JPH0113707B2 - - Google Patents
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- JPH0113707B2 JPH0113707B2 JP18042982A JP18042982A JPH0113707B2 JP H0113707 B2 JPH0113707 B2 JP H0113707B2 JP 18042982 A JP18042982 A JP 18042982A JP 18042982 A JP18042982 A JP 18042982A JP H0113707 B2 JPH0113707 B2 JP H0113707B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- present
- represented
- distilled
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なベンゼンスルホン酸エステル誘
導体に関する。 本発明のベンゼンスルホン酸エステル誘導体
は、文献未記載の新規な化合物であり、下記一般
式（）で表される。 （式中R1は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、ｌは０又は１〜３の整数並びにR2は低級
アルキル基、シクロヘキシルアルキル基又はアラ
ルキル基を示す。） 上記一般式（）中R1、R2で示される低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状もしく
は分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基等を、R1で表される低級アルコキシ基
としては、炭素数１〜４のアルコキシ基、例えば
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロ
ピルオキシ、ブチルオキシ基等を、又、R2でで
表されるシクロヘキシルアルキル基としては、シ
クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シ
クロヘキシルプロピル基等をアラルキル基として
はベンジル、フエネチル基等を各々例示できる。
又、上記R1で表される各置換基は、ベンゼン環
上の任意の位置に存在し得るものであり１個であ
る必要はなく、２〜３個存在していてもよい。 又、本発明化合物は、一般式（）で表される
構造式より明らかなように、シクロヘキサン環に
基づく幾何異性体をも包含するものである。 本発明の上記一般式（）で表される化合物
は、例えば下記に示されるような方法により製造
することができる。即ち一般式 （式中R2は前記と同一の意味を有する。） で表される化合物と、一般式 （式中R1、ｌは前記と同一の意味を有し、ｍ
は０、１又は２を示す。） で表される化合物とを反応させることにより製造
することができる。 上記方法における反応は、通常溶媒中で行われ
る。溶媒としては、反応に関与しないものである
限り特に限定されないが、一般にジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒
石油エーテル、リグロイン等が好適に用いられ
る。化合物（）と化合物（）との使用割合
は、適宜選択すればよいが、一般には化合物
（）に対して化合物（）を等モル以上使用す
るのが有利である。又、反応は一般に約−10〜60
℃、好ましくは約０℃〜室温程度において有利に
進行する。 上記において原料として用いられる化合物
（）は、通常下記のようにして製造される。 即ち、化合物（）に、塩化チオニルを作用さ
せて化合物（）を得、これにジアゾメタンを作
用させて化合物（）を得る。 上記化合物（）及び（）の分離は、それぞ
れ通常の方法、例えばカラムクロマトグラフイー
等の手段により実施できる。 化合物（）とジアゾメタンとの反応は、前記
本発明化合物の製造法に例示したと同様の溶媒
中、化合物（）に対して一般に２倍モル以上の
ジアゾメタンを用いて、約−10℃〜室温程度の温
度条件下に有利に行われる。 上記方法により得られる本発明化合物（）は
通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフイ
ー、再結晶等により単離することができる。 又、更に本発明化合物の幾何異性体（シス、ト
ランス体）が必要であれば、常法に従いカラムク
ロマトグラフイー等の手段により分離することも
できる。 本発明化合物（）は、エステラーゼ阻害作
用、抗脂血症作用を有し、免疫調節剤、抗脂血症
剤、及び抗炎症剤として有用である。 以下、本発明化合物（）を製造するために用
いる一般式（）で表される化合物の製造例を参
考例として挙げ、次いで本発明化合物（）の製
造例を実施例として挙げる。尚、各例において得
られた化合物及びそれらの有する物性を各々表
１、表２及び表３に示す。 表中MSはマススペクトル分析結果（M+）を
示し、又、Ｈ―NMRは核磁気共鳴スペクトル分
析結果（δ値、CDCl3中）を示す。 参考例 １ ４―プロピルオキシ安息香酸エチル23ｇを酢酸
150mlに溶解し、ロジウム―白金（３：１）1.0ｇ
を加えて、室温下、80気圧で水素添加した。反応
後、、不溶物を濾別し濾液は濃縮した。残液に３
規定の水酸化カリウム水溶液100mlとエタノール
100mlを加えて４時間加熱還流した。反応後エタ
ノールを留去し残液は塩酸酸性としてベンゼン50
mlで３回抽出した。 ベンゼン抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し得られた残液は減圧蒸
溜し、沸点140〜143℃／４mmＨｇの４―プロピル
オキシシクロヘキシカルボン酸を13ｇ得た。 次ぎに上記４―プロピルオキシシクロヘキシル
カルボン酸13ｇに塩化チオニル30mlを加え４時間
加熱還流する。反応後、過剰の塩化チオニルを留
去し、得られた残液を液圧蒸溜し、沸点130〜
142／28〜29mmＨｇの４―プロピルオキシシクロ
ヘキシルカルボニルクロライド８ｇを得た。 上記化合物1.5ｇをニトロソウレア10ｇから調
整したジアゾメタンエーテル溶液100ml中に、室
温下で滴下する。反応後、溶媒を減圧下で留去
し、１―ジアゾ―２―（４―プロピルオキシシク
ロヘキシル）―２―エタノン（化合物Ｂ）を得
た。 参考例 ２ 参考例１と同様の操作を行い化合物Ａ、Ｃ、Ｄ
を合成した。 実施例 １ １―ジアゾ―２―（４―プロピルオキシシクロ
ヘキシル）―２―エタノン（化合物Ｂ）1.5ｇを
エーテル50mlに溶解し、室温下、ベンゼンスルホ
ン酸を2.5ｇ加え、窒素の発生が止まるまで撹拌
した。反応後エーテル層は水洗して無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。 乾燥後、溶媒を留去し残液はシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（展開溶媒：CHCl3）にて分
離精製して先の溶出液より、油状の１―ベンゼン
スルホニルオキシ―２―シス―（４―プロピルオ
キシシクロヘキシル）―２―エタノン（化合物
４）1.0ｇを得た。又、後の溶出液より、mp76〜
77℃の１―ベンゼンスルホニルオキシ―２―トラ
ンス―（４―プロピルオキシシクロヘキシル）―
２―エタノン（化合物３）0.7ｇを得た。 実施例 ２ 実施例１と同様の操作を行い、クロマトグラフ
イーにより分離精製し化合物１，２，５を得た。 実施例 ３ １―ジアゾ―２―（４―シクロヘキシルメチル
オキシシクロヘキシル）―２―エタノン（化合物
Ｃ）1.0ｇをエーテル50mlに溶解し、室温下、ベ
ンゼンスルホン酸を1.5ｇ加え、窒素の発生が止
まるまで撹拌した。反応後エーテル層は水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：
CHCl3）にて分離精製し、油状の１―ベンゼンス
ルホニルオキシ―２―（４―シクロヘキシルメチ
ルオキシシクロヘキシル）―２―エタノン（化合
物６）0.8ｇを得た。 実施例 ４ 実施例３と同様の操作を行い化合物７，８，９
を得た。
導体に関する。 本発明のベンゼンスルホン酸エステル誘導体
は、文献未記載の新規な化合物であり、下記一般
式（）で表される。 （式中R1は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、ｌは０又は１〜３の整数並びにR2は低級
アルキル基、シクロヘキシルアルキル基又はアラ
ルキル基を示す。） 上記一般式（）中R1、R2で示される低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状もしく
は分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基等を、R1で表される低級アルコキシ基
としては、炭素数１〜４のアルコキシ基、例えば
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロ
ピルオキシ、ブチルオキシ基等を、又、R2でで
表されるシクロヘキシルアルキル基としては、シ
クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シ
クロヘキシルプロピル基等をアラルキル基として
はベンジル、フエネチル基等を各々例示できる。
又、上記R1で表される各置換基は、ベンゼン環
上の任意の位置に存在し得るものであり１個であ
る必要はなく、２〜３個存在していてもよい。 又、本発明化合物は、一般式（）で表される
構造式より明らかなように、シクロヘキサン環に
基づく幾何異性体をも包含するものである。 本発明の上記一般式（）で表される化合物
は、例えば下記に示されるような方法により製造
することができる。即ち一般式 （式中R2は前記と同一の意味を有する。） で表される化合物と、一般式 （式中R1、ｌは前記と同一の意味を有し、ｍ
は０、１又は２を示す。） で表される化合物とを反応させることにより製造
することができる。 上記方法における反応は、通常溶媒中で行われ
る。溶媒としては、反応に関与しないものである
限り特に限定されないが、一般にジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、アセトニトリル、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒
石油エーテル、リグロイン等が好適に用いられ
る。化合物（）と化合物（）との使用割合
は、適宜選択すればよいが、一般には化合物
（）に対して化合物（）を等モル以上使用す
るのが有利である。又、反応は一般に約−10〜60
℃、好ましくは約０℃〜室温程度において有利に
進行する。 上記において原料として用いられる化合物
（）は、通常下記のようにして製造される。 即ち、化合物（）に、塩化チオニルを作用さ
せて化合物（）を得、これにジアゾメタンを作
用させて化合物（）を得る。 上記化合物（）及び（）の分離は、それぞ
れ通常の方法、例えばカラムクロマトグラフイー
等の手段により実施できる。 化合物（）とジアゾメタンとの反応は、前記
本発明化合物の製造法に例示したと同様の溶媒
中、化合物（）に対して一般に２倍モル以上の
ジアゾメタンを用いて、約−10℃〜室温程度の温
度条件下に有利に行われる。 上記方法により得られる本発明化合物（）は
通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフイ
ー、再結晶等により単離することができる。 又、更に本発明化合物の幾何異性体（シス、ト
ランス体）が必要であれば、常法に従いカラムク
ロマトグラフイー等の手段により分離することも
できる。 本発明化合物（）は、エステラーゼ阻害作
用、抗脂血症作用を有し、免疫調節剤、抗脂血症
剤、及び抗炎症剤として有用である。 以下、本発明化合物（）を製造するために用
いる一般式（）で表される化合物の製造例を参
考例として挙げ、次いで本発明化合物（）の製
造例を実施例として挙げる。尚、各例において得
られた化合物及びそれらの有する物性を各々表
１、表２及び表３に示す。 表中MSはマススペクトル分析結果（M+）を
示し、又、Ｈ―NMRは核磁気共鳴スペクトル分
析結果（δ値、CDCl3中）を示す。 参考例 １ ４―プロピルオキシ安息香酸エチル23ｇを酢酸
150mlに溶解し、ロジウム―白金（３：１）1.0ｇ
を加えて、室温下、80気圧で水素添加した。反応
後、、不溶物を濾別し濾液は濃縮した。残液に３
規定の水酸化カリウム水溶液100mlとエタノール
100mlを加えて４時間加熱還流した。反応後エタ
ノールを留去し残液は塩酸酸性としてベンゼン50
mlで３回抽出した。 ベンゼン抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し得られた残液は減圧蒸
溜し、沸点140〜143℃／４mmＨｇの４―プロピル
オキシシクロヘキシカルボン酸を13ｇ得た。 次ぎに上記４―プロピルオキシシクロヘキシル
カルボン酸13ｇに塩化チオニル30mlを加え４時間
加熱還流する。反応後、過剰の塩化チオニルを留
去し、得られた残液を液圧蒸溜し、沸点130〜
142／28〜29mmＨｇの４―プロピルオキシシクロ
ヘキシルカルボニルクロライド８ｇを得た。 上記化合物1.5ｇをニトロソウレア10ｇから調
整したジアゾメタンエーテル溶液100ml中に、室
温下で滴下する。反応後、溶媒を減圧下で留去
し、１―ジアゾ―２―（４―プロピルオキシシク
ロヘキシル）―２―エタノン（化合物Ｂ）を得
た。 参考例 ２ 参考例１と同様の操作を行い化合物Ａ、Ｃ、Ｄ
を合成した。 実施例 １ １―ジアゾ―２―（４―プロピルオキシシクロ
ヘキシル）―２―エタノン（化合物Ｂ）1.5ｇを
エーテル50mlに溶解し、室温下、ベンゼンスルホ
ン酸を2.5ｇ加え、窒素の発生が止まるまで撹拌
した。反応後エーテル層は水洗して無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。 乾燥後、溶媒を留去し残液はシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（展開溶媒：CHCl3）にて分
離精製して先の溶出液より、油状の１―ベンゼン
スルホニルオキシ―２―シス―（４―プロピルオ
キシシクロヘキシル）―２―エタノン（化合物
４）1.0ｇを得た。又、後の溶出液より、mp76〜
77℃の１―ベンゼンスルホニルオキシ―２―トラ
ンス―（４―プロピルオキシシクロヘキシル）―
２―エタノン（化合物３）0.7ｇを得た。 実施例 ２ 実施例１と同様の操作を行い、クロマトグラフ
イーにより分離精製し化合物１，２，５を得た。 実施例 ３ １―ジアゾ―２―（４―シクロヘキシルメチル
オキシシクロヘキシル）―２―エタノン（化合物
Ｃ）1.0ｇをエーテル50mlに溶解し、室温下、ベ
ンゼンスルホン酸を1.5ｇ加え、窒素の発生が止
まるまで撹拌した。反応後エーテル層は水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：
CHCl3）にて分離精製し、油状の１―ベンゼンス
ルホニルオキシ―２―（４―シクロヘキシルメチ
ルオキシシクロヘキシル）―２―エタノン（化合
物６）0.8ｇを得た。 実施例 ４ 実施例３と同様の操作を行い化合物７，８，９
を得た。
【表】
【表】
【表】
次に、本発明のベンゼンスルホン酸エステル誘
導体につき行われた薬理試験を説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
（0.425ml）に基質として50％エタノール溶液
0.025mlに溶かしたメチルブチレート10μモルを加
え、更にこれに種々の濃度に調整した本発明化合
物の50％エタノール溶液0.05mlを加えた後、直ち
に精製したラツト肝臓マイクロゾーム画分エステ
ラーゼをトリス塩酸緩衝液に溶かした液0.5ml
（37℃、１時間にて9μモルのメチルブチレートを
水解するように調整する）を加え、37℃にて60分
間反応を行う。 反応終了後、メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に
第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量する。 本発明化合物の各種濃度（６点以上）における
エステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、その直
線より50％阻害濃度（IC50）を求める。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に、酵素液（キモトリプシンの0.1ユニツト）を
加え、更に本発明化合物の50％エタノール溶液を
本発明化合物濃度が１×10-4モルとなる量を加え
た後、37℃にて20分間反応を行う。 反応終了後直ちに、基質としてＮ―アセチル―
Ｌ―チロシンエチルエステル（ATEE）の10μモ
ルを加えて、37℃にて30分間反応を行う。反応終
了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害活性測定
法と同様のヒドロキサム酸法にて定量する。キモ
トリプシン阻害率（％）は下式により算出され
る。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物を添加しない反応系のエステ
ル水解量。 Ｂ：本発明化合物を添加した反応系のエステル
水解量。 上記試験結果を表４に示す。
導体につき行われた薬理試験を説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
（0.425ml）に基質として50％エタノール溶液
0.025mlに溶かしたメチルブチレート10μモルを加
え、更にこれに種々の濃度に調整した本発明化合
物の50％エタノール溶液0.05mlを加えた後、直ち
に精製したラツト肝臓マイクロゾーム画分エステ
ラーゼをトリス塩酸緩衝液に溶かした液0.5ml
（37℃、１時間にて9μモルのメチルブチレートを
水解するように調整する）を加え、37℃にて60分
間反応を行う。 反応終了後、メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に
第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量する。 本発明化合物の各種濃度（６点以上）における
エステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、その直
線より50％阻害濃度（IC50）を求める。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に、酵素液（キモトリプシンの0.1ユニツト）を
加え、更に本発明化合物の50％エタノール溶液を
本発明化合物濃度が１×10-4モルとなる量を加え
た後、37℃にて20分間反応を行う。 反応終了後直ちに、基質としてＮ―アセチル―
Ｌ―チロシンエチルエステル（ATEE）の10μモ
ルを加えて、37℃にて30分間反応を行う。反応終
了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害活性測定
法と同様のヒドロキサム酸法にて定量する。キモ
トリプシン阻害率（％）は下式により算出され
る。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物を添加しない反応系のエステ
ル水解量。 Ｂ：本発明化合物を添加した反応系のエステル
水解量。 上記試験結果を表４に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、ｌは０又は１〜３の整数並びにR2は低級
アルキル基、シクロヘキシルアルキル基又はアラ
ルキル基を示す。）で表わされるベンゼンスルホ
ン酸エステル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18042982A JPS5970658A (ja) | 1982-10-13 | 1982-10-13 | ベンゼンスルホン酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18042982A JPS5970658A (ja) | 1982-10-13 | 1982-10-13 | ベンゼンスルホン酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5970658A JPS5970658A (ja) | 1984-04-21 |
| JPH0113707B2 true JPH0113707B2 (ja) | 1989-03-07 |
Family
ID=16083095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18042982A Granted JPS5970658A (ja) | 1982-10-13 | 1982-10-13 | ベンゼンスルホン酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5970658A (ja) |
-
1982
- 1982-10-13 JP JP18042982A patent/JPS5970658A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5970658A (ja) | 1984-04-21 |
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