JPH01106889A - フエニルグリシン誘導体含有β−ラクタム抗生物質、その製造方法及びその薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヘテロ融合した（ｈｅｔｅｒｏａｎｅｌｌａ
ｔｅｄ）フェニルグリシン誘導体を側鎖に含むβ−ラク
タム抗生物質、その製造法、及びその薬剤として、特に
抗バクテリア活性剤としての使用法に関する。

６−アシルアミノペニシラン酸及び７−アシルアミノセ
ファ０スポラン酸誘導体の種々の代表的物質が、例えば
ピペラジリン［米国特許第４，０８７．４２４号（Ｉ９
７８）］、メズロシリン［独国特許公報第２，１５２．
９６８号（Ｉ９７３）］、ＢＲＬ第３６．６５０号［ヨ
ーロッパ特許第７１，３９５号（Ｉ９８２）］、セフォ
ペラゾン（Ｔ　　１５５１）［独国特許公報第２．８４
１．７０６号（Ｉ９７８）；独国特許公報第２゜６００
．８８０号（Ｉ９７６）］のように非常に広い作用範囲
を有することは公知である。

本発明は、−綴代（Ｉ） ／゛＼ ４　　Ｒ５ ［式中、Ｒ１は式 Ｒ１Ｓ　　　　　　　ＲＩ　Ｓ の基を表わし、但し ＹはＮ又はＣＲ１６を表わし、或いは基Ｙ−Ｒ’は＞Ｏ
又は＞＝　Ｎ　−Ｒ’を表わし、Ｚは○、Ｓ又は−Ｎ　
Ｒｌ　７を表わし、ＡはＯｌ　Ｓ又は−Ｎ　Ｒ１Ｂを表
わし、Ｂは○又は−Ｎ　Ｒｌ　５を表わし、 Ｒ″は水素を表わし、或いは ヒドロキシル又はアミンを表わし、或いは随時ハロゲン
、随時置換されたアミノ、ヒドロキシル、シアノ又はＣ
６〜Ｃ１゜アリールで置換されていてもよい炭素数１０
までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又はアルケニルを
表わし、或いは随時置換された０６〜Ｃ１，。アリール
を表わし、 Ｒ７は水素を表わし、ぼいは 随時置換されたＣ６〜Ｃ１゜アリールを表わし、或いは
随時ハロゲン、ヒドロキシル、それぞれ炭素数６までの
アルコキシ又はアルコキシカルボ二）呟シアノ、カルボ
キシル、随時置換された０６〜Ｃ１０アリール、スルホ
又は随時置換されたアミン基で置換されていてよい炭素
数１０までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又はアルケ
ニルを表わし、或いは Ｒ６及びＲ１は一緒になって二重結合を完結し、Ｒ６及
びＲ＠′は同一でも異なってもよく且つ水素を表わし、
或いはそれぞれ炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式ア
ルキル、アルコキシ又はアルキルチオを表わし、或いは トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキシを表わし
、或いは ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノ又はハロゲ
ンを表わし、或いは 随時置換されたアミノ基を表わし、 Ｒ″及びＲＩＧは同一でも異なってもよく且つ水素を表
わし、或いは 随時置換された０６〜Ｃ１ｏアリールを表わし、或いは
随時置換されたアミノ基を表わし、或いはヒドロキシル
を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシを表わ
し、或いは それぞれ炭素数７までのアシル又はアシロキシを表わし
、或いは 炭素数１２までの直鎖、分岐鎖又は環式の随時置換され
たアルキルを表わし、 Ｒ”及びＲ１２は同一でも異なってもよく且つ水素を表
わし、或いは 随時置換された０６〜ＣＩＧアリールを表わし、或いは
複素環を表わし、或いは ヒドロキシルを表わし、或いは 随時置換されたアミノ基を表わし、或いは炭素数８まで
の直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシを表わし、或いは それぞれ炭素数７までのアシル又はアシロキシを表わし
、或いは 炭素数８までのアルコキシカルボニルを表わし、或いは 炭素数１２までの随時置換された直鎖、分岐鎖又は環式
アルキルを表わし、或いは Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって式 ０式％ Ｒ１３及びＲ”は同一でも異なってもよく且つ水素を表
わし、或いは 炭素数１２までの随時置換された直鎖、分岐鎖又は環式
アルキルを表わし、或いは 随時置換されたＣ０〜Ｃ１゜アリールを表わし、或いは 炭素数８までのアルコキシ力ルポニルヲ表わし、Ｒ１５
は水素を表わし、或いは 随時置換されたＣ、〜Ｃ９゜アリ−、ルを表わし、或い
は 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
、 ＲｌｊはＲ２と同一の意味を有し、更にハロゲンを表わ
し、或いは それぞれ炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
シ又はアルキルチオを表わし、或いは随時置換されたア
ミノ基を表わし、或いは炭素数８までの直鎖、分岐鎖又
は環式アルキルスルホニルを表わし、或いは ホスフォノ、スルホ又はスルファモイルを表わし、或い
は メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオ又はフェノキ
シを表わし、或いは グアニジノ、アミジノ、ヒドラジノ又はヒドロキシルア
ミノを表わし、或いは 随時置換された複素環を表わし、或いは随時置換された
ヘテロシクリルチオ又はヘテロシクリルチオを表わし、 Ｒ１７はＲ１６と同一の意味を有するが、Ｒ７と二重結
合を形成せず、或いは Ｒ１６及び＋７は一緒になって随時酸素又は硫黄が介在
していてよいＣ２〜Ｃ，メチレン鎖を表わし、そして ＨＩＭはＨＩ６と同一の意味を有し且つこれと同一でも
異なってもよく、 Ｒ２は水素を表わし、或いは それぞれ炭素数５までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
シ又はアルキルチオを表わし、或いは随時置換されたア
ミノ基を表わし、或いはホルムアミドを表わし、 Ｒ３は水素を表わし、或いは カルボキシル保護基を表わし、或いは 生体内で開裂しうるエステル基を表わし、Ｘは式 Ｔは水素又はハロゲンを示し、或いは それぞれ炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
シ又はアルキルチオを示し、或いは随時ハロゲン、ヒド
ロキシル、炭素数５までのアルコキシ又はアルキルチオ
、アミノカルボニロキシ、炭素数ｌＯまでのアシロキシ
により、或いはモノ置換又はポリ置換されていてよいピ
リジニウム基により、或いは式 ％式％ の基により置換されていてもよいそれぞれ炭素７までの
直鎖、分岐鎖又は環式アルキノ呟アルケニル又はアルキ
ニルを示し、 Ｒ４は水素を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
、 随時置換された０６〜Ｃ３゜アリールを表わし、Ｒ５は
水素を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
、或いはへテロ原子として １〜２つの窒素原子、１つの酸素原子及び／又は１つの
硫黄原子を含んでいてよく且つ同一の又は異なる、それ
ぞれ炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル、ア
ルケニル又はアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル、それぞれ炭素数６までのアルコキシ、アルケニロキ
シ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキルスルホニ
ル又はアルケニルスルホニルにより、それぞれ炭素数６
〜ｌＯのアリール、アリーロキシ、アリールチオ又はア
リールスルホニルにより、随時置換されたアミノ基によ
り、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニト
ロにより、炭素数６までのアルキルイミノ又は炭素数６
〜ｌＯのアリールイミノによりポリ置換されていてよい
５〜６員複素環族基を表わし、 Ｒ４及びＲ８は窒素原子と一緒になって式の環を形成し
、但し Ｒ”及びＲ”は同一でも異なってもよく且つ水素、それ
ぞれ炭素数４までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又は
アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ６〜Ｃｔａアリ
ール又はハロゲンを示し、或いは Ｒ”は水素を示し、或いは それぞれ炭素数ＩＯまでの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルケニルを示し、或いは １又は２つのＣＨ，基がｃｏ、ｃｓ、ｃｏ、、０又はＳ
で置き換えられていてもよい炭素数３〜７のシクロアル
キルを示し、或いは 随時置換された０６〜ＣＩＯアリール又はＣ７〜ＣＩ４
アラルキルを示し、或いは 同一の又は異なる、それぞれ炭素数８までの直鎖、分岐
鎖又は環式アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はア
ルキルスルホニルにより、トリフルオルメチル、トリフ
ルオルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ６〜Ｃ
１゜アリール又はＣ２〜Ｃ，アラルキルによりモノ置換
、ジ置換又はトリ置換されていてもよいチエニル、フリ
ル、ピリジル、ピリミジル、オキサシリル、チアゾリル
、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ペンゾキサゾリ
ノ呟ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾ
チアジアゾリル、キノリル、インキノリル又はインドリ
ルを含んでなる系からの複素環族基を表わし、 或いは Ｒ”は式 −ＣＯＲ”　　又は　−〇５Ｒ２ｓ の基を示し、 Ｒ２ｍは水素或いは炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環
式アルキルを示し、 Ｒ２３及びＲ２４は同一でも異なってもよく且つ水素、
シアノ、カルボキシル、炭素数６までのアルコキシカル
ボニルを示し、或いは それぞれ炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はア
ルキニルを示し、或いは 炭素数３〜７のシクロアルキルを示し、或いは随時置換
されたＣ６〜Ｃ１゜アリール又はＣ７〜ＣＩ４アラルキ
ルを示し、或いは 同一の又は異なる、それぞれ炭素数６までの直鎖、分岐
鎖又は環式アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、トリプルオルメチル又はトリ
フルオルメトキシによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換
されていてよいフリノ呟チェニＪＬ＝、　ピリジル、ピ
リミジル、オキサシリル、チアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、ベンゾキサゾリル又はベンゾチア
ゾリルを含んでなる系からの複素環を示し、或いは Ｒ１３及びＲ２４は炭素原子と一緒になって、２つまで
の窒素、１つの酸素及び／又は１つの硫黄をヘテロ原子
として含有していてよく、飽和でも不飽和でもよく且つ
ベンゼンに融合していてよく、そしてそれぞれ炭素数８
までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシにより、
炭素数３〜７のシクロアルキルにより、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、トリフルオルメチル又はトリフルオルメト
キシによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよ
い３〜７員複素環族を形成し、そして Ｒ２Ｂはヒト６キシノ呟それぞれ炭素数８までの直鎖又
は分岐鎖アルキル、アルケニル又はアルコキシを示し、
或いは 炭素数３〜７のシクロアルキルを示し、或いは随時置換
されたＣ１〜Ｃ１０アリール又は０７〜ＣＩ４アラルキ
ルを示し、或いは 随時置換されたアミノ基を示し、或いは同一の又は異な
る、それぞれ炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、
アルコキシ又はアルキルチオによす、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキ
シによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル
、オキサシリル、チアジアゾリル又はオキサジアゾリル
を含んでなる系からの複素環族環を示す］ のフェニルグリシン−β−ラクタム抗生物質及びその塩
に関する。

上述の定義の関連において、アリール又はアラルキルは
一般にフェニル又はベンジル基を表わす。

この場合フェニル基は同一の又は異なる置換基でモノ置
換〜テトラ置換、好ましくはモノ置換、ジ置換又はトリ
置換されていてよい。言及しうる置換基はハロゲン好ま
しくは弗素、塩素又は臭素、それぞれ炭素数ｌＯまで、
好ましくは６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ又はアルキルスルホニル、それ
ぞれ炭素数７まで、好ましくは炭素数５まで且つ塩素及
び／又は弗素原子数５まで、好ましくは３までのハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ又はハロゲノアルキル
チオ、或いはニトロ、シアン、ベンジル、スルホ、アミ
ジノ、スルファモイル、カルバモイル又は随時置換され
たアミノ基である。

上述の定義との関連において、随時置換されたアルキル
は一般に好ましくは炭素数ＩＯまでの直鎖、分岐鎖又は
環式アルキルを表わす。適当な置換基はハロゲン、それ
ぞれ炭素数８まで、好ましくは炭素数６までのアルコキ
シ又はアルキルチオ、それぞれ炭素数８まで及び弗素及
び／又は塩素原子数５まで、好ましくは３までのハロゲ
ノアルキルチオ又はハロゲノアルキシ、ニトロ、シアノ
、随時置換されたアミノ基、随時置換されたアリール、
スルホ、スルファモイル、炭素数６ｔ’ｔ’、好ましく
は４までのアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカ
プト、それぞれ炭素数７までのアシロキシ又はアシルチ
オ、カルバモイロキシ、カルボキシル、炭素数８まで、
好ましくは炭素数６までのアルコキシカルボニル、フェ
ノキシ、フェニルチオ、ベンジロキシ又はベンジルチオ
である。

上述の定義の範囲における随時置換されたアミノ基は一
般に式 ［式中、Ｒ２６及びＲ２７は同一でも異なってもよく且
つ水素を表わし、或いは 炭素数１０まで、好ましくは炭素数６までの直鎖、分岐
鎖又は環式アルキルを表わし、或いはＣ６〜Ｃ１０アリ
ール、好ましくはフェニルを表わし、或いは ０７〜ＣＩ４アラルキル、好ましくは０７〜ＣＩ＋１ア
ラルキル、特に好ましくはベンジルを表わし、或いは炭
素数ｌＯまで、好ましくは炭素数８までのアシル、特に
好ましくはベンゾイル又はアセチルを表わす］ の基を表わす。

上述した意味との関連において、複素環、ヘテロシクリ
ルチオ又はヘテロシクリルチオとは、随時酸素又は硫黄
を介して結合する３つまでの窒素原子、１つの酸素原子
及び／又は１つの硫黄原子を有する飽和又は不飽和の複
素環、好ましくはピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル
、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリダジニ
ル　ピラジニル、キノリル、インキノリル、インドリル
、キノキサリル、キナゾリル、ピペリジニル、モルフオ
リニル、ピペラジニル、チオモルフオリニル、フリル、
チエニル、オキサシリル、チアゾリル、インキサゾリノ
呟チアジアゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルを
表わす。

これらの複素環が置換されている場合、それは同一の又
は異なる、それぞれ炭素数４までの、好ましくは炭素数
１又は２の直鎖又は分岐鎖アルキル、アルキルチオ又は
アルコキシ、ハロゲン、好ましくは弗素、塩素又は臭素
、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオ
ルメチル、トリフルオルメトキシ又はトリフルオルメチ
ルチオでモノ置換、ジ置換又はトリ置換、好ましくはモ
ノ置換又はジ置換されている。

上述した定義の範囲内のカルボキシル保護基はβ−ラク
タム化学に通常のカルボキシル保護基を表わす。容易に
開裂しうる基、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−７’
チル、デシル、２−クロルエチル、２，２．２−トリク
ロルエチル、シアンエチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、
４−メトキシフェニル、４−ニトロベンジル、２−ニト
ロベンジル、４−メトキシベンジル、２．４−ジメトキ
シベンジル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセトニル、■
−フェノキシエチル又は２−メチル−２−プロペニルが
好適に言及しうる。

Ｒ３が生体内で容易に開裂しうるエステル基を表わす場
合、これは生体内で容易に遊離のカルボキシル基（Ｒ３
＝Ｈ）に加水分解される製薬学的に許容しうるエステル
基を意味する。

そのようなエステル基はβ−ラクタムの分野において良
く知られている。多くの場合、それはβ−ラクタム化合
物の吸収性を改善する。更に基Ｒ３は、それが式（Ｉ）
の化合物に製薬学的に許容しうる性質を与え且つ生体内
で開裂した時に製薬学的に許容しうる断片を遊離するよ
うな種類のものである。

そのような基の例は独国公開特許第２，５１７゜３１６
号に見出される。生体内で開裂しうる好適なエステル基
は次のものである： ＯＲ３１ １Ｉ＋ −Ｃ−０−Ｃ−０−Ｒ３２ ［式中、Ｒ”及びＲ２ｇは同一でも異なってもよく、且
つ水素、フェニルを表わし、或いは ０１〜Ｃ，アルキル、好ましくはメチルを表わし、Ｒ３
０及びＲ３１は同一でも異なってもよく、且つ水素を表
わし、或いは Ｃ１〜Ｃ，アルキル、好ましくはメチルを表わし、そし
て Ｒ３２ハＣＩ−Ｃ、フルキル、好ましくはｃ、−Ｃ。

アルキルを表わす１゜ 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及びＴの意
味に依存して、遊離酸として、エステルとして、内部塩
、例えば として、又はカチオンを有する無毒性の生理学的に許容
しうる塩、例えば として、或いはＴが正荷電の基である時対アニオンを有
する無毒性の生理学的に許容しうる塩、例えば として存在しうる。

言及しうる対カチオンは、好ましくはアルカリ金属又は
アルカリ土類金属カチオン、例えばナトリウムイオン、
カリウムイオン、マグネシウムイオン又はカルシウムイ
オン、或いはアルミニムイオン又はアンモニウムイオン
、更にジ低級アルキルアミン、トリ低級アルキルアミン
、プロケイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’　−ジベン
ジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェニルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン ミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’　　−ビス
ジヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−低級アルキ
ルピペリジン又はβ−ラクタム化合物の塩の生成に使用
しうる他のアミンのようなアミンからの無毒性の置換ア
ンモニウムイオンである。

好適に言及しうる対アニオンは、無機又は有機酸の基、
例えばクロライド、ブロマイド、ヨーダイト、サルフェ
ート、水素サルフェート、ホスフェート、水素ホスフェ
ート、カーボネート、水素カーボネート、或いはスルホ
ネート、例えばメチルスルホネート、エチルスルホネー
ト、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ナ
フタレンジスルホネート、或いはカルボキシレート、例
えばアセテート、ホーメート、オキザレート、タートレ
ート、シトレート、マレエート、フマレート、ベンゾエ
ート、サクシネート又はラクテートである。

＊で示される不斉炭素原子が存在する（式Ｉを参照）た
めに、−綴代（Ｉ）のβ−ラクタム抗生物質はＤ−、Ｌ
−及びり、、Ｌ−形を含む。本発明による化合物のジア
ステレオマー混合物、更にＤ形及びＬ形の双方は、バク
テリヤ感染病の処置に用いることができる。本発明によ
る化合物のＤ形は特に好適である。

好適なものとして言及しうる一般式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が式 ％式％ ＲＩＳ　　　　　　　　　　　　　　　ＲＩＳを表わし
、但し Ｒ６が水素を表わし、或いは ヒドロキシル又はアミノを表わし、或いは随時１つ又は
それ以上の弗素、塩素、臭素、随時置換されたアミノ、
ヒドロキシル、又はフェニル置換基で置換されていても
よい炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又は
アルケニルを表わし、或いは随時置換された０６〜Ｃ１
０アリールを表わし、 Ｒ７が水素を表わし、或いは 随時置換されたフェニルを表わし、或いは随時１つ又は
それ以上の弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、それぞれ
炭素数４までのアルコキシ、カルボキシル、フェニル、
スルホ又は随時置換されたアミノ基で置換されていてよ
い炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又はア
ルケニルを表わし、或いは Ｒ８及びＲ８″が同一でも異なってもよく且つ水素を表
わし、或いは それぞれ炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、アル
コキシ又はアルキルチオを表わし、或いは トリプルオルメチル又はトリフルオルメトキシを表わし
、或いは ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノ、弗素、塩
素又は臭素を表わし、或いは 随時置換されたアミノ基を表わし、 Ｒ９及びＲ”が同一でも異なってもよく且つ水素を表わ
し、或いは 随時同一の又は異なる、弗素、塩素、臭素、それぞれ炭
素数４までのアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、
それぞれ炭素数３まで及び１〜３つの弗素を有するハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ又はハロゲノアルキ
ルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ又はジメチルアミノで
モノ置換又はジ置換されていてよいフェニルを表わし、
或いは 上述の意味を有する随時置換されたアミノ基を表わし、
或いは 炭素数６までのヒドロキシル又はアルコキシを表わし、
或いは 随時１つ又はそれ以上の弗素、塩素、臭素、それぞれ炭
素数４までのアルコキシ又はアルキルチオ、それぞれ炭
素数４まで及び１〜３つの弗素ヲ有スるハロゲノアルコ
キシ、ハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、上述の
意味を有する随時置換されたアミノ基、フェニル、スル
ホ、スルファモイル、炭素！２までのアルキルスルホニ
ル、ヒドロキシル、メルカプト、ベンゾイロキシ、炭素
数４までのアルカノイロキシ、カルバモイロキシ又は炭
素数４までのアルコキシカルボニルで置換されていてよ
い炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わ
し、Ｒ１１及びＲ１２は同一でも異なってもよく且つ水
素を表わし、或いは 随時同一の又は異なる弗素、塩素、臭素、それぞれ炭素
数４までのアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、そ
れぞれ炭素数３まで及び１〜３つの弗素を有するハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ又はハロゲノアルキル
チオ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ又はアミノでモ
ノ置換又はジ置換されていてよいフェニルを表わし、或
いは ヒドロキシルを表わし、或いは ピリジル、チエニル、フリル又はピリミジルを表わし、
或いは 上述した意味を有する随時置換されたアミノ基を表わし
、或いは 炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシを表わ
し、或いは ベンゾイロキシ、炭素数４までのアルカノイロキシを表
わし、或いは ベンゾイル又はアセチルを表わし、或いは炭素数６まで
のアルコキシカルボニルを表わし、或いは随時１〜３つ
の弗素、塩素、臭素、それぞれ炭素数４までのアルコキ
シ又はアルキルチオ、それぞれ炭素数４まで及び１〜３
の弗素を有するハロゲノアルコキシ又はハロゲノアルキ
ルチオ、ニトロ、シアン、上述した意味を有する随時置
換されたアミノ基、フエニノ呟スルホ、スルファモイル
、炭素数２までのアルキルスルホニル、ヒドロキシル、
メルカプト、ベンゾイロキシ、炭素数４までのアルカノ
イロキシ、カルバモイロキシ、炭素数４までのアルコキ
シカルボニル、フェニロキシ、フェニルチオ、ベンジロ
キシ又はベンジルチオで置換されていてもよい炭素数８
までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし、或いは Ｒ目及びＲ′１は一緒になって式 ％式％ Ｒ１３及びＲ１４が同一でも異なってもよく且つ水素を
表わし、或いは 随時１〜３つの弗素、塩素、臭素、それぞれ炭素数４ま
でのアルコキシ又はアルキルチオ、それぞれ炭素数４ま
で及び１〜３つの弗素を有するハロゲノアルコキシ又は
ハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、上述した意味
を有する随時置換されたアミノ基、フェニル、スルホ、
スルファモイル、炭素数２までのアルキルスルホニル、
ヒドロキシル、メルカプト、ベンゾイロキシ、炭素数４
までのアルカノイロキシ、カルバモイロキシ又は炭素数
４までのアルコキシカルボニルで置換されていてよい炭
素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし、
或いは 随時同一の又は異なる弗素、塩素、臭素、それぞれ炭素
数４までのアルキノ呟アルコキシ又はアルキルチオ、そ
れぞれ炭素数３まで及び１〜３つの弗素を有するハロゲ
ノアルキル、ハロゲノアルコキシ又はハロゲノアルキル
チオ、ニトロ、シアン、ジメチルアミノ又はアミノでモ
ノ置換又はジ置換されていてよいフェニルを表わし、或
いは 炭素数６までのアルコキシカルボニルを表わし、ＡがＯ
，Ｓ又は−Ｎ　Ｒｌ　８を表わし、ＢがＯ又は−ＮＲ”
を表りし、 Ｒ１５が水素を表わし、或いは フェニルを表わし、或いは 炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
、或いは Ｒ１６がＲ１７と同一の意味を存し且つ更に弗素、塩素
、臭素を表わし、或いは それぞれ炭素数６までのアルコキシ、アルキルチオ又は
アルキルスルホニルを表わし、或いは随時置換されたア
ミノ基を表わし、或いはホスフォノ、スルホ、スルファ
モイル キシル、メルカプト、フェニルチオ又はフェノキシを表
わし、或いはグアニジノ、ヒドラジノ又はヒドロキシル
アミノを表わし、或いは随時置換された複素環、ヘテロ
シクリルチオ又はヘテロシクリルチオを表わし、 Ｒ１７がＲＩＭと同一の意味を有するが、Ｒ７と二重結
合を完成せず、或いは Ｒ１６及び１７は一緒になって随時硫黄が介在していて
もよい０２〜Ｃ，メチレン鎖を表わし、そして Ｒ１１１がＲ”と同一の意味を有し且つこれと同一でも
異なってもよく、 Ｒ２が水素を表わし、或いは メトキシ又はメチルチオを表わし、或いはアミンそれぞ
れアルキル基当りの炭素数が３までのアルキルアミノ又
はジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ
又はアセトアミドを表わし、或いはホルムアミドを表わ
し、Ｒ３が水素を表わし、或いは メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−クロルエチル
、２，２．２−トリクロルエチル、シアノエチル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、アセトキシメチル
、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２．４−
ジメトキシベンジル、１−フェノキシエチル、２−メチ
ル−２−７’ロペニル、４−ニトロベンジル、２−ニト
ロベンジル、トリメチルシリルエチル又はＬｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルエチルを表わし、或いは 式 ％式％ Ｘが式 Ｃ０ＯＨＣ００Ｈ Ｔが水素或いは弗素、塩素又は臭素を示し、或いは それぞれ炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
シ又はアルキルチオを表わし、或いは随時１〜３つの弗
素、塩素、臭素、それぞれ炭素数３までのアルコキシ又
はアルキルチオ、アミノカルボニロキシ、アセチロキシ
、ベンゾイロキシ、或いは式 ％式％ の基で置換されていてよい直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルケニルを示し、 Ｒ４が水素を表わし、或いは 炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表ゎし、或い
は フェニルを表わし、 Ｒ５が水素を表わし、或いは 炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを示し、或いは 窒素、酸素又は硫黄原子をヘテロ原子として含有するこ
とができ、且つ同一の又は異なる、それぞれ炭素数４ま
でのアルキル又はアルケニル又、シクロプロピノ呟シク
ロペンチル又はシクロヘキシル、それぞれ炭素数４まで
のアルコキシ、アルケニロキシ、アルキルスルホニル又
はアルケニルスルホニル、フェニル、フェニロキシ、フ
ェニルスルホニル、或いはアミノ、それぞれアルキル当
りの炭素数が３までのアルキルアミノ、又はジアルキル
アミノ、オキソ、炭素数３までのアルキルイミノ又はフ
ェニルイミノでモノ置換又ジ置換されていてよい５〜６
員複素環族環を表わし、或いは Ｒ４及びＲ５が窒素原子と一緒になって式の環を形成し
、 Ｒ”及びＲ２０が同一でも異なってもよく且つ水素、メ
チノ呟エチル、メトキシ、フェニル、弗素又は臭素を示
し、 Ｒ２１が水素を示し、或いは 炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルケニルを示し、或い
は メチレン基がＣ０１Ｓ０２．０又はＳで置換されていて
もよい炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、或いは フェニル又はベンジルを示し、或いは 同一の又は異なる、それぞれ炭素数６までの直鎖又は分
岐鎖アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はアルキル
スルホニル、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、弗素、塩素、臭素、シアン、フェニル又はベンジル
でモノ置換又はジ置換されていてもよいチエニル、フリ
ル、ピリジル、ピリミジル、オキサシリル、チアゾリル
、オキサジアゾリル、チアジアゾリノ呟ベンゾキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゾリル又はベンゾチ
アジアゾリルを含んでなる群からの複素環族基を示し、
或いは式％式％ Ｒ２２が水素、或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖ア
ルキルを示し、 Ｒ２３及びＲ２４が同一でも異なってもよく且つ水素を
示し、或いは 炭素数４までのアルコキシカルボニルを示し、或いは 炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルケニル
を示し、或いは 炭素数３〜６のシクロアルキルを示し、或いはフェニル
又はベンジルを表わし、或いは随時同一の又は異なる、
炭素数４までのアルキル又はアルコキシ、弗素、塩素、
臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフ
ルオルメトキシでモノ置換又はジ置換されていてよいフ
リル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、オキサシリル
又はチアゾリルを含んでなる群からの複素環族基を示し
、或いは Ｒ２３及びＲ２１が炭素原子と一緒になって、２つまで
の窒素原子、１つの酸素原子及び／又は１つの硫黄原子
をヘテロ原子として含有することができ、飽和でも不飽
和でもよく、且つ同一の又は異なる炭素数６までのアル
キル又はアルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル
又はシクロヘキシル、或いは弗素、塩素、臭素、シアン
、ニトロ、トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキ
シでモノ置換又はジ置換されていてよい５又は６員複素
環族環を形成し、 Ｒ２Ｓがヒドロキシル又は炭素数４までのアルコキシを
表わし、或いは 炭素数６までのアルキル又はアルケニルを表わし、或い
は 炭素数３〜６のシクロアルキルを表わし、或いは 随時置換されたフェニル又はベンジルを表わし、或いは 随時置換されたアミンを表わし、或いは同一の又は異な
る、炭素数４までのアルキル又はアルコキシ、弗素、塩
素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又トリ
フルオルメトキシでモノ置換又はジ置換されたフリル、
ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサシリル、チ
アジアゾリル又はオキサジアゾリルを含んでなる群から
の複素環族基を表わす、 もの及びその塩である。

特に好適なものとして言及しうる一般式（Ｉ）の化合物
は、 Ｒ１が式 ＨＲ’　　　。

の基を表わし、但し Ｒ６が随時弗素、アミノ、ヒドロキシル又はフェニルで
置換されていてもよい炭素６までの直鎖、分岐鎖又は環
式アルキル又はアルケニルを表わし、或いは随時置換さ
れたフェニルを表わし、Ｒ８及びＲ１が同一でも異なっ
てもよく且つ水素を表わし、或いは それぞれ炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキル、アル
コキシ又はアルキルチオを表わし、或いはトリフルオル
メチル又はトリフルオルメトキシを表わし、或いは ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、弗素又は塩素を表わし
、或いは アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミ
ノ又はアセトアミドを表わし、Ｒ９及びＲＩＧは同一で
も異なってもよく且つ水素を表わし、或いは 随時塩素、弗素、炭素数４までのアルキル、メトキシ、
メチルチオ、トリプルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、トリフルオルメチルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ
又はジメチルアミノで置換されていてよいフェニルを表
わし、或いはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
フェニルアミノ又はアセトアミドを表わし、或いはヒド
ロキシルを表わし、或いは 炭素数４までのアルコキシを表わし、或いはベンゾイロ
キシ又はアセトキシを表わし、或いは 弗素、塩素、メトキシ、メチルチオ、トリフルオルメト
キシ又はシアノで置換されていてよいそれぞれ炭素数６
までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又はアルケニルを
表わし、 Ｒ１１及びＲ”は同一でも異なってもよく且つ水素を表
わし、或いは 随時弗素、塩素、炭素数４までのアルキル、メトキシ、
メチルチオ、トリプルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、トリフルオルメチルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ
又はジメチルアミノで置換されていてよいフェニルを表
わし、或いはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル
又はヒドロキシルを表わし、或いは アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミ
ノ又はアセトアミドを表わし、或いは炭素数４までのア
ルコキシを表わし、或いはベンゾイロキシ又はアセトキ
シを表わし、或いはベンゾイル又はアセチルを表わし、
或いは炭素数４までのアルコキシカルボニルを表わし、
或いは 随時弗素、塩素、メトキシ、メチルチオ、トリフルオル
メトキシ、シアノ、フェニロキシ又はベンジロキシで置
換されていてよい炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式
アルキル又はアルケニルを表わし、 Ｒ１３及びＲ”が同一でも異なってもよく且つ水素を表
わし、或いは 随時弗素、塩素、メトキシ、メチルチオ、トリプルオル
メトキシ又はシアノで置換されていてよい炭素数６まで
の直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又はアルケニルを表わ
し、或いは 随時弗素、塩素、炭素数４までのアルキル、メトキシ、
メチルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、トリフルオルメチルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ
又はジメチルアミノで置換されていてよいフェニルを表
わし、或いは炭素数４までのアルコキシカルボニルを表
わし、Ａが○、Ｓ又は−ＮＲｌ　ｆｉを表わし、ＢがＯ
又は−Ｎ　ＲＩ　５を表わし、 Ｒ１５が水素を表わし、或いは フェニルを表わし、或いは 炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、 Ｒ１６が水素を表わし、或いは 随時弗素、塩素、炭素数４までのアルコキシ、ヒドロキ
シル、カルボキシル、フェニル、スルホ、アミノ、それ
ぞれアルキル当りの炭素数が３までのアルキルアミノ又
はジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ
又はアセトアミドで置換されていてよいそれぞれ炭素数
４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは弗素
、塩素又は臭素を表わし、或いは それぞれ炭素数６までのアルコキシ又はアルキルチオを
表わし、或いは ゛　フェニルを表わし、或いは アミノ、それぞれアルキル基当りの炭素数が３までのア
ルキルアミノ又はジアルキルアミノ、フェニルアミノ、
ベンジルアミノ又はアセトアミドを表わし、或いは 炭素数４までのアルキルスルホニルを表わし、或いは スルホ又はスルファモイルを表わし、或いはヒドロキシ
ル、メルカプト、フェニロキシ又はフェニルチオを表わ
し、或いは グアニジノ、ヒドラジノ又はヒドロキシルアミノを表わ
し、或いは それぞれ弗素、塩素、メチル、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、トリフルオルメチル、メトキシ又はアミノで置
換されていてもよいピロリル、ピロリジニル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル
、フリル、チエニル、モルフオリニル、ピペリジニル、
ピペラジニル又はピリミジルを表わし、或いはピリジル
チオ又はピリジルオキシを表わし、或いは Ｒ１７がＨＩ３と同一の意味を有し且つこれと同一でも
異なってもよく、そして Ｒ１８がＲ１″と同一の意味を有し且づこれと同一でも
異なってもよく、 Ｒ２が水素を表わし、或いは メトキシ又はメチルチオを表わし、或いはアミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジル
アミノ又はアセトアミドを表わし、或いはホルムアミド
を表わし、Ｒ３が水素を表わし、或いは メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２゜２−トリ
クロルエチル、アリル、アセ７トキシメチル、４−ニト
ロベンジル、２−ニトロベンジル、４−メトキシベンジ
ル、ベンジル又はトリメチルシリルエチルを表わし、或
いは式％式％） の基を表わし、或いは Ｘが式 Ｔが水素、塩素、弗素、メチル、メトキシ、メチルチオ
、トリフルオルメチル、メトキシメチル、ビニル、カル
バモイルロキシメチル又はアセトキシメチルを示し、或
いは −ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ−ＣＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ２Ｃ１，−ＣＨ＝ＣＨ（−（Ｉ：Ｈ，ＯＣ
Ｒ。

Ｃ０ＮＨ。

ＣＨ。

Φ１ を示し、そして Ｒ４及びＲ５が窒素原子と一緒になって式の環を形成し
、但し Ｒ２＋が水素又は炭素数４までのアルキルを示し、或い
は シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを
示し、或いは フェニルを示し、或いは それぞれ炭素数４までの直鎖又は分岐鎖のアルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、アルキルチオ又はアルキルスル
ホニル、トリフルオルメチル、弗素又は塩素で置換され
ていてもよいフリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル又はベンゾチア
ジアゾリルを含んでなる群からの複素環族環を示し、或
いは 式 ％式％ Ｒ２２が水素又はメチルを示し、 Ｒ”及びＲ１４が同一でも異なってもよく且つ水素を示
し、 それぞれ炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はア
ルケニルを示し、或いは シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを
示し、或いは フェニル又はベンジルを示し、或いは フリル、ピリジル又はピリミジルを含んでなる群からの
複素環族環を示し、或いは Ｒ２３及びＲ２４が炭素原子と一緒になってフリル、ピ
リジＪ呟　ピリミジノ呟オキサシリル、チアゾリル、オ
キサジアゾリル又はチアジアゾリルを含んでなる群から
の環を形成し、そしてＲ２ｓがメトキシ又はエトキシを
示し、或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキル又
はアルケニルを示し、 シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロへキシルを
示し、或いは フェニル又はベンジルを表わし、或いはアミノ、それぞ
れアルキル基当りの炭素数が３までのアルキルアミノ又
はジアルキルアミノを示し、或いはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、メトキシ、弗素、塩素又はトリ
フルオルメチルで置換されていてよいフリル、ピリジル
、ピリミジル又はキノリルを含んでなる群からの複素環
族環を示す、 もの及びその塩である。

更に一般式（ＩＩ） ＊ Ｒ’−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ ■ Ｏ 書 ［式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５は上述の意味を有する］の
カルボン酸を、例えばクロルぎ酸エチル又はクロルぎ酸
イソブチル又はメタンスルホニルクロライドを用いて混
合酸に転化することにより、或いは酸ハライドに転化す
ることにより、或いは例えば適当ならばＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールの存在下にジシクロへキシルカルボ
ジイミドを用いて活性エステルに転化することによりカ
ルボキシル基を活性化させた後、−綴代（ＩＩ［）［式
中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上述した意味を有する］のβ−
ラクタムアミンと反応させ、次いで適当ならば保護基を
開裂し、そして所望の塩又は塩から遊離の酸を製造する
という本発明による一般式（Ｉ）のへテロ融合したフェ
ニルグリシン−β−ラクタム抗生物質の製造法が発見さ
れた。

本発明による方法は次の方程式で例示しうる：Ｃ２Ｈ。

この方法を行なう場合、カルボン酸を活性化し、次いで
これを、アミンで塩として溶液にしたβ−ラクタムアミ
ンと結合させることが有利であると判明した。次の方程
式で例示するように、−綴代（ＩＶ）のスルホン酸又は
クロルぎ酸エステル、好ましくはクロルぎ酸エチルを用
いて一般式（Ｖａ。

ｂ）の無水物に活性化することは特に有利である。

Ｒ’−ＣＨ−Ｃ：ＯＯＨＮＨ ＮＨＣ０ ＮＨ− （Ｖｂ） この関連において、式（ＩＶ）又は（Ｖ　ａ）の場合、
Ｄは基Ｒ３３Ｓ○２−〇−又はハロゲンを表わし、そし
てＲ３３は随時弗素、塩素、シアノ、フェニル、それぞ
れ炭素数４までのアルコキシカルボニル又はアルコキシ
で置換されていてよい炭素数ｌＯまでのアルキル基を表
わし、或いは 随時弗素、塩素、臭素、シアノ、それぞれ炭素数４まで
のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカ
ルボニル又はアルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオ
ルメチル又はフェニルで置換されていてもよいフェニル
を表わす。

ここにＲ３３が置換されている場合、好ましくは１〜３
つの置換基、特に好ましくは上述した置換基が存在する
。

非常に特に好ましくは、Ｒ３３はメチル又はｐ−トリル
基を表わす。

一般式（Ｖａ、ｂ）の混合無水物は、−綴代（ｎ）のカ
ルボン酸及びｌ−１，２当量のアミンをある溶媒に溶解
し、そして１〜１．２当量の式（ＴＶ）のスルホン酸誘
導体又はクロルぎ酸エステルと反応させることによって
製造される。

適当な溶媒は反応条件下に変化しないすべての溶媒であ
る。これらは好ましくはエーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、或いは塩素化
炭化水素例えば塩化メチル、クロロホルム又は四塩化炭
素、或いはアミド例えばジメチルホルムアミド又はヘキ
サメチル燐酸トリアミド、或いはアセトニトリ／Ｌ＝、
又はアセトンを含む。同様にこれらの溶媒の混合物を用
いることも可能である。

適当なアミンは３級アミン例えばトリエチルアミン、エ
チルジイソプロピルアミン又はトリブチルアミンばかり
でなく、立体障害された２級アミン例えばジイソプロピ
ルアミンである。同様にこれらのアミンの混合物も使用
しうる。

反応は一８０°Ｃ〜室温の温度で行なわれる。活性化は
有利には、ジメチルホルムアミド中においてメタンスル
ホニルクロライドを−４０〜−６０°Ｃで用いることに
より０．２〜２４時間、好ましくは０．２５〜５時間に
わたって行なわれる。

一般式（ＩＩ［）のβ−ラクタムアミンの溶解のために
は、式（Ｖ）の化合物の製造において言及した溶媒又は
水、更にそこに塩基として言及したアミンも使用しうる
。

一般式（Ｉｆ）のカルボン酸の、適当ならばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールを用いる例えばジシクロへキシルカルボジイミド存
在下での活性エステルへの転化による活性化は、特に有
利である。

この関連において適当な溶媒は、一般式（Ｖ）の無水物
の製造にも適当であり、すでにそこで示しであるすべて
の溶媒である。反応は一３０〜＋１００℃の温度で行な
うことができる。混合物は、■−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール及びジシクロへキシルカルボジイミドを用いる
ことにより、ジメチルホルムアミド中室温下に２〜６時
間で有利に活性化される。次いで混合物を沈殿したジシ
クロヘキシル尿素から吸引炉別し、そして２〜２４時間
にわたり、アミン塩の溶液の形の一般式（Ｉ［Ｉ）のβ
−ラクタムアミンと反応させる。一般式（ＩＩ［）のβ
−ラクタムアミンを溶解させるためには、式（Ｖ）の化
合物の製造において言及した溶媒が使用でき、またそこ
に言及したアミンも塩基として使用しうる。

出発化合物として使用される一般式（ＩＩ）のカルボン
酸は公知であり、或いは公知の方法［独国公開特許第３
，５０９．６１８号及び第３，５０８．２５８号］によ
って製造することができる。

出発物質として使用される一般式（ＩＩ［）のβ−ラク
タムアミンは公知であり、或いは公知の方法［米国特許
第３，９２５．３７２号；独国公開特許第２．６０６．
１９６号；米国特許第３，９９４．８８４号；英国特許
筒１．５４６，６２２号、Ｐ、Ｈ，ミルトナー（Ｍｉｌ
Ｌｎｅｒ）ら、ジェイ・ケム・ツク・ケム・コミュン（
Ｊ　、　Ｃ６６ｍ、　Ｓｏｃ。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、１９８４．１３３５；
独国公開特許第３．５０９．６１８号；独国公開特許第
３，５０８．２５８号］によって製造することができる
。

更に一般式（Ｉ）の化合物は、更なる方法の変化に従い
、一般式（Ｖｌ） ［式中Ｎ　Ｒ’及びＲ５は上述の意味を有し、そしてＷ
はハロゲン、アジド又は被除去性（ｎｕｃｌｅｏｆｕ−
ｇｉｃ）脱離基を表わす］ の化合物を、溶媒及び適当ならば酸結合剤の存在下に、
一般式（■） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上述の意味を有する
］ の化合物と約−２０〜約−５０℃の温度で反応させ、所
望により得られるβ−ラクタム抗生物質を、保護基の開
裂後に無毒性の製薬学的に許容しうる塩に転化し、或い
は随時得られる塩から遊離酸を製造することによって得
られる。

この本発明による方法の変化は次の方程式で例示しうる
： Ｉ ＣＨ。

Ｗがハロゲンを表わす場合、　それは好ましくは塩素又
は臭素、特に好ましくは塩素を表わす。

Ｍの定義における被除去性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃ）
脱離基は、有機化学において通常使用されるすべての核
陳去性基を意味し、主にアンゲバンドテン・ヘミ−（Ａ
ｎｇｅｗａｎｄＬｅｍ　Ｃｈｅｍｉｅ）　、８土、５４
３（Ｉ９６９）に記述されている。

出発物質として使用される一般式（■）の化合物は公知
であり、或いは公知の方法によって製造することができ
る（独国公開特許第３．５０９゜６１８号及び第３．５
０８．２５８号）。

出発物質として用いられる一般式（Ｖ［）の化合物は公
知の方法によって製造することができる（独国公開特許
第２，５１２．９９８号及び米国特許第４．０８７．４
２４号）。

次の化合物はペニシリン系からの本発明による新規な化
合物として、実施例のほかに言及しうる。

第　　１　　表 ＮＲ’Ｒ’ ＣＨ。

第１表（つづき） 第１表（つづき） ＣＨ。

第１表（つづき） ＣＨ。

第１表（つづき） ＣＨ３ 第１表（つづき） 第２表 ＮＲ’Ｒ’ 第２表（つづき） 第２表（つづき） 第３表 ＮＲ’Ｒ’ 第３表（つづき） ＣＨ。

第３表（つづき） ＣＨ。

第３表（つづき） 第４表 ＮＲ’Ｒ’ Ｌ−一」 第４表（つづき） ＣＨ。

第４表（つづき） ＣＨ。

第４表（つづき） 第５表 ■ ＮＲ’Ｒ’ 第５表（つづき） ＣＨ。

第５表（つづき） ＣＨ。

次の化合物は、実施例のほかにセファロスポリン系から
の新規な活性化合物として言及しうる：ナトリウム塩形
の次の化合物はそれぞれ新規な化合物として言及しうる
： Ｄ−６−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（インドルー５
−イル）グリシルアミド］ペニシラン酸 Ｄ−６−［α−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル
）−カルボニルアミノ−α−（インドルー５−イル）グ
リシルアミド］ペニシラン酸Ｄ−６−［α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−ｉ−ピペラジノ−カルボニルア
ミノ）−α−（ベンゾフルー５−イル）グリシルアミド
］ペニシラン酸 ６α−ホルマミド−６β−（Ｄ−α−［（４−エチル−
２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−カルボニ
ルアミノ イル）グリシルアミド）−ペニシラン酸Ｄ−６−　［α
−（２−オキソ−３−７リリデンアミノーイミダゾリデ
ンー１−イル−カルボニルアミノ）−α−（ベンゾフル
ー５−イル）グリシルアミド］ペニシラン酸 Ｄ−６−　［α−（４−メチル−２．３−ジオキソ−１
−ピペラジノ−カルボニルアミノ ４−ベンゾジオキシン−６ーイル）グリシルアミド］ペ
ニシラン酸 ６α−ホルマミド−６β−（Ｄ−α−［４−エチル−２
，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−カルボニル
アミノ］−α−（Ｉ．４−ベンゾジオキシン−６ーイル
）グリシルアミド］ーペニシラン酸 Ｄ−６−　［α−（４−エチル−２．３−ジオキソ−１
−ピペラジノ−カルボニルアミノ−α−（２−メチルベ
ンゾチアゾルー６ーイル）グリシルアミド］ペニシラン
酸 ６α−ホルマミド−６β−（Ｄ−α−［（４−エチル−
２．３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−カルボニ
ルアミノ］−α−（２−メチルベンゾチアゾルー６ーイ
ル）グリシルアミド）−ペニシラン酸 ６α−ホルマミド−６β−（Ｄ−α−［（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニル
アミノ１−α−（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル
）グリシルアミド）−ペニシラン酸 ６ａ−ホルマミド−６β−（Ｄ−α−［（３−メチルス
ルホニルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−カル
ボニルアミノ］−α−（２−アミノベンゾチアゾルー６
−イル）グリシルアミド）−ペニシラン酸 Ｄ−６−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−シクロプ
ロピルベンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミド１ペ
ニシラン酸 Ｄ−６−［ａ−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−アミノベ
ンゾキサゾル−５−イル）グリシルアミド］ペニシラン
酸 Ｄ−６−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ビペラジノーカルポニルアミノ）　−、−（２−アミノ
ベンゾキサゾル−６−イル）グリシルアミド］ペニシラ
ン酸 ６α−ホルマミド−６β−（Ｄ−α−［（３−メチルス
ルホニルイミダゾリジン−２−オン−ｌ−イル）−カル
ボニルアミノ］−α−（２−アミノベンゾキサゾル−６
−イル）グリシルアミド）−ペニシラン酸 ６α−ホルマミド−６β−（Ｄ−ａ−［（４−エチル−
２，３−ジオキソビペ？ジンー１−イル）−カルボニル
アミノ］−α−（２−アミノベンゾキサゾル−６−イル
）グリシルアミド）−ペニシラン酸 Ｄ−６−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−アミノ−
ＩＨ−ベンズイミダゾルー５−イル）グリシルアミド］
ペニシラン酸 ６α−ホルマミド−６β−（Ｄ−α−［（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニル
アミノ］−ａ−（２−アミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾル
ー５−イル）グリシルアミド１ペニシラン酸 Ｄ−６−［α−（３−メチルスルホニル−イミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル−カルボニルアミノルー５−イ
ル）グリシルアミド］ペニシラン酸６σ−ホルマミド−
６β−（Ｄ−α−［（３−エチル−２．３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−カルボニルアミノ］−α−（２
−メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５−イル）グリシ
ルアミド）−ペニシラン酸 Ｄ−６−　［α−（４−エチル−２．３−ジオキソ−ｌ
−ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−シクロ
ブロビル−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５−イル）グリシ
ルアミド］ペニシラン酸７β−（Ｄ−α−［（４−エチ
ル−２．３−ジオキソピペラジン−■ーイル）カルボニ
ルアミノ］−α−（インドルー５−イル）グリシルアミ
ド）−７α−ホルマミド−３−（ピペリジニオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−（Ｄ−α−［（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］−α−（イン
ドルー５−イル）グリシルアミド）−７−αーホルマミ
ドー３−　［（Ｉ，３．４−チアジアゾル−２−イル）
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｄ−７−　［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノ−カルボニルアミノ−，−（ベンゾフルー
５−イル）グリシルアミド］−３−ピリジノメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸７β−（Ｄ−α−（４−エ
チル−２．３−ジオキソ−ｌ−ピペラジノ−カルボニル
アミノ−α−（ベンゾフルー５−イル）グリシルアミ）
’）−７σ−ホルマミド−３−（Ｉ−メチル−ＩＨ−テ
トラゾルー５−イル−チオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸 Ｄ−７−　［α−（２−オキソ−３−７リリデンアミノ
ーイミダゾリジンー１−イル−カルボニルアミノ）−α
−（ベンゾフルー５−イル）グリシルアミド］　−３−
［（Ｉ，３．４−チアジアゾル−２−イル）チオメチル
］−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（ベンゾフル
ー５−イル）グリシルアミド］−７α−ホルマミド−３
−［（Ｉ，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオメチ
ルロー３−セフェム−４−カルボン酸 Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−■−
ピペラジノー力ルポニルアミノ）−α−（Ｉ゜４−ベン
ゾジオキシン−６−イル）グリシルアミド］　−３−（
ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（Ｉ，４−ベ
ンゾジオキシン−６−イル）グリシルアミド］−７α−
ホルマミド−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５
−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−メチルベ
ンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミド］−３−（ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−シクロ
プロピルベンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミド］
　−７α−ホルマミド−３−［（Ｉ゜３．４−チアジア
ゾル−２−イル）チオメチルロー３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７β−［Ｄ−α−（３−シクロプロピル−イミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル−カルボニルアミノ）−α−（
２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミド
］−７α−ホルマミド−３−［（Ｉ，３，４−チアジア
ゾル−２−イル）チオメチル］　−３−セフェム−４−
カルボン酸Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２
−アミノベンズオキサゾルー５−イル）グリシルアミド
］　−３−（ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸 Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−アミノベ
ンズオキサゾルー５−イル）グリシルアミド］　−３−
［（Ｉ−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］　−３
−セフェム−４−カルボン酸Ｄ−７−［α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ−カルボニルア
ミノ）−α−（２−アミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー
５−イル）グリシルアミド］−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イル）カルボニルアミノ）−α−（２−ア
ミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５−イル）グリシルア
ミド］　−７α−ホルマミド−３−（ピリジニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−（Ｄ−α−［（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−カルボニルアミノ］−α−（２
−メチル−ＩＨ−ペンズイミタソルー５−イル）グリシ
ルアミド）−７α−ホルマミド−３−（Ｉ−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾルー５−イル−チオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−アミノ−
ＩＨ−ベンズイミダゾル−５−イル）グリシルアミド］
　−７α−ホルアミド−３−［（２゜３−シクロペンテ
ノホ１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸 Ｄ−７−［α−（２−オキソ−３−フリリデンアミノー
イミダゾリジン−１−イル−カルボニルアミド）−α−
（２−アミノ−ＩＨ−ペンズイミタゾルー５−イル）グ
リシルアミド］　−７α−ホルアミド−３−［（Ｉ，３
，４−チアジアゾル−２−イル）チオメチルロー３−セ
フェム−４−カルボン酸 本発明による一般代Ｉの化合物は、ダラム陽性及びダラ
ム陰性バクテリアに対する広い抗バクテリア活性を低毒
性と共に兼ね備えている。これらの性質はその人間及び
獣医薬における化学治療活性化合物としての用途を可能
にする。

本発明による化合物は、非常に広い範囲の微生物に対し
て活性がある。ダラム陽性及びグラム陽性バクテリヤ及
びバクテリヤ様微生物はその助けで駆除することができ
、これらの病原菌がもたらす病気を防止し、回復させ、
及び／又は治癒させることができる。

本発明による化合物はバクテリア及びバクテリア様微生
物に対して特に活性がある。従ってそれはこれらの病原
体のもたらす局所的及び全身的感染の予防及び化学治療
のための人間及び獣類の医薬に特に良く適している。

次の病原体により或いは次の病原体の複数種に原因のあ
る局所的及び／又は全身的病気を処置し及び／又は防止
することができるニゲラム陽性球菌、例えばブドウ球菌
（Ｓ　ｔａｐｈｙ　１ｏｃｏｃｃ　ｉ）　［黄色ブドウ
球菌、表皮ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　ｅｐｉｄｅｒ
ｍｉｓ）］及び連鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔｃｏｃｃｉ）
　［ストレプトコクス・アガラクチェ（Ｓｔｒｅｐｔ、
　ａｇａｌａｃｔａｅ）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ
、　ｆａｅｃａｌｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ
。

ｐｎｅｕｍｏｎ　１ａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ
ｔ、　ｐｙｒｏｇｅｎ　−ｅｓ）］　；グラム陰性球菌
［ネイッセリア・ゴノロエ工（Ｎ　ｅｉｓｓｅｒｉａ　
　ｇｏｎｏｒｒｂｏｅａｅ）］及び更にダラム陰性杆状
菌（ｒｏｄ）、例えば腸内菌科（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒ−４ａｃｅａｅ）、例えば大腸菌（Ｅ　５ｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａ
ｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　　Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、シトロ
バクタ−菌（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ）　　［シトロバ
クタ−・フロインデ４　（Ｃ１ｔｒｏｂ、　ｆｒｅｕｎ
ｄｉｉ）、シトロバクタ−・デイベルニス（Ｃ１ｔｒｏ
ｂ、　ｄｉｖｅｒｎｉｓ）、サルモネラ菌及び赤痢菌：
更にクレブシェラ属（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ）　［ク
レブシェラ・ニューモニエ（Ｋ　１ｅｂｓ、　ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ）、タレブシエラ会オキシト力（Ｋｌｅｂ
ｓ、　ｏｘｙｔｏｃａ）］　、−］ｒシーンロバクター
属　Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）　［エンテロバクタ
−・アエロゲネス（Ｅｎｔ、　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、
エンテロバクタ−・アグロメランス（Ｅ　ｎｔ、　ａｇ
ｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、ハフニア属（）（ａｆｎｉａ）
、セラシア属（Ｓ　ｅｒｒａｔｉａ）　［霊菌（Ｓｅｒ
ｒ。

ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）］、プロテウス属（Ｐ　ｒｏｔ
ｅｕｓ）　［奇怪変形菌（Ｐ　ｒ、　ｍ１ｒａｂｉｌｉ
ｓ）、レットゲル変形菌（Ｐｒ−ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、
尋常変形菌（Ｐ　ｒ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ）］、プロビ
デンシア属（Ｐ　ｒｏｖ　１ｄｅｎｃ　ｉａ）、エルシ
ニア属（Ｙ　ｅｒｓ　ｉｎ　ｉａ）、及び更にアシネト
バクタ−（Ａｃｉｎ−ｅｔｏｂａｃｔｅｒ）目。更に抗
バクテリア活性範囲は、プソイドモナス（Ｐ　ｓｓｕｄ
ｏｍｏｎａｓ）目［緑膿菌（Ｐｓ。

ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プソイドモナス・マルトマイ
リア（Ｐ　ｓ、　ｍａＨｏｐｈｉｌｉａ）］及び更に厳
密に嫌気性のバクテリア、例えばバタテロイデス・フラ
ギリス（Ｂ　ａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇｉｌｉｓ
）、ペプトコクス（Ｐ　ｅｐｔ−ｏｃｏｃｃｕｓ）目の
代表菌、ペブトストレブトコクス（Ｐ　ｅｐｔｏｓｔｒ
ｅｐｔｃｏｃｃｕｓ）、及び更にクロストリジウム（Ｃ
ｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）　；更にマイコプラズマ属（ｍ
ｙｃｏ−ｐｌａｓｍａ）［マイコプラズマ・ニューモニ
エ（Ｍ。

ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマφホミニス（
Ｍ。

ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイプラズマ・ウレアリチクム（Ｍ
。

ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）］、及び更にマイコバクテリ
ヤ属（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ　ｉａ）、例えば結核菌（
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ
）が含んでなる。本発明による物質は特にブドウ球菌、
連鎖球菌、腸内球菌及びインフルエンザ菌に対して作用
する。非経口又は特に経口投与の場合、本新規な化合物
は微生物例えばブドウ球菌、連鎖球菌、工゛ンテロバク
ター属、大腸菌、クレブシェラ属、サルモネラ菌、赤痢
菌、及びプロテウス属に対して非常に活性がある。

上述の病原体は単なる例示であり、いずれの具合におい
ても限定するものと考える゛べきではない。

該病原体又は混合感染によって引き起こされ且つ本発明
の化合物によって防止、回復又は治癒しうる病気の例は
、例えば人間の感染病例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜
炎、腎孟腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身的感染、気管支
炎（急性、慢性）、敗血性感染、上気道の病気、拡散性
パンブロンキオリチス（ｄｉｆｆｕｓｅ　ｐａｎｂｒｏ
ｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）　、肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓
膿瘍、尿道炎、前立腺炎、副來丸炎、胃腸感染、骨及び
関節感染、のう脆性線維症、皮膚感染病、手術後の傷の
感染病、膿瘍、結合臓炎、怪我の感染病、感染した火傷
、火傷、口腔内の病気、歯の手術後の感染病、骨髄炎、
敗血性関節炎、胆のう炎、虫垂炎を含む腹膜炎、細胆管
炎、腹腔内膜瘍、膵臓炎、静脈温灸、乳突炎、乳腺炎、
扁桃炎、チフス、髄膜炎及び神経系の感染病、耳管炎、
子宮内膜長、性器感染病、骨盤炎及び目の感染病である
。

人間の他に、他の種においてもバクテリア感染病が処置
できる。言及しうる例は次の通りである： 豚二大腸の下痢、腸の中毒病、敗血症、赤痢、サルモネ
ラ症、子宮筋層炎−乳腺炎−無乳症候群、乳腺炎： 反すう動物（牛、羊、山羊）：下痢、敗血症、気管支肺
炎、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、マイコプラズ
マ菌感染症、性器感染病；馬：気管支肺炎、関節病、産
褥及び産褥後感染病、サルモネラ症； 犬及び猫：気管支肺炎、下痢、皮膚病、耳炎、泌尿器感
染病、前立腺炎： 家きんにワトリ、七面鳥、ウズ２、鳩、鑑賞用の鳥など
）：マイコプラズマ菌感染症、大腸菌感染症、慢性気道
病、サルモネラ症、パスツレラ菌感染症、オウム病。

生産用及び鑑賞用の魚の飼育におけるバクテリアの病気
も同様に処置しうる。この場合の抗バクテリア活性は上
述した病原体の他に、更に例えばパスツレラ属、プルセ
ラ属（ｂｒｕｃｅｌｌａ）、カンピロバクタ−属（ｃａ
ｍｐｕｌｏｂａｃｔｅｒ）、リステリア属（Ｌ　１ｓｔ
ｅｒｉａ）、エリシペロトリクス属（ｅｒｙｓｉｐｅｌ
ｏ−ｔｈｒｉｘ）、コリネバクテリア属（ｃｏｒｙｎｅ
ｂａｃｔｅｒｉａ）、ボレリア属（ｂｏｒｅ　ｌ　１　
ｉａ）、トルポネマ属（ｔｒｅｐｏｎｅ　−ｍａ）、ノ
カルジア属（ｎｏｃａｒｄ　ｉａ）、リケッチア属（ｒ
ｉｋｅｔｔｓｉａ）及びエルシニア属（ｙｅｒｓｉｎｉ
ａ）まで拡大される。

次の表には、実施例Ｌ　３及び４をピペラジリン（ｐｉ
ｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ＞と比較しつつその最小禁止濃度
（ＭＩＣ値、ｐｇ／ｍＱ）を示す。このＭＩＣ値は多点
培養器を用いる寒天希釈試験により、３７℃で１８〜２
４時間培養した後に決定した。生長培地としては等感度
試験（ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）の寒天を使用した。

本発明は、１種又はそれ以上の本発明による活性化合物
を含有する、或いは無毒性の不活性な製薬学的に不活性
な賦形剤の他に１種又はそれ以上の本発明による活性化
合物からなる製薬学的組成物を含む。

また、本発明は投与単位における製薬学的調製物を含む
。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、被覆
された錠剤、カプセル剤、先割、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投薬単位は例えば個
々の投薬量の１．２．３または４倍或いは個々の投薬量
の％、％または〆を含存することができる。個々の投薬
量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そして
通常１日当りの投薬量の全部、半分、％またはＺに対応
する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆された錠剤、
カプセル剤、先割、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並
びにスプレーを挙げることができる。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、先割及び粒剤は活
性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含有
することができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例
えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトール及びシリカ、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビ
ニルピロリドン、（Ｃ）付湿剤、例えばグリセリン、（
ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ
）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ
）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリセリンモ
ノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベ
ントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステア
リン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム及
び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ
）に示した物質の混合物。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、先割及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることができ、また活性化合物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、この場合に使用し得る
埋め込み組成物は重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数は随時上記の１種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形で存在して
いてもよい。

坐薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例え
ばＣ１，−脂肪酸によるＣ１４−アルコール）或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。

軟こう、塗布剤、クリーム及びゲルは、活性化合物又は
その複数に加えて通常の賦形剤例えば動物及び植物脂、
ワックス、パラフィン、殿粉、トラカカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの匈
質の混合物を含有しうる。

粉剤及びスプレーは、活性化合物又は複数に加えて通常
の賦形剤例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化ア
ルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこ
れらの物質の混合物を含有しうる。スプレーは更に通常
の噴射剤、例えばクロルフルオルカーボンを含むことが
できる。

溶液及び乳液は通常の賦形剤例えば溶媒、可溶化剤及び
乳化剤、例えば水、エチルアルコーノ呟イソプロピルア
にコール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸
ベンジル、プロピレングリコール、１．３−７’チレン
グリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、
南京豆油、モロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び
ゴマ油、グリセローノ呟グリセロールホルマール、テト
ラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル及びソルビタンの脂肪酸エステル、或いはこれらの物
質の混合物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる
。

非経口投与のために、溶液及び乳液は無菌及び血液等張
形で作ってもよい。

懸濁液は通常の賦形剤例えば液体希釈剤、例えハ水、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化インステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶
セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナ
イト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物
を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。

上記の調製物形は、着色剤、保存剤、更に臭い改良及び
風味改良添加剤、例えばペパーミント油及びユーカリ油
、そして甘味剤、例えばサッカリンを含有していてもよ
い。

治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約０．１
〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の
濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。

また、上記の製薬学的調製物には本発明による化合物に
加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませることができ
る。

上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法に従って、例
えば活性化合物またはその複数を賦形剤またはその複数
を混合することによって製造される。

言及した調製物は、人間及び動物において、経口的に、
直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、皮下）、＜も
聰下内に、腔内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟こう
、点滴剤）、そして凹み空間及び体腔空間における感染
の治療のために使用しうる。適当な調製物は注射溶液、
経口治療のだめの溶液及び懸濁液、ゲル、調製物への注
入、乳化液、軟こう又は点滴剤である。局所的治療のた
めに、眼科学的及び皮膚学的調製物、銀塩及び他の塩、
耳の点滴剤、目の軟こう、粉末又は溶液が使用できる。

動物の場合、飼料又は飲料水を介しての適当な調製物で
投与してもよい。

更にゲル、粉末、錠剤、徐放性錠剤、プレミックス、濃
厚物、ペレット、ポリ（ｂｏｌ＋）　、カプセル剤、エ
ーロゾル、スプレー及び吸入剤は人間及び動物において
使用しうる。更に本発明による化合物は他の賦形剤例え
ばプラスチック（局所的治療のためにプラスチック鎖）
、コラーゲン又は骨のセメント中に導入してもよい。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物またはその複数を随時数回に分け
て約０．５〜５００、好ましくは５〜ｌ　ＯＯｍｇ／　
ｋｇ体重／２４時間の合計量で投与することが有利であ
ることがわかった。個々の投与物は好ましくは約１〜８
０、特に３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で活性化合物また
はその複数を含有する。しかしながら、上記の投薬量か
らはずれる必要があり、特にそのことは処置を受ける患
者の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬
剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に依存
するであろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき容
易に決定することができる。

本新規な化合物は、通常の濃度及び調製物で、飼料又は
飼料調製物或いは飲料水と一緒に投与してもよい。斯く
してダラム陰性又はグラム陽性バクテリアによる感染は
防止、回復及び／又は治癒することができ、且つ生長の
促進と飼料の有効性の改善とが達成しうる。

本発明による化合物は、他の抗微生物活性化合物及びラ
クタマーゼ禁止剤と、例えば特にペニシリン類ゼ及びク
ラプラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ　ａｃｉｄ）に耐性
のあるペニシリン類と組合せて、作用範囲を広げ且つ作
用の、特にβ−ラクタマーゼ生成バクテリアに対する作
用の向上を達成してもよい。

そのような組合せは例えばオキサシリン又はジクロキサ
シリンとの組合せ物である。

本発明による化合物は、作用の範囲を広げる目的で、他
のβ−ラクタム抑制剤またはアミノグリコシド抗生物質
、例えばゲンタマイシン、シソマインン、カナマイシン
、アミカシンまたはトブラマイシンと組み合わせること
ができる。

製造例 次の実施例は本発明は更に例示する。

実施例　１ Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−力ルポニルアミノ）−α−（２−アミノベ
ンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミド］　−３−（
Ｉ−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオメチル
）−３−セフェム−４−力ルポン酸ナトリウム し２Ｈ５ ａ）　Ｄ−７−［２−（アミノベンゾチアゾルー６−イ
ル）グリシル−アミド］　−３−（Ｉ−メチル−ＩＨ−
テトラゾルー５−イル−チオメチル）＝３−セフェム−
４−カルボン酸 前駆物質酸の活性化 り一σ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ−α−（２−
アミノベンゾチアゾルー６−イノ１．＝）酢酸５９　　
（０，０１５５モル）を、エチルジイソプロピルアミン
２−６９ｍ＋２の存在下に室温においてジメチルホルム
アミド２５ｍＱに溶解し、メシルクロライド１．２０ｍ
１２　　（０，０１５５モル）を−５０℃で滴下し、そ
して混合物を一５０°Ｃで４０分間撹拌した。

アミン成分の製造 ７−アミノ−３−（Ｉ−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５
−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ｔ−ブチル５．９６ｇ　（０，０１５５モル）をテトラ
ヒドロフラン１５ｍ１２及び塩化メチレン２０ｍ１２に
溶解し、エチルジイソプロピルアミン２．６９ｍ＜２　
　（０，０１５５モル）を室温で添加し、そしてこの生
成物を一５０℃下に前駆物質酸の混合物中に注入した。

結合と単離 アミン溶液の添加後、混合物を一５０℃で１５分以上撹
拌し、次いで温度を冷却浴なしに３５分間で２０°Ｃま
で上昇させた。この反応溶液を水ｌＯＯｍＱ／酢酸エチ
ル８００ｍ（２中に混入し、水性相を分離し、そして有
機相を、０．２ＮＨＣ１各１００ｍＱで３回、ＮａＨＣ
Ｏ，溶液各１００ｍＱで２回、及び最後に塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。酢酸エチル相の乾燥及び蒸発後、残
渣をトリフルオル酢酸（ＴＦＡ）／塩化メチレン（Ｉ：
ｌ）２００ｍ（２中に入れ、室温で１時間撹拌した。続
いてトリフルオル酢酸／塩化メチレン混合物を真空下に
留去し、油状残渣にエーテルを添加した。次いでトリフ
ルオルアセテートを吸引炉別し、エーテルで洗浄し、乾
燥した。収量７．６ｇ。

続いてトリフルオルアセテート塩を、超音波浴により、
実質的に水５００ｍ（２及び氷酢酸４０ｍＱ中の溶液と
した。この溶液をアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
）　Ｉ　ＲＡ　−６８（アセテート形）１００ｍＱ含有
のカラムに添加し、ｌＯ％酢酸１０００ｍＩ２で洗浄し
、凍結乾燥した。収量５ｇ。

こ゛の凍結乾燥物を、５０％酢酸に溶解し、そして最初
３％酢酸及び次いで１０％アセトニトリルを添加した３
％酢酸を用いるホワットマン・カラム［マグナム（Ｍａ
ｇｎｕｍ）　５００　Ｘ　４０、バーチシル（ｐａｒｔ
ｉｓｉｌ）　Ｃ１ｍ、５０μｍ］でのクロマトグラフィ
ーに供した。

収率：第１画分ＨＰＬＣ純度６９％ 第２画分ＨＰＬＣ純度９５．２％ ハイパー（Ｈ１ｂａｒ）　２５０−４、ＲＰ−８，１０
μｍ。

流出剤：水１０１００Ｏ／酢酸３０ｍ（２２５４ｍｍ、
　２ｍｆｆ　／分 保持＝９．１４ Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｓＯａＳ３×２ＨｉＯＸ　ＣＨ３ＣＯ０
Ｈ（６２９，６４）計算値：　Ｃ４０，０６Ｈ４，３２
Ｎ　２０．０２３１５−２７実験値：　Ｃ４０，４ＨＣ
Ｉ　Ｎ　１９．７３１５．３ＮＭＲ（Ｄ　ＣＯＯＤ）　
：　δ＝３．６４（ｄ、ｌＨ）　；　３．７８（ｄ。

ＬＨ）　；　４．０９（ｓ、３Ｈ）　；　４．２４（ｄ
。

ＩＨ）　；　４．４６（ｄ、ＩＨ）　；　５−２２（ｄ
。

ＩＨ）　；　５．７４（ｓ、　ＬＨ）　；　５．９２（
ｄ。

ＩＨ）　；　７．８４（ｓ、２Ｈ）　；　８．１４（ｓ
。

ＩＨ）　；　ｐｐｍ。

ｂ）Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
■−ピペラジノー力ルポニルアミノ）−α−（２−アミ
ノベンズチアゾルー６−イル）グリシルアミド］　−３
−（Ｉ−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム １ａの２ｇ　　（３，１７ミリモル；純度６９％）を、
該浴を用いて５〜ｌＯ°Ｃに冷却したテトラヒドロ７ラ
ン／水（８０：　２０）ｌ　２ＯｍＱ中に懸濁させ、ｐ
Ｈを自動滴定機［メモ・タイトレータ（Ｍｅｍｏ　Ｔ　
１ｔｒａｔｏｒ）Ｄ　Ｌ　４０型、メトラー（Ｍｅｔｔ
−Ｉｅｒ）社］を用いてトリエチルアミンにより撹拌し
ながら８．０に調節した。得られた透明な溶液に、テト
ラヒドロ７ラン６０ｍＱに溶解した４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルクロライドを滴
下した。ｐＨ値を、メモ・タイトレータによりテトラヒ
ドロフラン中１０％トリエチルアミンを添加しつつ７．
５に維持した。更に９０分間撹拌している間、水１００
＋ｎ１２を数回に分けて添加した。続いて反応溶液を、
本釣２００ｍ＋２及び酢酸エチル６００ｍ＜＋で希釈し
、ｐＨを２．５に調節し、酢酸エチル相を分離した。有
機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして濃縮凝固した後、１．１５９（理論量の
７１．０％）を得た。この物質を分取カラム（ハイパー
２５０−２５、ＲＰ１８．７ｇｍ）でのクロマトグラフ
ィーに供した（参照、実施例２６）。この時流出系を２
％から２０％のグラジェントを有する水／アセトニトリ
ルに変えた。

収量：５５０ｍｇ　（理論量の３４％）Ｃ２６Ｈ２アＮ
１１０７Ｓ３　Ｘ　２ｎｚｏ　（７３７，８）計算値：
　Ｃ４２，３３Ｈ４，２４Ｎ　２０．８８　Ｓ　１３．
０４実験値：　Ｃ４１，９Ｈ４，Ｉ　Ｎ　２０．１５３
１３．８実施例　２ Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−アミノベ
ンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミド］−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム Ｃｏ　　　　　　　ＣＯＯＮａ Ｃ，Ｈ。

ａ）Ｄ−７−［（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル
）グリシルアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 Ｄ−ａ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ−α−（２−
アミノベンゾチアゾルー６−イル）酢酸１．６２ｇ　（
５ミリモル）を、エチルジイソプロピルアミン０．８７
１ｇ　（５ミリモル）の存在下にジメチルホルムアミド
１２ｍ（２に室温で溶解し、メシルクロライド０．３８
７ｍＱ　　（５ミリモル）を−５０°Ｃで滴下し、混合
物を一５０°Ｃで４０分間撹拌しＩ；。

アミノ成分の製造 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｔ−ブチル１．６４ｇ　（５ミリモル）を
塩化メチレン１２ｍ＋２に溶解し、エチルジイソプロピ
ルアミン０．８７１ｍ＋２　（５ミリモル）を室温で添
加し、そして生成物を直ぐに工程流中の前駆物質のメシ
レート中に注入した。

結合と単離 アミン溶液の添加後、混合物を冷却浴中において１５分
間−５０°Ｃで撹拌した。次いでこの温度を４５分間に
わたって０℃まで上昇させた。次いで反応溶液を酢酸エ
チル４００ｍ１２／水２００ｍＱ中に混入し、水性相を
分離し、有機相を０．２ＮＨＣＩで２回洗浄した。そし
て相をより良く分離させるためにメタノールを添加した
。次いで有機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液及び塩化ナ
トリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残
渣を室温下に２０分間トリフルオル酢酸５０ｍＱ及びア
ニソール０．５ｍＱで処理した。次いでこのトリフルオ
ル酢酸を濃縮乾固し、油状残渣をエーテルでそしゃくシ
、トリプルオルアセテート塩を吸引枦別した。

このトリフルオルアセテートを水／酢酸（３０ｍＱ、■
＝１）に溶解し、吸着剤樹脂ＨＰ２０（５００ｍＱ、、
ジアニオン、三菱）でのクロマトグラフィーに供した。

全部でｌＯの４００ｍＱの画分を集めた。画分６及び７
は所望の化合物を含有しＩこ　。

収量：４７３ｎ＋９　（理論量の１６．５％）Ｃ＋Ｊ＋
５ＮｓＯａＳｚ　Ｘ　２ＨｚＯｘ　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５
７３，５６）計算値：　４３．９８　Ｈ４，７４Ｎ　１
２．２１実験値：　４３．５　Ｈ４，５Ｎ　１２．５Ｈ
ＭＲ（ＤＣＯＯＤ）：δ＝　２．１６（ｓ、３Ｈ）　；
　３．４５（ｄ。

ＩＨ）　；　３．６８（ｄ、ＩＨ）　；　４．９６（ｄ
。

ＩＨ）　；　５．１７（ｄ、ＩＨ）　；　５．２０（ｄ
。

１８）　；　５．７１（ｓ、ＩＨ）　；　５．９２（ｄ
。

ＩＨ）　；　７．７８（ｓ、２Ｈ）　；　８．１（ｓ。

ＬＨ）　；　ｐｐｍ− ＨＰＬＣ純度：　９５．５％；ハイパー２５０−４、Ｒ
Ｐ−８，１０μｍ； 流出剤：　１０００ｍｆｆ　Ｈ２０／４０ｍ（２ＣＨｓ
ＣＮ／　ｌ　ｍＱ　Ｔ　Ｆ　Ａ、　　２５４ｎｍ；４ｍ
Ｑ　／分； 保持：　２．３３ ｂ）Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ビペラジノカルポニルアミノ）−α−（２−アミノ
ベンゾチアゾルー６−イル）グリシルアミド］−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム ２ａの０．５７３ｇ　（Ｉミリモル）をテトラヒドロ７
ラン／水３０ｎ＋１２中に懸濁させ、該浴を用いて５〜
１０００に冷却し、そして自動滴定機によりトリエチル
アミンを用いて、磁気撹拌しながらｐＨ８，０に調節し
た。テトラヒドロフラン２０ｍＱ中４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルクロライド０．
３０７ｇ　（Ｉ゜５ミリモル）を先に得た透明な溶液に
滴下した。

続く撹拌（９０分間）中、水を更に３０ｍｆｆ添加した
。そしてこの反応溶液を水５０ｍ１２／酢酸エチル４０
０ｍＱで希釈し、ｐＨを２．５に調節し、混合物を酢酸
エチルで抽出した。塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして有機相を濃縮した後、粗
生成物２００ｍ９を得た。酢酸エチル抽出からの水性相
をｐＨ５に調節し、凍結乾燥した（収量２４．８ｇ）。

両物質を１０％酢酸６０〜７０ｍ１２（超音波浴）に溶
解し、不溶性物質を吸引枦別し、炉液を、ミｌｊポア（
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）　フィルターを通してもう一回濾
過し、そして最初に３％酢酸２０００ｍＱ、次いでアセ
トニトリルの１０％から２０％の増加グラジェントを含
む３％酢酸を用いるホワットマン力ラム（マグナム５０
０Ｘ４０ｍｍ、バーチシルＣ１６，５０μｍ）でのクロ
マトグラフィーに供した。所望の化合物は、アセトニト
リル２０％を添加した３％酢酸により流出した。

収量：１８７ｍｇ 流出した化合物は△２異性体を副生物として含有するか
ら、全物質をもう一回、水９００ｍ＜！／アセトニトリ
ル１００＋ｎ１２／該酢酸１０ｍ１２の流出剤を用いる
メルク・カラム（）ｈイバー２５０−２５、ＲＰ−１８
，７ｐｍ）のクロマトグラフィーに供した。

収量：３６ｍｇ ＨＰＬＣ純度：　８８．８％、ハイパー２５０−４、Ｒ
Ｐ８．１０μｍ１ 流出剤ニアセトニトリル１ｏｏｕＱ／ 水１０００ｍ＜２　、２５４ｎｍ、　２ｍ＋２７分保持
：　５．３３ ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）：δ−１−１（ｔ、３Ｈ）　；　
２．０２（ｓ。

３Ｈ）　；　３．３４−３．４８（ｑ、２Ｈ）　；３．
５６（ブロードｓ、２Ｈ）； ３．９（ブロードｓ、２８）　；　４．６５（ｄ、ｌＨ
）　；　４．９６（ｄ、ｌＨ）　；　５．０２（ａ、Ｉ
Ｈ）　；　５．６２（ａ、ｉｎ）　；　５．７２−５．
７８（ｑ、ＬＨ）　；　７．２７（ｓ、２Ｈ）；７．５
１（ｓ、２Ｈ）　；　７．６４（ｓ、　ＩＨ）；９．４
２（ｄ、ＩＨ）；９．８２（ｄ、ＬＨ）ｐｐｍ。

実施例　３ Ｄ−６−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−アミノベ
ンゾチアゾルー６−イル）−グリシルアミド］ペニシラ
ン酸ナトリウム Ｃｏ　　　　　　　ＣＯＯＮａ ■ ａ）Ｄ−α−［（４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペ
ラジン−１−イル）−カルボニルアミノ］−α−（２−
アミノベンゾチアゾルー６−イル）酢酸 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　ｌ　ＯＯｍ（２及び水
４０ｍｆｆ中り一α−アミノ−α−（２−アミノベンゾ
チアゾルー６−イル）酢酸１２９　　（０−０５３８モ
ル）の懸濁液を、ｌＮ水酸化ナトリウムの、ｐＨ１０，
５までの添加によって溶液にし、そして＋５〜＋１０°
Ｃまで冷却した。この溶液にテトラヒドロ７ラン３Ｑｍ
（２に溶解した４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボニルクロライド１４．３ｇ　（０，０６
９９モル）を滴下した。この期間中、反応溶液のｐＨを
２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によって７．５〜８．０に
保った。続いてこの混合物を更に２時間撹拌し、溶液の
ｐＨを５．０に再調節し、そして溶液を、吸着剤樹脂Ｈ
Ｐ２０を充填したカラム上に層状に置いた。流出物を水
及び５０％アセトンにより行なった。所望の化合物を含
む流出物を凍結乾燥した。

収量：１２．８９（理論量の５８．２％）Ｃ＋ａＨ＋７
Ｎｓ０４Ｓ　ｘ　　Ｈ２Ｏ（４０９，４２）ＮＭＲ（Ｄ
ＣＯＯＤ）：　δ＝　１．０８（ｔ、３Ｈ）；３．３２
−３．４４（ｑ、２Ｈ）　；　３．５６（ｍ、２Ｈ）　
；　３．９（ｍ、２Ｈ）　；　５．３２（ｄ、ｌＨ）　
；　７−２（ｄｄ、ＬＨ）；７．２６−７．３３（ｔ、
ＩＨ）；７．５５（ｓ、２Ｈ）　；　７．６６（弱ｄ、
ＩＨ）ｐｐｍ・ ｂ）Ｄ−６−［α−（４−エチル−２，３−ジオン−１
−ピペラジノカルボニルアミノ］−α−（２−アミノベ
ンズチアゾルー６−イル）グリシルアミド］−ペニシラ
ン酸ナトリウム（メシルクロライド活性化） 実施例２ａと同様に、エチレンジイソプロピルアミン１
．０６ｍ１２　　（０，’００６１モル）及びメシルク
ロライド０．４７２＋Ｊ　　（０，００６１モル）を用
いて３ａ２．５ｇ　（０，００６１モル）をＤＭＦ中、
−５０°Ｃで活性化させ、そしてＤ−６−（２−アミノ
ベンゾチアゾルー６−グリシルアミド）ペニシラン酸酢
塩・２水和物３．４７ｇ（０，００６７１モル）との反
応に供した。

Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７Ｎａｏ７ｓ２　ｘ　Ｈ２Ｏ（６２９，
６５）収量：１．６ｇ　（理論量の４１．７％）ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）：δ＝　１．１（ｔ、３Ｈ）；１．５０（
ｓ、３Ｈ）　；１．５４（ｓ、３Ｈ）　；　３．２５−
３．４５（ｑ、２Ｈ）　；　３．５５（ｍ、２Ｈ）　；
　３．９（ｍ、２Ｈ）　；　４．１８（ｓ、ＬＨ）　；
　５．３８（ｄ、ＩＨ）　；　５．５４（ｑ、ｌＨ）　
；　５．７１（ｄ、ＬＨ）　；　７．２６（ｔ、ＩＨ）
　；　７．５１（ｓ、ＬＨ）　；　７．６５（ｓ、ＬＨ
）　；　９．２７（ｄ、　ＩＨ）　；　９．８４（ｄ、
　ＩＨ）ｐｐｍ。

ｃ）　Ｄ−６−［ａ　　（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ］−σ−（２−ア
ミノベンズチアゾルー６−イル）グリシルアミド］−ペ
ニシラン酸ナトリウム（酸クロライド法） Ｄ−６−（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル−グリ
シルアミド）−ペニシラン酸０．２２０ｍｇ　（０，４
２５ミリモル）を酢酸塩・２水和物（ＭＷ＝５１７．５
９）として８０％水性テトラヒドロフラン１０ｍ１２中
に懸濁させ、トリエチルアミンのテトラヒドロフラン中
１０％溶液を用いることによりｐＨ８，５で溶液した。

テトラヒドロフラン２ｍ１２に溶解した４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルクロライド
０、．１７４ｇ　（０，８５ミリモル）を２０分間にわ
たって０〜５°Ｃで添加した。この時ｐＨを適当なテト
ラヒドロフラン中トリエチルアミンの添加によって７．
５に保った。この混合物をｐＨ７゜５で更に９０分間撹
拌した。続いて水１００ｍＩ２を添加し、テトラヒドロ
フランを真空下での蒸留により実質的に除去した。残る
水性溶液を凍結乾燥した。この結果凍結乾燥物５００ｍ
ｇを得、これを水６ｍ１２に溶解し、限外濾過膜を通し
て濾過し、続いて水中５％アセトニトリルを用いること
により分取用ＨＰＬＣカラム（ハイパー２５０−２５、
ＲＰｌｇ、７μｍ）でのクロマトグラフィーに供した。

収量：１６５ｍｇ。

次いで全体の物質を、トリエチルアミンの除去のために
炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって水５０ｍ（２に
溶解し、メルク・カラム（ハイパー２５０−２５、ＲＰ
ｌｇ、７Ｈｍ）上に注ぎ入れ、０、ＩＮ塩酸１００ｍｆ
ｆ及び水７００ｍ１２を用いて流出させた。続いてこの
カラムを回転させ、３０％アセトニトリルを用いて基質
をカラムから洗いｆｆ１Ｌ　　ｔこ。

収量：１２０ｍｇ　（理論量の４０．５％）Ｃｚ＋Ｈｚ
ｙＮｙＯｙＳｚ　　Ｘ　　６Ｈ２０（６９７−７５２）
ＨＰＬＣ純度：　９６．６％、ハイパー２５０−４、Ｒ
Ｐ−８，１０μｍ： 流出剤：　０．０５モル濃度の酢酸アンモニウム溶液（
Ｉ０００ｍ（２）／アセトニトリルｌｏＯｍＱ。

２５４ｎｍ１３　ｍＱ　／分 保持：　９．８８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ−１，１（ｔ、３Ｈ）；１．４
９（ｓ、３Ｈ）　；１．５１（ｓ、３Ｈ）　；　：１２
５−３．４２（ｑ、２Ｈ）　；　３．５５（ｍ、２Ｈ）
　；　３．９（ｍ、２Ｈ）　；　４．１８（ｓ、ｌＨ）
　；　５．３８（ｄ、ＬＨ）　；　５．５２（ｑ、ＩＨ
）　；　５．７（ｄ、ＩＨ）　；　７．２８（Ｌ、ＩＨ
）　；　７．５１（ｓ、ＩＨ）　；　７．６５（ｓ、Ｌ
Ｈ）　；　９．２７（ｄ、　ＩＨ）　；　９．８３（ｄ
、　ＩＨ）ｐｐｍ。

実施例　４ Ｄ−６−［α−（２−オキソ−３−７リリデンアミノー
イミダゾリジンーｌ−イル−カルボニルアミノ）−α−
（２−アミノベンゾチアゾルー６＝イル）グリシルアミ
ド］−ペニシラン酸ナトリウム Ｃｏ　　　　　　　　　　　ＣＯＯＮａａ）Ｄ−α−［
（２−オキソ−３−７リリデンアミノーイミダゾリジン
ー１−イル）カルボニルアミノ］　−α−（２−アミノ
ベンゾチアゾルー６−イル）酢酸 テトラヒドロフラン２００ｍ１２及び水１２０ｍ４中り
一α−アミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾルー６−
イル）酢酸２０ｇ　（０，０８９６モル）の懸濁液を、
２Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ８，０まで徐々に添加して
溶液にした。次いでこの溶液に１−クロルカルボニル−
２−オキソ−３−７リリデンアミノーイミダゾリジン２
３．８ｇ　（０−０９８６モル）を５℃で一部ずつ添加
した。この時同時に、ＩＮ水酸化ナトリウムを添加して
ｐＨを７．５〜７．８に維持した。この混合物を冷却せ
ずに更に約２時間撹拌し、続く撹拌中にテトラヒドロフ
ラン８０ｍ（２及び水８０ｍＱを少しずつ添加した。徐
々に透明な溶液となり、これを水２００ｍＱで希釈し、
そしてテトラヒドロフランを真空下に除去した。残存す
る溶液を酢酸エチルで１回抽出し、水性相を２Ｎ塩酸で
０°Ｃ下にｐＨ２゜０に調節した。沈殿した生成物を吸
引炉別し、水洗し、真空下に乾燥した。

収率：２４．１ｇ　（理論量の５５．８％）Ｃ＋Ｊ＋ａ
ＮａＯｓＳ　ｘ　３Ｈ２０（４８２，４７４）計算値：
　Ｃ４４，８１Ｈ４，６０Ｎ　１７．４２３６．６４実
験値：　Ｃ４３，７Ｈ３，９Ｎ　１７．Ｉ　Ｓ　７．Ｉ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３．７８（ブロードｓ、４Ｈ
）；５．３８（ｄ、ＩＨ）　；　６．６６（ａｄ、ＩＨ
）；６．８５（ｄ、ＩＨ）　；　７．３５（ｄｄ、ＩＨ
）；７．４５−７．５２（ｔ、　ＩＨ）　；　７．７５
（ｓ、　ＩＨ）　；　７．８３（ｓ、２Ｈ）　；　８．
８５（ブロードｓ、　２Ｈ）　；　９．０８（ｄ、　１
８）ｐｐｍ。

ｂ）Ｄ−６−［α−（２−オキソ−３−７リリデンアミ
ノーイミダゾリジンー１−イルカルボニルアミノ）−α
−（２−アミノベンゾチアゾルー６−イル）グリシルア
ミド］　−ペニシラン酸ナトリウム 前駆物質酸の活性化 ４ａ（２水和物）９．２９ｇ　（０，０２モル）をテト
ラヒドロ７ラン４０ｍＱに溶解し、トリエチルアミン２
．８ｍＱ　（０，０２モル）を添加し、３−ジメチルア
ミン−１−プロパツール４滴とクロルぎ酸エチル１．９
２ｍ１２　　（０，０２モル）を＝５０°Ｃで添加し、
混合物を一４０℃で１５分間撹拌した。

アミノ成分の製造 ６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）４．５４ｇ　（
０，０２１モル）を水１５＋Ｊ中に懸濁させ、そして２
Ｎ水酸化ナトリウムの滴下により溶液にした。この室温
で得られた溶液を−ｌＯ℃まで冷却し、アセトン２０ｍ
、１２で希釈した。

結合と単離 ６−アミノペニシラン酸の冷却した溶液を、前駆物質酸
の混合無水物の溶液（ａ）に−５０°Ｃで添加し、次い
で冷却しないで２０分間撹拌した。

この時反応溶液の温度は＋５°Ｃまで上昇した。次いで
反応溶液を氷水４００ｍ（２中に混入し、ｐＨを２．０
に調節し、沈殿した生成物を吸引炉別し、Ｈ２Ｏで洗浄
し、そして終夜真空下に五酸化溝で乾燥した。

この物質を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ８−６
）６０ｍｆｆを添加して、５％アセトニトリル５Ｑｄに
溶解し、シリカゲルを通して濾過し、モしてアセトニト
リルを５％から１０％への増加グラジェントで添加した
水を用いることによりホワットマン力ラム（マグナムＭ
４Ｄ、５００Ｘ４Ｄ１メルク充填剤ＲＰ１８．４０−６
８．ｕｍ）から流出させた（流速：４０ｍＱ１分）。

収量：３．３ｇ　（理論２２．９％） Ｃ！１ｌｔ（２４Ｎ＠Ｎａ０７Ｓ２　　Ｘ　　４Ｈ２０
（７２０，７２３）計算値：Ｃ４３，３３Ｈ４，６１Ｎ
　１５．５５　Ｓ　８．８９　Ｎａ　３．１８実験値：
Ｃ４３，５Ｈ４，７Ｎ　１５．６　Ｓ　８．７　Ｎａ　
３．ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−１，４０（ｓ、３Ｈ）　
；　１．５２（ｓ、３Ｈ）　；３．６８−３．８７（ｍ
、４Ｈ）；３．９（ｓ、ＩＨ）　；　５．３（ｄ、１）
ｆ）　；　５．４−５．４６（ｑ、ＩＨ）　；　５．７
４（ｄ、ＩＨ）　；６．６２（ｄ、ＩＨ）　；　６．８
５（ｄ、ＩＨ）　；７．２９（ｔ、２Ｈ）　；　７．５
２（ｓ、２Ｈ）　；７．６５（ｓ、ＬＨ）　；　７．７
３（ｓ、ＬＨ）　；７．８３（ｓ、ＩＨ）　；　９．０
８（ｄ、ＩＨ）　；９．１９（ｄ、ＩＨ）ｐｐｍ。

ＨＰＬＣ純度：　９２．４％、ハイパー２５０−４、Ｒ
Ｐ８．１０μｍ。

流出剤：Ｈ２Ｏ８００ｍ（２／　ＣＨＩＮ　２００ｍｆ
ｆ／ＣＨ３ＣＯ０ＮＨ，３，８４９ ２５４ｎｍ、　４ｍＱ　７分 保持：　３．６９ 実施例　５ Ｄ−６−［α−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル
カルボニルアミノ）−α−（２−アミノベンゾチアゾル
ー６−イル）グリシルアミド］−ペニシラン酸ナトリウ
ム Ｃｏ　　　　　　　ＣＯＯＮａ ■ Ｄ−６−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル−グリ
シルアミド）ペニシラン酸９．４ｇ　（０゜０２２３モ
ル）を８０％水性テトラヒドロフラン１１０ｍｆｆ中に
懸濁させ、そして透明な溶液が丁度得られ且つｐＨが７
．５〜８．２となるように十分なトリエチルアミンを＋
２０°Ｃで撹拌しなから添加した。この混合物を０°Ｃ
まで冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍＱに溶解したＮ
−クロルカルボニルイミダゾリジン− ０２２３モル）を、３０分にわたり氷冷且つ激しく撹拌
しながら滴下した。この時同時に、トリエチルアミンの
添加によりｐＨを７．５〜８．０に保った。この混合物
を０°Ｃで３０分間撹拌し、続いてｐＨ値を７．５に維
持するのに最早やトリエチルアミンを添加する必要がな
くなるまでしばらく室温で撹拌した。水１００ｎ＋Ｑを
添加し、テトラヒドロフランを真空下に留去した。残存
する水溶液をエーテルで１回洗浄し、酢酸エチル３００
ｍＱの層で覆い、０℃まで冷却し、そして撹拌且つ氷冷
しながらＩＮ塩酸を用いてｐＨ１．５〜２。

０まで酸性にした。有機相を分離し、炉液を酢酸エチル
２００ｍ１２でもう一回抽出し、有機抽出物を一緒にし
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、メタノール含有エーテル
中２−エチルヘキサン酸ナトリウムの１モル濃度溶液２
２ｍＱを添加した。この溶液を殆んど乾固するまで濃縮
し、残存溶液をメタノール２ＳｍＱ中に入れ、エーテル
４００ｍｆｆを添加した。沈殿した生成物を吸引炉別し
、エーテルで洗浄し、乾燥した。

収量：６．３ｇ　（理論量の４７．８％）Ｃ２　１Ｈ２
２Ｎ７Ｎａ０６Ｓｘ　Ｘ　２ＨｚＯ　　（５９１　、６
０’４）計算値：　Ｃ　４２．６４　Ｈ　４．４３　Ｎ
　１６．５７　Ｓ　１０．４７実験値：　Ｃ　４１．９
　Ｈ　４．２２　Ｎ　１６．Ｉ　Ｓ　９．９Ｎ　Ｍ　Ｒ
　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　）　：　ａ　−　１．４１（ｓ，
３Ｈ）；１．５４（ｓ．３Ｈ）；３、６８−３．８７（
ｍ，４Ｈ）　；　４−０（ｓ．ＬＨ）　；　５．３（ｄ
，ＩＨ）　；　５．４−５、４６（ｑ．　ＬＨ）　；　
５．７２（ｄ．　ＩＨ）　；７、２９（ｔ．２Ｈ）　；
　７．６８（ｓ．ＬＨ）　；９、０８（ｄ．ｌＨ）　；
　９．１９ 実施例　６ Ｄ−６−　［α−（３−メチルスルホニル−イミダゾリ
ジン−２−オン−１−イル−カルボニルアミノ）−α−
（２−アミノベンゾチアゾルー６ーイル）グリシルアミ
ド１−ペニシラン酸ナトリウムＣｏ　　　　　　　　　
　　ＣＯＯＮａＳＯ２−ＣＨ。

Ｄ−６−（２−アミノベンゾチアゾルー６−イルグリシ
ルアミド）ペニシラン酸３．５ｇ　（０。

００８３モル）を８０％テトラヒドロフラン８０ｍＱ中
に懸濁させ、そして必要な量だけのトリエチルアミン（
ｐＨ７．８）によって溶液にした。

ｌ−クロルカルボニル−３−メチルスルホニルイミダゾ
リジン−２−オン１．９４ｇ　（０．００９６モル）を
氷冷しながら一部ずつ添加し、同時にテトラヒドロフラ
ン中ｌθ％トリエチルアミンを添加することによって７
．５のｐＨ値を維持した。

続いて混合物の７．０〜７．５のｐＨ範囲で撹拌した。

この混合物をＨ２０１５０ｍ１２で希釈し、ｐＨを６．
５に調節し、テトラヒドロフランを真空下に実質的に留
去し、そして残存する水溶液をエーテルで一回洗浄した
。

水性炉液を酢酸エチルの層で覆い、そしてＩＮ塩酸を用
いて０〜５℃下にｐＨ２まで酸性にした。

有機相を分離し、塩化ナトリウムで溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで実施例５ｂと同様に、１モ
ル濃度の２−二チルヘキサン酸ナトリウム溶液を用いる
ことによりナトリウム塩を単離し　ｔこ。

収量：２．３ｇ　（理論量の４１．４％）Ｃ２２Ｈ２４
Ｎ７Ｎａ０６Ｓ３　　Ｘ　　２ＨｚＯ　　（６６９．６
９）計算値：　Ｃ　３９．４６　Ｈ　４．２１　Ｎ　１
４．６４　Ｎａ　３．４３　Ｓ　１４．３６実験値：　
Ｃ　３８．８　Ｈ　４．４　Ｎ　！４．Ｉ　Ｎａ　３．
６　Ｓ　１３．９実施例　７ ７β−（Ｄ−α−［（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−カルボニルアミノ］−α−（２
−アミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５−イル）グリシ
ルアミド）−７α−ホルマミド＝３−（ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ■ Ｃ，Ｈ。

７α−ホルマミド−７β−［Ｄ−２−（アミノ−ＩＨ−
ベンズイミダゾルー５−イル）グリシルアミド］　−３
−（ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸５５０９　　（Ｉ，０８モル）を、実施例１ｂと同様
にして４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ
−カルボニルクロライド２５８１１１ｇ　（Ｉ，２６ミ
リモル）と反応させた。

水／アセトン（ｌ：１０→ｌｏ：ｌ）を用いる吸着剤樹
脂ＨＰ２０ＡＧ（ジアニオン、三菱）でのクロマトグラ
フィーに供した後、ベタイン１５０ｍｇを得た。

Ｃ１゜■、。Ｎ、。Ｏ，Ｓ　　Ｘ　　２Ｈ，０（７６２
，７２）計算値：　Ｃ４９，５８Ｈ４，７２Ｎ　１９．
２７３４．４１実験値：　Ｃ４８，９Ｈ４，６Ｎ　１８
．７３４．２実施例　８ ７β−（Ｄ−α−［４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イル）カルボニルアミノ］−α−（２−ア
ミノベンズオキサゾルー５−イルグリシルアミド）−７
−α−ホルマミドー３−［（Ｉ゜３．４−チアジアゾル
−２−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボ
ン酸 Ｃｏ　　　　　　　Ｃ０ＯＨ Ｃ，Ｈｓ Ｄ−α−［（４−エチル−２，３−ジオキンピペラジン
−１−イル）カルボニルアミノ（２−アミノベンズオキ
サゾルー５−イル）−酢酸０．７２０９　　（Ｉ．９２
ミリモル）を、実施例２ａと同様にしてエチルジイソプ
ロピルアミン０。

３３４ｍＱ　　（Ｉ．９２ミリモル）及びメシルクロラ
イド０．１４９＋ｎＱ　（Ｉ．９２ミリモル）で−５０
°Ｃ下に４０分間処理し、続いて７β−アミノ−７−α
ーホルマミドー３−　［（Ｉ．３．４−チアジアゾル−
２−イル）チオメチル］ー３ーセフェムー４ーカルボン
酸０．７８Ｂｙ　　（２．ｌ　ｌミリモル）と反応させ
た。粗ベタインを、流出系：水／アセトン（Ｉ：１−４
：１）を用いる吸着剤樹脂ｏｃｈ０６２　［リュウワタ
イト（　Ｌ　ｅｗａｔｉＬｅ）、バイエル社（Ｂａｙｅ
ｒ　ＡＧ）　］でのクロマドグフィーに供した。所望の
化合物を含有する流出物からアセトンを除去し、ＩＮ水
酸化ナトリウムでｐＨ７、８に調節し、そして溶液を凍
結乾燥した。

収量：３１０ｍｇ　（理論量の２１．４％）ＣｚｙＨｚ
ｓＮ＋ｏＮａＯｇＳ２　Ｘ　２Ｈ２０　　（７５６．７
１４）計算値：　Ｃ　４２．８６　Ｈ　３．８６　Ｎ　
１８．５１　Ｎａ　３．０４　Ｓ　８．４７実験値：　
Ｃ　４１．９　Ｈ　３．５　Ｎ　１８．２　Ｎａ　３．
２　Ｓ　８．２実施例　９ Ｄ−７−　［α−（４−エチル−２．３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボニルアミノ）−α−（ヘンシフルー
５−イル）グリシルアミ）’］−３−（［（Ｉ．２．５
．６−テトラヒドロ−２−メチル−５．６−シオキソー
ａｓートリアジンー３ーイル）チオコメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸二ナトリウム Ｃｏ　　　　　　　ＣＯＯＮａ Ｃ，Ｈ。

ａ）前駆物質酸の製造 ＤＬ−α−［（４−エチル−２．３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノ）−カルボニルアミノ］−α−（ベンゾフルー
５−イル）酢酸７９０ｍｇ　（２−２ミリモル）を、ト
リエチルアミン０．３１ｍα（２，２ミリモル）を添加
したジメチルホルムアミド１５ｍ（２及びアセトニトリ
ル５ｍＱに溶解した。

次いでこの溶液を一５０℃まで冷却し、３−ジメチルア
ミノ−１−プロパツール１滴及びクロルぎ酸エチル０．
２１ｍ１２　　（２，２ミリモル）を連続的に添加し、
そして混合物を一５０°Ｃで３０分間撹拌した。

ｂ）アミン成分の製造 ７−アミノ−３−（［（Ｉ，２，５，６−テトラヒドロ
−２−メチル−５，６−シオキソーａｓ−トリアジンー
３−イル）−チオコメチル）−３＝セフェム−４−カル
ボン酸８１７ｍｇ　（２，２ミリモル）を水１０ｍ４．
ジメチルホルムアミド１０ｍ１２及びアセトニトリル４
ｍ１２中に懸濁させ、この懸濁液をＩＮ水酸化ナトリウ
ムの添加によってｐＨ７，５に調節した。この時透明な
溶液が生成した。

Ｃ）結合と単離 アミン成分ｂ）を混合無水物ａ）の溶液に一５０℃で添
加した後、溶液の温度を（冷却浴なしに）３０分以内に
０°Ｃまで上昇した。

この溶液を部分的に蒸発させ、本釣１００ｍＱ及び酢酸
エチル３００＋ｎ１２で希釈し、ｐＨ値を２゜５に調節
し、酢酸エチルを分離した。有機相を塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮乾固
した後、粗物質を、移動溶媒系：水／アセトニトリル／
氷酢酸を用いる分取用カラム（ハイパー２５０−２５、
ＲＰ１８．７μｍ）で精製した。所望の化合物を含有す
る流出物から有機溶媒を除去し、ＩＮ水酸化ナトリウム
溶液でｐＨ７，５に調節し、そして凍結乾燥した。

収量：１７８ｍｇ　（理論量の１０％）Ｃ２＠Ｈ２＠Ｎ
＠ＮａｔＯｒｏＳ２３　Ｈ２Ｏ（８１０，７）計算値：
Ｃ４２，９６Ｈ３，９９Ｎ　１３．８２３７．９１実験
値：Ｃ４１，２Ｈ３，５Ｎ　１３．６２３６．８９ＩＲ
スペクトル（ヌジョール）　：　１７７０．１７３０．
１６６０ｃｍ−’。

実施例　１Ｏ Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノカルボニルアミノ）−α−（２−アミノベン
ゾチアゾルー６−イル）−グリシルアミド］　−３−（
［（Ｉ，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，
６−シオキソーａｓ−トリアジンー３−イル）チオ］−
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸二ナトリウム Ｃ２Ｈ。

実施例９と同様に、Ｄ−α−［４−エチル−２゜３−ジ
オキソ−ピペラジニル−１−イル）カルボニルアミノ］
−α−（２−アミノベンフサアゾルー６−イル）酢酸・
ｌ水和物１．２５ｇ（３，１ミリモル）をトリエチルア
ミン０．４３４＋ｎ１２（３゜１ミリモル）及びクロル
ぎ酸エチル０．２９８ｍＱ　　（３，１ミリモル）によ
り−５０°Ｃで活性化させ、次いで７−アミノ−３−（
［（Ｉ，２，５゜６−テトラヒドロ−２−メチル−５，
６−シオキソーセフエムトリアジンー３−イル）−チオ
コメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸１．１５ｇ
　（３，１ミリモル）を添加した。実施例８と同様に単
離した粗生成物を、炭酸水素アンモニウムを添加した水
に溶解し、水性アセトン中吸着剤樹脂ＬＰＧ４４２９　
（リュウワタイトｏｃ１０６２）でのクロマトグラフィ
ーに供した。

収量：１７８ｍ９　（理論量の１０％）ＣｚｓＨｚａＮ
＋ｏＮａ２０１Ｓ３　２ｕｚｏ　（８２４，７８）計算
値：　Ｃ４０，７８Ｈ３，６７Ｎ　１６．９８　Ｓ　１
１６６実験値：　Ｃ４１，２Ｈ３，１５Ｎ　１５．８　
Ｓ　Ｌｌ、２ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：１７
７５．１７４０．１６９５１６７０　ｃｍ−’。

実施例　１１ Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノカルボニルアミノ）−α−（インドルー５−
イル）−グリシルアミド］　　−３−（Ｉ−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾルー５−イル−チオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウＣｏ　　　　　　　　　　
ＣＯＯＮａ　　　　　　ＣＨｓ■ Ｃ２Ｈ。

実施例９と同様に、Ｄ−α−［（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］−
α−（インドルー５−イル）酢酸（Ｉ８６９（２，４ミ
リモル）を、ジメチルホルムアミド／アセトニトリル中
−５０℃で３０分間、トリエチルアミン０．３３６ｍｆ
ｆ　　（２，４ミリモル）及びクロルぎ酸エチル０．２
３０＋Ｊ　　（２−４ミリモル）により活性化させ、次
いでこの混合無水物に、テトラヒドロフラン８ｍ１２に
溶解した７−アミノ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾルー５−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−ｔ−ブチルエステル０．９２３（２゜４ミリ
モル）を−５０℃で添加した。

粗セファロスポリン誘導体を結合及び単離した後、０Ｃ
１０６２での吸着剤樹脂クロマトグラフィー（参照、実
施例１０）により純粋な最終生成物を得た。

収量：０．６９ｇ　（理論量の３９．７％）Ｃｚ７Ｈｇ
ｙＮ＋ＪａＯｙＳｚ　　２ＨｚＯ（７２６，７３）計算
値：　Ｃ４４，６２Ｈ４，２９Ｎ　１９．２７３８．８
２実験値：　Ｃ４３，８Ｈ４，０５Ｎ　１８．９ＯＳ　
８．６０ＩＲスペクトル（ヌジョール）　：１７８０．
１７１５．１６８５−１６７５　ｃｍ−！ 実施例　１２ Ｄ−７−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノ−カルボニルアミノ）−α−（２−アミノベ
ンゾキサゾル−５−イル）−グリシルアミド］　−３−
（Ｉ−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム Ｃ，Ｈ。

実施例９と同様に、ＤＬ−α−［４−エチル−２，３−
ジオキソ−ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］
−α−（２−アミノベンズオキサゾルー５−イル）酢酸
２．１９（５，５９ミリモル）を、ジメチルホルムアミ
ド／アセトニトリル中−５０°Ｃで３０分間トリエチル
アミン０．５３７ｍＱ　　（５，５９ミリモル）及びク
ロルぎ酸エチル０．５３７ｍ１２　　（５，５９ミリモ
ル）により活性化し、この混合物を７−アミノ−３−（
ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸１．８４ｇ（５ミリ
モル）で処理し、これをＩＮ水酸化ナトリウム溶液を添
加した水１５ｍ４．ジメチルホルムアミド１５ｍｆｆ及
びアセトニトリル８ｍｆｆ中で溶液にした。

結合及び単離後、粗ベタインを、水／゛アセトン移動溶
媒系として用いる吸着剤樹“脂０Ｃ１０６２でのクロマ
トグラフィーに供した（参照、実施例８）。

収量：０．８５９（理論量の２０．７％）Ｃ２Ｊ２６Ｎ
１１ＮａＯ＠Ｓｚ　　２ｕｚｏ　（７４３，”／）計算
値：　Ｃ４１，９９Ｈ４，０７Ｎ　２０．７２３８．６
２実験値：　Ｃ４１，５Ｌ　Ｈ３，５５Ｎ　１９．９Ｏ
Ｓ　８．４０ＩＲスペクトル（ヌジョール）：１７８０
．１７２０−１６５０ｃｍ−’ 実施例　１３ Ｄ−７−Ｅａ−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジン−カルボニルアミノ）−１−α−（２−アミ
ノ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５−イル）−グリシルア
ミｌ’ｌ−３−（Ｉ−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−
イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウムＩ Ｃ，Ｈ。

実施例９と同様に、ＤＬ−α−［４−エチル−２，３−
ジオキソ−ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］
−α−（２−アミノ−ＩＨ−ベンズイミダゾルー５−イ
ル）酢酸１３２ｇ（３゜５３ミリモル）を、ジメチルホ
ルムアミド／アセトニトリル中−５０℃で３０分間トリ
エチルアミンＯ−３５３ｍｆｆ　　（３，５３ミリモル
）及びクロルぎ酸エチル０．３３９ｍＱ　（３，８３ミ
リモル）により活性化し、この混合物をテトラヒドロフ
ラン２０ｍｆｆに溶解した７−アミノ−３−（ｌ−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−・チオメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸６−プチルエステルで一５
０℃下に処理した。粗生成物を実施例１と同様に結合及
び単離した後、ＲＰ−１８での分取用ＨＰＬＣでの分離
を用いて純粋なり一異性体セファロスポリン誘導体を得
た。

収量：０．６２ｇ　（理論量の２３．７％）ＣｘｓＨｔ
ｇＮ＋ｚＮａＯｔＳｚ　　２ＨａＯ（７４１，７２）計
算値：　Ｃ４２，１０Ｈ４，０８Ｎ　２２．６６３８．
６５実験値：　Ｃ４１，５４Ｈ３゜７５　Ｎ　２２．４
ＯＳ　８．４１！Ｒスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）：１７７
５．１７２０　１６６０　ｃｍ−’実施例　１４ ７β−（Ｄ−α−〔（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］−ａ−（２−
メチルベンゾチアゾルー６−イル〕グリシルアミド）−
７α−ホルマミド−３−（ピリジノメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸Ｃ２Ｈ。

実施例９と同様に、ＤＬ−α−［４−尋チルー２．３−
ジオキソ−ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］
−σ−（２−メチルベンゾチアゾルー５−イル）酢酸１
．８３ｇ（４，６９ミリモル）を、ジメチルホルムアミ
ド／アセトニトリル中−５０°Ｃで３０分間トリエチル
アミン０．６５７ｍ＋２　（４，６９ミリモル）及びク
ロルぎ酸エチル０．４５０＋ｎＱ　（４−６９ミリモル
）により活性化し、この混合物を７α−ホルマミドー７
β−アミノー３−ピリジノメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸１．５７ｇ　（４，６９ミリモル）で処理し
、これをＩＮ水酸化ナトリウム溶液を添加した水ＬＯｍ
Ｑ、、ジメチルホルムアミド１５ｍΩ及びアセトニトリ
ル８ｍ４中で溶液にした。結合及び単離後、実施例１と
同様にしてＲＰ１８での分取ＨＰＬＣ分離によって粗物
質から異性体を得た。

収量：０．８１ｇ　（理論量の２３．８％）Ｃ，、Ｈ，
。Ｎ５ＯａＳｚ　　ＨｚＯ（７２４，７８）計算値：　
Ｃ５０，５５Ｈ４，５２Ｎ　１５．７２５９．０実験値
：　Ｃ４９，６４Ｈ４，２Ｎ　１５．４５３８．５５Ｉ
Ｒスペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）：１７７０．１７３０．１
６６０−１６３０ｃｍ−’ 本発明の特徴及び態様は以下の通りである＝１、−綴代
（Ｉ） Ｒ’　　Ｒ’ Ｌ式中、Ｒ１は式 Ｒ１Ｓ　　　　　　　　　　　ＲＩ　５ＲＩ５ の基を表わし、但し ＹはＮ又はＣＲｌ　６を表わし、或いは基Ｙ−Ｒ’は〉
○又は）−Ｎ　−Ｒ’を表わし、ｚは０、Ｓ又は−ＮＲ
”を表わし、 Ａは０、Ｓ又は−Ｎ　ＲＩ　Ｉ＋を表わし、ＢはＯ又は
−Ｎ　Ｒｌ　５を表わし、 Ｒ６は水素を表わし、或いは ヒドロキシル又はアミノを表わし、或いは随時ハロゲン
、随時置換されたアミノ、ヒドロキシル、シアノ又はＣ
，〜Ｃ１゜アリールで置換されていてもよい炭素数１０
までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又はアルケニルを
表わし、或いは随時置換されたＣ６〜Ｃ１゜アリールを
表わし、 Ｒ７は水素を表わし、或いは 随時置換された０８〜Ｃ１ｏアリールを表わし、或いは
随時ハロゲン、ヒドロキシル、それぞれ炭素数６までの
アルコキシ又はアルコキシカルボニル、シアノ、カルボ
キシル、随時置換された０６〜Ｃ１０アリール、スルホ
又は随時置換されたアミノ基で置換されていてよい炭素
数ｌＯまでの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル又はアルケ
ニルを表わし、或いは Ｒ６及びＲ７は一緒になって二重結合を完結し、Ｒ８及
びＲａ″は同一でも異なってもよく且つ水素を表わし、
或いは トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキシを表わし
、或いは ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノ又はハロゲ
ンを表わし、或いは 随時置換されたアミノ基を表わし、 Ｒ９及びＲＩＧは同一でも異なってもよく且つ水素を表
わし、或いは 随時置換されたＣ６〜Ｃ１゜アリールを表わし、或いは
随時置換されたアミン基を表わし、或いはヒドロキシル
を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシを表わ
し、或いは それぞれ炭素数７までのアシル又はアシロキシを表わし
、或いは 炭素数１２までの直鎖、分岐鎖又は環式の随時置換され
たアルキルを表わし、 Ｒ１１及びＲ”は同一でも異なってもよく且つ水素を表
わし、或いは 随時置換された０６〜Ｃ１゜アリールを表わし、或いは 複素環を表わし、或いは ヒドロキシルを表わし、或いは 随時置換されたアミノ基を表わし、或いは炭素数８まで
の直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシを表わし、或いは それぞれ炭素数７までのアシル又はアシロキシを表わし
、或いは 炭素数８までのアルコキシカルボニルを表わし、或いは 炭素数１２までの随時置換された直鎖、分岐鎖又は環式
アルキルを表わし、或いは Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって式 ０式％ Ｒ”及びＲＩは同一でも異なってもよく且つ水素を表わ
し、或いは 炭素数１２までの随時置換された直鎖、分岐鎖又は環式
アルキルを表わし、或いは 随時置換された０６〜ＣＩＯアリールを表わし、或いは 炭素数８までのアルコキシカルボニルを表わし、ＲＩ６
は水素を表わし、或いは 随時置換された０６〜ＣＩＯアリールを表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
、 Ｒ”はＲ７と同一の意味を有し、更に ハロゲンを表わし、或いは それぞれ炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
シ又はアルキルチオを表わし、或いは随時置換されたア
ミノ基を表わし、或いは炭素数８までの直鎖、分岐鎖又
は環式アルキルスルホニルを表わし、或いは ホスフォノ、スルホ又はスルファモイルを表わし、或い
は メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオ又はフェノキ
シを表わし、或いは グアニジノ、アミジノ、ヒドラジノ又はヒドロキシルア
ミノを表わし、或いは 随時置換された複素環を表わし、或いは随時置換された
ヘテロシクリルチオ又はヘテロシクリルチオを表わし、 ＨｌはＲｌｆｉと同一の意味を有するが　Ｒ７と二重結
合を形成せず、或いは ＲＩ６及び″は一緒になって随時酸素又は硫黄が介在し
ていてよい０２〜Ｃ，メチレン鎖を表わし、そして Ｒ”はＲＩ８と同一の意味を有し且つこれと同一でも異
なってもよく、 Ｒ２は水素を表わし、或いゆ それぞれ炭素数５までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
シ又はアルキルチオを表わし、或いは随時置換されたア
ミノ基を表わし、或いはホルムアミドを表わし、 Ｒ３は水素を表わし、或いは カルボキシル保護基を表わし、或いは 生体内で開裂しうるエステル基を表わし、Ｘは式 Ｔは水素又はハロゲンを示し、或いは それぞれ炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
シ又はアルキルチオを示し、或いは随時ハロゲン、ヒド
ロキシノ呟炭素数５までのアルコキシ又はアルキルチオ
、アミノカルボニロキシ、炭素数ｌＯまでのアシロキシ
により、或いはモノ置換又はポリ置換されていてよいピ
リジニウム基により、或いは式 ％式％ ノ基ニより置換されていてもよいそれぞれ炭素７までの
直鎖、分岐鎖又は環式アルキノ呟アルケニル又はアルキ
ニルを示し、 Ｒ４は水素を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
、 随時置換されたＣ０〜ＣＩＯアリールを表わし、Ｒ６は
水素を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
、或いはへテロ原子として １〜２の窒素原子、１つの酸素原子及び／又は１つの硫
黄原子を含んでいてよく且つ同一の又は異なる、それぞ
れ炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル、アル
ケニル又はアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル
、それぞれ炭素数６までのアルコキシ、アルケニロキシ
、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキルスルホニル
又はアルケニルスルホニルにより、それぞれ炭素数６〜
ｌＯのアリール、アリーロキシ、アリールチオ又はアリ
ールスルホニルにより、随時置換されたアミン基により
、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ
により、炭素数６までのアルキルイミノ又は炭素数６〜
ｌＯのアリールイミノによりポリ置換されていてよい５
〜６員複素環族基を表わし、 Ｒ４及びＲ６は窒素原子と一緒になって式の環を形成し
、但し Ｒ′！及びＲｉｅは同一でも異なってもよく且つ水素、
それぞれ炭素数４までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル
又はアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、０６〜ＣＩＯ
アリール又はハロゲンを示し、或いは Ｈｌｌは水素を示し、或いは それぞれ炭素数１０までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
アルケニルを示し、或いは １又１；ｉ２つ（７）ＣＨｚ基がＧｏ、Ｃ３，Ｃｏ、、
０又はＳで置き換えられていてもよい炭素数３〜７のシ
クロアルキルを示し、或いは 随時置換されたＣ、〜Ｃ１゜アリール又はＣ７〜Ｃ１，
アラルキルを示し、或いは 同一の又は異なる、それぞれ炭素数８までの直鎖、分岐
鎖又は環式アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はア
ルキルスルホニルにより、或いはトリフルオルメチル、
トリフルオルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ
６〜Ｃ１゜アリール又はＣ７〜Ｃ１，アラルキルにより
モノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてもよいチエニ
ル、フリル、ピリジル、ピリミジル、オキサシリル、チ
アゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル
、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル又は
インドリルを含んでなる系からの複素環族基を表わし、
或いは Ｒ２１は式 ％式％ Ｒ２２は水素或いは炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環
式アルキルを示し、 Ｒ２３及びＲ２４は同一でも異なってもよく且つ水素、
シアノ、カルボキシル、炭素数６までのアルコキシカル
ボニルを示し、或いは それぞれ炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はア
ルキニルを示し、或いは 炭素数３〜７のシクロアルキルを示し、或いは随時置換
されたＣ１〜Ｃ１゜アリール又はＣ７〜ＣＩ４アラルキ
ルを示し、或いは 同一の又は異なる、それぞれ炭素数６までの直鎖、分岐
鎖又は環式アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ハ
ロゲン、ニトロ、ジアノ、トリフルオルメチル又はトリ
フルオルメトキシによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換
されていてよいフリル、チェニノ呟ピリジル、ピリミジ
ル、オキサシリル、チアゾリネ、オキサジアゾリノ呟チ
アジアゾリル、ベンゾキサゾリル又はベンゾチアゾリル
を含んでなる系からの複素環を示し、或いは Ｒ２３及びＲ２４は炭素原子と一緒になって、２つまで
の窒素、１つの酸素及び／又は１つの硫黄をヘテロ原子
として含有していてよく、飽和でも不飽和でもよく且つ
ベンゼンに融合していてよく、そしてそれぞれ炭素数８
までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシにより、
炭素数３〜７のシクロアルキルにより、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、トリプルオルメチル又はトリフルオルメト
キシによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよ
い３〜７員複素環族を形成し、そして Ｒ２Ｇはヒドロキシル、それぞれ炭素数８までの直鎖又
は分岐鎖アルキル、アルケニル又はアルコキシを示し、
或いは 炭素数３〜７のシクロアルキルを示し、或いは随時置換
された０６〜Ｃ８゜アリール又はＣ２〜Ｃ１，アラルキ
ルを示し、或いは 随時置換されたアミノ基を示し、或いは同一の又は異な
る、それぞれ炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、
アルコキシ又はアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキシによ
りモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよいフリル
、チェニノ呟　ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オ
キサシリル、チアジアゾリル又はオキサジアゾリルを含
んでなる系からの複素環族環を示す］ のフェニルグリシン−β−ラクタム抗生物質及びその塩
。

２、　　（Ａ）一般式（ｎ） ＊ Ｒ’−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ ｃ。

■ ［式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上記１に示した意味を有
する］ のカルボン酸を、混合酸無水物に転化することにより又
は酸ハライドに転化することにより又は活性エステルに
転化することによりカルボキシル基を活性化した後、適
当ならばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に
、一般式（Ｉ［［）％式％ Ｅ式中、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上記１に示した意味を有す
る］ のβ−ラクタムアミンと反応させ、次いで適当ならば保
護基を開裂させ、そして所望の塩を又は塩から遊離の酸
を製造し、或いは Ｂ）一般式（ｒＶ） ［式中、Ｒ４及びＲ５は上述の意味を有し、そしてＷは
ハロゲン、アジド又は核除去性開裂基を示す〕 の化合物を、溶媒の存在下に及び適当ならば酸結合剤の
存在下に、一般式（■） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上述の意味を有する
］ の化合物と約−２０〜約＋５０°Ｃの温度で反応させ、
所望により得られたβ−ラクタム抗生物質を、保護基の
開裂後に無毒性の製薬学的に許容しうる塩に転化し、又
は随時得られた塩から遊離酸を製造する、上記ｌの一般
式（Ｉ）のへテロ融合したフェニルグリシン−β−ラク
タム抗生物質の製造法。

３、上記ｌの一般式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤。

４、人間又は動物の身体の治療処置に用いるための上記
ｌの式（Ｉ）の化合物。

５、薬剤の製造のために上記１の式（Ｉ）の化合物を使
用すること。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、但し ＹはＮ又はＣＲ＾１＾６を表わし、或いは基Ｙ−Ｒ＾７
   は＞＝Ｏ又は＞＝Ｎ−Ｒ＾７を表わし、ＺはＯ、Ｓ又は
   −ＮＲ＾１＾７を表わし、 ＡはＯ、Ｓ又は−ＮＲ＾１＾８を表わし、 ＢはＯ又は−ＮＲ＾１＾５を表わし、 Ｒ＾６は水素を表わし、或いは ヒドロキシル又はアミノを表わし、或いは 随時ハロゲン、随時置換されたアミノ、ヒドロキシル、
   シアノ又はＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリールで置換されてい
   てもよい炭素数１０までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキ
   ル又はアルケニルを表わし、或いは随時置換されたＣ＿
   ６〜Ｃ＿１＿０アリールを表わし、 Ｒ＾７は水素を表わし、或いは 随時置換されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリールを表わし、
   或いは随時ハロゲン、ヒドロキシル、それぞれ炭素数６
   までのアルコキシ又はアルコキシカルボニル、シアノ、
   カルボキシル、随時置換されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリ
   ール、スルホ又は随時置換されたアミノ基で置換されて
   いてよい炭素数１０までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキ
   ル又はアルケニルを表わし、或いは Ｒ＾６及びＲ＾７は一緒になって二重結合を完結し、Ｒ
   ＾８及びＲ＾８′は同一でも異なってもよく且つ水素を
   表わし、或いはそれぞれ炭素数８までの直鎖、分岐鎖又
   は環式アルキル、アルコキシ又はアルキルチオを表わし
   、或いは トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキシを表わし
   、或いは ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノ又はハロゲ
   ンを表わし、或いは 随時置換されたアミノ基を表わし、 Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一でも異なってもよく且つ水
   素を表わし、或いは 随時置換されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリールを表わし、
   或いは随時置換されたアミノ基を表わし、或いはヒドロ
   キシルを表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシを表わ
   し、或いは それぞれ炭素数７までのアシル又はアシロキシを表わし
   、或いは 炭素数１２までの直鎖、分岐鎖又は環式の随時置換され
   たアルキルを表わし、 Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は同一でも異なってもよく且
   つ水素を表わし、或いは 随時置換されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリールを表わし、
   或いは複素環を表わし、或いは ヒドロキシルを表わし、或いは 随時置換されたアミノ基を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシを表わ
   し、或いは それぞれ炭素数７までのアシル又はアシロキシを表わし
   、或いは 炭素数８までのアルコキシカルボニルを表わし、或いは 炭素数１２までの随時置換された直鎖、分岐鎖又は環式
   アルキルを表わし、或いはＲ＾１＾１及びＲ＾１＾２は
   一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、 Ｒ＾１＾３及びＲ＾１＾４は同一でも異なってもよく且
   つ水素を表わし、或いは 炭素数１２までの随時置換された直鎖、分岐鎖又は環式
   アルキルを表わし、或いは 随時置換されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリールを表わし、
   或いは 炭素数８までのアルコキシカルボニルを表わし、Ｒ＾１
   ＾５は水素を表わし、或いは 随時置換されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリールを表わし、
   或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
   、 Ｒ＾１＾６はＲ＾７と同一の意味を有し、更にハロゲン
   を表わし、或いは それぞれ炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
   シ又はアルキルチオを表わし、或いは随時置換されたア
   ミノ基を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルスルホニ
   ルを表わし、或いは ホスフォノ、スルホ又はスルファモイルを表わし、或い
   は メルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオ又はフェノキ
   シを表わし、或いは グアニジノ、アミジノ、ヒドラジノ又はヒドロキシルア
   ミノを表わし、或いは 随時置換された複素環を表わし、或いは 随時置換されたヘテロシクリロキシ又はヘテロシクリル
   チオを表わし、 Ｒ＾１＾７はＲ＾１＾６と同一の意味を有するが、Ｒ＾
   ７と二重結合を形成せず、或いは Ｒ＾１＾６及び＾１＾７は一緒になって随時酸素又は硫
   黄が介在していてよいＣ＿２〜Ｃ＿４メチレン鎖を表わ
   し、そして Ｒ＾１＾８はＲ＾１＾５と同一の意味を有し且つこれと
   同一でも異なってもよく、 Ｒ＾２は水素を表わし、或いは それぞれ炭素数５までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
   シ又はアルキルチオを表わし、或いは随時置換されたア
   ミノ基を表わし、或いは ホルムアミドを表わし、 Ｒ＾３は水素を表わし、或いは カルボキシル保護基を表わし、或いは 生体内で開裂しうるエステル基を表わし、 Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ の基を表わし、或いは 基▲数式、化学式、表等があります▼は基▲数式、化学
   式、表等があります▼を表わし、但し Ｔは水素又はハロゲンを示し、或いは それぞれ炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルコキ
   シ又はアルキルチオを示し、或いは随時ハロゲン、ヒド
   ロキシル、炭素数５までのアルコキシ又はアルキルチオ
   、アミノカルボニロキシ、炭素数１０までのアシロキシ
   により、或いはモノ置換又はポリ置換されていてよいピ
   リジニウム基により、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ の基により置換されていてもよいそれぞれ炭素７までの
   直鎖、分岐鎖又は環式アルキル、アルケニル又はアルキ
   ニルを示し、 Ｒ＾４は水素を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
   、 随時置換されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリールを表わし、
   Ｒ＾５は水素を表わし、或いは 炭素数８までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキルを表わし
   、或いはヘテロ原子として １〜２の窒素原子、１つの酸素原子及び／又は１つの硫
   黄原子を含んでいてよく且つ同一の又は異なる、それぞ
   れ炭素数６までの直鎖、分岐鎖又は環式アルキル、アル
   ケニル又はアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル
   、それぞれ炭素数６までのアルコキシ、アルケニロキシ
   、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキルスルホニル
   又はアルケニルスルホニルにより、それぞれ炭素数６〜
   １０のアリール、アリーロキシ、アリールチオ又はアリ
   ールスルホニルにより、随時置換されたアミノ基により
   、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ
   により、炭素数６までのアルキルイミノ又は炭素数６〜
   １０のアリールイミノによりポリ置換されていてよい５
   〜６員複素環族基を表わし、 Ｒ＾４及びＲ＾５は窒素原子と一緒になって式▲数式、
   化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等があ
   ります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ の環を形成し、但し Ｒ＾１＾９及びＲ＾２＾０は同一でも異なってもよく且
   つ水素、それぞれ炭素数４までの直鎖、分岐鎖又は環式
   アルキル又はアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿０アリール又はハロゲンを示し、或いは 式▲数式、化学式、表等があります▼又は式▲数式、化
   学式、表等があります▼の基を示し、 Ｒ＾２＾１は水素を示し、或いは それぞれ炭素数１０までの直鎖又は分岐鎖アルキル又は
   アルケニルを示し、或いは １又は２つのＣＨ＿２基がＣＯ、ＣＳ、ＣＯ＿２、Ｏ又
   はＳで置き換えられていてもよい炭素数３〜７のシクロ
   アルキルを示し、或いは 随時置換されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリール又はＣ＿７
   〜Ｃ＿１＿４アラルキルを示し、或いは 同一の又は異なる、それぞれ炭素数８までの直鎖、分岐
   鎖又は環式アルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はア
   ルキルスルホニルにより、或いはトリフルオルメチル、
   トリフルオルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿０アリール又はＣ＿７〜Ｃ＿１＿４アラ
   ルキルによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていて
   もよいチエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、オキ
   サゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
   リル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
   サンアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソ
   キノリル又はインドリルを含んでなる系からの複素環族
   基を表わし、或いは Ｒ＾２＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 −ＣＯＲ＾２＾５又は−ＣＳＲ＾２＾５ の基を示し、 Ｒ＾２＾２は水素或いは炭素数６までの直鎖、分岐鎖又
   は環式アルキルを示し、 Ｒ＾２＾３及びＲ＾２＾４は同一でも異なってもよく且
   つ水素、シアノ、カルボキシル、炭素数６までのアルコ
   キシカルボニルを示し、或いは それぞれ炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はア
   ルキニルを示し、或いは 炭素数３〜７のシクロアルキルを示し、或いは随時置換
   されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリール又はＣ＿７〜Ｃ＿１
   ＿４アラルキルを示し、或いは 同一の又は異なる、それぞれ炭素数６までの直鎖、分岐
   鎖又は環式アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ハ
   ロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリ
   フルオルメトキシによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換
   されていてよいフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジ
   ル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チ
   アジアゾリル、ベンゾキサゾリル又はベンゾチアゾリル
   を含んでなる系からの複素環を示し、或いは Ｒ＾２＾３及びＲ＾２＾４は炭素原子と一緒になって、
   ２つまでの窒素、１つの酸素及び／又は１つの硫黄をヘ
   テロ原子として含有していてよく、飽和でも不飽和でも
   よく且つベンゼンに融合していてよく、そしてそれぞれ
   炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコキシ
   により、炭素数３〜７のシクロアルキルにより、ハロゲ
   ン、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル又はトリフル
   オルメトキシによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換され
   ていてよい３〜７員複素環族環を形成し、そして Ｒ＾２＾５はヒドロキシル、それぞれ炭素数８までの直
   鎖又は分岐鎖アルキル、アルケニル又はアルコキシを示
   し、或いは 炭素数３〜７のシクロアルキルを示し、或いは随時置換
   されたＣ＿６〜Ｃ＿１＿０アリール又はＣ＿７〜Ｃ＿１
   ＿４アラルキルを示し、或いは 随時置換されたアミノ基を示し、或いは同一の又は異な
   る、それぞれ炭素数６までの直鎖又は分岐鎖アルキル、
   アルコキシ又はアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキシによ
   りモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよいフリル
   、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキ
   サゾリル、チアジアゾリル又はオキサジアゾリルを含ん
   でなる系からの複素環族環を示す］ のフェニルグリシン−β−ラクタム抗生物質及びその塩
   。 ２、（Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾５は特許請求の範囲第
   １項に示した意味を有する］ のカルボン酸を、混合酸無水物に転化することにより又
   は酸ハライドに転化することにより又は活性エステルに
   転化することによりカルボキシル基を活性化した後、適
   当ならばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に
   、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＸは特許請求の範囲第１項
   に示した意味を有する］ のβ−ラクタムアミンと反応させ、次いで適当ならば保
   護基を開裂させ、そして所望の塩を又は塩から遊離の酸
   を製造し、或いは Ｂ）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は上述の意味を有し、そして
   Ｗはハロゲン、アジド又は核除去性開裂基を示す］ の化合物を、溶媒の存在下に及び適当ならば酸結合剤の
   存在下に、一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＸは上述の意味を
   有する］ の化合物と約−２０〜約＋５０℃の温度で反応させ、所
   望により得られたβ−ラクタム抗生物質を、保護基の開
   裂後に無毒性の製薬学的に許容しうる塩に転化し、又は
   随時得られた塩から遊離酸を製造する、特許請求の範囲
   第１項記載の一般式（ I ）のヘテロ融合したフェニル
   グリシン−β−ラクタム抗生物質の製造法。 ３、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物を含有する薬剤。