JPH01100169A - 穏和安定薬組成物 - Google Patents
穏和安定薬組成物Info
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- JPH01100169A JPH01100169A JP63223643A JP22364388A JPH01100169A JP H01100169 A JPH01100169 A JP H01100169A JP 63223643 A JP63223643 A JP 63223643A JP 22364388 A JP22364388 A JP 22364388A JP H01100169 A JPH01100169 A JP H01100169A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、既知ピペラジン誘導体の新規な適用に関する
ものである。
ものである。
次の一般式
〔式中のＲ１及びＲ２は個々に水素原子又は１〜３個の
炭素原子を有するアルキル基、ｎはｌ又は２の値を有す
る整数、 Ｘは次式 （式中のＲ３は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有す
る直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｒ４は水素原子、
ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
、メチレン基、エチリデン基若しくはビニル基、１〜３
個の炭素原子を有する随意にエーテル化若しくはエステ
ル化され得る直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシアルキル
基。
炭素原子を有するアルキル基、ｎはｌ又は２の値を有す
る整数、 Ｘは次式 （式中のＲ３は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有す
る直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、Ｒ４は水素原子、
ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
、メチレン基、エチリデン基若しくはビニル基、１〜３
個の炭素原子を有する随意にエーテル化若しくはエステ
ル化され得る直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシアルキル
基。
１〜３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアル
キル基のアルキルカルボニル基、オキソ基又はフェニル
基、 Ｒ１は水素原子又はフッ素原子を示す。）で表される基
のうちの１種の基、但し、式２，５，６゜９、１０．
ＩＩ及び１５の基は５位又は８位を介してピペラジン基
の窒素原子に結合することができ、式４の基は６位又は
９位を介してピペラジン基の窒素原子に結合することが
でき、式７． ８．１２．１３゜１４および１６〜２２
の基は４位又は７位を介してピペラジン基の窒素原子に
結合することができ、Ａは２〜１０個の炭素原子を有す
る直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、 Ｂはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトリル基
、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキ
シ基、エステル化したヒドロキシ基及び１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基から成る群から選ばれた１種以
上の置換基で置換され得るアリール基もしくはヘテロア
リール基、或いは４〜１０個の炭素原子を有する飽和若
しくは部分的に不飽和のシクロアルキル基又は直鎖若し
くは分岐鎖のアルキル基を示す。〕で表される欧州特許
出廓第０１３８２８０号及び０１８５４２９号明細書か
ら知られているピペラジン誘導体、製薬上許容し得る酸
との塩及びプロドラッグが、良好な穏和安定薬特性を有
することを見出した。
キル基のアルキルカルボニル基、オキソ基又はフェニル
基、 Ｒ１は水素原子又はフッ素原子を示す。）で表される基
のうちの１種の基、但し、式２，５，６゜９、１０．
ＩＩ及び１５の基は５位又は８位を介してピペラジン基
の窒素原子に結合することができ、式４の基は６位又は
９位を介してピペラジン基の窒素原子に結合することが
でき、式７． ８．１２．１３゜１４および１６〜２２
の基は４位又は７位を介してピペラジン基の窒素原子に
結合することができ、Ａは２〜１０個の炭素原子を有す
る直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、 Ｂはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトリル基
、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキ
シ基、エステル化したヒドロキシ基及び１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基から成る群から選ばれた１種以
上の置換基で置換され得るアリール基もしくはヘテロア
リール基、或いは４〜１０個の炭素原子を有する飽和若
しくは部分的に不飽和のシクロアルキル基又は直鎖若し
くは分岐鎖のアルキル基を示す。〕で表される欧州特許
出廓第０１３８２８０号及び０１８５４２９号明細書か
ら知られているピペラジン誘導体、製薬上許容し得る酸
との塩及びプロドラッグが、良好な穏和安定薬特性を有
することを見出した。
プロドラッグは、投与した後に式１で表される有効成分
を放出する誘導体である。
を放出する誘導体である。
光学的に活性な炭素原子が式１で表される化合物中に１
個以上存在する場合、本発明は個々の鏡像体及びラセミ
体双方の使用に関するものである。
個以上存在する場合、本発明は個々の鏡像体及びラセミ
体双方の使用に関するものである。
上記で規定した式１で表される群の化合物が抗高血圧薬
活性を有することが記載されている。
活性を有することが記載されている。
驚（べきことには、式１で表される化合物が向精神薬特
性、特に興味深い穏和安定薬活性を有することを見出し
た。
性、特に興味深い穏和安定薬活性を有することを見出し
た。
穏和安定薬活性は、この目的のために知られて治り、適
している若干の動物モデルにより確認した。
している若干の動物モデルにより確認した。
■）母ラットから分離した若いラット及び巣の仲間が、
超音波を発すること、いわゆるパブ発声（ｐｕｐ ｖｏ
ｃａｌｉｓａｔｉｏｎ）が知られている〔バイオケム・
ビヘブ・（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｅｈａｖ、） ２Ｃ（
１９８６）＋第１２６３〜１２６７頁参照。〕。これら
パブ発声は自然の反応として特徴づけられ、穏和安定薬
により抑制することができる。他のモデルと対称的に、
この不安試験には予備的に生じさせた挙動の抑制を除去
することは含まれていない。
超音波を発すること、いわゆるパブ発声（ｐｕｐ ｖｏ
ｃａｌｉｓａｔｉｏｎ）が知られている〔バイオケム・
ビヘブ・（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｅｈａｖ、） ２Ｃ（
１９８６）＋第１２６３〜１２６７頁参照。〕。これら
パブ発声は自然の反応として特徴づけられ、穏和安定薬
により抑制することができる。他のモデルと対称的に、
この不安試験には予備的に生じさせた挙動の抑制を除去
することは含まれていない。
２）第２動物モデルにおいては、動物の挙動を用い、こ
の動物の挙動は、多かれ少なかれ不快な性質の刺激、例
えばラットの光又は電気衝撃に対する自然の嫌悪感を課
した後に記録する。かかる刺激は、ある種の挙動要因の
抑制を生ぜしめ望ましくない状態を回避することとなる
。穏和安定薬活性を有する化合物は、上記抑制を除去す
る〔バイオロジービヘブ−１３，（１９８０） 、第１
６７〜１７０頁及びニア・ジェー・ファーマコル（Ｅｕ
ｒ、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）土、 （１９６８）
、第１４５〜１５１頁参照。〕。
の動物の挙動は、多かれ少なかれ不快な性質の刺激、例
えばラットの光又は電気衝撃に対する自然の嫌悪感を課
した後に記録する。かかる刺激は、ある種の挙動要因の
抑制を生ぜしめ望ましくない状態を回避することとなる
。穏和安定薬活性を有する化合物は、上記抑制を除去す
る〔バイオロジービヘブ−１３，（１９８０） 、第１
６７〜１７０頁及びニア・ジェー・ファーマコル（Ｅｕ
ｒ、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）土、 （１９６８）
、第１４５〜１５１頁参照。〕。
３）臨床上有効な穏和安定薬がこれら物質に特異的な脳
電図（ＥＲＧ）を生ずることが知られている〔ニューロ
サイコバイオロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌ
ｏｇｙ）４■、 （１９８７）、第５１〜５６頁、エ
フ・クリッツアー（ｐ、 １（ｒｉｊｚｅｒ）とアール
・ファン デ モーレン（Ｒ，ｖａｎ ｄｅ Ｍｏ１ｅ
ｎ）参照。〕。
電図（ＥＲＧ）を生ずることが知られている〔ニューロ
サイコバイオロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌ
ｏｇｙ）４■、 （１９８７）、第５１〜５６頁、エ
フ・クリッツアー（ｐ、 １（ｒｉｊｚｅｒ）とアール
・ファン デ モーレン（Ｒ，ｖａｎ ｄｅ Ｍｏ１ｅ
ｎ）参照。〕。
式１で表される化合物はモデル１）および２）において
活性であり、臨床上活性な穏和安定薬により生じるＥＥ
Ｇと著しく類似するＥＥＧを生じさせる。
活性であり、臨床上活性な穏和安定薬により生じるＥＥ
Ｇと著しく類似するＥＥＧを生じさせる。
本発明の化合物は、概して０．１〜１００ ｍｇ／ｋｇ
の薬量を経口投与すると活性である。
の薬量を経口投与すると活性である。
見出された穏和安定薬特性に基づき、式１で表される化
合物は、恐怖又は恐怖徴候、例えばある種の形態の強迫
挙動９強迫、恐怖症及びパニックが含まれる症候群を処
置するのに適している。
合物は、恐怖又は恐怖徴候、例えばある種の形態の強迫
挙動９強迫、恐怖症及びパニックが含まれる症候群を処
置するのに適している。
この化合物は人間が使用する穏和安定薬として適する投
与形態にすることができ、即ちこの目的のために適し、
好ましくは経口投与すべき組成物に配合することができ
る。
与形態にすることができ、即ちこの目的のために適し、
好ましくは経口投与すべき組成物に配合することができ
る。
以下、本発明を実施例により説明する。
裏施舅
化合物４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−［５−（ｌ、４
−ベンゾジオキサニル）］−］１−ピペラジニル］−エ
チル］ベンズアミドび（＋） −４−フルオロ−Ｎ−［
２−［４−［５−（２−ヒドロキシメチル−１，４−ベ
ンゾジオキサニル）］−］１−ピペラジニル］−エチル
］ベシズアミは、０．３ ｍｇ／ｋｇ以上（腹腔内）の
薬量で使用すると上述の試験モデル１）及び２）におい
て恐怖を著しく減少した。
−ベンゾジオキサニル）］−］１−ピペラジニル］−エ
チル］ベンズアミドび（＋） −４−フルオロ−Ｎ−［
２−［４−［５−（２−ヒドロキシメチル−１，４−ベ
ンゾジオキサニル）］−］１−ピペラジニル］−エチル
］ベシズアミは、０．３ ｍｇ／ｋｇ以上（腹腔内）の
薬量で使用すると上述の試験モデル１）及び２）におい
て恐怖を著しく減少した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼−−（１） 〔式中のＲ＿１及びＲ＿２は個々に水素原子又は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基、 ｎは１又は２の値を有する整数、 Ｘは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（２） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（３） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（４） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（５） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（６） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（７） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（８） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（９） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１０） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１１） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１２） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１３） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１４） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１５） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１６） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１７） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１８） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（１９） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（２０） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（２１） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（２２） （式中のＲ＿３は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有
する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、 Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基、メチレン基、エチリデン基若しく
はビニル基、１〜３個の炭素原子を有し随意にエーテル
化若しくはエステル化され得る直鎖若しくは分岐鎖のヒ
ドロキシアルキル基、１〜３個の炭素原子を有する直鎖
若しくは分岐鎖のアルキル基のアルキルカルボニル基、
オキソ基又はフェニル基、Ｒ＿７は水素原子又はフッ素
原子を示す。）で表される基のうちの１種の基、但し、
式２、５、６、９、１０、１１及び１５の基は５位又は
８位を介してピペラジン基の窒素原子に結合することが
でき、式４の基は６位又は９位を介してピペラジン基の
窒素原子に結合することができ、式７、８、１２、１３
、１４及び１６〜２２の基は４位又は７位を介してピペ
ラジン基の窒素原子に結合することができ、 Ａは２〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のア
ルキレン基、 Ｂはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトリル基
、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキ
シ基、エステル化したヒドロキシ基及び１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基から成る群から選ばれた１種以
上の置換基で置換され得るアリール基若しくはヘテロア
リール基、或いは４〜１０個の炭素原子を有する飽和若
しくは部分的に不飽和のシクロアルキル基又は直鎖若し
くは分岐鎖のアルキル基を示す。〕で表される化合物又
はその製薬上許容し得る酸付加塩を有効成分として含み
、恐怖又は恐怖徴候が含まれる症候群を処置するのに適
することを特徴とする穏和安定薬組成物。 ２、強迫挙動、強迫、恐怖症又はパニックの形態を処置
するのに適することを特徴とする請求項１記載の穏和安
定薬組成物。 ３、１〜１００ｍｇの有効成分を含むことを特徴とする
請求項１又は２記載の穏和安定薬組成物。 ４、（＋）−４フルオロ−Ｎ［２−［４−［５−（２−
ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）］−
１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミド又はその製薬
上許容し得る酸付加塩を有効成分として含むことを特徴
とする請求項１〜３のいずれか１つの項に記載の穏和安
定薬組成物。 ５、４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−［（１，４−ベン
ゾジオキサニル）］−１−ピペラジニル］−エチル］ベ
ンズアミド又はその製薬上許容し得る酸付加塩を有効成
分として含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか
１つの項に記載の穏和安定薬組成物。
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