şi apoi centrifugate la 3500 rpm, 4°C timp de 10 min în 60 min. Mostrele colectate de plasmă (0,5 mL fiecare) au fost depozitate într-un congelator setat pentru a menţine -80°C până la analiza pentru glucoză, insulină şi C-peptidă.
Pentru grupurile compusului de testat, aproximativ 1,0 mL de sânge integral au fost colectaţi în eprubete EDTA-K2 din vena femurală sau cefalică la fiecare moment de timp al IVGTT în ziua 9. Probele colectate de sânge au fost menţinute pe gheaţă umedă până la centrifugare. Plasma a fost separată prin centrifugare la 3500 rpm, 4°C timp de 10 minute în 60 minute de colectare. Analiza statistică a datelor a fost completată utilizând GraphPad Prism (versiunea 9, GraphPad Software Inc, La Jolla, CA).
Compuşi exemplificativi cu Formula (I) (de exemplu, anumiţi compuşi cu Formula (IE)) au fost testaţi utilizând protocolul mai sus. Specific, un compus de testat a fost injectat iv în NHP-uri sănătoşi la doza selectată dintre 0,03 până la 0,30 mg/kg (de exemplu, dozat la 0,05 mg/kg). Urmând procedurile descrise mai sus, o secreţie de insulină de la 2,0 până la 6,0 ori (de exemplu, 3,0 până la 5,0 ori) a fost indusă în ivGTT, şi a fost observată o creştere a vitezei de eliminare a glucozei de la 10% până la 40% (de exemplu, de la 30% până la 40%).
ALTE REALIZĂRI
Trebuie să se înţeleagă că în timp ce invenţia a fost descrisă în conjuncţie cu descrierea detaliată a acesteia, descrierea de mai sus este intenţionată să ilustreze şi nu să limiteze domeniul invenţiei, care este definit prin domeniul din revendicărilor anexate. Alte aspecte, avantaje, şi modificări sunt în domeniul următoarelor revendicări.

Claims (42)

1. Un compus cu Formula (I): sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, în care: Q1, Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt definite în conformitate cu (AA) sau (BB) de mai jos: (AA) Q1 şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, şi CRQA; Q2, Q3, şi Q4 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din N, CH, CRQA, şi CRQB, cu condiţia că atunci cel puţin unul dintre Q2, Q3, şi Q4 este CRQB; fiecare -- este o singură legătură sau legătură dublă, cu condiţia că atunci inelul care include Q3Q5 este aromatic; (BB) Q1 este o legătură; Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din O, S, N, NH, NRc, CH, CRQA, şi CRQB, cu condiţia că atunci cel puţin unul dintre Q2, Q3, Q4, şi Q5 este CRQB; fiecare - - - - este o singură legătură sau legătură dublă, cu condiţia că atunci inelul care include Q3- Q5 este aromatic; RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 care este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-6, cicloalchil C3-6, şi halo; cicloalchil C3-6 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-3 şi halo; şi aril C6-10 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-3; sau Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi din inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: O, S, şi N, în care inelul este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6; fiecare RQA este selectat în mod independent din grupul constând din: (a) halo; (b) ciano; (c) OH; (d) -NRcRd; (e) C(=O)NRcRd; (f) S(=O)0-2Re; (g) alchil C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; (h) alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: hidroxi, halo, şi alcoxi C1-6; (i) heterociclil cu 3-12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6); (j) aril C6-10 substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre C(=O)(alchil C1-6); şi (k) heteroaril cu 5-10 membri substituit opţional cu 1- 6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rg; sau o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi în inel sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din O, N, şi S, în care respectivul inel este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre grupările Rh; L2 este selectat din grupul constând din: în care aa reprezintă punctul de ataşare la inelul conţinând Q1-Q5; n1 este un număr întreg de la 1-3; L2A este o legătură sau alchilen C1-10; RLa este selectat din grupul constând din H, alchil C1-6, şi C(=O)(alchil C1-6); fiecare dintre RLb şi RLc este selectat în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6; Inelul A este aril C6-10, cicloalchil C5-7, heterociclil cu 5-7 membri, sau heteroaril cu 5-10 membri, dintre care fiecare este substituit opţional cu 1-5 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6; R1, R2, şi R3 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din H şi alchil C1-6 care este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, -OH, şi alcoxi C1-6; L1 este selectat din grupul constând din: -C(=O)-, -CH2-, -CH(alchil C1-6)-, şi - S(=O)2, Inelul B este selectat din grupul constând din: în care bb reprezintă punctul de ataşare la L1; R4, R5, R6, şi R7 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, halo, şi alchil C1-6; L3 este o legătură sau alchilen C1-3; L4 este o legătură sau alchilen C1-5; R8a şi R8b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H şi alchil C1-6 substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: halo şi cicloalchil C3-15; sau R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează un inel cicloalchil C3-15 care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; R9 este selectat din grupul constând din: C(=O)OH, C(=O)(O alchil C1-6), C(=O)NR9aR9b, (IX-1), (IX-2), (IX-3), şi (IX-4):
R9a este H sau alchil C1-6; R9b este H, alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), S(O)0-2(alchil C1-6), sau ciano; R9c, R9d R9e, R9f, şi R9g sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alchil C16 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo şi alcoxi C1-6; şi C(=O)(alchil C1-6); Inelul C este selectat din grupul constând din heterociclil cu 3-12 membri; cicloalchil C3-15; şi heteroaril cu 5-10 membri, dintre care fiecare este substituit opţional cu 1-3 RCa; fiecare RCa este selectat în mod independent din grupul constând din: halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, şi NRcRd; sau o pereche de Rca pe aceiaşi sau diferiţi atomi în inel, luaţi împreună cu atomii din inel la care fiecare este ataşat, formează un inel carbociclic incluzând 3-8 atomi în inel; fiecare Rc şi Rd sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, alchil C1-6, C(=O)(alchil C1-6), C(=O)(cicloalchil C3-6), C(=O)O(alchil C1-6), S(O)1-2(alchil C1-6), şi S(O)1-2(cicloalchil C3-6), în care alchilul C1-6, C(=O)(alchil C1-6), C(=O)(cicloalchil C3-6), C(=O)O(alchil C1-6), S(O)1-2(alchil C1-6), şi S(O)12(cicloalchil C3-6) sunt fiecare substituiţi opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: - OH, halo, şi alcoxi C1-6; Re este H, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6; fiecare Rf este selectat în mod independent din grupul constând din halo, -OH, NRcRd, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, şi heterociclil cu 3-12 membri care este substituit opţional cu 1-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din -OH, alchil C1-6, şi heterocicli cu 3-12 membri; fiecare Rg este selectat în mod independent din grupul constând din: alchil C1-6, alcoxi C1-6, NRcRd, şi heterociclil cu 3 până la 12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)alchil C1-6; şi fiecare Rh este selectat în mod independent din grupul constând din halo, ciano, alchil C1-6, haloalchil C1-6, -OH, NH2, NH(alchil C1-3), N(alchil C1-3)2, alcoxi C1-3, şi haloalcoxi C1-3.
2. Compusul conform revendicării 1, în care Q1, Q2, Q3, Q4, şi Q5 sunt cum s-au definit în conformitate cu (AA).
3. Compusul conform revendicării 2, în care (i) Q3 este CRQB; şi fiecare dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA; opţional în care fiecare dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este CH; sau opţional în care unul dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este CRQA; şi fiecare rămas dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este CH; de exemplu în care Q4 este CRQA; şi Q1, Q2, şi Q5 sunt CH; sau opţional în care doi dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent dintre CRQA; şi fiecare rămas dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este CH; sau (ii) Q3 este CRQB; unul dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este N; şi fiecare rămas dintre Q1, Q2, Q4, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA; opţional în care Q4 este N; şi/sau opţional în care Q1, Q2, şi Q5 sunt CH; sau (iii) Q3 este CRQB; şi radicalul
este selectat din grupul constând din:
sau (iv) Q4 este CRQB; şi fiecare unul dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA; opţional în care fiecare unul dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este CH; sau opţional în care unul dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este CRQA; şi fiecare rămas dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este CH, de exemplu, în care Q5 este CRQA; şi Q1, Q2, şi Q3 sunt CH; sau opţional în care doi dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 sunt selectaţi în mod independent CRQA; şi fiecare rămas dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este CH; de exemplu în care Q2 şi Q3 sunt selectaţi în mod independent CRQA; şi Q1 şi Q5 sunt CH; sau (v) Q4 este CRQB; unul dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este N; şi fiecare rămas dintre Q1, Q2, Q3, şi Q5 este în mod independent CH sau CRQA; sau (vi) Q4 este CRQB; şi radicalul
este selectat din grupul constând din:
4. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-3, în care RQB este P(=O)RaRb, în care (i) Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi cicloalchil C3-6; sau (ii) Ra şi Rb sunt în mod independent alchil C1-3; opţional în care Ra şi Rb sunt aceiaşi sau în care Ra şi Rb sunt diferiţi.
5. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-4 partea (i), sau compusul conform revendicării 4 partea (ii) în care Ra şi Rb sunt aceiaşi, în care RQB este P(=O)Mez; sau în care RQB este P(=O)Et2; sau în care RQB este P(=O)iPr2.
6. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-4 partea (i), sau compusul conform revendicării 4 partea (ii) în care Ra şi Rb sunt diferiţi, în care RQB este P(=O)(Me)(tBu).
7. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-4 partea (i), în care RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb sunt fiecare în mod independent cicloalchil C3-6; şi/sau în care RQB este
8. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-3, în care (i) RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-8 atomi în inel, în care 0-2 atomi din inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: O, S, şi N, în care inelul este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1- 6; şi/sau (ii) RQB este P(=O)RaRb, în care Ra şi Rb luaţi împreună cu atomul de fosfor la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-6 atomi în inel, în care 0-1 atomi din inel (în plus faţă de fosforul ataşat la Ra şi Rb) este un heteroatom selectat din grupul constând din: O, S, şi N, în care inelul este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6; şi/sau (iii) RQB este
în care LQ este o legătură, CH2, O, S, NH, sau N(alchil C1-6); şi/sau (iv) RQB este
9. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-8, în care o apariţie a RQA este: (i) halo; opţional în care o apariţie a RQA este -F; sau (ii) OH; sau (iii) NRcRd; opţional în care o apariţie a RQA este (a) NH(alchil C1-3); sau (b) NH2; sau (c) N(alchil C1-3)2; sau (d) selectat din grupul constând din NHC(=O)(alchil C1-6), NHC(=O)(cicloalchil C3-6), NHC(=O)O(alchil C1-6), NHS(O)1-2(alchil C1-6), şi NHS(O)1-2(cicloalchil C3-6); opţional în care o apariţie a RQA este NHC(=O)(alchil C1-3), NHC(=O)(cicloalchil C3-6), sau NHS(O)2(alchil C1-3); sau (iv) heterociclil cu 5-6 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6); opţional în care o apariţie a RQA este morfolinil; sau (v) alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: hidroxi, halo, şi alcoxi C1-6; sau (vi) alcoxi C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo; opţional în care RQA este -Ome, -OCF3, sau -OCHF2; sau (vii) alchil C1-6 substituit opţional cu de la 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; sau (viii) alchil C1-3 sau alchil C1-3 substituit cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre halo, opţional în care RQA este metil, -CF3, sau -CHF2.
10. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-9, în care L2 este
11. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-10, în care Inelul A este (i) aril C6-10 sau heteroaril cu 5-10 membri, dintre care fiecare este substituit opţional cu 1-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6; sau (ii) fenil sau piridil, dintre care fiecare este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi alcoxi C1-6; sau (iii) fenil, care este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo şi alchil C1-6; sau (iv) piridil, care este substituit opţional cu 2-4 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din halo şi alchil C1-6; sau (v)
în care RAA, RAB, şi RAC sunt în mod independent halo sau alchil C1-6.
12. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-11, în care (i) R1 şi R2 sunt H; şi R3 este alchil C1-6; opţional în care R3 este metil; şi/sau (ii) L1 este C(=O); şi/sau (iii) Inelul B este şi/sau (iv) R4, R5, şi R6 sunt fiecare H; şi/sau (v) R7 este H; şi/sau (vi) ambii L3 şi L4 sunt legături.
13. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-12, în care R8a şi R8b luaţi împreună cu atomul de carbon la care fiecare este ataşat, formează: (i) un inel cicloalchil C3-8 care este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; sau (ii) un inel cicloalchil C3-5 care este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; sau (iii) un inel cicloalchil C3-4 care este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6; sau (iv) sau (v)
14. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-13, în care R9 este
15. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-12 partea (v), în care radicalul L3-C(R8aR8b)-L4R9 este:
16. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 14-15, în care R9d este H.
17. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-16, în care Inelul C este (i) heterociclil cu 3-12 membri care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa; sau (ii) heterociclil cu 4-8 membri care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa; sau (iii) heterociclil cu 5-6 membri care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa; sau (iv) tetrahidropiranil care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa; sau (v) selectat din grupul constând din:
sau (vi) morfolinil care este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre RCa; sau (vii)
sau (viii) cicloalchil C3-10 care este substituit opţional cu 1-3 RCa; sau (ix) cicloalchil C3-8 care este substituit opţional cu 1-3 RCa; sau (x)
18. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-17, în care fiecare RCa este selectat în mod independent din grupul constând din: halo şi alchil C1-6.
19. Compusul conform revendicării 1, în care compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (IA):
în care Q4 şi Q5 sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: N, CH, şi CRQA; sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia; opţional în care (i) fiecare dintre Q4 şi Q5 este CH; sau (ii) Q4 este CRQA; şi Q5 este CH; sau (iii) Q4 este N; şi Q5 este CRQA sau CH, opţional în care Q5 este CH; sau (iv) Q4 este CRQA; şi Q5 este CRQA.
20. Compusul conform revendicării 19, în care (i) Ra şi Rb sunt fiecare metil; sau (ii) Ra şi Rb sunt fiecare etil; sau (iii) Ra şi Rb sunt fiecare izopropil; sau (iv) Ra este metil; şi Rb este terţ-butil; sau (v) Ra şi Rb sunt selectaţi în mod independent cicloalchil C3-6; sau (vi) Ra şi Rb sunt ambii ciclopropil.
21. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 19-20, în care (i) fiecare RQA este selectat din grupul constând din: halo; ciano; OH; NRcRd; alchil C1-6 substituit opţional cu 1-6 substituenţi selectaţi în mod independent dintre Rf; alcoxi C1-6 substituit opţional cu 16 substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din: hidroxi, halo, şi alcoxi C16; şi heterociclil cu 3-12 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din alchil C1-6 şi C(=O)(alchil C1-6); sau (ii) fiecare RQA este selectat din grupul constând din: -F, OH, NH2 NHMe, NHEt, NHiPr, N(Me)2, NHC(=O)(ciclopropil), NHS(O)2Me, metil, CF3, CHF2, OMe, OCF3, OCHF2, şi morfolinil; sau (iii) o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat, formează un inel incluzând 5-6 atomi în inel, în care 1-2 atomi în inel sunt heteroatomi selectaţi fiecare în mod independent din grupul constând din O, N, şi S, în care respectivul inel este substituit opţional cu 1-2 substituenţi selectaţi în mod independent dintre grupările Rh; sau (iv) o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat formează:
sau (v) o pereche de RQA pe atomi de carbon adiacenţi, luaţi împreună cu atomul la care fiecare este ataşat formează:
22. Compusul conform revendicării 1, în care compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (ID): sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, în care: RAA, RAB, şi RAC sunt în mod independent halo sau alchil C1-6; RQC este H sau halo; şi fiecare RCb este selectat în mod independent din grupul constând din H şi RCa; opţional în care (i) R1 şi R2 sunt H; şi/sau (ii) R3 este alchil C1-3; opţional în care R3 este metil; şi/sau (iii) R4, R5, R6, şi R7 sunt H; şi/sau (iv) R9d este H; şi/sau (v) RAA şi RAC sunt în mod independent alchil C1-6; opţional în care RAA şi RAC sunt metil; şi/sau (vi) RAB este halo; opţional în care RAB este -F; şi/sau (vii) fiecare RCb este H sau metil, opţional în care fiecare RCb este H.
23. Compusul conform revendicării 22, în care (i) Ra şi Rb sunt în mod independent alchil C1-3; sau (ii) Ra şi Rb sunt metil; sau (iii) Ra şi Rb sunt etil; sau (iv) Ra şi Rb sunt izopropil; sau (v) Ra este metil; şi Rb este terţ-butil; sau (vi) Ra şi Rb sunt în mod independent cicloalchil C3-6; sau (vii) Ra şi Rb sunt fiecare ciclopropil.
24. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 22-23, în care (i) RQA este NRcRd; opţional în care RQA este NH(alchil C1-3); şi/sau (ii) RQC este H.
25. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 22-24, în care compusul este un compus cu formula (S, S, S)-(ID) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este alchil C1-3.
26. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-25, în care compusul cu Formula I este selectat din grupul constând din compuşii:
sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia.
27. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
28. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
29. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 30. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
31. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 32. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
33. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 34. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
35. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 36. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este:
37. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-36, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
38. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-36, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau o compoziţie farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37, pentru utilizare într-o metodă de tratare a diabetului zaharat de tip 2 la un pacient care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic din compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-36, sau din sarea acceptabilă farmaceutic sau solvatul acestuia, sau din compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37.
39. Un compus, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 38, în care compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-36, sau sarea acceptabilă farmaceutic sau solvatul acestuia, sau compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37, sunt administrate oral.
40. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-36, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37, pentru utilizare într-o metodă pentru modularea nivelurilor de insulină sau a nivelurilor de glucoză la un pacient care are nevoie de o astfel de modulare, metoda cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente de compus cum s-a revendicat în oricare dintre revendicările 1-36, sau de sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau de compoziţie farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37.
41. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-36, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea bolii, tulburării, sau afecţiunii asociate cu GLP-1, metoda cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente de compus cum s-a revendicat în oricare dintre revendicările 1-36, sau de sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau de compoziţie farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37, în care boala, tulburarea, sau afecţiunea este selectată din grupul constând din diabet zaharat de tip 1, diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debut timpuriu, diabet zaharat de tip 1 idiopatic (tip 1b)e , diabet atipic cu debut la tinereţe (YOAD), diabet de tinerţe cu debut la maturitate (MODY), diabet autoimun latent la adulţi (LADA), obezitate, câştig în greutate din cauza utilizării altor agenţi, hipertensiune intracranială idiopatică, sindrom Wolfram, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet legat de malnutriţie, diabet gestaţional, boală renală, disfuncţie adipocitară, apnee în somn, depunere adipoasa viscerală, tulburări alimentare, boală cardiovasculară, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral ischemic, atacuri ischemice tranzitorii, boală cardiovasculară aterosclerotică, leziune cerebrala traumatică, boală vasculară periferică, disfuncţie endotelială, conformitate vasculară alterată, restenoză vasculară, tromboză, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, restenoză după angioplastie, claudicaţie intermitentă, hiperglicemie, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, metabolism alterat al glucozei, rezistenţă la insulină, rezistenţă la insulină hepatică, tulburare de consum de alcool, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, renunţare la fumat, sindrom premenstrual, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, degenerare maculară, cataractă, glomeruloscleroză, artrită, osteoporoză, tratament de dependenţă, dependenţă de cocaină, tulburare bipolară/tulburare depresivă majoră, tulburări de piele şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, psoriazis, olidipsie primară, steatohepatită nealcoolică (NASH), boala hepatică a ficatului gras nealcoolic (NAFLD), colită ulcerativă, boală inflamatorie intestinală, colită, sindrom de colon iritabil, boală Crohn, sindrom al intestinului scurt, Parkinson, boală Alzheimer, cogniţie alterată, schizofrenie, sindrom polichistic ovarian (PCOS), sau orice combinaţie a acestora; în care opţional, boala, tulburarea, sau afecţiunea este selectată din grupul constând din diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debut timpuriu, obezitate, câştig în greutate din cauza utilizării de alţi agenţi, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet gestaţional, boală renală, disfuncţie adipocitară, apnee în somn, depunere adipoasă viscerală, tulburări alimentare, boală cardiovasculară, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, accident vascular cerebral, accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral ischemic, atacuri ischemice tranzitorii, boală cardiovasculară aterosclerotică, hiperglicemie, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, motabolism alterat al glucozei, rezistenţă la insulină, rezistenţă la insulină hepatică, tulburare de consum de alcool, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, renunţare la fumat, sindrom premenstrual, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, tulburare bipolară/tulburare depresivă majoră, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, psoriazis, polidipsie primară, steatohepatită nealcoolică (NASH), boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD), sindromul intestinului scurt, boală Parkinson, sindrom polichistic ovarian (PCOS), hipertensiune intracranială idiopatică, sindrom Wolfram, sau orice combinaţie a acestora; în care opţional, boala, tulburarea, sau afecţiunea include diabet zaharat de tip 2, diabet zaharat de tip 2 cu debut timpuriu, obezitate, câştig în greutate din cauza utilizării de alţi agenţi, gută, poftă excesivă de zahăr, hipertrigliceridemie, dislipidemie, diabet gestaţional, disfunctie adipocitară, depunere adipoasă viscerală, infarct miocardic, boală arterială periferică, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, hiperglicemie, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, ketoză, hiperinsulinemie, metabolism alterat al glucozei, rezistenţă la insulină, rezistenţă la insulină hepatică, insuficienţă renală cronică, sindrom X, angină pectorală, nefropatie diabetică, toleranţă scăzută la glucoză, neuropatie diabetică, retinopatie diabetică, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, hipertensiune intracranială idiopatică, sindrom Wolfram, sau orice combinaţie a acestora.
42. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-36, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea obezităţii, metoda cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente de compus cum s-a revendicat în oricare dintre revendicările 1-36, sau de sare acceptabilă farmaceutic sau solvat al acestuia, sau de compoziţie farmaceutică în conformitate cu revendicarea 37.
MDE20221353T 2020-02-07 2021-02-05 Agonişti GKP-1 heterociclici MD4097099T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020074537 2020-02-07
CN2020109304 2020-08-14
PCT/CN2021/075488 WO2021155841A1 (en) 2020-02-07 2021-02-05 Heterocyclic glp-1 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD4097099T2 true MD4097099T2 (ro) 2025-02-28

Family

ID=77199190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20221353T MD4097099T2 (ro) 2020-02-07 2021-02-05 Agonişti GKP-1 heterociclici

Country Status (30)

Country Link
US (2) US11492365B2 (ro)
EP (2) EP4458834A3 (ro)
JP (2) JP7711074B2 (ro)
KR (1) KR20220156535A (ro)
CN (4) CN119841865A (ro)
AU (2) AU2021216324B2 (ro)
CA (1) CA3169975A1 (ro)
CL (1) CL2022002105A1 (ro)
CO (1) CO2022011065A2 (ro)
CR (1) CR20220371A (ro)
DK (1) DK4097099T3 (ro)
DO (1) DOP2022000158A (ro)
ES (1) ES2986788T3 (ro)
FI (1) FI4097099T3 (ro)
HR (1) HRP20241159T1 (ro)
HU (1) HUE068174T2 (ro)
IL (2) IL295281B2 (ro)
LT (1) LT4097099T (ro)
MA (1) MA58498B1 (ro)
MD (1) MD4097099T2 (ro)
MX (1) MX2022009524A (ro)
PE (1) PE20231066A1 (ro)
PH (1) PH12022552056A1 (ro)
PL (1) PL4097099T3 (ro)
PT (1) PT4097099T (ro)
RS (1) RS65877B1 (ro)
SI (1) SI4097099T1 (ro)
SM (1) SMT202400344T1 (ro)
TW (1) TWI901639B (ro)
WO (1) WO2021155841A1 (ro)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
CR20210341A (es) 2018-11-22 2021-11-25 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-ir y usos de los mismos
US10954221B2 (en) 2019-04-12 2021-03-23 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
CA3157525A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2021154796A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN119841865A (zh) 2020-02-07 2025-04-18 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
EP4211139A4 (en) * 2020-09-10 2024-12-18 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
EP4304711A1 (en) 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2022192430A1 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
PH12023552860A1 (en) 2021-04-21 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
US20240366639A1 (en) * 2021-08-12 2024-11-07 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
IL310377A (en) 2021-08-30 2024-03-01 Mindrank Ai Ltd Novel aryl ether substituted heterocyclic compound as glp1r agonist
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
KR20240068737A (ko) 2021-09-27 2024-05-17 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 효능제로서의 벤즈이미다졸 카복실산
AU2022375634A1 (en) 2021-10-25 2024-06-06 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
KR20240150488A (ko) 2022-02-23 2024-10-15 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 작용제로서의 화합물
CN119137124A (zh) 2022-03-09 2024-12-13 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
US20260097037A1 (en) 2022-09-22 2026-04-09 Shionogi & Co., Ltd. Fused ring compound having glp-1 receptor agonist effect
CN116003403B (zh) * 2022-11-20 2024-07-23 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代吲唑类化合物、药物组合物及其应用
JP2026501171A (ja) 2022-12-15 2026-01-14 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド Ｇｌｐ－１アゴニスト活性を有する化合物の塩および固体形態
EP4652167A1 (en) * 2023-01-17 2025-11-26 Fochon Biosciences, Ltd. Glp-1r agonists and uses thereof
AU2024222719A1 (en) 2023-02-16 2025-08-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20240398794A1 (en) 2023-04-07 2024-12-05 Terns Pharmaceuticals, Inc. COMBINATIONS OF GLP-1R AND THRß AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2025538520A (ja) 2023-06-29 2025-11-28 ウェイン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト並びにその調製方法及び使用
US20250019389A1 (en) 2023-06-30 2025-01-16 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic agonists
CN120574224A (zh) * 2023-06-30 2025-09-02 正大天晴药业集团股份有限公司 含多稠环结构的化合物
WO2025014889A2 (en) * 2023-07-07 2025-01-16 Procompounding, Llc Semaglutide formulations
WO2025011664A1 (zh) 2023-07-12 2025-01-16 歌礼制药(中国)有限公司 Glp-1r激动剂的制剂及其制备方法
WO2025015268A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Aconcagua Bio, Inc. Modulators of calcitonin receptor and/or amylin receptor activity
WO2025015269A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Aconcagua Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods
CN121712771A (zh) * 2023-07-28 2026-03-20 上海翰森生物医药科技有限公司 一种苯并含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2025026436A1 (zh) * 2023-08-02 2025-02-06 韦恩生物科技有限公司 一种含氮并环化合物及其制备方法和用途
WO2025045208A1 (en) * 2023-08-31 2025-03-06 Gasherbrum Bio, Inc. Heteroaryl-heterocycloalkyl-based glp-1 agonists
TW202521533A (zh) * 2023-09-14 2025-06-01 香港商歌禮製藥(中國)有限公司 Glp-1r 激動劑及其治療方法
WO2025080818A1 (en) * 2023-10-10 2025-04-17 Sagimet Biosciences Inc. Combinations of fasn inhibitors and glp-1 agonists for liver diseases
WO2025097835A1 (zh) 2023-11-10 2025-05-15 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种glp-1r激动剂化合物及其应用
TW202527933A (zh) * 2023-11-16 2025-07-16 大陸商西藏海思科製藥有限公司 咪唑-2-酮衍生物及其在醫藥上的應用
US12291530B1 (en) 2023-11-24 2025-05-06 Ascletis Pharma (China) Co., Limited GLP-1R agonist and therapeutic method thereof
WO2025119206A1 (en) * 2023-12-05 2025-06-12 Fortvita Biologics Inc. Glp-1 receptor targeting compounds and uses thereof
WO2025137307A1 (en) * 2023-12-20 2025-06-26 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN117447493A (zh) * 2023-12-25 2024-01-26 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代吲哚嗪类化合物、药物组合物及其应用
CN117777111A (zh) * 2023-12-26 2024-03-29 上海苏博医药科技有限公司 一种Orforglipron关键中间体的合成方法及其中间体
WO2025148997A1 (zh) * 2024-01-10 2025-07-17 海思科医药集团股份有限公司 一种四氢吡啶并吡唑衍生物及其在医药上的应用
WO2025158275A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Pfizer Inc. Combination therapy using glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonist compounds and glp-1 receptor agonist compounds
WO2025171341A2 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with calcitonin receptor and/or amylin receptor activity
WO2025171340A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. The treatment of calcitonin- and/or amylin-receptor associated conditions
WO2025189141A1 (en) 2024-03-08 2025-09-12 Annapurna Bio, Inc. Methods for treating obesity and increasing weight loss
WO2025208093A1 (en) * 2024-03-28 2025-10-02 Gila Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating metabolic diseases with topical-lingual receptor agonists
WO2025209515A1 (zh) * 2024-04-03 2025-10-09 广州市联瑞制药有限公司 一种glp-1受体激动剂及其制备方法和应用
WO2025237355A1 (zh) * 2024-05-17 2025-11-20 成都地奥九泓制药厂 一种glp-1受体激动剂化合物、其制备方法及其应用
WO2025255070A1 (en) * 2024-06-04 2025-12-11 Avidence Therapeutics, Inc. Microsphere-based injectable tirzepatide formulation
WO2025259825A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Eli Lilly And Company Glp-1 npa therapies for maintaining body weight loss or reduced hba1c levels following a prior glp-1 ra treatment
WO2025264023A1 (en) * 2024-06-19 2025-12-26 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Glp-1 receptor agonist, and uses thereof
WO2025261454A1 (zh) * 2024-06-19 2025-12-26 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含氮大环化合物衍生物调节剂及其制备方法和应用
WO2026012449A1 (zh) * 2024-07-12 2026-01-15 联邦生物科技(珠海横琴)有限公司 一种具有glp-1受体激动剂效应的杂环化合物及其应用
WO2026032183A1 (en) * 2024-08-05 2026-02-12 Rongchang Pharmaceuticals, Ltd. Nitrogen-containing fused ring compound, pharmaceutical composition and use thereof
WO2026031819A1 (en) * 2024-08-06 2026-02-12 Insilico Medicine Ip Limited Novel compounds as glp-1r agonists and uses thereof
CN119775163A (zh) * 2024-10-23 2025-04-08 诚达药业股份有限公司 一种（s）-3-氨基丁腈盐酸盐类化合物及其制备方法
CN119176808B (zh) * 2024-11-25 2025-12-26 山东法恩新材料科技有限公司 一种glp-1激动剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU212435B (en) 1990-06-07 1996-06-28 Sandoz Ag Herbicidal compositions containing substituted phthalides and heterocyclic phthalides as active ingredient and process for preparation of their active ingredients.
FI960095L (fi) 1993-07-09 1996-01-09 Schering Corp Menetelmä atsetidinonien syntetitoimiseksi
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH08295646A (ja) 1995-04-26 1996-11-12 Teijin Ltd ビス（ヒドロキシエトキシフェニル）化合物の製造方法
AU6944296A (en) 1995-09-13 1997-04-01 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
US6187774B1 (en) 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
EP1021451A4 (en) 1997-01-13 2001-02-14 Penn State Res Found ASYMMETRIC SYNTHESIS AND CATALYSIS USING CHIRAL HETEROCYCLIC COMPOUNDS
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6628343B1 (en) 1997-05-23 2003-09-30 Sony Corporation Television signal reception circuit, automatic phase shift control circuit and equal amplitude addition circuit
IT1292461B1 (it) 1997-07-03 1999-02-08 Great Lakes Chemical Italia Composti fotocromatici,procedimento per la loro preparazione e loro utilizzo in materiali polimerici
WO2000001389A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU5994900A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Isis Innovation Limited Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
WO2002006234A1 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
WO2002046164A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
IL156339A0 (en) 2000-12-08 2004-01-04 Ortho Mcneil Pharm Inc Indazolyl-substituted pyrroline compounds as kinase inhibitors
CA2450555A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
AU2003207774A1 (en) 2002-01-30 2003-09-02 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
NZ534582A (en) 2002-02-27 2006-03-31 Pfizer Prod Inc ACC inhibitors
JP2006505533A (ja) 2002-09-17 2006-02-16 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド １−ピリジン−４−イル−尿素誘導体
NZ540381A (en) 2002-11-01 2007-11-30 Takeda Pharmaceutical 5-membered aromatic heterocycle derivatives as prophylactic and therapeutic agents for treating neuropathy
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
AU2003284596A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivative, process for producing the same, and use
US20040259179A1 (en) 2003-05-30 2004-12-23 Gerd Assmann Sterol markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONDENSED CYCLIC COMPOUND
SI1668014T1 (sl) 2003-09-17 2009-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Kondenzirane heterociklične spojine kot modulatorji serotoninskih receptorjev
US7534887B2 (en) 2003-09-30 2009-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazoline derivative and use of the same
JP4769082B2 (ja) 2003-12-17 2011-09-07 武田薬品工業株式会社 ウレア誘導体、その製造法及び用途
MXPA06006745A (es) 2003-12-18 2006-08-18 Novo Nordisk As Compuestos glp-1 novedosos.
WO2005066136A1 (en) 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Bicyclic derivatives as ppar modulators
AU2004309271A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
JP4859665B2 (ja) 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
JP4604086B2 (ja) 2004-05-07 2010-12-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｒａｆモジュレーターおよびその使用方法
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
UA84208C2 (en) 2004-05-25 2008-09-25 Пфайзер Продактс Инк. Tetraazabenzo(e)azulene derivatives and analogs thereof
WO2005121138A2 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors
US20050287100A1 (en) 2004-06-08 2005-12-29 Lebre Caroline Cosmetic composition comprising a semi-crystalline polymer and a dispersion of polymer in fatty phase
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
MX2007003336A (es) 2004-09-21 2007-06-05 Athersys Inc Acidos aceticos de indol que muestran antagonismo de receptor crth2 y usos de los mismos.
US20060275288A1 (en) 2005-01-20 2006-12-07 Grihalde Nelson D GLP-1 receptor agonist and allosteric modulator monoclonal antibodies and uses thereof
US8318699B2 (en) 2005-01-31 2012-11-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tumor necrosis factor inhibitors
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
CN101223167B (zh) 2005-07-15 2011-08-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂芳基稠合的环状胺
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
JPWO2007013694A1 (ja) 2005-07-29 2009-02-12 武田薬品工業株式会社 フェノキシアルカン酸化合物
KR20080033524A (ko) 2005-08-10 2008-04-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병 치료제
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
CA2627426A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Markus Boehringer Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa
US20100048660A1 (en) 2006-02-10 2010-02-25 Graham Michael Wynne Treatment of duchenne muscular dystrophy
JP5190448B2 (ja) 2006-04-20 2013-04-24 ファイザー・プロダクツ・インク グルコキナーゼ仲介疾患を予防および治療するための縮合フェニルアミド複素環化合物
BRPI0713378A8 (pt) 2006-06-27 2018-01-02 Takeda Pharmaceutical composto, pró-droga, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico uso do composto, e, método de produção de uma forma opticamente ativa de um composto
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008014219A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Smithkline Beecham Corporation Thiozolidinedione derivatives as p13 kinase inhibitors
EP2077267A4 (en) 2006-10-18 2010-04-07 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US7652133B2 (en) 2006-10-19 2010-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
WO2008053341A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bridged bicyclic indazoles as cannabinoid receptor ligands
EA200900613A1 (ru) 2006-11-29 2009-10-30 Пфайзер Продактс Инк. Спирокетоновые ингибиторы ацетил-коа-карбоксилаз
US20130012485A1 (en) 2006-12-22 2013-01-10 Baeschlin Daniel Kaspar Organic compounds
WO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピラゾール化合物
EP2118066A1 (en) 2007-02-09 2009-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
JPWO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2009036275A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Link Medicine Corporation Treatment of neurodegenerative diseases using indatraline analogs
WO2009099736A2 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Lead Therapeutics, Inc. Benzoxazole carboxamide inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20110009443A1 (en) 2008-05-28 2011-01-13 Kevin Daniel Freeman-Cook Pyrazolospiroketone Acetyl-Coa Carboxylase Inhibitors
WO2009144554A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer, Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-c0a carboxylase inhibitors
DK2300035T3 (en) 2008-06-17 2015-11-16 Univ Indiana Res & Tech Corp Mixed GIP-based agonists for the treatment of metabolic diseases and obesity
EP2318370A1 (en) 2008-07-29 2011-05-11 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
MY155418A (en) 2008-08-28 2015-10-15 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
US8735391B2 (en) 2008-09-26 2014-05-27 University Of Kansas Synthesis of functionalized octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxamides, octahydro-isoquinolin-1-one-8-carboxylic esters and analogs, and therapeutic methods
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
AR075051A1 (es) 2009-02-05 2011-03-02 Schering Corp Compuestos antidiabeticos que contienen ftalazina
MY151246A (en) 2009-03-11 2014-04-30 Pfizer Benzofuranyl derivatives
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
WO2010128414A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
CA2759843A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
US20120148586A1 (en) 2009-08-27 2012-06-14 Joyce Ching Tsu Chou Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonists for treating autoimmune disorders
US8455516B2 (en) 2010-01-15 2013-06-04 Touro University HIV-1 fusion inhibitors and methods
US20120021979A1 (en) 2010-06-24 2012-01-26 Vanderbilt University GLP-1 receptor modulation of addiction, neuropsychiatric disorders and erectile dysfunction
HRP20161178T1 (hr) 2010-09-30 2016-11-04 Pfizer Inc. N1-PIRAZOLOSPIROKETONSKI INHIBITORI ACETIL-CoA-KARBOKSILAZE
WO2012065065A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Follica, Inc. Methods and compositions for modulating hair growth, wound healing and scar revision
JP5687120B2 (ja) 2011-04-20 2015-03-18 ユニチカ株式会社 ポリアリレート樹脂
JP5805982B2 (ja) 2011-04-20 2015-11-10 ユニチカ株式会社 ポリアリレート樹脂フィルムおよび気体分離膜
EP2753642B8 (en) 2011-09-06 2017-12-13 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
KR101401705B1 (ko) 2012-01-31 2014-06-27 울산대학교 산학협력단 로듐 촉매를 이용한 이소인돌린 유도체의 합성방법
WO2013151975A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Northeastern University Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases
US20150272939A1 (en) 2012-10-02 2015-10-01 Yale University Identification of Small Molecule Inhibitors of Jumonji AT-Rich Interactive Domain 1A (JARID1A) and 1B (JARID1B) Histone Demethylase
WO2014101120A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterobicyclo-substituted-7-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties
EP2953681B1 (en) 2013-02-06 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
CN109867630A (zh) 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
CN103421006B (zh) 2013-08-18 2016-06-22 上海师范大学 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用
EP2857550A1 (en) 2013-10-02 2015-04-08 Basf Se Amine precursors for depositing graphene
EP3172199B1 (en) 2014-07-25 2020-07-01 Celgene International II Sarl Pyrimidine derivatives as glp-1 receptor modulators
EP2993174A1 (en) 2014-09-08 2016-03-09 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
CN105646459A (zh) 2014-11-13 2016-06-08 上海和辉光电有限公司 一种化合物及其制备方法和应用
WO2016118639A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Small molecule oxidizers of pdi and their use
WO2017116204A1 (ko) 2015-12-31 2017-07-06 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
WO2017182983A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Sabic Global Technologies B.V. Methods of manufacture of 2-aryl-3,3-bis(hydroxyaryl)phthalimidines
EP3445748B1 (en) 2016-04-22 2022-06-15 SHPP Global Technologies B.V. Methods of manufacture of 2-aryl-3,3-bis(4-hydroxyaryl) phthalimidines and polymers derived therefrom
WO2017182986A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Sabic Global Technologies B.V. Methods of manufacture of 2-aryl-3,3-bis(hydroxyaryl)phthalimidines
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
JOP20190060A1 (ar) * 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
WO2018106818A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
EP3555064B9 (en) 2016-12-16 2023-03-01 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
DK3600270T3 (da) 2017-03-31 2023-07-10 Aurigene Oncology Ltd Forbindelser og sammensætninger til behandling af hæmatologiske lidelser
TWI782056B (zh) 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
JP7461104B2 (ja) 2017-11-29 2024-04-03 中外製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
ES2980175T3 (es) 2017-12-22 2024-09-30 Chemocentryx Inc Compuestos anulares fusionados en 6,5 sustituidos con diarilo como inhibidores de C5aR
US10800784B2 (en) 2018-02-01 2020-10-13 Japan Tobacco Inc. Nitrogen-containing heterocyclic amide compound and pharmaceutical use thereof
WO2019158731A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives
CN111801331A (zh) 2018-02-28 2020-10-20 诺华股份有限公司 吲哚-2-羰基化合物及其用于治疗乙型肝炎的用途
US20190284340A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 SABIC Global Technologies B.V 3-oxo-2-arylisoindoline diphthalonitrile monomers, methods of manufacture, thermosetting compositions comprising the same, and uses thereof
US20190284341A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Sabic Global Technologies B.V. 3-oxo-2-alkylisoindoline diphthalonitrile monomers, methods of manufacture, thermosetting compositions comprising the same, and uses thereof
WO2019195159A1 (en) * 2018-04-02 2019-10-10 Chemocentryx, Inc. PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5aR ANTAGONISTS
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
ES2943510T3 (es) 2018-06-15 2023-06-13 Pfizer Agonistas del receptor GLP-1 y usos del mismo
US20220388953A1 (en) 2018-06-27 2022-12-08 The Hong Kong Polytechnic University Compounds with antimicrobial activity
US11923622B2 (en) 2018-08-02 2024-03-05 Nokia Solutions And Networks Oy Antenna and wireless communication device
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
PY1991603A (es) 2018-11-02 2020-09-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nueva 6,7-dihidro-4h-pirazolo [1,5-a] pirazina indole -2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CR20210341A (es) 2018-11-22 2021-11-25 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-ir y usos de los mismos
CN111217796B (zh) 2018-11-26 2021-12-14 上海亚舸生物科技有限公司 一类螺环-二吡咯甲烷/二吡咯甲川化合物及其制备方法和应用
CN111217842B (zh) 2018-11-26 2023-01-31 上海亚舸生物科技有限公司 一类螺环-二吡咯甲烷硼配合物/二吡咯甲川硼配合物及其制备方法和应用
EP3890748A4 (en) 2018-12-05 2022-12-21 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES
EP3889150A4 (en) 2018-12-25 2022-02-23 Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. COMPOUND SERVING AS IRAQ INHIBITOR
WO2020163236A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 The General Hospital Corporation Treating long qt syndrome
AU2020256647B2 (en) 2019-04-12 2025-07-31 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
WO2020234726A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TWI751585B (zh) 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2021018023A1 (zh) 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂
CN110804059B (zh) 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CA3157525A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
JP7386997B2 (ja) 2019-11-15 2023-11-27 イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｇｌｐ－１受容体アゴニストおよびその使用
CN119841865A (zh) 2020-02-07 2025-04-18 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2021160127A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
FI4143183T3 (fi) 2020-04-29 2026-01-07 Gasherbrum Bio Inc Heterosyklisiä glp-1-agonisteja

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021216324B2 (en) 2025-03-13
EP4097099A4 (en) 2023-09-27
DOP2022000158A (es) 2022-09-30
CN115698003B (zh) 2024-10-11
EP4458834A2 (en) 2024-11-06
US11926643B2 (en) 2024-03-12
AU2025204346A1 (en) 2025-06-26
SI4097099T1 (sl) 2024-10-30
EP4097099A1 (en) 2022-12-07
HRP20241159T1 (hr) 2024-12-06
CN119823184A (zh) 2025-04-15
CO2022011065A2 (es) 2022-10-31
IL295281A (en) 2022-10-01
RS65877B1 (sr) 2024-09-30
CN115698003A (zh) 2023-02-03
AU2025204346A9 (en) 2026-03-19
CR20220371A (es) 2022-10-27
CA3169975A1 (en) 2021-08-12
PT4097099T (pt) 2024-07-19
PL4097099T3 (pl) 2024-11-04
CL2022002105A1 (es) 2023-03-17
US20220213130A1 (en) 2022-07-07
IL295281B2 (en) 2026-03-01
KR20220156535A (ko) 2022-11-25
CN119841865A (zh) 2025-04-18
JP2025160228A (ja) 2025-10-22
MX2022009524A (es) 2023-01-11
EP4458834A3 (en) 2025-01-15
IL323624A (en) 2025-11-01
DK4097099T3 (da) 2024-07-15
LT4097099T (lt) 2024-11-11
TW202142538A (zh) 2021-11-16
MA58498B1 (fr) 2024-08-30
JP2023513272A (ja) 2023-03-30
ES2986788T3 (es) 2024-11-12
FI4097099T3 (fi) 2024-07-30
EP4097099B9 (en) 2025-04-30
AU2021216324A1 (en) 2022-08-25
PE20231066A1 (es) 2023-07-17
HUE068174T2 (hu) 2024-12-28
TWI901639B (zh) 2025-10-21
JP7711074B2 (ja) 2025-07-22
PH12022552056A1 (en) 2024-02-12
EP4097099B1 (en) 2024-06-26
SMT202400344T1 (it) 2024-11-15
WO2021155841A1 (en) 2021-08-12
IL295281B1 (en) 2025-11-01
US11492365B2 (en) 2022-11-08
US20230174565A1 (en) 2023-06-08
CN119874775A (zh) 2025-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11926643B2 (en) Heterocyclic GLP-1 agonists
JP7836762B2 (ja) ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
US20240366639A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023169456A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
EP4699609A2 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
HK40118610A (en) Heterocyclic glp-1 agonists
HK40083559B (en) Heterocyclic glp-1 agonists
HK40083559A (en) Heterocyclic glp-1 agonists
BR122025025148A2 (pt) Compostos intermediários e seus processos de preparação
BR122025025149A2 (pt) Compostos agonistas de glp-1 heterocíclicos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, usos dos referidos compostos e método para preparar um composto
HK40085148B (zh) 杂环glp-1激动剂
HK40085148A (en) Heterocyclic glp-1 agonists