JPH01135775A

JPH01135775A - ピラジン誘導体およびこれを含有する医薬製剤

Info

Publication number: JPH01135775A
Application number: JP29342387A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Suwabe; 諏訪部　泰; Tsuneshi Hijiguro; 肱黒　恒志; Shiho Sakuragi; 桜木　志保; Akihiro Ota; 明廣太田; Yasuo Akita; 秋田　安男
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1987-11-20
Filing date: 1987-11-20
Publication date: 1989-05-29
Also published as: JPH0536434B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なピラジン誘導体およびこれを含有する医
薬製剤に関する。

本発明のピラジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を
有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の
予防に有効である。また、一般にシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を有する化合物は、抗炎症作用を有することが
知られており、本発明のピラジン誘導体は上記阻害作用
を有するので、抗炎症剤としても使用することができる
。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られているが、
作用が弱いものであり、より改善された薬剤の出現が望
まれている。また、心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は
、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、
これを有効に予防する抗血栓症剤の出現が強く望まれて
いる。

従来種々のピラジン誘導体が知られており、例えばジャ
ーナル・オン・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第
２１巻、第１０３〜１０６頁りこは２，３−ジフェニル
ピラジンが記載されている。しかしながらこれらのピラ
ジン誘導体が抗血小板凝集抑制作用を有することはこれ
まで知られていない。

本発明者等は多くの新規なピラジン誘導体を合成し、そ
れらの薬理活性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘
導体が優れた血小板凝集抑制作用ならびに抗炎症作用を
有することを見い出し、本発明を完成させた。

従って、本発明は新規なピラジン誘導体を提供すること
を目的とする。

さらに本発明は有効成分としてピラジン誘導体を含有す
る血小板凝集抑制剤ならびに抗炎症剤を提供することを
目的とする。

°〔問題点を解決するための手段〕かかる目的を達成するため本発明は下記の構成を有する
。

１、式（式中Ｘは水素原子１．シアノ基または低級アルコキシ
基を示し、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シア
ノ基、ナフチルメチル基、置換分としてハロゲン原子ま
たは低級アルキルアミノ基を有する置換ベンジル基、カ
ルボキシル基または低級アルキルオキシカルボニル基を
示す。）を有するピラジン誘導体。

２、前記一般式（Ｉ）を有するピラジン誘導体を含有す
る血小板凝集抑制剤ならびに抗炎症剤。

本発明によれば前記式（１）を有する新規なピラジン誘
導体が提供される。

前記式（Ｉ）においてＸは水素原子、シアノ基または低
級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ）を示す
。

Ｒ，は水素原子またはハロゲン原子（例えば塩素。

臭素、弗素原子）を示す。

ｈは水素原子、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、弗素
原子）、低級アルキル基（例えばメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
）、シアノ基、ナフチルメチル基、カルボキシル基、低
級アルキルオキシカルボニル基（例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル。

プロピオキシカルボニル、イソプロピオキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル）また
は式（ｎ）（式中Ｒ３はハロゲン原子（例えば塩素、臭素、弗素原
子）または低級アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミン
、ブチルアミノ、インブチルアミノ）を示す。）を示す
。

ピラジン誘導体（Ｉ）において、Ｒ＋、　ｌｈがともに
水素原子である化合物は式（式中Ｘは前述したものと同一意義を有する）を有する
ベンジル誘導体と１．２−ジアミン誘導体（ＩＶ）を適
当な有機溶媒（例えばエタノール）中で加熱し得たジヒ
ドロピラジン誘導体（Ｖ）（式中Ｘは前述したものと同一意義を有する）を硫黄と
ともに１００〜１８０℃で加熱することによって製造さ
れる。

ピラジン誘導体（Ｉ）においてＲ１が水素原子、Ｒ２が
ナフチルメチル基、置換分としてハロゲン原子または低
級アルキルアミノ基を有する置換ベンジル基である化合
物は前記ジヒドロピラジン誘導体（Ｖ）にナツトアルデ
ヒド、置換分としてハロゲン原子または低級アルキルア
ミノ基を有する置換ベンズアルデヒドを反応させること
によって製造される。

さらに前記式（１）において、Ｒ１が水素原子又はハロ
ゲン原子、Ｒ，がハロゲン原子であるピラジン誘導体は
前述したＲ、、　ｉｔが水素原子であるピラジン誘導体
（１）を過マレイン酸（Ｐｅｒｍａ　１　ｅｉｃ　ａｃ
ｉｄ）で酸化して、モノ−またはジ−Ｎ−オキサイド体
を得、ついでこれをオキシハロゲン化燐でハロゲン化し
て、２，３−ジフェニル−４（または４．５−）ハロゲ
ン化ピラジン誘導体を製造することができる。

さらに前記式（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子、Ｒ２が
シアノ基、カルボキシル基または低級アルキルオキシカ
ルボニル基であるピラジン誘導体は前述した２、３−ジ
フェニル−４−クロルピラジン誘導体（Ｖｌ）（式中Ｘ
は前述したものと同一意義を有する）とシアン化カリを
パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム）の存在下反応させると、Ｒ２がシ
アノ基を有する（１）が得られる。

この化合物をアルカリ性で加水分解することにより、Ｒ
２がカルボキシル基を有する（Ｉ）が得られ、更にアル
キルエステル化することにより、Ｒ１が低級アルキルオ
キシカルボニル基である（１）が得られる。

本発明のピラジン誘導体は、血小板の凝集を阻害する作
用を有するので、血小板凝集抑制剤として脳血栓等の予
防に有効に使用される。さらに本発明のピラジン誘導体
はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、抗炎症剤とし
ても使用されうる。

投与量は一般に成人１日量約３０〜６００■であり、必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。

投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および薬理試験例を示して本発明をさらに具
体的に説明する。

実施例１２．３−ジフェニル−５，６−シヒドロビラジン２．５
７　ｇ　。

０−クロロベンズアルデヒド１．４０ｇ　、’水酸化カ
リウム０．６７２ｇをメタノール２０ｒＩＩｉに溶解し
、加熱還流下に１時間反応させた。該反応混液よりメタ
ノールを減圧留、去し残渣に水５０ｄを加えこれより酢
酸エチルにて３回抽出を行った。抽出有機層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。

得られた抽出残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン、酢酸エチル８対１溶出画分より粗
生成物を得た。該粗生成物をメタノール、水温液より再
結晶し、無色プリズム晶として２．３−ジフェニル−５
−（０−クロロベンジル）ピラジン２．６３３ｇ　（７
４χ）を得た。融点１１２〜１１４’Ｃ，本島の物性デ
ータは下記式（■）の構造を支持する。

元素分析値：　　ＣＣ２３ＨＩ、ＣｌｌＮｚ　）計算値
　　：　Ｃ，７７，４１：　Ｈ，４，８０；Ｎ、　７．
８５実測値　　：　Ｃ，７７，１３ｉ　Ｈ，４，８１；
　Ｎ、　７．８３ＭＡＳＳ　（＋＋＋／ｚ）　：３５６
　（分子イオンピーク）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（／！　３
）δ（ｐｐｍ）　：４．４２（２Ｈ，ｓ）８．４７（１
８，ｓ）実施例２２．３−ジフェニル−５，６−ジヒドロピラジン（２，
５７ｇ）とｍ−クロロベンズアルデヒド（１、４０ｇ）
を用い、実施例１と同様の操作により融点５８〜５９°
Ｃ（メタノール、水より再結晶）の無色プリズム晶とし
て２゜３−ジフェニル−５−（トクロロベンジル）ピラ
ジン３．３３８ｇ（９４χ）を得た。本島の物性データ
は下記式（■）の構造を支持する。

元素分析値’　　（Ｃｚ３Ｈ１？ＣＩＮｔ）計算値　　
：　Ｃ，７７，４１ｉ　Ｈ，４，８０、Ｎ、　７．８５
実測値　　：　ｅ、　？７．３５　；　Ｈ，４，７５；
　Ｎ、　７．８０ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：３５６　（
分子イオンピーク）＋　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３’）
δ（ｐｐｍ）　：４．１８（２Ｈ，ｓ）、８．４０（Ｉ
Ｈ，ｓ）実施例３２．３−ジフェニル−５，６−ジヒドロピラジン（２，
５７ｇ）とρ−クロロベンズアルデヒド（１，４０ｇ）
を用い、実施例１と同様の操作により融点１０５〜１０
６°Ｃ（イソプロビールアルコールより再結晶）の無色
プリズム晶として２．３−ジフェニル−５−（ｐ−クロ
ロベンジル）ピラジン３．３５８ｇ（９４χ）を得た。

本島の物性データは下記式（ＩＸ）の構造を支持する。

元素分析値：　ＣＣ２３ＨＩ”ｔＣＩ２Ｎｔ）計算値　
　：　Ｃ，？？、４１　　、　Ｈ，４，８０；　Ｎ、　
７．８５実測値　　：　Ｃ，７７，５４；　Ｈ，４，８
０：　Ｎ、　７．８６ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３５
６　（分子イオンピーク）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ
ｓ）δ（ｐｐｍ）　：４．２０（２Ｈ，ｓ）　、８．４
０（ＩＨ，ｓ）実施例４２．３−ジフェニル−５，６−ジヒドロピラジン（２，
５７ｇ）とｐ−ブロモベンズアルデヒド（１，８５ｇ）
を用い、実施例１と同様の操作により融点１００〜１０
１°Ｃ（メタノールより再結晶）の無色針状晶として２
．３−ジフェニル−５−（ｐ−ブロモベンジル）ピラジ
ン３．８７ｇ（９７χ）を得た。本島の物性データは下
記式（Ｘ）の構造を支持する。

元素分析値：　　ＣＣｔｘＨｌｑＢ　ｒＮ２）計算値　
　：　Ｃ，６８，８３、Ｈ，４，２７；　Ｎ、　６．９
８実測値　　：　Ｃ，６８，８４；　Ｈ，４，２４；　
Ｎ、　６．９７ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４０１　（
分子イオンピーク）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｉ　３）δ（ｐ
ｐｍ）　：４．２３　（２Ｈ，ｓ）　、　８．４８　（
ＩＨ，ｓ）以　　下　　余　　白実施例５２．３−ジフェニル−５，６−シヒドロピラジン（２，
５７ｇ）とｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（１，
４９ｇ）を用い、実施例１と同様の操作により融点８０
〜８２℃（メタノール、水より再結晶）の無色プリズム
晶として２．３−ジフェニル−５−（ｐ−ジメチルアミ
ノベンジル）ピラジン３．３６ｇ（９２χ）を得た。氷
晶の物性データは下記式（ＸＩ）の構造を支持する。

元素分析値：　ＣＣｚｓＨｔｓＮｓ）計算値　　：　Ｃ，８２，１６；　Ｈ，６，３４；　Ｎ
、　１１．５０実測値　　：　Ｃ，８２，１４；　Ｈ，
６，３０；　Ｎ、　１１．５０門＾ＳＳ（ｍ／ｚ）：３
６５（分子イオンピーク）’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　
ｚ）δ（ｐｐｍ）：２．８Ｂ（６Ｂ、ｓ）、４．１２（
２Ｈ，ｓ）８．４０（ＩＨ，ｓ）以　　下　　余　　白実施例６２．３−ジフェニル−５，６−シヒドロビラジン（２，
５７ｇ）と１−ナツトアルデヒド（１，５６ｇ）を用い
、実施例１と同様の操作により融点９１〜９２°Ｃ（メ
タノール。

水より再結晶）の無色プリズム晶として２．３−ジフェ
ニル−５−（１−ナフチル）メチルピラジン３．３０ｇ
　（８９χ）を得た。氷晶の物性データは下記式（ＸＩ
）の構造を支持する。

元素分析値：　（Ｃ２？Ｈ２゜Ｎ、）計算値　　：　Ｃ，８７，０６、Ｈ，５，４１、Ｎ、　
７．５２実測値　　：　Ｃ，８６，９６；　Ｈ，５，４
３；　Ｎ、　？、５０ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３７
２　（分子イオンピーク）’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　
３）δ（ｐｐｍ）　：４．７０　（２Ｈ，ｓ）　、　８
．３０（ＩＨ，ｓ）以　　　下　　　余　　　白実施例７２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ピラジン１．４
〜ジオキサイド（１，８０ｇ、　５．６ｎ＋Ｍ）をオキ
シ塩化リン（２０ｄ）に混和し、加熱還流下に１時間反
応させた。

放冷後、該反応混液を氷水中に注ぎ、つづいて炭酸カリ
ウムにて塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留
去すると淡黄色抽出残渣を得た。該残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅ　ｊ！　Ｃ−２
００，３２ｇ、溶媒ベンゼン−Ａ　ｃ　ｏ　Ｈｔの混合
溶液）に付す。第１番目の溶出物質として２．３−ビス
（ｐ−メトキシフェニル）　−５，６−ジクロロピラジ
ン１．５０ｇ（７８χ）を得た。

ヘキサンから再結晶すると無色針状晶として２゜３−ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）−５，６−ジクロロピラジ
ンを得た。融点１２０〜１２１℃。氷晶の物性データは
乍記式（Ｘ　Ｉ［）の構造を支持する。

元素分析値：　（ＣＩ　ａ　Ｈｌ　４　Ｃｆ　２　Ｎ　
２０□）計算値　　：　Ｃ，５９，８５；　Ｈ，３，９
１；　Ｎ、　７．７６実測値　　：　Ｃ，６０，０２；
　Ｈ，３，８８、Ｎ、　７．７９ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）
　：３６０　（分子イオンピーク）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｊｌ！　りδ（ｐｐｍ）　：３．７７　（６Ｈ，ｓ）
　、　６．８３　（４１１，ｄ。

Ｊ＝７．５１１ｚ）、７．４３（４Ｈ，ｄ。

Ｊ・７．５Ｈｚ）実施例８２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ビラジントオキ
サイド（３，９２ｇ、　１２．７ｄ）をオキシ塩化リン
２０ｍ１中に混和し、加熱還流下に３０分間反応させた
。放冷後、該反応混液を氷水中に注ぎ、つづいて炭酸カ
リウムにて塩基性とすると黄橙色固体が析出する。

これを濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　
（Ｗａｋｏｇｅ　ＩＩ　Ｃ−２００，７０ｇ溶媒：ヘキ
サンー塩化メチレン＝１：ｌ）に付すと２．３−ビス（
ｐ−メトキジフェニル）−５−クロロピラジン２．８２
ｇ（７６Ｋ）を得た。

融点１２７〜１２８°Ｃ（淡黄色プリズム晶、エタノー
ルより再結晶）。氷晶の物性データは下記式（ＸＩＶ）
の構造を支持する。

元素分析値：　（ＣｔｓＨ＋５ＣｆｆｉＮｘＯｚ）計算
値　　：　Ｃ，６６，１７、Ｈ，４，’６３　、　Ｎ、
　８．５７実測値　　：　Ｃ，６５，９１；　Ｈ，４，
６３；　Ｎ、　８．６０ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：３２
６　（分子イオンビーク）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ
）δ（ｐｐｍ）　：３．７？　（６Ｂ、　ｓ）　、　６
．７７　（４Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３３（２１（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）。

８．４２（ＩＨ，ｓ）実施例９２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−５−クロロピ
ラジン（３，２７ｇ、　１０ｍＭ）　、　　シアン化カ
リウム（９７５■、１５ｍＭ）　、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（５８０ｍｇ、０．５ｍ
Ｍ）の無水ＤＭＦ　（５０ｄ）溶液をアルゴン気流下４
時間加熱還流する。減圧上溶媒を留去し、水（１００ｄ
ｌ）を加え、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去すると
黒褐色粘着物質を得る。これを中圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー１１（カラム：　Ｋｉｅｓｅ　ｌ　ｇ
ｅ　４２６０　　、２３０〜４００メツシユ、メルク社
製、２０ｍｍＸ２００　ｍｍ、溶媒ヘキサン−ＡｃｏＥ
ｔ＝４−１）に付すと、２．３−ビス（ｐ−メトキシフ
ェニル）−５−シアノピラジン２．６６ｇ（８４χ）を
得た。融点１１０〜１１２°Ｃ（淡黄色針状晶、メタノ
ールより再結晶）。氷晶の物性データは下記式（Ｘ　Ｖ
）の構造を支持する。

＊　　ＵＶＩＬＯＧ　ＡＬＰＣ−１００（応用分光機器
株式会社）元素分析値：　（ＣＩ＊　Ｈｌｓ　Ｎ　ｘ　
Ｏ□）計算値　　：　Ｃ，７１，９１、Ｈ，４，７６；
　Ｎ、　１３．２４実測値　　：　Ｃ，？１．８９　、
　Ｈ，４，６３；　Ｎ、　１３．２７ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ
）　：３１７（分子イオンビーク）・　’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ　３）δ（ｐｐｍ）：３．７７（６Ｈ，ｓ）　
、６．８０（４Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、７．４３（２１＋
、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）８．７０（ＩＨ，５）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｏ＋−’　：　２２６０（ＣＥＮ）実
施例１０２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−５−シアノピ
ラジン（２，０ｇ　、　６．３ｍＭ）のメタノール（４
０ｍ）　、　１．４−ジオキサン（３０ｍｆ）混液に２
０％水酸化ナトリウム溶液を加えた後、４時間加熱還流
する。減圧上溶媒を留去し、５％塩酸溶液を加え中和し
、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去すると粗生成物を
得た。該粗生成物をエタノールより再結晶し、無色針状
晶として２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ピラジ
ン−５−カルボン酸を２．０７　ｇ　（９５χ）得た。

融点２３４〜２３５℃０本品の物性データは下記式（Ｘ
ＶＩ）の構造を支持する。

元素分析値：　（Ｃ＋ｗＨＩ＆Ｎｚｏ−）計算値　　：
　Ｃ，６７，８５；　Ｈ，４，８Ｑ　；Ｎ、　８．３３
実測値　　：　Ｃ，６７，６９；Ｈ，４，８５、Ｎ、　
８．３４ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）　：３３６（分子イオンビ
ーク）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１６９０実施例１
１２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ピラジン−５−
カルボン酸（３３６ｍｇ、　１ｍＭ）のメタノール（５
ｉｆｆｉ）溶液に濃硫酸（０，１ｄ）を加えた後、３時
間加熱還流する。

減圧上溶媒を留去し、水（１５ｍ１．）を加え炭酸カリ
ウムで中和した後、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去
すると粗生成物を得た。該粗生成物をメタノールより再
結晶し、無色針状晶として、２．３−ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）ピラジン−５−カルボン酸メチルエステル
を３２０■（９１χ）を得た。融点１４０〜１４１°Ｃ
０本品の物性データは下記式（Ｘ■）の構造を支持する
。

元素分析値；（Ｃ８゜Ｈ＋５ＮｔＯａ）計算値　　：　
Ｃ，６Ｂ、５６　　；　Ｈ，５，１８；Ｎ、　８．００
実測値　　：　Ｃ，６Ｂ、４０　；　Ｈ，５，１１；　
Ｎ、　７．９３ＭＡＳＳ　（ＩＩ／Ｚ）　：　３５０　
（分子イオンピーク）’＋！−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）
　　δ　（ｐｐｍ）：３．７７（６Ｈ，ｓ）、３．９７
（３Ｈ，ｓ）６．７８（４Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）。

７．４３（４８，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）９．１２（ＩＨ，ｓ）薬理試験例〔血小板凝集抑制作用〕ウサギ頚動脈より１７１０容３．８χクエン酸ナトリウ
ム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に冨む血漿（Ｐ
ＲＰ：５Ｘ１０’個／μ２）を得る。

該ＰＲＰ２００μｌ及び生食２５μｌをキュベツトに入
れ、アブリボメーターにセットし３７°Ｃ２分間加温し
、試験するピラジン誘導体のエタノール溶液１．２５μ
ｌを加え３分間インキュベートした後、血小板の凝集惹
起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラーゲン溶液を
加え血小板凝集をアブリボメーター〔ヘマトレーサー■
：二光バイオサイエンス■〕で測定した。アラキドン酸
（８０１χＭ）またはコラーゲン（１５μｓ／ｍ）によ
って惹起される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を表
１に示す。アセチルサリチル酸を比較例として用いた。

表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著な抗血小
板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本発明に
係るピラジン誘導体も同様な活性を有することが確認さ
れた。尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るピラジ
ン誘導体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００χ
とした場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板
の凝集能を５０％まで抑制する為に要したピラジン誘導
体溶液濃度を意味する。

表１　抗血小板凝集活性〔シクロオキシゲナーゼ阻害作用〕ウサギ頚動脈よりカニユーレを用い、３．８χクエン酸
ナトリウム溶液１容に対し９容の血液を遠沈管に採取す
る。遠心分離により多血小板血漿を得る。多血小板血漿
にその１／１０容の７７ｍＭεＤＴＡ溶液を加えよく混
合後、室温にて２５００回転／分、１０分間遠心分離操
作を行う。上清を捨て洗浄液（塩化ナトリウム１３４１
１ＩＭ、トリスアミノメタン１５ｍＭ、　ＥＤＴＡ　１
ｍＭ　Ｄ−グルコース５ｍＭを蒸溜水に溶解し、１規定
塩化水素でｐＨ７，４に調整したもの）約３　ｒｔｄｌ
で血小板を再懸濁し、室温にて２０００回転／分、１０
分間遠心分離する。上清を捨て沈澱している血小板をＧ
ＩＢ８．０の１／１５Ｍリン酸緩衝液で再懸濁し、血小
板数を６〜８Ｘ１０’個／μｌに調整する。

こうして得られた洗浄血小板をシクロオキシゲナーゼ酵
素源とする。

アラキドン酸３μｇ　、　ｌ　４　Ｃ標識アラキドン酸
（トルエン溶液）０．２μＣ１（１Ｈｇ）を共俳付試験
管に入れ、プロピレングリコール／エタノール混合液（
１：３容）を１滴加え窒素ガス下でエタノール及びトル
エンを蒸発させる。ここに検体溶液を５０μ！加え、さ
らに洗浄血小板を５００μ！加え、３７°Ｃで３分間反
応させる。

氷冷しながら０．５規定塩化水素３滴を加えｐｎを２〜
３にする。酢酸エチル２ｄを加え１０分間振とう抽出を
行い４°Ｃで２５００回転／分、１０分間遠心分離を行
う。

上清をフラスコに移し濃縮後、残渣を１００μ！エタノ
ールに溶解しシリカゲル薄層板（メルク社製６０Ｆ２５
４）に金星スポットする。

展開溶媒（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝９０
：　８　：　１　：０．８）で約１８Ｃ１１展開後、ラ
ジオクロマトスキャナーでプロスタグランジンＥｇ、プ
ロスタグランジンＤ２及びＨＨＴの放射活性の和を測定
し、阻害活性をみた。結果を表２に示す。尚、２表に示
さない本発明に係るピラジン誘導体も同様な活性を有す
ることがｆ！認された。

以　　下　　余　　　白表２．シクロオキシゲナーゼ阻害活性〔象、性毒性〕ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明のピラジン誘導体のＬ
Ｄ、。値はいずれも３００■／ｋｇ以上であり、高い安
全性が確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば新規なピラジン誘導体及びこれを含有す
る医薬製剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、血小板凝集に起因する疾患、特ば心筋梗塞、脳出血
後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症
の予防剤として使用することができる。

また、本発明の上記化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害
作用を有するで、抗炎症剤としても使用することができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘは水素原子、シアノ基または低級アルコキシ基
を示し、Ｒ＿１は水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シ
アノ基、ナフチルメチル基、置換分としてハロゲン原子
または低級アルキルアミノ基を有する置換ベンジル基、
カルボキシル基または低級アルキルオキシカルボニル基
を示す。）を有するピラジン誘導体。
（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘは水素原子、シアノ基または低級アルコキシ基
を示し、Ｒ＿１は水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シ
アノ基、ナフチルメチル基、置換分としてハロゲン原子
または低級アルキルアミノ基を有する置換ベンジル基、
カルボキシル基または低級アルキルオキシカルボニル基
を示す。）を有するピラジン誘導体を含有する血小板凝
集抑制剤。
（３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘは水素原子、シアノ基または低級アルコキシ基
を示し、Ｒ＿１は水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シ
アノ基、ナフチルメチル基、置換分としてハロゲン原子
または低級アルキルアミノ基を有する置換ベンジル基、
カルボキシル基または低級アルキルオキシカルボニル基
を示す。）を有するピラジン誘導体を含有する抗炎症剤
。