JPH01102043A - イソプレノイド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 - Google Patents
イソプレノイド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤Info
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- JPH01102043A JPH01102043A JP25951287A JP25951287A JPH01102043A JP H01102043 A JPH01102043 A JP H01102043A JP 25951287 A JP25951287 A JP 25951287A JP 25951287 A JP25951287 A JP 25951287A JP H01102043 A JPH01102043 A JP H01102043A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１０発明の背景
本発明は、新規なイソプレノイド誘導体およびこれを含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するもので
ある０本発明によって提供されるイソプレノイド誘導体
は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活
性を有する。アレルギーの発症因子であるロイコトリエ
ンＣ４（ＬＴＣ４）。
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するもので
ある０本発明によって提供されるイソプレノイド誘導体
は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活
性を有する。アレルギーの発症因子であるロイコトリエ
ンＣ４（ＬＴＣ４）。
ロイコトリエンＤａ（ＬＴＤａ）と云ったロイコトリエ
ン類は生体内でアラキドン酸かシ５−リポキシゲナーゼ
の作用によって生合成される。
ン類は生体内でアラキドン酸かシ５−リポキシゲナーゼ
の作用によって生合成される。
最近ロイコトリエン類はアレルギーのみでなく腎炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍といった病態の発症にかかわって
いることが明らかにされている。
炎、リウマチ、胃潰瘍といった病態の発症にかかわって
いることが明らかにされている。
従って、５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
本発明のイソプレノイド誘導体はロイコトリエンの生合
成を抑制し、アレルギー性の疾患である喘息、鼻炎とと
もに腎炎、肝炎、リウマチ。
本発明のイソプレノイド誘導体はロイコトリエンの生合
成を抑制し、アレルギー性の疾患である喘息、鼻炎とと
もに腎炎、肝炎、リウマチ。
胃潰瘍の治療に有用である。
本発明者らはイソプレノイド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究し
た結果、本発明に係るイソプレノイド誘導体が強力な５
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有することを見い
出し本発明を完成するに至った。
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究し
た結果、本発明に係るイソプレノイド誘導体が強力な５
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有することを見い
出し本発明を完成するに至った。
■０発明の目的
本発明は、新規なイソプレノイド誘導体およごれを含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供することを
目的とする。
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供することを
目的とする。
上記目的に沿う本発明は、−ａ式（Ｉ）（式中Ｒは水素
原子又はメチル基を示し、ｎはトランス配置の二重結合
の数を表し、１または２である０ｍはＯ〜３の整数であ
る）で示されるイソプレノイド誘導体である。
原子又はメチル基を示し、ｎはトランス配置の二重結合
の数を表し、１または２である０ｍはＯ〜３の整数であ
る）で示されるイソプレノイド誘導体である。
また、本発明は一般式（Ｉ）
（式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎはトランス
配置の二重結合の数を表し、１または２であるｍはＯ〜
３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体を含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤である。
配置の二重結合の数を表し、１または２であるｍはＯ〜
３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体を含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤である。
尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤と
は５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する
製剤を意味する。
は５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する
製剤を意味する。
■０発明の詳細な説明
本発明の前記式（、Ｉ ）で示されるイソプレノイド誘
導体は下記式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体 （式中、 （Ｒ） ｌは３，４−ジメトキシメチルオキ
シ基。
導体は下記式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体 （式中、 （Ｒ） ｌは３，４−ジメトキシメチルオキ
シ基。
３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシ基、３゜４−
ジヒドロキシ基または３−メトキシ−４−ヒドロキシ基
を表す、ｎはトランス配置の二重結合の数を表し、１ま
たは２である。） と下記式（ＩＩＩ）で示されるイソプレニアルコール（
式中ｍはＯないし３の整数である）との縮合反応及び脱
保護基反応を行うことによって得られる。
ジヒドロキシ基または３−メトキシ−４−ヒドロキシ基
を表す、ｎはトランス配置の二重結合の数を表し、１ま
たは２である。） と下記式（ＩＩＩ）で示されるイソプレニアルコール（
式中ｍはＯないし３の整数である）との縮合反応及び脱
保護基反応を行うことによって得られる。
本発明のイソプレノイド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤として使用され、投与量は症状により異なる
が一般に成人１日量１０〜２０００■、好ましくは２０
〜６００■であり、症状に応じて必要により１〜３回に
分けて投与するのがよい、投与方法は投与に適した任意
の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静
注も可能である。
作用阻害剤として使用され、投与量は症状により異なる
が一般に成人１日量１０〜２０００■、好ましくは２０
〜６００■であり、症状に応じて必要により１〜３回に
分けて投与するのがよい、投与方法は投与に適した任意
の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静
注も可能である。
本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例１
アルゴン雰囲気下、フェルラ酸２．ＯＯｇを酸化メチレ
ン４０Ｍ１に懸濁し、−１０°Ｃに冷却する。トリエチ
ルアミン２．８７ｉｄ、 クロロ炭酸エチル２．０３ｄ
を加える３０分撹拌後、プレノール０．８７ｇを塩化メ
チレン１０ａｌｔに溶かした溶液を加え、−１０〜０°
Ｃで３時間撹拌する６反応混合物を水に注ぎクロロホル
ムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム溶出画分より４−エトキシカルボニルオキシ−３−メ
トキシシンナム酸プレニルエステル１．７８ ｇを得る
。
ン４０Ｍ１に懸濁し、−１０°Ｃに冷却する。トリエチ
ルアミン２．８７ｉｄ、 クロロ炭酸エチル２．０３ｄ
を加える３０分撹拌後、プレノール０．８７ｇを塩化メ
チレン１０ａｌｔに溶かした溶液を加え、−１０〜０°
Ｃで３時間撹拌する６反応混合物を水に注ぎクロロホル
ムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム溶出画分より４−エトキシカルボニルオキシ−３−メ
トキシシンナム酸プレニルエステル１．７８ ｇを得る
。
４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシシンナム
酸プレニルエステル１．７８ ｇをメタノール６０ｄに
溶解し、水１５ｄを加える。炭酸ナトリウム０．５６
ｇを加え、４時間撹拌する。水１００ ｍを加えた後、
ＩＮ−塩酸を加え、酸性にする。クロロホルムで抽出し
、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画
分より４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナム酸プレニ
ルエステル（ＩＶ） １．０２ｇを得る。このものの分
光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支持する。
酸プレニルエステル１．７８ ｇをメタノール６０ｄに
溶解し、水１５ｄを加える。炭酸ナトリウム０．５６
ｇを加え、４時間撹拌する。水１００ ｍを加えた後、
ＩＮ−塩酸を加え、酸性にする。クロロホルムで抽出し
、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画
分より４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナム酸プレニ
ルエステル（ＩＶ） １．０２ｇを得る。このものの分
光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支持する。
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ ３）δ： ６．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ） 。
＝１５Ｈｚ） 。
４．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 ４．３０（２Ｈ
，ｇ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
，ｇ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．８７（３Ｈ，Ｓ）、 １．８（６Ｈ，ＤＳ）。
１．８（６Ｈ，ＤＳ）、 １．３５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）実施例２ アルゴン雰囲気下、５−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェン酸（２ｇ）の塩化
メチレン（５０ｒＩ１１）懸濁溶液にジイソプロピルエ
チルアミン（６，３３ｄ）を加えて０℃に冷却後、クロ
ロメチルメチルエーテル（２，０７ｍ）を加え、３．５
時間撹拌する。
Ｈｚ）実施例２ アルゴン雰囲気下、５−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェン酸（２ｇ）の塩化
メチレン（５０ｒＩ１１）懸濁溶液にジイソプロピルエ
チルアミン（６，３３ｄ）を加えて０℃に冷却後、クロ
ロメチルメチルエーテル（２，０７ｍ）を加え、３．５
時間撹拌する。
反応混合物を水にあけ、さらに、ＩＮ−塩酸を加え、塩
化メチレンで２回抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ
／ｖ）溶出画分より、５−（３−メトキシ−４−メトキ
シメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸メトキ
シメチルエステルを２．７２ ｇ得る。
化メチレンで２回抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ
／ｖ）溶出画分より、５−（３−メトキシ−４−メトキ
シメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸メトキ
シメチルエステルを２．７２ ｇ得る。
５−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）
−２，４−ペンタジェン酸メトキシメチルエステル（
２，７２ｇ）をメタノール（３０ｍ）に溶解し、水（５
ａｌりおよび水酸化ナトリウム（０，４７ｇ）を加え、
室温で６７．５時間さらに６０°Ｃで１時間撹拌する。
−２，４−ペンタジェン酸メトキシメチルエステル（
２，７２ｇ）をメタノール（３０ｍ）に溶解し、水（５
ａｌりおよび水酸化ナトリウム（０，４７ｇ）を加え、
室温で６７．５時間さらに６０°Ｃで１時間撹拌する。
反応液を冷却後、水およびＩＮ−塩酸を加え（ｐＨ１以
下まで）、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン溶出画分より、５−（３−メトキ
シ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，４−ペンタ
ジェン酸を１．９７ｇ得る。
下まで）、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン溶出画分より、５−（３−メトキ
シ−４−メトキシメトキシフェニル）−２，４−ペンタ
ジェン酸を１．９７ｇ得る。
アルゴン雰囲気下、５−（３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸（１，９
７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０，０９ｇ
）を塩化メチレン（４０１１ｄｌ）に溶解する。０℃で
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，８５ｇ
）を加え１０分間撹拌した後、プレノール（１，４９ｄ
）を加え、室温で２３．５時間撹拌する。
メトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸（１，９
７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０，０９ｇ
）を塩化メチレン（４０１１ｄｌ）に溶解する。０℃で
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，８５ｇ
）を加え１０分間撹拌した後、プレノール（１，４９ｄ
）を加え、室温で２３．５時間撹拌する。
反応液を濾過しくエーテル洗浄）、濾液に水さらにＩＮ
−塩酸を加え塩化メチレンで２回抽出する。
−塩酸を加え塩化メチレンで２回抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（３：１ｖ／ｖ）溶出画分より、５−（３−メ
トキシ−４−メトキシメトキシフェニル） −２，４−
ペンタジェン酸プレニルエステルを２．２３ ｇ得た。
グネシウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（３：１ｖ／ｖ）溶出画分より、５−（３−メ
トキシ−４−メトキシメトキシフェニル） −２，４−
ペンタジェン酸プレニルエステルを２．２３ ｇ得た。
５−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）
−２，４−ペンタジェン酸プレニルエステル（２，２３
ｇ）をメタノール（２０ｄ）に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸（ミクロスパーチル２杯）’Ｊ加え、５０°Ｃ
で７時間撹拌する。
−２，４−ペンタジェン酸プレニルエステル（２，２３
ｇ）をメタノール（２０ｄ）に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸（ミクロスパーチル２杯）’Ｊ加え、５０°Ｃ
で７時間撹拌する。
反応混合物を飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の混合液にあけ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン抽出画分より、５−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペン
タジェン酸プレニルエステル（Ｖ）を１．３８ｇ得る。
液の混合液にあけ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン抽出画分より、５−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペン
タジェン酸プレニルエステル（Ｖ）を１．３８ｇ得る。
このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。
する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ｓ）δ： １．７３（６Ｂ・、Ｓ
）、３．８７（３Ｈ，Ｓ）。
）、３．８７（３Ｈ，Ｓ）。
４．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 、５．８７（ＩＨ
，ｄ。
，ｄ。
Ｊ＝１５Ｈｚ）
実施例３
アルゴン雰囲気下、ブロトカテキエアルデヒド（１，９
３ｇ）の塩化メチレン懸濁溶液（５０ｍｌ）にジイソプ
ロピルエチルアミン（９，７４ｍ）を加えてＯ″Ｃに冷
却後、クロロメチルメチルエーテル（３，１８ｔｄ）を
加え、室温で３９時間撹拌する。
３ｇ）の塩化メチレン懸濁溶液（５０ｍｌ）にジイソプ
ロピルエチルアミン（９，７４ｍ）を加えてＯ″Ｃに冷
却後、クロロメチルメチルエーテル（３，１８ｔｄ）を
加え、室温で３９時間撹拌する。
反応混合物を水にあけ、塩化メチレンで２回抽出する。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１
ｖ／ｖ）溶出画分より、３゜４−ジメトキシメトキシベ
ンズアルデヒドを２．９５ｇ得る。
後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１
ｖ／ｖ）溶出画分より、３゜４−ジメトキシメトキシベ
ンズアルデヒドを２．９５ｇ得る。
アルゴン雰囲気下、ボタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（
１，９１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｄ）溶液
に一１５℃でトリエチル４−ホスホノクロトネート〔８
０％） （４，２５ｍ）を滴下し、−１５〜−１０℃
で３５分間撹拌する。さらに、３．４−ジメトキシメト
キシベンズアルデヒド（２，８９ｇ）の無水テトラヒド
ロフラン（１５ｄ）溶液を滴下した後、室温で２時間撹
拌する。
１，９１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｄ）溶液
に一１５℃でトリエチル４−ホスホノクロトネート〔８
０％） （４，２５ｍ）を滴下し、−１５〜−１０℃
で３５分間撹拌する。さらに、３．４−ジメトキシメト
キシベンズアルデヒド（２，８９ｇ）の無水テトラヒド
ロフラン（１５ｄ）溶液を滴下した後、室温で２時間撹
拌する。
反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液およびＩＮ
−塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出する。
−塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出する。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液さらに飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１： ｌｖ／ｖ）溶
出画分より、５−（３，４−ジメトキシメトキシフェニ
ル）−２，４−ペンタジェン酸エチルエステルを３．９
６ｇ得る。
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１： ｌｖ／ｖ）溶
出画分より、５−（３，４−ジメトキシメトキシフェニ
ル）−２，４−ペンタジェン酸エチルエステルを３．９
６ｇ得る。
５−（３，４−ジメトキシメトキシフェニル）−２゜４
−ペンタジェン酸エチルエステル（３，９６ｇ） ヲメ
タノール（３０ｄ’）に溶解し、水（５ｍｌ＞および水
酸化カリウム〔８６％） （１，０４ｇ）を加え、室温
で２．５時間さらに６０°Ｃで３時間撹拌する。
−ペンタジェン酸エチルエステル（３，９６ｇ） ヲメ
タノール（３０ｄ’）に溶解し、水（５ｍｌ＞および水
酸化カリウム〔８６％） （１，０４ｇ）を加え、室温
で２．５時間さらに６０°Ｃで３時間撹拌する。
反応液を冷却後、水およびＩＮ−塩酸を加え（ｐＨ１以
下まで）酢酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン溶出画分より、５−（３，４−ジメ
トキシメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸を
３．２６ｇ得る。
下まで）酢酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン溶出画分より、５−（３，４−ジメ
トキシメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸を
３．２６ｇ得る。
アルゴン雰囲気下、５−（３，４−ジメトキシメトキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェン酸（３，２３ｇ）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（０，１３ｇ）を塩化
メチレン（５０ａｄ）に溶解する。０℃で、Ｎ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド（２，７２ｇ）を加え５
分間撹拌した後、プレノール（１，３２ｍ）を加え、室
温で２１時間撹拌する。
フェニル）−２，４−ペンタジェン酸（３，２３ｇ）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（０，１３ｇ）を塩化
メチレン（５０ａｄ）に溶解する。０℃で、Ｎ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド（２，７２ｇ）を加え５
分間撹拌した後、プレノール（１，３２ｍ）を加え、室
温で２１時間撹拌する。
反応混合物を水にあけ、塩化メチレンで２回抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２
：１ｖ／ｖ）溶出画分より、５−（３，４−ジメトキシ
メトキシフェニル）−２゜４−ペンタジェン酸プレニル
エステルを３．２４ ｇ得る。
乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２
：１ｖ／ｖ）溶出画分より、５−（３，４−ジメトキシ
メトキシフェニル）−２゜４−ペンタジェン酸プレニル
エステルを３．２４ ｇ得る。
５−（３，４−ジメトキシメトキシフェニル）−２゜４
−ペンタジェン酸プレニルエステル（３，２４ｇ） ヲ
メタノールー水（４：１）（２５ｍ）に溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（ミクロスパーチル２杯）を加え、５
０℃で５時間撹拌する。
−ペンタジェン酸プレニルエステル（３，２４ｇ） ヲ
メタノールー水（４：１）（２５ｍ）に溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（ミクロスパーチル２杯）を加え、５
０℃で５時間撹拌する。
反応混合物を飽和食塩水を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の混合液にあけ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン〜塩化メチレンーメタノ
ール（２００：１）溶出画分より、５−（３，４−ジヒ
ドロオキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸プレニ
ルエステル（Ｖｌ）を １．２９ ｇ得る。
液の混合液にあけ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン〜塩化メチレンーメタノ
ール（２００：１）溶出画分より、５−（３，４−ジヒ
ドロオキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸プレニ
ルエステル（Ｖｌ）を １．２９ ｇ得る。
このものの分光学的データは下記式（Ｖｌ）の構造を支
持する。
持する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ｓ）δ： １．７４（６Ｈ，Ｓ）
、４．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
、４．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
５、８４ （１１，ｄ、 Ｊ−１５Ｍり実施例４
窒素雰囲気下、クロロ炭酸エチル１．７４ｄ！を乾燥塩
化メチレン６０ｄに溶解し、水冷下５−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル） −２，４−ペンタジェン
酸のトリエチルアミン２．５３ｍ、乾燥塩化メチレン２
０１１１！の溶液を３０分間かけて滴下し、更に４５分
間撹拌した後、ゲラニオール１．５８ｍの乾燥塩化メチ
レン溶液１０ｍを加えた。室温で２．５時間撹拌した復
水を加え、分液後塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
オイル状の生成物を得た。
化メチレン６０ｄに溶解し、水冷下５−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル） −２，４−ペンタジェン
酸のトリエチルアミン２．５３ｍ、乾燥塩化メチレン２
０１１１！の溶液を３０分間かけて滴下し、更に４５分
間撹拌した後、ゲラニオール１．５８ｍの乾燥塩化メチ
レン溶液１０ｍを加えた。室温で２．５時間撹拌した復
水を加え、分液後塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
オイル状の生成物を得た。
先の操作で得られた残渣１．２３ｇをメタノール４０−
に溶解し、水１０ｄ、炭酸ナトリウム２８０■を加゛え
、室温で５時間撹拌した。ＩＮ塩酸で中和後、溶媒を減
圧留去し、塩化メチレンで２回抽出した。
に溶解し、水１０ｄ、炭酸ナトリウム２８０■を加゛え
、室温で５時間撹拌した。ＩＮ塩酸で中和後、溶媒を減
圧留去し、塩化メチレンで２回抽出した。
塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られる残渣を分取
用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（１００：１）で展開し、主なるバンドを５％メ
タノール−クロロホルムで溶離し、目的の５−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジ
ェノン酸ゲラニルエステル（■）６７０■を得た。この
ものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持する
。
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られる残渣を分取
用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（１００：１）で展開し、主なるバンドを５％メ
タノール−クロロホルムで溶離し、目的の５−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジ
ェノン酸ゲラニルエステル（■）６７０■を得た。この
ものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持する
。
Ｈ’ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ｘ 、６０ＭＨ２） δ：
１．４８〜１．８４（９８）。
１．４８〜１．８４（９８）。
１．９３〜２．２２ （４Ｈ） 、 ３．８２ （３Ｈ
） 、 ４．７１ （２Ｈ） 。
） 、 ４．７１ （２Ｈ） 。
４．９４〜５．６２（２Ｈ）、５．９３（ＩＨ）、６．
５６〜７．６８（６■） 実施例５ 窒素雰囲気下、クロロ炭酸エチル０．８３ｄを乾燥塩化
メチレン７５Ｉｄに溶解し、水冷下５−（３，４−ジメ
トキシメトキシフェニル） −２，４−ペンタジェン酸
２．５０ｇのトリエチルアミン１．１８ｄ、乾燥塩化メ
チレン２０Ｉｄの溶液を３０分間かけて滴下し、更に３
０分間撹拌した後、ゲラニオール１．４８ｄの乾燥塩化
メチレン溶液１ＯＩＩｉを加えた。室温で５時間撹拌後
、水を加え、分液後塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、オイル状の生成
物を得た。
５６〜７．６８（６■） 実施例５ 窒素雰囲気下、クロロ炭酸エチル０．８３ｄを乾燥塩化
メチレン７５Ｉｄに溶解し、水冷下５−（３，４−ジメ
トキシメトキシフェニル） −２，４−ペンタジェン酸
２．５０ｇのトリエチルアミン１．１８ｄ、乾燥塩化メ
チレン２０Ｉｄの溶液を３０分間かけて滴下し、更に３
０分間撹拌した後、ゲラニオール１．４８ｄの乾燥塩化
メチレン溶液１ＯＩＩｉを加えた。室温で５時間撹拌後
、水を加え、分液後塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、オイル状の生成
物を得た。
先の操作で得られた残渣をメタノール５０ｍに溶解し、
Ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物を触媒量加え、５０℃
で６時間撹拌した。メタノールを減圧留去し得られた残
渣を５％メタノール−クロロホルムに溶解し、飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で展
開し、主なるバンドを５％メタノール−クロロホルムで
溶離し、目的の５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−２，４−ペンタジェノン酸ゲラニルエステル（■）５
８０■を得た。このものの分光学的データは下記式（■
）の構造を支持する。
Ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物を触媒量加え、５０℃
で６時間撹拌した。メタノールを減圧留去し得られた残
渣を５％メタノール−クロロホルムに溶解し、飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で展
開し、主なるバンドを５％メタノール−クロロホルムで
溶離し、目的の５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−２，４−ペンタジェノン酸ゲラニルエステル（■）５
８０■を得た。このものの分光学的データは下記式（■
）の構造を支持する。
Ｈ’ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ ３） 、ＤＭＳＯ−ｄｉ ６
０１’１Ｈ２）、δ：１．５２〜１．８０（９１１）、
１．９３〜２．２６（４１）、４．６０（２Ｈ） 。
０１’１Ｈ２）、δ：１．５２〜１．８０（９１１）、
１．９３〜２．２６（４１）、４．６０（２Ｈ） 。
４．８６〜５．５３（２１１）、 ５．８７（１１）、
６．４９〜７．６３（６０） 実施例６ アルゴン雰囲気下５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェン酸０．４５ ｇを塩
化メチレン１０ｍに懸濁し、−１０℃に冷却する。
６．４９〜７．６３（６０） 実施例６ アルゴン雰囲気下５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェン酸０．４５ ｇを塩
化メチレン１０ｍに懸濁し、−１０℃に冷却する。
トリエチルアミン０．５８Ｊｄクロロ炭酸エチル０．３
９ｄを加える。３０分撹拌後フェルネソール０．４１
ｇを塩化メチレンに溶かした溶液を加え一り０℃〜θ℃
で３時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎクロロホルム
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より５−（４−エトキシカルボニルオキシ−３
−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸ファル
ネシルエステル０．３８ ｇを得た。
９ｄを加える。３０分撹拌後フェルネソール０．４１
ｇを塩化メチレンに溶かした溶液を加え一り０℃〜θ℃
で３時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎクロロホルム
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より５−（４−エトキシカルボニルオキシ−３
−メトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸ファル
ネシルエステル０．３８ ｇを得た。
５−（４−エトキシカルボニルオキシ−３−メトキシフ
ェニル）−２，４−ペンタジェン酸ファルネシルエステ
ル０．３８ｇをメタノール１０１ｄに溶解し、水２戚炭
酸ナトリウム０．０８ ｇを加え３時間撹拌する。
ェニル）−２，４−ペンタジェン酸ファルネシルエステ
ル０．３８ｇをメタノール１０１ｄに溶解し、水２戚炭
酸ナトリウム０．０８ ｇを加え３時間撹拌する。
反応混合物に水１０１１１を加える。ＩＮ−塩酸に加え
酸性にしたクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
酸性にしたクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
減圧上溶媒で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より５−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，４−ヘン
タジエン酸ファルネシルエステル（ＩＸ） ０．２２ｇ
を得た。このものの分光学的データは下記式（ＩＫ）の
構造を支持゛する。
グラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より５−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，４−ヘン
タジエン酸ファルネシルエステル（ＩＸ） ０．２２ｇ
を得た。このものの分光学的データは下記式（ＩＫ）の
構造を支持゛する。
ｎ５ｒ（ＣＤＣｊ！ ａ）δ： ５．９３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１５Ｈｚ）。
、Ｊ＝１５Ｈｚ）。
４．７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，
ｇ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
ｇ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
３、８７ （３Ｈ，Ｓ） 、 １．３５ （３Ｈ，ｔｔ
Ｊ＝７Ｈ２）試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 ラット由来好塩基球性白血病、細胞株ＲＢＬ−１をイー
グル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地〔ギブコラボラトリーズ
（ＧｉｂｃｏＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製〕に１０
％ＦＣ５を含む培養液中に懸濁５％ＣＯ□インキュベー
ター内で３７℃にて培養した後、培養液を４°Ｃにて遠
心分離し細胞を集める。該細胞をｐＨ１，４のリン酸緩
衝液に再浮遊し細胞密度１．０〜３．ＯＸ １０’個／
ｄとする。該浮遊を超音波細胞破砕機で処理したあと、
３０分間１５．００Ｏｒｐｍ ４℃で遠心分離し、上清
を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラ
キドン酸（１０〃キユリー／ｄ）を２０ｔｔ１２、およ
び試験する本発明に係るイソプレノイド誘導体をそれぞ
れ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．４０ｄ、上記
酵素液０．１０ａｆｆｉ、 １００ｗＭＣａＣｊ！＜
（塩化カルシウム）溶液５Ｉｄを加え、３７°Ｃで１５
分間反応させる。
Ｊ＝７Ｈ２）試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 ラット由来好塩基球性白血病、細胞株ＲＢＬ−１をイー
グル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地〔ギブコラボラトリーズ
（ＧｉｂｃｏＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製〕に１０
％ＦＣ５を含む培養液中に懸濁５％ＣＯ□インキュベー
ター内で３７℃にて培養した後、培養液を４°Ｃにて遠
心分離し細胞を集める。該細胞をｐＨ１，４のリン酸緩
衝液に再浮遊し細胞密度１．０〜３．ＯＸ １０’個／
ｄとする。該浮遊を超音波細胞破砕機で処理したあと、
３０分間１５．００Ｏｒｐｍ ４℃で遠心分離し、上清
を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラ
キドン酸（１０〃キユリー／ｄ）を２０ｔｔ１２、およ
び試験する本発明に係るイソプレノイド誘導体をそれぞ
れ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．４０ｄ、上記
酵素液０．１０ａｆｆｉ、 １００ｗＭＣａＣｊ！＜
（塩化カルシウム）溶液５Ｉｄを加え、３７°Ｃで１５
分間反応させる。
氷冷後ＩＮ−ＨＣｊ！ （塩酸） １ｄｒｏｐを加え、
酢酸エチル２ｍで抽出する。抽出液を濃縮して得られる
濃縮液をシリカゲル薄層プレート（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ
ｚｓ４）にスポットし展開する。阻害活性の測定は、ラ
ジオ薄層クロマトスキャナー（Ｄ ｕ ｎｎ５ｃｈｉｃ
ｈｔ−Ｓｃａｎｎｅｒｎ ＬＢ２７２３ 、ペルスオル
ト（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）社製〕で検出される５−リポキ
シゲナーゼ生成物である５−ＲＥＴＥ （５−（Ｓ）−
ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン
酸）に相当する部分を集め、液体シンチレーシ四ンカウ
ンターで放射能を測定することによって行う、前記５−
リポキシゲナーゼ生成物の産生量の減少により５−リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結果
、下記の表１に示す如（著名な５−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表１に示さない本発明
に係るイソプレノイド誘導体についても同様な５−リポ
キシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
酢酸エチル２ｍで抽出する。抽出液を濃縮して得られる
濃縮液をシリカゲル薄層プレート（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ
ｚｓ４）にスポットし展開する。阻害活性の測定は、ラ
ジオ薄層クロマトスキャナー（Ｄ ｕ ｎｎ５ｃｈｉｃ
ｈｔ−Ｓｃａｎｎｅｒｎ ＬＢ２７２３ 、ペルスオル
ト（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）社製〕で検出される５−リポキ
シゲナーゼ生成物である５−ＲＥＴＥ （５−（Ｓ）−
ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン
酸）に相当する部分を集め、液体シンチレーシ四ンカウ
ンターで放射能を測定することによって行う、前記５−
リポキシゲナーゼ生成物の産生量の減少により５−リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結果
、下記の表１に示す如（著名な５−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表１に示さない本発明
に係るイソプレノイド誘導体についても同様な５−リポ
キシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
（以下余白）
尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るイソプレノイ
ド誘導体を導入しない場合の５−ＨＥＴＥの産生量を１
００χとした場合、該イソプレノイド誘導体の導入によ
り前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％ま
で抑制する為に要したイソプレノイド誘導体濃度を意味
する。
ド誘導体を導入しない場合の５−ＨＥＴＥの産生量を１
００χとした場合、該イソプレノイド誘導体の導入によ
り前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％ま
で抑制する為に要したイソプレノイド誘導体濃度を意味
する。
急性毒性
ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ、。値は
いずれも１００■／ｋｇ以上であり、有効量に比べて高
い安全性が確認された。
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ、。値は
いずれも１００■／ｋｇ以上であり、有効量に比べて高
い安全性が確認された。
■６発明の作用効果
本発明によれば、新規なイソプレノイド誘導体およびこ
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供さ
れる。
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が提供さ
れる。
本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。
害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるＬＴＣ４，ＬＴＤ４と云ったロイコトリエン
類の産生を抑制することができる。従って、該イソプレ
ノイド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤として
アレルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍に対して有効に使用することがで
きる。
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるＬＴＣ４，ＬＴＤ４と云ったロイコトリエン
類の産生を抑制することができる。従って、該イソプレ
ノイド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤として
アレルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍に対して有効に使用することがで
きる。
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎはトランス
配置の二重結合の数を表し、１または２である、ｍは０
〜３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体。 - （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎはトランス
配置の二重結合の数を表し、１または２である。ｍは０
〜３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体を
含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25951287A JPH01102043A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
| EP88908993A EP0380669B1 (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
| DE3888694T DE3888694T2 (de) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid-derivate und arzneimittelzubereitung, die diese enthält. |
| PCT/JP1988/001046 WO1989003375A1 (fr) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Derives d'isoprenoide et preparation pharmaceutique les contenant |
| US07/460,335 US5130483A (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparations containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25951287A JPH01102043A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01102043A true JPH01102043A (ja) | 1989-04-19 |
| JPH0451544B2 JPH0451544B2 (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=17335135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25951287A Granted JPH01102043A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01102043A (ja) |
-
1987
- 1987-10-16 JP JP25951287A patent/JPH01102043A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.SCI.&IND.RESEARCH(INDIA=1959 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0451544B2 (ja) | 1992-08-19 |
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