JPS60104063A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペラジン誘導体

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JPS60104063A JP59216461A JP21646184A JPS60104063A JP S60104063 A JPS60104063 A JP S60104063A JP 59216461 A JP59216461 A JP 59216461A JP 21646184 A JP21646184 A JP 21646184A JP S60104063 A JPS60104063 A JP S60104063A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な、血圧降下作用を有するピペラジン
ＬＩ　Ｌ”％体、これを有効成分として含有する、血圧
降下作用を有する組成物及び該ピペラジン誘導体の製造
方法に関する。
一般式 （式中、Ｒ及びＲ３は、互いに独立に水素原子又は１〜
８個の炭素原子を有するアルキル基を示し、 ｎに１又は２であり、 ５又は８位置で、式（））、（８）、（ｕ）、　（ｉａ
）、（１４）及び（１６）〜（２２）の基は番又は７位
置でピペラジン基の窒素原子に結合することができるも
のとし、また前記基において。
Ｒ８は水素原子又は１〜８個の炭素原子を有する直鎖又
は枝分れアルキルであり、 Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、１〜８個の炭素原子
を有するアルキル基、メチレン基、ニー１−　リデン基
又はビニル基、１〜８個の炭素原子を有する直鎖若しく
は枝分れしたヒドロキシアルキル基又はそれをニーデル
化若しくはエステル化した基、又は直鎖若しくは枝分れ
アルキル基に１〜８個の炭素原子を有するアルキルカル
ボニル基、オキソ基、又は置換若しくは非置換フェニル
基であり、Ｒ７は水素原子又はフッ素原子であり。
Ａは一０Ｈ−ＯＨ−基又は−ＣＨ（ＯＨ）　−０Ｒ２−
基であ２　２　８ す・ Ｂは、非置換若しくは１個以上の置換基で置換されたア
リール基若しくはヘテロアリール基直鎖若しくは枝分か
れアルキル基、又は４〜ＩＯ個の炭素原子を有する飽和
若しくは一部不飽和のシクロアルキル基である） で表される化合物及びこれと製薬上許容しうる酸との塩
よりなる群の中から選ばれた化合物が、良好な血圧降下
特性を有することを確かめた。
Ｂ基は、フェニル基又は式 で表される基であることが好捷しく、ここでｐは１又は
２である。Ｂ基の適当な置換基の例は、ノ・ロゲン原子
、トリフルオロメチル基、ニトリル基・ニトロ基、１〜
８個の炭素原子を有するアルコキシ基、水酸基、エステ
ル化水酸基、及び１又ｆｉ２個の炭素原子を有するアル
キル基である。Ｂ基中。
シクロアルキル基は、ポリンクロアルキル基、例えばア
ダマンチル基でもよい。
Ｒ４がエステル化水酸基である場合、エステル基は式 ％式％ （式中、Ｒ６はアルキル基、アラルキル基、アリール基
、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリール基であり、ここ
でアルキル基は直鎖若しくは枝分れしてもよく、（ヘテ
ロ）アリール部ｉｔ換でも非・置換でもよ＜、更ｖｃＲ
５ｎアルコキシ基、ヘテロアラルコキシ基又はジアルキ
ルアミノ基であり。
該ジアルキルアミノ基では、二つのアルキル基が窒素原
子と複素環式環を形成しつる。）を有するものが好まし
い。
特性に基づき、式（イ）の化合物は、ｎ＝１、Ｒ，＝　
Ｒ２＝　Ｈ；　Ａ及びＢが前記意味を有し、Ｘが式（２
）の基であり、かつＲ８及びＲ７が水素原子であり、Ｒ
４がベンゾジオキサン理の２位置の水素原子、ヒドロキ
シメチル基又はエステル化ヒドロキシメチル基である場
合が好ましい。
特に好ましい化合物は・ １．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２−ヒド
ロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）〕−〕１
−ピペラジニルエチル〕ベンズアミドのラセミ化合物及
び（ト）−鏡像異性体；２．４−フルオロ−Ｎ−［２−
（４−［５−（２−（２，２−ジメチル−１−オキシフ
ロビルオキシメ−ｙ−ｖ）−１，４−ベンゾジオキサニ
ル））−１−ピペラジニル）エチル］ベンズアミド；８
、Ｎ−Ｃ２−メチル−２−（４−（５−（１，４−ペン
ツジオキサニル））−１−ピペラジニル）エチルクシク
ロヘキサンカルボンアミド 及びこれらの化合物の塩である。
また、この発明は１式（１）の化合物のいわゆる［プロ
ドラッグｊ　（ｐｒｏｄｒｕｇ）及び酸付刀口塩をも含
む。「プロドラッグ」とは、投与後１式（１）の活性化
合物を放出する誘導体を意味する。
・　この発明の化合物とともに製薬上許容しうる塩を形
成しうる適当な酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、及びクエン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、マレイン
酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メクンスルホ
ン酸などのような有機酸である。
この発明の化合物が１個又はそれより多い光学活性炭素
原子を有する場合、ラセミ化合物及び個々の鏡像異性体
の両方とも、この発明に属する。
この発明の化合物は循環病の薬剤として有用である。こ
れらは血圧降下剤として使用しうる。極めて驚くべきこ
とには、血圧降下作用が中枢作用機序により制御される
ことが明らかとなった。更に、これらの化合物は長い作
用期間を有する。これらの新規化合物の車装な利点は、
例えば、クロニジンのような既知の中枢活性血圧降下化
合物とは対照的に、これらがいわゆる反発現象又は禁断
症を引き起こさず、唾液分泌の阻害作用を起こさず、鎮
静作用成分を含有しないかほとんど含有せず、また心臓
の鼓動にほとんど影響しないことで・ある。
この発明の化合物の血圧降下作用は次の二つのテストモ
デルの少なくとも一つで測定した。
Ａ、正圧性の、麻酔をかけられた猫の血圧降下このモデ
ルにおいては、ベンドパルビクールの３５　ｍ９／ＩＣ
９（ｊ−、ｐ、　）で麻酔をかけた正圧性の猫で低血圧
症を測定した。この動物には、動脈のカニユーレ（ｃａ
ｎｕｌｅ　）を取付けて、血圧を直接、かつ連続的に記
録しうるようにする。生理食塩水又は他の適当な担体に
溶解した、試験すべき化合物を静脈内に、薬量を増加し
て投与した。平均血圧・血圧脈拍から得た心臓の鼓動及
びこれら効果の経続期間の最大効果を測定した。
試験化合物の有効性はＥＤ８ｏ、すなわち、外挿によ請
求めた、平均血圧の２０％減少の起こる薬量とし表され
る。
Ｂ、自発高血圧性のラツ）（ＳＨＲ）における血圧測定 このモデルにおいては、自発高血圧性ラットを用いた。
この動物に、軽いエーテル麻酔下にある・間に、動脈の
カニユーレを取イ」ける。少なくとも２日後に、この動
物を血圧テストに用いる。平均動脈血圧を連続的に測定
する。試験すべき化合物をトラガカント中に懸濁し、胃
管を経て投与する。
血圧の最大減少及び効果の期間を測定する。ＥＤ８゜′
ｆ：種々の薬量に対する測定値から計算する。
モデルＡでは、この発明の化合物は、１０〜１、　ｏ−
”　ｍｇ／７ｃｇの範囲内のＥＤ８ｏ’ａ＝有し、及び
／又はモデルＢでは、約１〜２５ｍり／ｋｙの範囲内の
ＥＤ８゜を有する。
化合物は、血圧降下剤として、人に適用するのに適当な
施薬の形にすることができ、すなわち、この目的に適当
な組成物を作成することができ、また経口投与が好まし
い。
この発明の新規化合物は、類似化合物の合成に対する、
既知の方法によシ得られる。
この化合物は、例えば、式 ・の化合物と、式 Ｌ　−Ａ　−ＮＨ−Ｃｏ　−Ｂ （式中、Ｒ工、Ｒ２、ｎ、Ｘ％Ａ及びＢは前記意味を有
し、Ｌはいわゆる「出る」基で、塩素、臭素又はｐ−ト
ルエンスルホナートが好ましい。）との反応によシ得る
ことができる。
この反応は、不活性有機溶媒とともにでも、なしにでも
行うことができる。適当な有機溶媒は、例えば、メチル
エチルケトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、石油エーテル、アルコール及びアセトニトリルで
ある。放出酸と結合させるため、酸結合剤、例えば、Ｎ
ａＨＣＯ２又はに２００８を使用しうる。反応温度は室
温と、使用溶媒の沸点の間が普通である。
この方法を修正して、Ａがエチレン基である、この発明
の化合物の製造を式（２９）の化合物と式の化合物との
反応により行うのに用いることができる。これらの式に
おいて、Ｒ工、Ｒ２、ｎ、Ｘ及びＢは前記意味を有する
。反応成分は一１００°Ｃに１〜６時間、好ましくは溶
媒なしで加熱される０しかし、反応を不活性溶媒、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトン又はトルエン中で、
室温と使用溶媒の沸点との間の温度で行うことも可能で
ある。
Ｒ□、Ｒ２、ｎ、及びＸが前記意味を有し、これらの製
造方法に用いられる、式２９の出発物質は、Ｒ工及びＲ
２が水素原子であり、旦が１又は２であり、Ｘが２位置
をアルキル基又はフェニル基で任意に置換された４−（
又は７）ベンゾイミダゾリル基であるか、Ｘが４−（又
は７）インドリル基又ｆｉ４−（又は７）ベンゾトリア
ゾリル基又は８−キノリニル基である以外、新しい化合
物である。
これらの化合物は、オランダ国特許出願第８２．０１７
０８号明細書及びベリヒテ（Ｂｅｒ、）第シ」巻、（１
９４１）、ｐ１６６１〜１６６８でそれぞれ知られる０
これらの・新しい化合物は、ピペラジン環の窒素原子に
ある水素原子が官能基によシ置換された化合物の製造用
出発物質として、特に適当であるので、この発明は、式
２９の新しい化合物及び類似化合物の既知合成方法に従
うその製造に関する。
式２９の中間生成物の製造に好適な方法は、例えば、オ
ランダ国特許出願第８０．０５１３８号及び第８２．０
１７（１８号明細性に記載きれる：ａ）化合物Ｘ−ＮＨ
２と式 の化合物との反応。式中、Ｘ、Ｒ工、Ｒ２・及び旦は前
記意味を有し、Ｌは「出る」基で、例えばノ・ロゲン原
子、好ましくは塩素原子である。
ｂ）化合物Ｌ　−（ＯＨ２）ｎ−ｆＪ、　−Ｌと式の化
合物との反応。式中、Ｘ、Ｒ□、乃、及びＬは前記意味
を有する。
方法ａ）及びｂ）は、この発明の最終生成物の製造に対
しても適する。反応を、式（３１）又は（３２）で第二
級及び第一級窒素原子がそれぞれ−Ａ−ＮＨＧＯ−Ｂ基
で置換された化合物、すなわち、それぞれ式６式％（３
７） の化合物と行うことにより、式（］）の化合物が直接得
られる。
なかんずく、オランダ国特許出願第８０．０５１３３号
明ａ書から知られる、この発明の化合物の製造、に用い
うる、他の若干の方法は次のとおシである：１ａ）式 の化合物と次に示す化合物との反応 ］）式Ｉ（００（３−Ｂの酸のエステル、又は２）式０
ｌ−００−Ｂの酸塩化物、又は３）式Ｒ６−０−００−
０−Ｃｏ−Ｂの混合無水物、又はのいわゆるムカヤマエ
ステル。
これらの式において％　Ｘ−１％　ｎ、Ｒ工、Ｒ２及び
Ｂは前記意味を有し、Ｒ８は好捷しくけ１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基である。
ｂ）式 の化合物と式　ＮＨ２−Ａ−Ｎ）（−Ｃｏ　−Ｂ　の化
合物との反応。（式中、記号は前記と同じ意味を有する
。〕 更に、Ｘが式（］４）又は（１７）の基であり、残シの
記号が前記意味を有する、式（１）の化合物、１゜に、
式 の化合物を次の化合物と反応することにより得られる： のイミノ酸のエステル、又は す、式Ｒ，−０００ＨｔＤ　’）ｙ　ｖボン酸、又はＣ
０反反応力ルボニル化合物、好ましくはＮ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール、又は ｄ、水性媒質中、亜硝酸アルカリ金属塩、好ましくは亜
硝酸ナトリウム、塩酸存在下。
更に、Ｒがヒドロキシアルキル基である化合物令 は、Ｒ４がエステル化ヒドロキシアルキル基である、相
応する化合物の加水分解にょシ、得ることができる。
筐た、逆にＲ４がヒドロキシアルキル基である化合物Ｔ
ｈ、Ｒがエステル化ヒドロキシアルキル基である最終生
成物に、それ自体知られる方法でエステル化することに
より、転化することができる。
最後に、記号が前記意味を有する、式（１）の、所望の
最終生成物は、最後の反応段階として、官能基の保獲の
ために用いら゛れた、１個又はそれよシ多い保護基をＮ
この目的に対して通常用いられる方法によシ、除去又は
転化して得られる。
式（１）の化合物の個々の鏡像異性体は、それ自体知ら
れる方法、例えば、元学活注中１１（」体生成物から出
発することによシ、又はラセミ最終生成物を鏡像異性体
に、この目的に対して普通用いられる方法により、分割
することにより、得ることができる。
以下、次の例によって、この発明を更に詳細に説明する
。
９．８２ミリモル（２，７３９）の１−（５−（２−エ
トキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル））ピペラ
ジン’＆３０ｍ／のアセトンに溶解した。９．８２ミリ
モル（１，６２ｊ；ｌ　）の１−　（４，−フルオロベ
ンゾイル）−アジリジンを］Ｏｍのアセトンに溶解した
溶液を、一度に加え、混合物を２時間還流した。反応混
合物を減圧下に蒸発乾固し、次いで残留物を減圧下（１
５１１１ｍＨｇ）、８５℃で、８時間加熱した。次いで
、反応混合物をエタノールｌＱｍ／に溶解し、エタノー
ルに溶かした１当量の塩酸を加えた。５ｍ／のエーテル
で希釈後、融点１９７〜１９８℃を有する題名の化合物
が得られた。
次の化合物が、類似の方法で前記出発化合物から製造さ
れた： ２．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４１−（５−（２−ベ
ンゾイルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）
）−１−ヒペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＯＥ　
；融点２１２〜２１４−０　（エタノール−エーテル９
：１）、１−（５−（２−ベンゾイルオキシメチル−１
，４−ベンゾジオキサニル）Ｊピペラジンと１−（４−
フルオロベンゾイル）アジリジンから； ８４−フルオロ−Ｎ−［２−［＋−（５−（８−ベンゾ
イルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）１１
−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨＯ４１１；融
点］　５９−１６０．５”Ｃ（エタノール−エーテル３
：１）、１−（５−（３−ベンゾイルオキシメチル−１
，４−ベンゾジオキサニル〕）ピペラジンと１−、（＋
−フルオロベンゾイル）アジリジンから； ４．４−フルオロ−Ｎ−１１２−［＋−（５−＜　２−
ベンソイルオキシエチル−１，４−ベンゾジオキサニル
））−１−ピペラジニル］エチル〕ベンズアミドＨＯ１
；融点１７２−１７３°Ｃ（エタノール−エーテル４：
１）、１−（５−（２−ベンゾイルオキシエチル−１，
４−ベンゾジオキサニル〕）ヒベラジント１−＜　４−
フルオロベンゾイルノアシリジンから： ５、Ｎ−〔ｚ−〔ｒｂ−（５−＜２．ｓ−ジヒドロ−１
，４−ベンゾオキサジニル）　ｌ−１−ビペーｙジニル
〕エチル〕シクロヘキサンカルボンアミドＨＯＥ　（油
状）、］−（］５−１３ａ−ジヒドロー１４−ベンゾオ
キサジニル））ピペラジンと１−（シクロヘキサン力ル
ボニル）アジリジンから； ６．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（８−キノリニル
）１−ピペラジニル）エチル〕ベンズアミドＨ（Ｊ　；
融点２４３〜２４５℃（分解）（酢酸エチル−エタノー
ル９：］）、１−（８−キノリニル）　−ヒヘラジント
１−（４−フルオロベンゾイルノアシリジンがらニ ア、４−フルオロ−Ｎ−［２−（＋−（５−（２−（２
，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチル）−
１，４−ペンゾジオキサニルノ）−１−ピペラジニル］
エチル〕ベンズアミドＨＣ３１；融点１９９　、５〜２
０１　’Ｏ（酢酸エチル−エタノール１：２）、１−　
、（５−（’２−　（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロピルオキシメチル〕−１，４−ペンツジオキサニル）
〕ピペラジン？！：１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから； ８、（−１−）＋−フルオロ−Ｎ−（２−（＋−１５−
（２−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシ
メチル）−１，４−ペンゾジオキサニルノ）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨ（に融点２００〜２
０１℃（エタノールＪ、（＋−３−１−（５−（２−（
２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチルＪ
−１，４−ベンゾジオキサニル）〕ヒヘラシンと１−（
４−フルオロベンゾイルノアシリジンから。
対応する方法で、次の化合物を遊離塩基として単離し、
結晶化した。
９４−フルオロ−Ｎ−（２−（４・−（５−（１，４−
ペンツジオキサニル））−１−ピペラジニル〕エチル〕
ベンズアミド；融点１７０〜１７１　”０（酢酸エチル
）、１−　（５−（１，４，−ベンゾジオキサニル））
ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイルノアシリジ
ンから； １０、Ｎ−（２−（４−（５−（１，４−ベンゾジオキ
サニル））−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサ
ンカルボンアミド：融点１５４．５〜１５６°Ｃ（メチ
ルエチルケトン）、１−ｆ５−（１，４−ベンゾジオキ
サニル））ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル
ノアシリジンがら； 月、４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２−メチ
ル−１，４＋−ベンゾジオキサニル＞）−１−ビヘラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミド；融点２０２〜２０６”Ｏ
（）ルエンー石油エーテル３：υ、１−［＋−（２−メ
チル−］、］４−ベンゾジオキサニル）ピペラジンと１
−（４−フルオロベンゾイルノアシリジンから； １２．４−フルオロ−Ｎ−（２−［４−（５−（ａ−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジ
ニル）　）−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド
；融点１６９〜１６９．５°Ｃ（酢酸エチル〕、１−（
５−（８−メチル−１，４−ペンゾジオキサニル））ピ
ペラジンと１−（４−フルオロベンゾイルノアシリジン
から；］］３．４−フルオローＮ−２−（＋−（ｓ−ｕ
、ａ−ジヒドロベンゾピラニル）　）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド；融点１５７〜１５８℃（酢
酸エチル−エーテル４：１月−一（８−（２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾピラニル〕）ピペラジンと１−（４−フル
オロベンゾイル）アジリジンから； １４．４−クロロ−Ｎ−（２＝（４−（８−（２，３−
ジヒドロベンゾピラニル）Ｊ−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド；融点１７２〜１７３．５°Ｃ（酢酸
エチル〕、］−１８−（２，３−ジヒドロベンゾピラニ
ル））−ピペラジンと１−（４−クロロベンゾイル）ア
ジリジンから；１．５．Ｎ−（２−（４−（８−（２，
８−ジヒドロベンゾピラニル））−１−ピペラジニル〕
−エチル〕シクロヘキサンカルボンアミド；融点１６４
〜１６６℃（酢酸エチル）、１−　（８−（２，３−ジ
ヒドロベンゾピラニルフ）ピペラジンと１＝（シクロヘ
キサンカルボニル）アジリジンから； ］６．４−フルオロ−Ｎ　−（２−（４−（ｓ　−（２
Ｈ−１−ペンツヒラニル）Ｊ−１−ピペラジニル〕。
−エチル〕ベンズアミド；融点１ａ：ｔ、Ｓ〜１８３．
５℃（酢酸エチル−石油エーテル９：１）、］−（ｓ　
−＜　２Ｈ−１−ペンツヒラニルラ）ピペラジンと１−
（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； １７．４−フルオロ−Ｎ−［２−（４−（８−（Ｚ、３
−ジヒドロ−４Ｈ−１−ペンソヒランー４−オン））−
１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点１７５
．５〜１７７．５℃（酢酸エチル−石油エーテル９：１
）、］−（８−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−４−オン））ビペラジント１−　（４，−フル
オロベンゾイルノアシリジンから； １８．４−フルオロ−Ｎ−［２−（４−（７−ベンゾフ
ラニル）−１−ピペラジニル）エチル〕ベンズアミド；
融点１５０．５〜１５２℃（酢１−ｒ−チル、）、１−
（７−ベンゾフラニル）ピペラジンと１−（４−フルオ
ロベンゾイル）アジリジンから； １９．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（１，８−ベン
ゾジオキソリル）−１−ピペラジニル）−エチル〕ベン
ズアミド：融点１７９．５〜］８２°Ｃ（エタノール−
水９：１）、１−（＋−（１，３−ペンゾオキシリルノ
）ピペラジンと１＝（４−フルオロベンゾイルノアシリ
ジンから； ２０．４−フルオロ−Ｎ−［２−（４−（６−（ａ、４
−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，５−ペンゾジオキセピニル
））−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点
１７６〜１７７℃（酢酸エチル）、１−［６，−（３，
４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，５−ペンゾジオキセビニ
ル））ピペラジンと］　−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから；２１．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４
−（５−キノキサリルクー１−ピペラジニル）エチル〕
−ベンズアミド；融点１７０．５〜１７２℃（酢酸−ｒ
−チル）、１−（５−キノキサリル）ピペラジンと１−
（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； ２２．４−フルオロ−Ｎ−（２−［４−（８−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル］）−１−ピ
ペラジニル］エチル〕ベンズアミド；融点１４８〜１５
０．５”０（エタノール）、］−（８−（２，８−ジヒ
ドｏ−１，４−ベンゾオキサジニル〕）ピペラジンと１
−（４，−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 、２３．４−フルオ０−Ｎ−（２−［４−（７−（２−
フェニルベンゾオキサグリル））＝１−ピペラジニル〕
エチル］ベンズアミド；融点２１４〜２１６＝ＯＣメチ
ルエチルケトン）、］−（７−（２−フェニルベンゾオ
キサグリル））ヒヘラジンと１−（４−フルオロベンゾ
イル）アジリジンから； ２４．４−フルオロ−Ｎ−（２−［４−（４−（３−メ
ｆルー１．２−ベンゾイソオキサシリル））−１−ピペ
ラジニル］エチル〕ベンズアミド；融点Ｊ７２゜５〜１
７４．５℃（トルエンノ、］−（４−（３−メチル−］
、］２−ベンゾイソオキサシリル）ヒヘラジンと１−（
４−フルオロベンゾイル〕アジリジンから； ２５．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（７−インドリ
ル）−１−ピペラジニルＪエチル〕ベンズアミド；融点
１３８〜１４０℃（メチレンクロリド／石油エーテル〕
、１−（７−インドリルコピペラジンと１−（４−フル
オロベンゾイル〕アジリジンから； 、２６．　４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（４−イン
ドリル）−１Ｌピペラジニル）エチル〕ベンズアミド；
融点１２３〜１２５℃（メチレンクロリド／石油エーテ
ル）、１−（４−インドリル）ピペラジ／と１−　（、
４−フルオロベンゾイル）アジリジンから。
ガー１ １１．１８ミリモル（２，２８ｇ）の１−　（７−（２
，３−ジヒドロベンゾ７ラニル）〕ヒペラシンと、１１
．１８ミリモル（２，０５ｆ／　）のＮ−（２−クロロ
エチル〕ベンズアミド（ｉ−５ｍ／のアセトニトリルに
溶解し、混合物を６０　’Ｏに、３１時間加熱した。反
応混合物を減圧下、蒸発乾固し、残留物を２０ｒｎｌ）
２Ｎ塩酸に取り、８×２０ｒｒＬｌの塩化メチレンで抽
出した。有機層を４９＋＋＋７の水で洗い、次いで減圧
下、蒸発乾固した。残留物をエタノール（２０ｍｔ）に
溶解し、次いでエタノールに溶解した１当量の塩酸を加
えた。４ｍ／のエーテルで希釈後、融点２３５〜２３５
．５−０を有する、題名の化合物が得られた。
例　Ｉ ４．４９ミリモル（１，１１、＠　）のｚ−〔＋−（ｑ
−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチルアミンを２０４の塩化メチレンに溶解した
。４．５ミリモル（０，７１９）の４−フルオロベンゾ
イルクロリド’１１０ｍ／の塩化メチレンに溶解したＹ
ｄ液をかきまぜながら、１滴ずつ加えた。
室温で、１６時間放置後、反応混合物を減圧下、１蒸発
乾固し、残留物を４０１ｎｌのエタノールと１０−のエ
ーテルの混合物から結晶させて、融点２２８．５〜２２
１４．５℃の題名の化合物を得た。
次の化合物が前記出発物質から、類似の方法によって製
造烙れた。
２．４−シアノ−Ｎ−（２−（４−［７−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラニル））−１−ピペラジニル］エチル
〕ベンズアミドＨ（Ｊ　、融点２５２〜２５８．５”Ｃ
（エタノール）、２−（４−（７−（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラニル）Ｊ−１−ピペラジニル〕エチルアミン
と４−シアノベンゾイルクロリドから； ３、４−ニトロ−Ｎ−（２−（＋−（７−１，ａ−ジヒ
ドロベンゾフラニル）　）−１−ピペラジニル〕エチル
〕ベンズアミドＩＯＡ、融点２４８〜２４９℃（エタノ
ール−水９：１）、２−〔４−（７−（２，ａ−ジヒド
ロベンゾフラニル）Ｉ−１−ピペラジニル〕エチルアミ
ンと４−二トロベンゾイルクロリドから； ４．２．４−ジフルオロ−Ｎ−〔２−メチル−２−［４
−（５−（１，４−ベンゾジオキサニル）１−１−ピペ
ラジニル〕エチル］ベンズアミドＨ（Ｊ、　、融点２０
３〜２０５−０（メチルエチルケトン）、２−メチル−
２−［４１−（５−（１，４−ペンツジオキサニル）１
１−ピペラジニル］エチルアミンと２，４−ジフルオロ
ベンゾイルクロリドから； ５．４−フルオロ−Ｎ−〔２〜メチル−２−〔４−（５
−（１，４−ペンゾジオキサニルン）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミドＨＯＪＩＩ、融点２２７〜２
２８．５℃（メチルエチルケトン〕、２−メチル−２−
（４−（５−（１，４−ベンゾジオキサニル））−１−
ピペラジニル〕エチルアミンと４−フルオロベンゾイル
クロリドから；６、Ｎ−（２−メチル−２−〔仝−（ｂ
−＜１．４−ペンゾジオキサニルノ）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕シクロヘキサンカルボンアミド、融点２０
０．５〜２０２℃（メチルエチルケトン）、２−メチル
−２−（＋−（５−（］、］４−ベンゾジオキサニル）
−１−ピペラジニル〕エチルアミンとシクロヘキサンカ
ルボニルクロリドから。
例　■ ズアミドＨｃ、ｌ 】、１２ミリモル（０，５５ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−
（ＩＪ’　−［Ｎ“−（５−（’２−ベンゾイルオキシ
メチルー１，４−ベンゾジオキサニル））−２−アミノ
エチル〕−２−アミノエチル〕ベンズアミドｉ３＋ｎｌ
のジオキサンに溶解し、　０．２２ミリモル（０，０４
２ｇ〕の１．２−ジブロモエタンを１ｍ／のジオキサン
に溶解した溶液を加えた。混合物を１２０℃に、６８時
間加熱した。反応混合物を減圧下、蒸発乾固し、残留物
を１９ｎｌの塩化メチレンに溶解し、これを５１ｎｌの
ＩＮ水酸化ナトリウムで、次いで水で洗った。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。
残留物に対し、シリカゲル上、塩化メチレン−メタノー
ル（９７／ａ　）を溶離剤としてクロマトグラフ全行つ
ｆｃｏ　１’０られた塩基をエタノールに溶解し、１当
量の塩酸のエタノール溶液を添７Ｊｌ＋後、溶液をエー
テルで希釈して、融点２】０〜２１１″Ｏを有する題名
の化合物を単離した。
例　Ｖ １０ミリモル（’１．３５９　）の７−アミノ−（２，
３−ジヒドロ〕ベンゾフラン、０．１　ｇのヨウ化ナト
リウム及び５ミリモル（０，６９、＠　）の炭酸カリウ
ムを逐次１０ミリモル（８，２５、！ｉ’　）のＮ−［
２−（Ｎ’、　Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）ノアミ
ノエチル〕ベンズアミド１６ｔｙのインプロパツールに
溶解した溶液に加えた。この混合物を６０℃、１７時間
加熱し、次いで減圧下に蒸発乾固した。残留物を５９ｎ
ｌの水に取り、この溶液を３Ｘ１００１ｎｌのエーテル
で洗浄した。水層に５−の２Ｎ水酸化カリウムを添加後
、水Ｎを２×７５ｒｎ！の塩化メチレンで抽出した。抽
出液を減圧下に蒸発乾固した。
残留物をｌＯ−のエタノールに溶解後、１当量の塩酸の
エタノール溶液を加えた。２ｆｎｌのエーテルで希釈後
Ｎ融点２８４〜２３５℃を有する題名の化合物が得られ
た。
例　■ ６．３６ミリモル（８，８０９）　１７）　４−　フル
オ、ｏ　−Ｎ−Ｃ”−Ｃ４−（５−＜２−ペンゾイルオ
キシメチルー］、４−ペンゾジオキテニル））−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミドｆ　９　Ｑ　ｍ／の
エタノールに溶解した。６．３６ミリモル（０，８６ｇ
）（Ｄ水酸化カリウムを１ｏｆｎ！の水に溶がした溶液
を直ちに加えた。室温で１５時間かき址ぜた俊、反応混
合物を減圧下に蒸発乾固した（４・ｏ″Ｃ）。得られた
残留物を塩化メチレン（５９ｎｌ）に溶解し、逐次、水
（５０ｍ／　）及び５％炭炭酸水素ナトリウム液液５０
ｍ／Ｊで洗浄した。有機）ｍ　ｋ硫酸マグネシウム上で
乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾固した。
１当量のアルコール性塩酸を１５ｎｌの乾燥エタノール
に溶解した残留物に加えた。
４０ｔｎｌのエーテルで希釈後、融点１８７〜１８８℃
を有する題名の化合物が得られた。
次の化合物が前記出発化合物から類似の方法で得られた
： ２．４−フルオロ−Ｎ　−（２−（４−（５−（ａ−ヒ
ドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）１１−
ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨｅβ、融点１８
６．５〜１８７．５℃（エタノール／エーテル　１：３
）、４−フルオロ−Ｎ−（２−［＋−（５−（３−ベン
ゾイルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）１
１−ピペラジニル〕エチル］ベンズアミドと水酸化カリ
ウムから； ３、　←）−４−フルオロ−Ｎ　−（２−（４７（５−
（２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル
＞）−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＯＩ
　、融点１８４．５〜１８５．５℃、（＋）　−４−フ
ルオロ−Ｎ−４２−（４−（５−（ｚ−ベンゾイルオキ
シメチル−１，４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミドと水酸化カリウムから
； ４．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２−ヒド
ロキシエチル−１，４−ペンツジオキサニル））−１−
ヒペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣ１、融点１７
１．５〜〕７２°Ｃ，１・−フルオロ−Ｎ−［２−（４
−（５−（２−ベンゾイルオキシエチル−１，４−ベン
ゾジオキサニル））−１−ピペラジニル〕エチル］−ベ
ンズアミドと水酸化カリウムから； ５．４−フルオロ−Ｎ−（２−［８−［５−（２−（１
−ヒドロキシエチルＪ−１，４−ベンゾジオキサニル）
）−１−ピペラジニル］エチル〕ベンズアミドＨＯＥ　
、融点１９６〜］９７℃、４−フルオロ−ｎ−〔２−Ｃ
＋−（５−＜　２−（１−ベンゾイルオキシエチル）−
１，７Ｉ＋−ベンゾジオキサニル）Ｊ−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−ベンズアミドと水酸化カリウムから。
例　■ ズアミドＨＯ１ ２，５ミリモル（１，４５Ｉ）の４−フルオロ−Ｎ−（
２−（４−’（５−（２−ヒドロキシメチル−］、］４
−ベンゾジオキサニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕
ベンズアミドと小、８ミリモル（０，４；３９　）のト
リエチルアミンを３Ｑｍ／の乾燥テトラヒドロフランに
溶解した。氷で冷却しながら、４・、８ミリモル（０，
６０、！ｉ’　）の塩化ベンゾイル’ｉ２５１ｎｌのテ
トラヒドロフランに溶解した溶液を１０分間に加えｆｃ
ｏ　２４時間還流し、室温に冷却後、５０−のエーテル
を添加し、次いで溶液’ｉｚ５０ｒｒＬ／の水、１０ｄ
の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び５０ゴの水で洗浄した
。硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機層を減圧下で蒸発
乾固した。残留物に対して、シリカゲル上で、酢酸エチ
ルを溶離剤としてクロマトグラフを行った。このように
して得られた遊離塩基を２５ｍのエタノールに溶解し、
１当量の塩酸のエタノール溶液を加えた。透明溶液を減
圧下に１５ｍ／に濃縮し、８ｄのエーテルの添力ロ後、
融点２１０〜２１１℃を有する題名の化合物が得られた
。
次の化合物が類似の方法で、前記出発化合物から製造さ
れた： ２．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２−（２
，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチル）−
１，４−ベンゾジオキサニル））−］−ビペラ身ニル〕
エチル〕ベンズアミドＨＯＣ融点１９７〜２００”０，
４−フルオロ−Ｎ−〔２−（＋−（５−（２−ヒドロキ
シメチル−］、４−ペンソシオキサニル））−Ｊ−ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミドと２．２−ジメチルプ
ロピオニルクロリドから。
例■ ２ミリモル（０，８５ｊｊ　）の４−フルオロ−Ｎ−（
２−［４−（８−（４−アセチル−２，３−ジヒ）”ｏ
−１，４−ベンゾオキサジニル）Ｊ−１−ピペラジニル
〕エチル］ベンズアミドを２０ｆｆｌ／のメタノールに
溶解し、次いで２０４の２Ｎ塩酸を加えた。１時間還流
後、混合物を５　”Ｏに冷却し、次い、で２５＋１１７
の２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。次いで、混合物１４
Ｘ２５ｒｎｌの塩化メチレンで抽出した。得られた有機
層をブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を５−のエタノール
から結晶化させて、−・融点１４８〜１５０”Ｃの題名
の化合物が得られた。
例　Ｖ ０．５７ミリモル（０，２７ｇ）の４−フルオロ−Ｎ＝
（２−（４−（５−（２−（１−（１，ａ−エチレンジ
オキシ）エチル）−１，４−ベンゾジオキサニル）　１
１−ヒベラジニル〕エチル〕ベンズアミドを５ゴのジオ
キサンに溶解した。５−の２Ｎ塩酸を添加した後、混合
物を１００℃で、４１時間加熱した。反応混合物を減圧
下に約４ｍ／に濃縮した後、（１ｍ／の２Ｎ水酸化ナト
リウムを加え、次いで４Ｘ１０−の塩化メチレンで抽出
を行った。有機層を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。得られた残留物に対し、シリカゲ
ル上、塩化メチレンとメタノールの混合物（９／１　＞
を溶離剤としてクロマトグラフを行った。得られた遊離
塩基を２−のエタノールに溶解し、］当量の塩酸で塩酸
塩に転化した。
例　Ｘ ４．３４ミリモル＜　２．４７９　）の４−フルオロ−
Ｎ−（２−［４−（５−（ｚ−（’＋−メチルフェニル
〕スルホニルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）ｉｌ−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドを２５
ｍ／のピリジンに溶解し、９０時間、窒素ふんい気下に
還流した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。
残留物ｆ８０ｆｆｌ／の塩化メチレンに取り、溶液を２
Ｘ　１５　ｍ／の２Ｎ水酸化ナトリウム及び２×２０ゴ
の水で洗浄した。有機層を減圧下に蒸発乾固し、得られ
た残留物に対し、シリカゲル上、塩化メチ、レンーメタ
ノール（３％〕を溶離剤としてクロマトグラフを行った
。このようにして得られた遊離塩基を２ｒｎｌの酢酸エ
チル＋０．５　ｍ／の石油エーテルから結晶化して、融
点１５２．５〜１５３℃を有する題名の化合物が得られ
た。
例　双 ５．８８ミリモル（２，Ｉ　Ｆ　）の４−フルオロ−Ｎ
−［２−（４−（２，３−ジアミノフェニル）−１−ピ
ペラジニル）エチル〕ベンズアミドを５Ｑｍ／のエタノ
ールに溶解した。６．５ミリモル（１，２ｇ）のエチル
イミノペンゾアニト塩酸塩を一度に加えた。混合物を３
時間、９０℃に刀口熱し、次いで溶液を減圧下に蒸発乾
固した。残留物を１００−の塩化メチレンに取り、溶液
を２０ｒｎ！の水で２回洗浄した。有機層を減圧下に蒸
発乾固し、得られた残留物に対し、シリカゲル上、酢酸
エチルを溶離剤としてクロマトグラフを行った。得られ
た遊離塩基をエタノールに溶解し、２当量の塩酸をこの
溶液に加えた。酢酸エチルで希釈後、融点２３０〜２８
２℃を有する題名の化合物が得られた。
次の化合物が示された出発物質から類似の方法で得られ
た。
２．４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（４−（２−メチ
ルベンゾイミダゾリル〕）−１−ピペラジニル〕エチル
〕ベンズアミド２ａｃｇ；融点１００℃（分解〕、エタ
ノール／メチルエチルケトン１：１）、４−フルオロ−
Ｎ−［２−（＋（２，３−ジアミノフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕ベンズアミドとエチルイミノアセタートか
ら； ８．４−フルオロ−Ｎ　−［：　２−　（４，−＜　４
１−ベンゾイミダゾリル）−１−ピペラジニル）エチル
〕ペンズアミドジマレアート；融点１５４．５〜１６２
℃（分解〕、エタノール）、４−フルオロ−Ｎ−（２−
（４−（２，３−ジアミノフェニル）−１−ピペラジニ
ルＪエチル〕ベンズアミドとギ酸から； 例■ １０ミリモル（３，５７ｆｌ　）の４−フルオロ−Ｎ−
［２−（４，−（２，８）−ジアミノフェニル）−１−
ピペラジニル）エチル〕ベンズアミドを８５ｆｆｌ／の
テトラヒドロフラン＜　Ｌｉ１ｔＨ，上蒸留したりに溶
解し、溶液を水浴中、窒素ふんい気下に、０℃に冷却し
た。２１ミリモル（Ｌ４　ｇ）の１．１′−力ルボニル
ジイミダゾールを９９ｍ／のテトラヒドロフランに溶か
して、一度に前記溶液に、激しくかきまぜながら加えた
。温度は１０℃に上昇した。次いで、混合物を３時間、
室温でかきまぜた。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、
残留物をクロロホルムに取り、溶液を水で洗った。有機
層を蒸発乾固し、残留物のクロマトグラフをシリカゲル
上、塩化メチレン、メタノール及び２５％のアンモニア
の混合物（９２：　７．５　：　０．５　）を溶離剤と
して行った。得られた塩基をエタノールから結晶化させ
て、融点２舎０〜２４８．５”０を有する題名の化合物
が得られた。
例　ＸＩ ６．７ミリモル（２，９，９）の４−フルオロ−Ｎ−〔
２−（今一（２，３−ジアミノフェニル〕−１−ピペラ
ジニル）エチル〕ペンズアミドニ塩酸塩を６７ｍ１の０
．５ＮＨＧｌに溶解した。７ミリモル（ｏ、４８ｇ）の
亜硝酸ナトリウムを１０ゴの水に溶解して、前記溶液に
一度に加え、次いで混合物を２時間、室温でかきまぜた
。次いで、溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を減圧下に蒸発乾固し、残留
物のクロマトグラフ金シリカゲル上、塩化メチレン、メ
タノール及び２５％のアンモニアの混合物（９２：　７
．５　：２．５）を溶離剤として行った。得られた遊離
塩基をエタノール、エーテル及び石油エーテル（１：８
：５）の混合物から結晶化させ、融点２２１〜２２５”
Ｃの粗名の化合物を得た。
例　ｘｙ ８９．７４ミリモルのカリウムを１９Ｑｍ／のｔｅｒｔ
　−ブタノールに、］００℃に加熱しながら、窒素ふん
い気下に溶解した。溶液を６０℃に冷却し・この温度で
２６．３６ミリモル（１５，Ｏｆｌ　）の４−フルオロ
−Ｎ−（２−（４−（５−（２−（４−メチルフェニル
）スルホニルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）　）−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドを
加えた。次いで、混合物を４時間、１００℃に加熱した
。５ｏｏｒｄの水を冷却した反応混合物に刃口え、これ
を牛時間、室温でかきまぜた。固体物質をろ別し、水で
洗い、水酸化カリウム粒土で、５０℃で、減圧下に（５
ＩＩＩＩ＋ＩＨｇ）乾燥した。トルエンから結晶化して
、融点１８１〜１８４℃の題名の化合物を得た。
例　Ｘｖ １２８ミリモル（２３゜９ｇ）の５−アミノ−１，４−
ベンゾジオキサンＨｅ／と１４θミリモル（２５，０９
）のビス（２−クロロエチル）アミンＨＣ１を２５０−
のクロロベンゼンにけん濁した。混合物を６６時間、１
８０°Ｃにかきまぜながら加熱した。
反応混合物を９０°Ｃに冷却し、２００ｆｌｌ１７の酢
酸エチルで希釈した。固体物質をろ別し、酢酸エチルで
洗浄した。粗化合物を６００−の無水エタノール中でか
きまぜ、次いで沈殿を６００　ｔｒＬｔの温無水エタノ
ールと７５−の９６％エタノールに溶解した。約１５０
−の液体を留去した俵、溶液をかきまぜながら冷却し、
次いで２８゜１ｇの、融点２５６〜２５８°Ｃを有する
題名の化合物を得た。
類似の方法によって、上記の例で出発物質として用いた
、式２２の池の化合物を製泄した。
第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　ウォーテル・ウオーナ　オランダ国つルス　ラー
ン３６ ＠発　明　者　イネヶ・ファン・ライ　オランダ国つエ
インハールデン　ラーン３６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　一般式 （式中、Ｒ及びＲ２は、互いに独立に水素原子又は１〜
    ８個の炭素原子を有するアルキル基を示し、 ｎはｌ又は２であり− よりなる群の中から選ばれた一つの基であり。 かつ、式（２）、（４）、（５）、（６）、（９）　、
    　（１０）、（１１）及び（１５）の基は５又は８位置
    で１式（７）、（８）　、’（１２）（１８）−（１４
    ）及び（１６）〜（２２）の基は４又は７位置でピペラ
    ジン基の窒素原子に結合することができるものとし、ま
    た前記基において、Ｒ８は水素原子又は１〜８個の炭素
    原子を有する直鎖又は枝分れアルキルであり、 Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、１〜８個の炭素原子
    を有するアルキル基、メチレン基、エチリデン基又はビ
    ニル基、１〜８個の炭素原子を有する直り若しくは枝分
    れしたヒドロキシアルキル基又はそれをエーテル化若し
    くはエステル化した基、又は直鎖若しくは枝分れアルキ
    ル基に１〜８個の炭素原子を有するアルキルカルボニル
    基、オキソ基、又は置換若しくは非置換フェニル基であ
    り、 Ｒ７は水素原子又はフッ素原子であり・Ａ　ｌｄ　−Ｃ
    Ｈ２−０Ｈ２−基又１−０Ｈ（ｃＨ，）−ＯＨ２−基で
    あり。 Ｂは、非置換若しくは１個以上の置換基で置換されたア
    リール基若しくはヘテロアリール基直鎖若しくは枝分か
    れアルキル基、又は４〜１０個の炭素原子を有する飽和
    若しくは一部不飽和のシクロアルキル基である。）で表
    きれる化合物、これと製薬上許容しうる酸との塩及びこ
    れらの化合物のプロドラッグよりなる群の中から選ばれ
    たピペラジン蒔導体。 区　式（１）の化合物において、 Ｘが式（２）の基であり、かつＲ８が水素原子で６＋１
    ３．Ｒがベンゾジオキサン環の２−位置にある水素原子
    、ヒドロキシメチル基又ハエステル化ヒドロキシメチル
    基であり、Ｒ９が水素原子又はフッ素原子であり、 １’ｌ＝１゜ Ｒ□及びＲ２が水素原子であり、 Ａ及びＢが式（１）で示した意味を有する特許請求の範
    囲第１項記載のピペラジン誘導体。 ＆　牛−フルオロ−Ｎ−Ｃ２−Ｃ４−（５−（２−ヒド
    ロキシメチル−１，４−ペンツジオキサニル）〕〕＝１
    −ピペラジニルエチル〕ベンズアミド及びこれと製薬上
    許容しうる酸との塩である特許請求の範囲第１項記載の
    ビまラジン誘導体。 表　←）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２
    −ヒドロキシメチル−１，Φ−ベンゾオキサニル））−
    １−ピペラジニル）エナル〕ベンズアミド及びこれと製
    薬上許容しつる酸との塩である特許請求の範囲第１項記
    載のピペラジン誘導体。 五　４−フルオロ−Ｎ−〔ｚ−（＋−〔５−（２−（２
    ，２−ジメチル−１−オキシプロビルオキシメチル−１
    ，４−ベンゾジオキサニル月〕−１−ピペラジニル）エ
    チル〕ベンズアミド及びこれと製薬上許容しうる酸との
    塩である特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導体
    ０ ［Ｌ　Ｎ−（２−メチル−２−（４−（５−（１，４−
    ペンツジオキサニル））−１−ピペラジニル）エチルク
    シクロヘキサンカルボンアミド及びこれと製薬上許容し
    うる酸との塩である特許請求の範囲第１項記載のピペラ
    ジン誘導体。 ７、式 （式中、Ｒ□、Ｒ２，ｎ及びＸは前記意味を有する。） で表される化合物と式 ％式％ （式中、Ａ及びＢは前記意味を有し、Ｌはいわゆる「出
    る」基である。） で表される化合物とを反応はぜて製造することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導体。 １式 （式中、Ｒ工、Ｒ２、旦及びＸは前記意味を有する。） で表される化合物と式 ％式％ （式中、Ｂは前記意味を有する。） で表される化合物とを反応させて、Ａが−０Ｈ２０Ｈ２
    −基である式（１）で表芒れる化合物を製造することを
    特徴とする特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導
    体。 ９、式 （式中、Ｒｏ、Ｒ，、ｎ、Ａ及びＢ（ｄ前記意味を有し
    、Ｌは出る基である。） で表される化合物と式 ％式％ （式中、Ｘは前記意−味を有する。） で表される化合物とを反応させて製造することを特徴と
    する特許り請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導体。 １α式 （式中・Ｒ□、Ａ−Ｂ及びＸは前記意味を有する。） で表される化合物と式 ％式％ （式中・ｎＨ前記意味を有し、Ｌは出る基を示す。） で表される化合物とを反応させて製造することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導体。 １１式 （式中、Ｒｏ、Ｒ，■、Ａ及び又は前記意味を有する。 ） で表される化合物と、 ａ）式　［０００−Ｂで表される酸のニスデル。 又は ｂ）式　（、／’−ＧＯ−Ｂで表される酸塩化物、又は
    Ｃ）式 ％式％ で表される混合無水物、又は ｄ）式 （ で表されるムカヤマエステル （前記ａ、　ｂ、　ｃ、及びｄで示す式中、Ｂは前記意
    味を有し、Ｒ，ｔａ、好捷しくは１〜８個の炭素原子を
    有するアルキル基である。）とを反応させて製造するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のピペラジン
    誘導体。 （式中、Ｒニー　Ｒ２、旦及び又は前記意味を有し、Ｌ
    は出る基を示す。） で表される化合物と、式 ％式％ （式中、Ａ及びＢは前記意味を有する。）で表される化
    合物とを反応させて製造することを特徴とする特許請求
    の範囲ｍ１項記載のピペラジン誘導体。 １１Ｌ　Ｒ４がエステル化ヒドロキシアルキル基であり
    、その他の記号は前記意味を有する式（１）の相当する
    化合物を加水分解することにより・Ｒ４カヒドロキシア
    ルキル基である式（２）で表される化合物を製造するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のピペラジン
    誘導体。 １４Ｒ６がヒドロキシアルキル基であり、その他の記号
    は前記意味を有する式（１）の相当する化合物をエステ
    ル化することにより、Ｒ６がエステル化ヒドロキシアル
    キル基である式（１）で表される化合物を製造すること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘
    導体。 １五式 （式中、Ｒ□、Ｒ２，ｎ、Ａ及びＢは前記意味を有する
    。） で表される化合物と・ ａ）式 のイミノ酸で表されるエステル、又は ｂ）式Ｒ，−０００Ｈで表されるカルボン酸、又はｃ）
    　例エバ、　Ｎ、　ｒ−カルボニルジイミダゾールのよ
    うな反応性カルボニル化合物 （式中、Ｒ４は前記意味を有する） とを反応させてＸが式 （式中、Ｒ７は前記意味を有する） で表される式（１）の化合物を製造することを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導体。 １６式 （式中、Ｒ，、Ｒ２，ｎ、Ａ及びＢ　ｒｊ前記意味を。 有する。） で表される化合物と、亜硝酸のアルカリ金属塩とを反応
    でせることＶこより、Ｘが式（式中、Ｒ７は前記意味を
    有する。） で表される式（２）の化合物を製造１−ることを特徴と
    する特許請求の１１−］＼囲第１項記載のピペラジン誘
    導体。 １７、相応する化合物から１個又はそれより多い保護基
    を転化又は除去して製造′ヂることを特徴とする特許請
    求の範囲ｉｉ項記載のピペラジン誘導体。 １＆　特許請求の範囲第１項記載のピペラジン誘導体の
    少なくとも一つを有効成分として有することを特徴とす
    る血圧降下作用を有する組成物。 １９、式 （式中、Ｘ、Ｒ□、Ｒ２及びｒｌｊ：、Ｒ，及びＲ２が
    水素原子であり、ｎが１又は２であり、Ｘ　カ４−　（
    又は７）ベンゾイミダゾリル基・２−アルキル−又は２
    −フェニル−４−（又は７）ベンゾイミダゾリル基、４
    −（又は７）インドリル基、４−（又は７）ベンゾトリ
    アゾリル基又は８キノリニル基である化合物を除いては
    、特許請求の範囲第１項記載の意味を有する。） で表される化合物及びその塩。 ２０、式 （式中、Ｒ工、Ｒ２及び旦は前記意味を有し、Ｌは出る
    基を示す。） で表される化合物と１式 ％式％ （式中、Ｘに前記意味を有する。） で表される化合物とを反応させて製造することを特徴と
    する特許請求の範囲第１９項記載の化合物。 （式中、Ｘ及びＲ１は前記意味を有する。）で表される
    化合物と、式 ％式％ （式中、ｎは前記意味を有し、Ｌは出る基を示す。） で表される化合物とを反応ざぜて製造することを特徴と
    する特許請求の範囲第１９項記載の化合物。
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