JPH01117860A - 安息香酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、消化管機能亢進作用を存する新規で任用な安
息香酸アミド誘導体に関する。

従来の技術 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミノ
）エチル］−２−メトキシベンズアミド［−船名　メト
クロプラミド；例えばＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅに。

第１０版、　ＧＯ＋９　（＋９８３）参照］が１９６０
年代の半ばに制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として開
発されて以来、種々の置換安息香酸アミド誘導体が合成
され、その薬理学的性質が研究されてきた（例えば特公
昭４４−２３４９８号、特開昭５２−３１０４１号、同
５２−８３３０４号、同５２−８３７３７号など参照）
。しかしながら、本発明者らの知る限りにおいて、後記
一般式（Ｉ）で表される安息香酸アミド誘導体は文献未
記峨の新規化合物である。

本発明の目的 本発明は、優れた消化管機゛能冗進作用を有する安息香
酸アミド誘導体を提供するものである。

本発明の構成及び効果 本発明によれば、一般式（Ｉ） 口１ ［式中、ＲＩは低級アルキル基又は非置換もしくは置換
アリール（低級）アルキル基を意味し、Ｒ２はヒドロキ
シ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、ンクロアル
キルオキシ基又は置換基を有するアルコキシ基（該置換
基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオキソ基である）
を意味し％Ｒ３はアミ７基、ジ置換アミン基又はアシル
アミノ基を意味し、Ｒ４はハロゲン原子を意味するか、
あるいはＲ３とＲ４が一緒になって−Ｎｉｌ−Ｎ＝Ｎ−
を形成してもよ＜、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基
を意味し、Ｘは単結合又は低級アルキレン基を意味し、
Ｙは単結合、　−Ｃｉ＋２−　。

級アルキル基又は非置換もしくは置換アリール（低級）
アルキル基を意味するか、あるいはＲ１と一緒になって
エチレン基を形成してもよい）を意味し、ｎは０又は１
を意味し、破線はＹが−ＣＨ２−でｎが０であるときに
場合により存在する二重結合を意味する。但し、（ｉ）
　Ｙが単結合であるとき、ｎは０を意味し、（目）Ｙが
一〇−であるとき、ｎは１を意味し、（＋ｉｉ）　Ｙが
単結合又は−ＣＨ２−であるとき、ＲＩは非置換もしく
は置換アリール（低級）アルキル基を意味し、　（ｉＶ
）ｎが０であるとき、Ｘは低級アルキレン基を意味する
。］ で表される安息香酸アミド誘導体及びその酸付加塩類が
提供さ−れる。

式（１）で表される化合物の酸付加塩としては、生理的
に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、υノ酸塩等の無ａｍ塩
、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩
、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メ
タンスルホン酸塩等の仔機酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を
有するので、数種の立体異性体が存在し得る。これらの
立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の化
合物に包含される。

本明細書における用伍を以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素
原子を意味する。低級アルキル基、低級アルキル部分又
は低級アルキレフ基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい。

「低級アルキル基」の具体例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、ペン
チル、ヘキシル等が挙げられる。「非置換アリール（低
級）アルキル基」の具体例としては、べ／ジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、２−ナフチルメチル等が挙
げられる。「置・換アリール（低級）アルキル基」とは
、アリール部分が１〜３個のハロゲン原子、低級アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、シア
ノ基又はニトロ風で置換されているものを意味し、例え
゛ば２−．３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、
３１）しくは４−クロ自ベンジル、３−＋リフルオ口メ
チルベンジル、２−．３−もしくは４−シアノベンジル
、４−クロロ−２−二トロベンジル等が挙げられる。「
アルコキシ基」とは、炭素原子１〜１２のものを意味し
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポ
キシ、ブトキシ、インブトキシ、　５ｅｃ−ブトキシ、
ベアチルオキシ、イソペンチルオキ７、ヘキシルオキシ
、インへキシルオキン、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ、ノニルオキシ、デシルオキシ、つブテニルオキシ、
ドデシルオキシ等が挙げられるが、炭素原子数１〜７の
ものが特に好ましい。「アルケニルオキシ基」とは、酸
素原子に隣接する炭素原子以外の位置に二重結合を１〜
２個存する、炭素原子数３〜８のものを意味し、例えば
アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキ
シ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、３−もしくは４
−べブテニルオキシ、４−もしくは５−へキセニルオキ
シ、６−へブテニルオキシ等が挙げられる。「シクロア
ルキルオキシ基」とは、炭素原子数３〜６のものを意味
し、例えばシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ等が挙げられる。「置換基を有するアルコキシ基」と
は、任意の位置にハロゲン原子。

ヒドロキシ基又はオキソ基を１個存するアルコキシ基（
好ましくは炭素原子数６以下のもの）を意味するが、置
換基がヒドロキシ基であるとき、このノ又は１位以外の
炭素原子に結合している。具体例としては、２−クロロ
エトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシ
プロポキン、２−オキンプロボキシ、３−オキソブトキ
シ等が挙げられる。「ジ置換アミ７基」の具体例として
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、メチルプロピルアミノ、モルホリノ、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、４−メチル−１−ピペラジニル等
が挙げられる。「アシルアミ７基」の具体例としては、
アセチルアミノ、プロピオニルアミ／、ブチリルアミ／
、インブチリルアミ７等が挙げられる。「ハロゲン原子
」とは、フッ素。

塩素、臭素、ヨウ素を意味する。「低級アルキレフ基」
の具体例としては、メチレン、エチレン。

メヂルメチレ／、トリメチレン、プロピレン、ジメチル
メチレ／、テトラメチレ／、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレフ等が挙げられる。

本発明の化合物のうちで好適なものとして、−般式（■
′） （式中、ＲＩ′はベンジル基、フルオロベンジル基。

クロロベンジルＭ、）リフルオロメチルベンジル基又は
シアノベンジル基を意味し、Ｒ２′は炭素原子数１〜７
のアルコキシ基、３−ブテニルオキシ基、３−メチル−
２−ブテニルオキシ基。

シクロペンチルオキシ基、２−りｐロエトキシ基、２−
ヒドロキシプロポキシ基又は２−オキンプロボキシ基を
意味し、Ｒ３′はアミ７基、ジメチルアミ７基又は炭素
原子数２〜４のアルカノイルアミ７基を意味し、Ｒｓ′
は水素原子又はメチル基を意味する。） で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
類が挙げられる。

好適な別の本発明化合物として、一般式（■＃）（式中
、Ｒ＋’、　Ｒ２’及びＲ３′は前掲に同じものを意味
し、Ｙ′は一〇−又は−Ｓ−を意味する。）で表される
化合物及びその生理的に許容される酸付加塩類が挙げら
れる。

好適な更に別の本発明化合物として、一般式（式中、Ｒ
ｌＺ　Ｒ１’及びｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ１＃
及びＲＩＩ′は同−又は異なって、炭素原子数１〜４の
アルキル基、べ／ジル基、フルオロベ／ジル基、クロロ
ベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基又はシアノ
ベンジル基を意味し、Ｒ２′は炭素原子数１〜７のアル
コキシ基。

３−ブテニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキ
シ基、シクロベ／チルオキシ基、２−クロロエトキシ基
、２−ヒドロキシプロポキシ基又は２−オキソプロポキ
シ基を意味し、Ｘ′はｎが０のときメチレン基を、ｎが
１のとき単結合を意味する。） で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
類が挙げられる。

本発明の化合物は、例えば以下の方法により製造するこ
とができる。

一般式（ＩＩ） （式中、Ｒｚ、　Ｒａ及びＲ４は前掲に同じものを意味
する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式（Ｉ
ＩＩ） （式中、Ｒ＋、　　Ｒｓ、　Ｘ、　Ｙ、　ｎ及び破線は
前掲に同じものを意味する。） で表される化合物とを反応させることにより、式（１）
で表される化合物を得ることができる。

式（１１）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低
級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハラ
イド（特に酸クロリド）等を挙げることができる。活性
エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル
、＾４，５−）リクロ口フェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ
ピペリジンエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル
、２−ヒドロキシフェニルエステル。

２−ヒドロキシ−４，５−ジクーロフェニルエステル、
２−ヒドロキシピリジンエステル、２−ピリジルチオー
ルエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸インブチル
のようなりロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物
、クロル炭酸べエチルのようなりロル炭酸アラルキルエ
ステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのような
りロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉
草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物
等が挙げられる。

式（■）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
／プロピル）カルボジイミド塩酸ｌｕ、Ｎ＋Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の
存在下に反応させることができる。縮合剤としてジシク
ロへキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−
ジメチル７ミノプロビル）カルボジイミド塩酸塩を用い
る場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−Ｚ３−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。

式（ＩＩ）の化合物又はその反応性ｖ＃誘導体式（Ｉｌ
ｌ）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われ
る。使用する溶媒は、原料化合物のＵ類等に従って適宜
選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素、類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール
、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あ
るいは２種以上混合して用いられる。本反応は必要に応
じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、重
炭酸ナトリウム＋ｆｆｒ炭酸カリウムのような重炭酸ア
ルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸ア
ルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミ／ｌ
　ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
のような「機塩基が挙げられるが、式（Ｉｌｌ）の化合
物の過剰■で兼ねることもできる。反応温度は用いる原
料化合物のａ類等により異なるが、通常約−３０℃ない
し約２００℃、好ましくは約〜ｌＯ℃ないし約１５０℃
である。

上記製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー
、再結晶、再沈殿等の常法により単層。

精製される。

式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条
件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
のような塩基で処理することにより、遊離塩基に変える
ことができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の
酸と処理することにより酸付加塩に埠（ことができる。

以下に、本発明の代表的化合物並びに市販の消化管機能
亢進剤であるメトクロプラミド塩酸塩１永和物について
の薬理試験の結果を示し、本発明の化合物の薬理作用を
説明する。

試験例１　　胃排出能冗進作用 本試験は、Ｓｃａｒｐｉｇｎａｔｏらの方法［＾ｒｃｈ
、　！ｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　２４０．２８８〜２９４
　（＋９８０）参照］に準じて行った。ウィスター系雄
性ラット（体ｆｒｌ１３０〜１５０ｇ）を１８時間絶食
した後、フェノールレッドを０．０５％の割合で含有す
る１、５Ｘメチルセルロース溶液１．５■１を経口投与
した。投与１５分後に胃を摘出し、胃内に残存するフェ
ノールレッド量を測、定した。なお、試験化合物は０．
５％トラガ／ト溶液に演解又はＦ！濁し、フェノールレ
ッド投与の６０分前に経口投与した。胃内残存フェノー
ルレッド量に基づいて胃排出率を算出し、更に対照群の
胃排出率と比較して亢進率を求めた。使用した動物数は
対照・群及びメトクロプロマミド塩酸塩ｌ水和物投与群
についでは５匹、それ以外は４匹である。

結果を表１に示す。

表　１　　　胃排出能冗進作用 ０）　実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

上記試験結果から明らかなように、式（Ｉ）の化合物及
びその生理的に許容される酸付加塩類は、優れた消化管
機能亢進作用を有するので、制吐剤あるいは消化管機能
亢進剤として、急・慢性胃炎。

胃・十二指腸ｉｎ瘍、胃神軽症、胃下垂などの疾患にお
ける食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨膚感等の治療及び予
防に、また食道・胆道系疾患２便秘症の治療及び予防に
用いることができる。更にまた、シスプラチンのような
抗癌剤投与時の悪心、嘔吐の治療及び予防にも用いるこ
とができる。その投与経路としては、経口投与、非経口
投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、
化合物の８１類、投与方法、患者の症状・年令等により
異なるが、通常０．００１〜２０＊　／ｋｓ　７日、好
ましくは０．００４〜５■／ｈｇ／日である１式（■）
°の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合して調
製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製
剤分野において常用され、かつ式（りの化合物又はその
塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば
乳糖、ブドウ糖、マンニット、シクロデキストリ／ｌデ
７ブン、白糖、結晶セルロース、ゼラヂン、アラビアゴ
ム、ヒドロ牛ジプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース。

軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
トラガント、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、
植物油、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、
注射剤、串刺等が挙げられる。これらの製剤は常法に従
って調製される。

これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含存し
ていてもよい、。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、　　ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクト
ル等により行った。

参考例１ ４−ベンジル−２−エトキシカルボニル−５，６−シヒ
ドロー１．４−チアジンの製造：水素化ナトリウム８．
１　ｇの無水テトラヒドロフラフ３３０１１ｊｊ濁液中
に室温下、５ｙｎｔｈｅＳ＋ｓ、　０８８〜０９０　（
＋９８４）に記αの方法に従って合成した、２−エトキ
シカルボニル− ４−チアジン３２．１ｇを滴下する。室温で３０分撹拌
した後、水冷しながら臭化ベンジル３１．７ｇを滴下す
る。反応液を室温に戻して３時間撹拌した後、テトラヒ
ドロフランを留去する，残渣を酢酸エチルに溶解し、水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出・精製して目的物４９ｇを得
る。

参考例２ ４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−１，４−チオモ
ルホリンの製造： 水素化アルミニウムリチウム７、２ｇを無水テトラヒド
ロフラ：／２００ｍｌに懸濁し、水冷下４ーベンジルー
２ーエトキシカルボニル−５，６−ジヒドロ−１，４−
チアジン２５ｇの無水テトラヒドロフラン５０−１溶液
を滴下する。滴下終了後、室温で１８時間撹拌した後、
氷玲しながら酢酸エチル、続いて水。

水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（５０：１）で溶出・精製して目的物５．８ｇを得
る。

参考例３ ４−ベンジル−２−クロロメチル−１，４−チオモルホ
リンの製造： ４−ベアジル−２−ヒドロキシメチル−１．４−チオモ
ルホリン１０．０ｇをクロロホルム１００■１に溶解し
、水冷しながら塩化チオニルＩ１ｇを加え、２０分加熱
還流する。溶媒を留去し、残渣を飽和重炭酸す）リウム
水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−クロロホルム（１　：　１）で溶出・
精製して目的物０．８　ｇを得る。

参考例４ ２−アセチルアミノメチル−４−べ／ジルー１。

４−チオモルホリンの製造： ｉ）　　４−ベンジル−２−クロロメチル−１，４ーチ
オモルホリン６．８ｇをアセトニトリル１００１に溶解
し、ナトリウムアジド３．７ｇを加えたのち２時間加熱
還流する。冷浸、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。クロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち濃縮して、２−アジドメチル−４
−ベンジル−１．４−チオモルホリフ７、０ｇｔｌ−得
る。

ｉｉ）上Ｊ己アジドメチル体７．０ｇをトルエン７０１
に溶解し、水冷下７０％水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウム１８ｇを少しずつ加える
。水冷下２．５時間撹拌したのち反応液を氷水中にあけ
、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出する。育ｖＡ層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち無水酢ａ１５．７ｇを加え、室温で３時
間撹拌する．反応液を４８％水酸化ナトリウム水溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち溶媒を留去する。残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（２０：１）で溶出・精製して目的物５．８ｇを得る。

参考例５ ３−アミノメチル−１−ベンジルピペリジンの製造： 水素化リチウムアルミニウム４．０ｇの無水Ｔトラヒド
ロフラ’２００１１！！濁液中に、１−ベンジル−３−
力ルバモイルビベリジン１１．４ｇの無水テトラヒドロ
フラノ２００■Ｉ溶液を少しずつ滴下する。

ｌ４下終了後、４．５時間撹拌しながら加熱還流する。

室温まで戻した後、反応液に希水酸化ナトリウム水溶液
を注意深く加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを
分解する。不溶物を濾去し、溶媒を留去したのちクロロ
ホルムで抽出する。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
して油状の目的物８．０ｇを得る。

参考例６ ３−アミノメチル−１−ベンジル−１，ス５，６−チト
ラヒドロピリジンの製造： ■）３−アセチルアミノメチル−１−ベンジルピリジニ
ウム　クロリド１０．Ｏｇをメタノール３０１と水８０
１の混液に加え、水冷下撹拌しながら水素化ホウ素ナト
リウム６．３ｇを少しずつ加える。還元剤を加え終わっ
た後、室温で１８時間撹拌する。

反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホウ素ナ
トリウームを分解した後、希水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。を機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で６出・
精製して、油状の３−アセチルアミノメチル−１−ベン
ジル−１、２，５，Ｇ−テトラヒドロピリジン５．０ｇ
を得る。

■）上記テトラヒドロピリジン体５．０ｇに１０％塩＃
７５ｍ１を加え、撹拌しながら５時間加熱還流する。冷
浸、反応液を２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性とし、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して油状
の目的物３．８ｇを得る。

これを常法によりマレイン酸で処理して目的物のシマレ
イン酸塩を得る。融点１５５〜１５７℃（エタノールか
ら再結晶） 参考例７ ２−アジドメチル−１，４−ジエチルピペラジンの製造
： １１ｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、＾ｃｔａ、　４５．２３８３
〜２４０２　（１９Ｇ２）に記載の方法に従って合成し
た、１，４−ジエチル−２−ヒドロキシメチルピペラジ
ン２７ｇをクロロホルム２７０■１に溶解し、水冷上塩
化チオニル２７ｇを加えた後、撹拌しながら３０分加熱
還流する。冷浸、溶媒を留去し、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で中和したのちクロロホルムで抽出する。有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を
留去して、２−クロロメチル−１，４−ジエチルピペラ
ジンを得る。これをアセトニトリル２７０■１に溶解し
、ナトリウムアジド２０ｇを加え、撹拌しながら２時間
加熱還流する。冷浸、溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解する。クロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して油状の目的物
１５ｇを得る。

参考例８ ２−アミノメチル−１，４−ジエチルピペラジンの製造
： ２−アジドメチル−１，４−ジエチルピペラジン１５ｇ
をトルエン１５０■Ｉに溶解し、水冷下７０％水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム３
４ｇを少しずつ加える。水冷しながら５時間撹拌後、反
応液を氷水中にあけ、４８％水酸化ナトリウム水溶液を
加えたのち有機層を分離する。

存ａ届を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
溶媒を留去して油状の目的物１１ｇを得る。

参考例９ ６−アセチルアミノ−４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１
，４−チアゼピンの製造： ＋）　　　　Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｃ
ｈｅｗ、、　　２．　５５３〜５Ｇ２　　（１９６０）
に記αの方法に従って合成した、３−エトキシカルボニ
ル−１，４−チオモルホリン１８．０ｇをメチルエチル
ケトン１７０１に溶解し、臭化ベンジル１７．８ｇと炭
酸カリウム１１．０．ｇを加え、撹拌しながら１．５時
間加０還流する。不溶物を濾去しｄ液を濃縮し、残渣に
酢酸エチルを加える。この溶液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ク
ロロホルム（１：　１）で溶出・精製して４−ベンジル
−３−エトキシカルボニル−１，４−チオモルホリン２
０．５ｇを得る。

ｉｔ）上３己ベンジル体２０．５ｇをトルエフ２００ｍ
１に溶解し、水冷下７０％水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム４４．０ｇを少しずつ
加え、室墨に戻して一夜撹拌する。反応液を氷水中にあ
け、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンで
抽出する。ＷａＳを水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち溶媒を留去する。残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーに付し、クロ四ホルムーメタノール
（５０：１）で溶出・精製して４−ベンジル−３−ヒド
ロキシメチル−！、４−チオモルホリン１３．９ｇを得
る。

目ｉ）上記ヒドロキシメチル体１３．９ｇをクロロホル
ム１５０■１に溶解し、水冷下、塩化チオニル１４ｇを
加える。２０分加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで
抽出する。育機居を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち溶媒を留去する。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付シ、
ヘキサン−クロロホルム（１：　１）で溶出・精製して
、４−ベンジル−３−クロロメチル−１゜４−チオモル
ホリン１４．６ｇを得る。

＋Ｖ）上記クロロメチル体８．０ｇをアセトニトリル８
０１に溶解し、ナトリウムアジド４．３ｇを加え、１ｊ
２ｒ′Ｐ、シながら２時間加熱還流する。溶媒を留去し
、残渣に酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣にトルエン５
０１を加え、水冷下、７０％水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム９．８ｇを少しずつ
加えたのち３時間撹拌する。反応液を氷水中にあけ、４
８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出する。有ｖＡ層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後無水酢酸４．９ｇを加え、室温で１時間撹拌す
る０反応液を４８％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を
留去する。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（４０：１）で溶出・精製し
て、目的物２．６ｇと３−アセチルアミノメチル−４−
べ／ジルー１，４−チオモルホリフ３．１ｇを得る。

参考例１０ ６−アセチルアミノ−４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１
，４−オキサゼピンの製造： Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａ
ｎｓ、　Ｉ　、　５４７〜５５１（１９８７）に記Ｕの
方法に従って合成した、４−ベンジル−３−クロロメチ
ルモルホリン５．１　ｇをアセトニトリル５０１に溶解
し、ナトリウムアジド３．Ｏｇを加え、撹拌しな、がら
３時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣にクロロホル
ムを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち溶媒を留去する。残渣にトルエン５０１を加え、水冷
下、７０％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウム１１．５ｇを少しずつ加えたのち水冷
下に３時間撹拌する０反応液にエタノール、次いで氷水
と４８％水酸化ナトリウム水溶液を加える。トルエン層
を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を留去する。

残渣をクロロホルム５０１１に溶解し、無水酢酸番、Ｏ
ｇを加え、室温で１４時間撹拌する。反応液に氷水と４
８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｕｉ丑し、を機巧
を分離する。これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣を中圧シ
リカゲルカラムクロマトクラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン（５：１）で溶出・精製して、目的物１．２
ｇと３−アセチルアミノメチル−４−ベンジルモルホリ
ン２．８ｇを得る。

参考例１１ ２−７セチルアミノメチルー１，４−ジベンジル゛　ピ
ペラジン及び６−アセチルアミノ−１，４−ジベンジル
−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造：１１ｅｌ
ｖ、　　Ｃｈｉｌ、　　　＾ｃｔａ、　　　４５．　２
３１１３〜２４０２　　（１９０２）　　に　３己社の
方法に従って合成した、２−クロロメチル−１，４−ジ
ベンジルピペラジｙ７．５ｇをアセトニトリル７５１に
溶解し、ナトリウムアジド３．１　ｇを加え、撹拌しな
がら３時間加熱還流する。冷浸、不溶物を濾去し濾液を
濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し、無水硫
酸マグネシウムを乾燥した後、溶媒を留去して油状物６
．８ｇを得る。これをトールエン７０１に溶解し、水冷
下撹拌しながら７０％水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム１２．５　ｇを少しずつ加
える。室温で１時間撹拌した後、エタノールと４８％水
ｆｉ　化ナトリウム水ｒＢ液を加える。トルエン層を分
子ｌｉシ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をクロロホルム５
０１に溶解し、無水酢酸↓、４ｇを加えて室温で８時間
撹拌する。反応液を２０％水酸化ナトリウム水、ｉ８液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去して油状物６．５ｇを得る。これを中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へ牛サ
ン（５：１）で溶出・精製して、６−アセヂルアミノー
１．４−ジベンジル−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピ
ン１．３ｇと２−アセチルアミノメチル−１，４−ジベ
ンジルピペラジン３．５ｇを得る。

実施例１ ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリン−２−イル）メチル］−５−クロロー２−エトキ
シベンズアミドの製造： ２−アセチルアミノメチル−４−ベンジル−１゜４−チ
オモルホリン３．６ｇを１０％塩酸３６１に溶解し、４
時間加熱還流する。冷暖、４８％水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去して油状物２．５ｇを得る。これを塩化メチレン３
０−１に溶解し、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキ
シ安息香ｆｆ１２．４ｇとｌ−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．２ｇを
加え、室温で２時間撹拌する。反応液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣を
メタノールから再結晶して目的物の１／４水和物２．８
ｇを得る。融点１３３〜１３５℃実施例２ ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリ／−２−イル）メチル］−５−クロロー２−メトキ
ンベンズアミドの製造： 実施例１における４−アミノ−５−クロロ−２−エトキ
シ安息香酸の代りに４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸を用い、実施例１と同様に反応・処理して
目的物の１／４水和物を得る。

ａ点１３２〜１３４℃（メタノール−ジエチルエーテル
から再結晶） 実施例３ ４−アミノ−Ｎ−（４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，
４−チアゼピン−６−イル）−５−クロロ−２−エトキ
シベンズアミドの製造： 実施例１における２−アセチルアミ／メチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンの代りに６−アセチルア
ミノ−４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピ
ンを用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を得
る。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の３７
２フマル酸塩・１／２水和物を得る。融点９２〜９５℃
（酢酸エチルから再結晶） 実施例４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１，４−ジベンジル−
へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−２−
エトキシベンズアミドの製造：実施例１における２−ア
セチルアミノメチル−４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリンの代りに６−アセチルアミノ−１，４−ジベンジ
ル−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを用い、実施例
１と同様に反応・処理して目的物の１７２水和物を得る
。

融点１３５〜１３７℃（エタノールから再結晶）実施例
５ ４−アミノ−Ｎ−（４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，
４−オキサゼピン−６−イル）−５−クロロ−２−エト
キシベンズアミドの製造：実施例１における２−アセチ
ルアミノメチル−４−ベンジル−１，４−チオモルホリ
ンの代りに６−アセチルアミノ−４−ベンジル−ヘキサ
ヒドロ−１，４−オキサゼピ／を用い、実施例１と同様
に反応・処理して目的物を得る。これを常法によりフマ
ル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得る。

融点１３７〜１３８℃（エタノールから再結晶）実施例
６ ５−　［Ｎ−（４−ベンジル−へキサヒドロ−１゜４−
チアゼピン−６−イル）］］カルバモイルー６−メドキ
シーＩＨ−ベンゾトリアゾールの製造：実施例１におけ
る２−アセチルアミノメチル−４−ベンジル−１，４−
チオモルホリンと４−７ミノー５−クロロ−２−エトキ
シ安息香酸の代りにそれぞれ、６−アセチルアミノ−４
−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピンと５−
カルボキシ−６−メドキシー１　）１−ベンゾトリアゾ
ールを用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を
得る。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の３
１２フマル酸塩・１　／４　ＥｔＯＨ−１／４水和物を
得る。融点１６５〜１０８℃（エタノールから再結晶） 実施例７ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−３−ピペリジル）
メチルコー５−クロロー２−エトキシベ／ズアミドの製
造： ３−アミノメチル−１−ベンジルピペリジン２．４ｇの
塩化メチレノ５０１溶液に、４−アミノ−５−クロロ−
２−エトキシ安息香酸２．５ｇ、次いで１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩２．３ｇを加え、室温で４ｒｉ１間撹拌する０反応液
を水、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（９：　１）　テ溶
出・精製する。得られる油吠の目的物３．０ｇをエタノ
ールに溶解し、シュウ酸のエタノール溶液を加えて室温
で放置すると目的物の３／２シユウ酸塩・３／４　〜水
和物が得られる。融点１０３〜１０５℃（エタノールか
ら再結晶） 実施例８ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１，４−ジエチル−
２−ピペラジニル）メチル］−２−エトキシベンズアミ
ドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンの代りに２−アミノメチル−１，４−ジエチルビ
ベラジンを用い、実施例７と同様に反応・処理して目的
物を得る。これを常法によりフマル酸で処理して目的物
のフマル酸塩を得る。

融点２０８〜２１０℃（メタノールから再結晶）実施例
９ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−４−メチル−２−
ピペラジニル）メチル］−５−クロロー２−エトキシベ
／ズアミドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−べ／ジルピペ
リジンの代りに２−アミノメチル−１−ベンジル−４−
メチルピペラジンを用い、実施例７と同様に反応・処理
して目的物を得る。

融点１９９〜２０１’Ｃ（エタノールから再結晶）実施
例１０ ４−アミノ−５−りＣ’０−Ｎ−［（１，４−ジベ／ジ
ル−２−ピペラジニル）メチル］−２−メトキシベンズ
アミドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンと４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香
酸の代りにそれぞれ、２−アミノメチル−１，４−ジベ
ンジルピペラジンと４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸を用い、実施例７と同様に反応・処理して
目的物のシュウ酸塩・１水和物を得る。融点１０３〜１
１０℃（エタノール−ジエチルエーテルから再結晶）実
施例１１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１，４−ジベンジル
−２−ピペラジニル）メチル］−２−エトキシベンズア
ミドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンの代りに２−アミノメチル−１，４−ジベンジル
ピペラジ／を用い、実施例７と同様に反応・処理して目
的物のシュウ酸塩・１水和物を得る。　融点９８〜１０
２℃（エタノール−ジエチルエーテルから再結晶） 実施例１２ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−３−ピペリジル）
メチル］−５−クロロー２−メトキシベンズアミドの製
造： 実施例７における４−アミノ−５−クロロ−２−エトキ
シ安息香酸の代りに４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸を用い、実施例７と同様に反応・処理して
目的物の３／２シユウ酸塩・１水和物を得る。融点１０
４〜１０７℃（エタノールから再結晶） 実施例１３ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，５，８−
テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−クロ
ロー２−エトキシベンズアミドの製造：実施例７におけ
る３−アミノメチル−１−ベンジルピペリジンの代りに
３−アミノメチル−１−ベンジル−１，２，５，８−テ
トラヒドロピリジンを用い、実施例７と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点＋４４−　＋４７°Ｃ（エタ
ノール−トルエンから再結晶） 実施例１４ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−１，、２，５，６
−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−ク
ロロー２−メトキシベンズアミドの製造：実施例７にお
ける３−アミ／メチル−１−べ／ジルピペリジンと４−
アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸の代りにそ
れぞれ、３−アミノメチル−１−ベンジル−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジンと４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸を用い、実施例７と同様に反応
・処理して目的物を得る。融点１４７〜１５０℃（エタ
ノール−トルエンから再結晶） 実施例１５〜１９ 対応する原料化合物を用い、実施例７と同様に反応・処
理して表２に示す化合物を得る。

表２において記載の簡略化のために以下の略号を使用す
る。

Ｍｅ　：メチル基 Ｅｔ：エチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ａ　：エタノール ＩＰ　：イソプロビルアルコール Ｍ　：メタノール （以下余白） 表２ Ｈ２Ｐｈ ′）　Ｒ４の立体配！（相対）ニドランス１）　マス・
スベク）　ルｍ／　ｚ　：　４１５　（Ｍ”　）”’）
　　Ｒ４の立体配二（相対）、シス実施例２０ ４−アミノ−Ｎ　−［（４−ベンジル−１，４−チオモ
ルホリ／−１−オキシド−２−イル）メチル］−５−ク
ロロー２−エトキシベンズアミドの製造＝４−アミノ−
Ｎ−［（４−べ／ジルー１，４−チオモルホリンー２−
イル）メチル］−５−クロロー２−エトキンベ／ズアミ
ド１．１　ｇを塩化メチレン２０１に溶解し、食塩−水
で冷却しながら、ｍ−クロ口過安息香１１０．０２ｇを
加え、１時間撹拌する。

反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出する。打機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を留去する。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出・精製し
、得られる油状物をイソプロピルアルコールから再結晶
して目的物０．３ｇを得る。

融点１９３〜１９５℃ 実施例２１ ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリン−１，１−ジオキシド−２−イル）メヂル］−５
−クロロー２−エトキシベンズアミドの製造： ４−アミノ−Ｎ　−［（４−ベンジル−１，４−チオモ
ルホリン−２−イル）メチルゴー５−クロＩ′ｊ−２−
エトキシベンズアミド０．５ｇを塩化メチレン１０■Ｉ
に溶解し、水冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．４５ｇを加
え、室温に戻し１７時間撹拌する。反応液に飽和重炭酸
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶
媒を留去する。残渣をアセトン−エタノールから再結晶
して目的物０．４ｇを得る。融点１９３〜１９８℃ 特許出願人　　大日本製薬株式会社 代　　理　　人　　　　小　　島　　−兄弟１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１はアルキル基又は非置換もしくは置換ア
   リール（低級）アルキル基を意味し、Ｒ＿２はヒドロキ
   シ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基，シクロアル
   キルオキシ基又は置換基を有するアルコキシ基（該置換
   基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオキソ基である）
   を意味し、Ｒ＿３はアミノ基、ジ置換アミノ基又はアシ
   ルアミノ基を意味し、Ｒ＾４はハロゲン原子を意味する
   か、あるいはＲ＿３とＲ＿４が一緒になって−ＮＨ−Ｎ
   ＝Ｎ−を形成してもよく、Ｒ＿５は水素原子又は低級ア
   ルキル基を意味し、Ｘは単結合又は低級アルキレン基を
   意味し、Ｙは単結合、−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ−、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＿６は低級アルキル基又は非置換もしくは置換ア
   リール（低級）アルキル基を意味するか、あるいはＲ＿
   １と一緒になってエチレン基を形成してもよい）を意味
   し、ｎは０又は１を意味し、破線はＹが−ＣＨ＿２−で
   ｎが０であるときに場合により存在する二重結合を意味
   する。但し、（ｉ）Ｙが単結合であるとき、ｎは０を意
   味し、（ｉｉ）Ｙが−Ｏ−であるとき、ｎは１を意味し
   、（ｉｉｉ）Ｙが単結合又は−ＣＨ＿２−であるとき、
   Ｒ＿１は非置換もしくは置換アリール（低級）アルキル
   基を意味し、（ｉｖ）ｎが０であるとき、Ｘは低級アル
   キレン基を意味する。］ で表される安息香酸アミド誘導体及びその酸付加塩類。