JPH0536435B2

JPH0536435B2 -

Info

Publication number: JPH0536435B2
Application number: JP28619887A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Suwabe; Hideto Ushijima; Tadahiko Suzuki; Akihiro Oota; Yasuo Akita
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1987-11-12
Filing date: 1987-11-12
Publication date: 1993-05-31
Also published as: JPH01128972A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は新規なピラジン誘導体およびこれを含
有する血小板凝集抑制剤に関する。本発明のピラジン誘導体は強力の血小板凝集抑
制作用を有するので、血小板凝集に起因する疾患
即ち血栓症等の予防に有効である。また、一般に
シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物
は、抗炎症作用を有することが知られており、本
発明のピラジン誘導体は上記阻害作用を有するの
で、抗炎症剤としての使用も期待される。〔従来の技術および発明が解決しようとする問題
点〕抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られて
いるが、作用が弱いものであり、より改善された
薬剤の出現が望まれている。また、心筋梗塞や脳
血栓といつた血栓症は、近年成人病の中で大きな
割合を占めるに至つており、これを有効に予防す
る抗血栓症剤の出現が強く望まれている。従来種々のピラジン誘導体が知られており、例
えばシヤーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケ
ミストリー、21巻、第103〜106頁には２，３−ジ
フエニルピラジンが記載されている。しかしなが
らこれらのピラジン誘導体が血小板凝集抑制作用
を有することはこれまで知られていない。本発明者等は多くの新規なピラジン誘導体を合
成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、特
定のピラジン誘導体が優れた血小板凝集抑制作用
を有することを見い出し、本発明を完成させた。従つて、本発明は血小板凝集抑制剤として有用
な新規なピラジン誘導体を提供することを目的と
する。さらに本発明は有効成分としてピラジン誘導体
を含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目
的とする。〔問題点を解決するための手段〕かかる目的を達成するため本発明は下記の構成
を有する。１一般式（）又は（）（式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、シアノ基を示す。）
で表されるピラジン誘導体。２前記一般式（）又は（）で表されるピラ
ジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。本発明によれば前記式（）又は（）を有す
る新規なピラジン誘導体が提供される。前記式（）、（）においてＸは水素原子、ハ
ロゲン原子（例えば塩素、臭素、弗素原子）、低
級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、低級
アルキル基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、シアノ
基を示す。ピラジン誘導体（）は式（式中Ｘは前述したものと同一意義を有する）を
有するベンジル誘導体と１，２−ジアミノサイク
ロヘキサン（）を適当な有機溶楳（例えばエタ
ノール）中で加熱後、硫黄とともに100〜180℃で
加熱することによつて製造される。一方、ピラジン誘導体（）は上記式（）
と、０−フエニレンジアミン（）を適当な有機
溶楳（例えばエタノール）中で加熱することによ
り製造される。本発明のピラジン誘導体（）、（）は、血小
板の凝集を阻害する作用を有するので、血小板凝
集抑制剤として脳血栓等の予防に有効に使用され
る。さらに本発明のピラジン誘導体（）、（）
は抗炎症剤としても使用されうる。投与量は一般
に成人１日量約30〜600mgであり、必要により１
〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投
与に適した任意の形態をとることができ、特に経
口投与が望ましいが、静注も可能である。本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。次に実施例および薬理試験例を示して本発明を
さらに具体的に説明する。実施例１アニシル（2.70ｇ、10ｍＭ）、１，２−ジアミ
ノサイクロヘキサン（1.14ｇ、10ｍＭ）のエタノ
ール（40ml）溶液を２時間加熱還流。冷却後、少
量の黄色針状結晶（アニシル）が析出。この結晶
を吸引濾過し、濾取。濾液を減圧留去。得られた
残渣にイオウ（0.64ｇ）を加え、150℃で30分間
加熱。冷却後、反応残渣を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフイー^*（カラム：Kieselgel60、
230〜400メツシユ、メルク社製、20mm×200mm、
溶媒塩化メチレン）に付すと、２，３−ビス（ｐ
−メトキシフエニル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノキサリン1.24ｇ（36％）を得た。融点
189〜190℃（黄色プリズム晶、アセトニトリルよ
り再結晶）。本品の物性データは下記式（）の
構造を支持する。＊UVILOG ALPC−100（応用分光機器株式会
社）元素分析値：（C₂₂H₂₂N₂O₂）計算値：Ｃ、76.27；Ｈ、6.40；Ｎ、8.09 実測値：Ｃ、75.99；Ｈ、6.38；Ｎ、8.13 MASS（ｍ／ｚ）：346（分子イオンピーク）¹ H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：1.95（4H、ｍ）
3.00（4H、ｍ）、3.77（6H、Ｓ）6.78（4H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、7.35（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、実施例２アニシル（10.8ｇ、40ｍＭ）、０−フエニレン
ジアミン（5.32ｇ、40ｍＭ）のメタノール溶液を
10時間加熱還流。冷却後、析出した結晶を濾取。
該結晶をメタノールより再結晶し、無色針状晶と
して２−３−ビス（ｐ−メトキシフエニル）キノ
キサリンを11.0ｇ（80％）得た。融点151〜153℃
本品の物性データは下記式（）の構造を支持す
る。元素分析値：（C₂₂H₁₆N₂O₂）計算値：Ｃ、77.17；Ｈ、5.30；Ｎ、8.18 実施値：Ｃ、77.03；Ｈ、5.31；Ｎ、8.16 MASS（ｍ／ｚ）：342（分子イオンピーク）¹ H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：3.78（6H、ｓ）、
6.83（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.67（2H、dd、Ｊ＝
６Hz、Ｊ＝３Hz）、8.08（2H、dd、Ｊ＝６Hz、
Ｊ＝３Hz）薬理試験例〔血小板凝集抑制作用〕ウサギ頚動脈より1/10容3.8％クエン酸ナトリ
ウム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む
血漿（PRP：５×10⁵個／μ）を得る。該PRP200μ及び生食25μをキユベツトに入
れ、アグリゴメーターにセツトし37℃２分間加温
し、試験するピラジン誘導体のエタノール溶液
1.25μを加え３分間インキユベートした後、血
小板の凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液あるい
はカラーゲン溶液を加え血小板凝集をアグリゴメ
ーター〔ヘマトレーサー：二光バイオサイエン
ス(株)〕で測定した。アラキドン酸（80μM）また
はコラーゲン（15μｇ／ml）によつて惹起される
血小板凝集に対する50％抑制濃度を表１に示す。
アセチルサリチル酸を比較例として用いた。表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著
な抗血小板凝集活性を見出した。また、表１に示
さない本発明に係るピラジン誘導体も同様な活性
を示すことが確認された。尚、表中50％阻害濃度
とは本発明に係るピラジン誘導体を導入しない場
合の血小板の凝集能を100％とした場合、該ピラ
ジン誘導体の導入により前記血小板の凝集能を50
％まで抑制する為に要したピラジン誘導体溶液濃
度を意味する。

〔急性毒性〕

ICR系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明のピラジ
ン誘導体のLD₅₀値はいずれも300mg／Kg以上であ
り、高い安全性が加人された。〔発明の効果〕本発明によれば新規なピラジン誘導体及びこれ
を含有する血小板凝集抑制剤が提供される。本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に制御するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞、脳出血後の虚血性発作、脳梗塞等
血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使用
することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）又は（）（式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、シアノ基を示す。）で
表されるピラジン誘導体。２一般式（）又は（）（式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、シアノ基を示す。）で
表されるピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑
制剤。