JPH0113708B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0113708B2 JPH0113708B2 JP20657982A JP20657982A JPH0113708B2 JP H0113708 B2 JPH0113708 B2 JP H0113708B2 JP 20657982 A JP20657982 A JP 20657982A JP 20657982 A JP20657982 A JP 20657982A JP H0113708 B2 JPH0113708 B2 JP H0113708B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- present
- dimethyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なスルホン酸エステル誘導体に関
する。 本発明のスルホン酸エステル誘導体は、文献未
記載の新規な化合物であり下記一般式〔〕で表
わされる。 〔式中R1は低級アルキル基、低級アルコキシ
基又は水素原子を示し、R2及びR3は夫々低級ア
ルキル基を示すか又は互いに結合して之等が結合
する炭素原子と共に炭素数４〜６のシクロアルキ
ル基を形成してもよい。ｌは１〜３の整数を示
す。〕 上記一般式（）中、R1，R2及びR3で示され
る低級アルキル基としては、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル基等
を、R1で示される低級アルコキシ基としてはメ
トキシ，エトキシ，プロピルオキシ基等を、R2
及びR3が互いに結合して、之等の結合する炭素
原子と共に形成し得る炭素数４〜６のシクロアル
キル基としては、シクロブチル基，シクロペンチ
ル基及びシクロヘキシル基を夫々例示することが
できる。また本発明の化合物中には立体異性体を
有する化合物が含まれており、本発明は、そのす
べての異性体をも包含するものである。 本発明の上記一般式（）で表わされる化合物
は、例えば下記の方法により製造することができ
る。 一般式 〔式中R2及びR3は前記に同じ。〕で表わされる
ジアゾ化合物と一般式 〔式中R1，ｌ及びｍは前記に同じ。〕で表わさ
れる化合物とを反応させる。 上記の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては反応に関与しないものである限り、特に限
定されないが、一般にジメチルエーテル，ジエチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等
のエーテル類；アセトニトリル，クロロホルム，
ジクロルメタン等の非プロトン性溶媒；石油エー
テル，リグロイン等が好適に用いられる。ジアゾ
化合物（）と化合物（）との使用割合は、適
宜選択すればよいが、一般にはジアゾ化合物
（）に対して化合物（）を1.2倍モル〜２倍モ
ル程度使用するのが有利である。また、反応温度
は特に限定はないが、一般に約−10〜60℃，好ま
しくは約０℃〜室温程度とするのがよく、この温
度において反応は有利に進行する。 上記反応において原料として用いられるジアゾ
化合物（）は、通常下記反応式に示すように、
公知のカルボン酸化合物（）に塩化チオニル
（SOCl2）を作用させ化合物（）を得、これに
ジアゾメタン（CH2N2）を作用させることによ
り得ることができる。 前記カルボン酸化合物（）と塩化チオニルと
の反応、これにより得られる化合物（）とジア
ゾメタンとの反応は、夫々通常の方法に従い実施
することができる。例えば化合物（）とジアゾ
メタンとの反応は、前記本発明化合物の製造法に
例示したと同様の溶媒中、化合物（）に対して
一般に２倍モル以上のジアゾメタンを用いて、約
−10℃〜室温程度の温度条件下に有利に行なわれ
る。上記各反応の詳細は、後記参考例に示す通り
である。 上記方法により得られる本発明の化合物（）
は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラ
フイ，再結晶、減圧蒸留等により単離することが
できる。 かくして得られる本発明のスルホン酸エステル
誘導体（）は、エステラーゼ阻害作用，抗脂血
症作用等を有し、免疫調節剤，抗脂血症剤等とし
て有用なものである。 以下、本発明化合物（）を製造するために用
いる一般式（）で表わされる化合物の製造例を
参考例として挙げ、次いで本発明化合物（）の
製造例を実施例として挙げる。尚各例において得
られた化合物及びそれらの有する物性を夫々表１
及び表２に示す。各表中MSはマススペクトル分
析結果（M+）を示し、またＨ―NMRは核磁気
共鳴スペクトル分析結果（δ値、ppm、CDCl3
中）を示す。 参考例 １ ４，４―ジメチル―シクロヘキシルカルボン酸
５ｇに過剰の塩化チオニルを加えて３時間加熱撹
拌する。反応後過剰の塩化チオニルを減圧下留去
し、残液にベンゼン10mlを加えて減圧下に蒸留
し、油状の４，４―ジメチル―シクロヘキシルカ
ルボニルクロライドを得る。 次にニトロソウレア10ｇから調製したジアゾメ
タンエーテル溶液100ml中に、室温下に上記で得
た４，４―ジメチル―シクロヘキシルカルボニル
クロライド2.0ｇを滴下し、滴下後約１時間室温
で撹拌する。反応後、溶媒を減圧下で留去して、
淡黄色油状の１―ジアゾ―２―（４，４―ジメチ
ル―シクロヘキシル）―２―エタノン（化合物
Ａ）を定量的に得る。 参考例 ２ ４，４―ジメチル―シクロヘキシルカルボン酸
に代え、４―メチル―４―プロピル―シクロヘキ
シルカルボン酸，スピロ〔４，５〕―デカン―８
―カルボン酸及びスピロ〔５，５〕―ウンデカン
―４―カルボン酸の夫々を原料として用い、参考
例１と同様にして下記表１に示す各化合物Ｂ〜Ｄ
を得る。
する。 本発明のスルホン酸エステル誘導体は、文献未
記載の新規な化合物であり下記一般式〔〕で表
わされる。 〔式中R1は低級アルキル基、低級アルコキシ
基又は水素原子を示し、R2及びR3は夫々低級ア
ルキル基を示すか又は互いに結合して之等が結合
する炭素原子と共に炭素数４〜６のシクロアルキ
ル基を形成してもよい。ｌは１〜３の整数を示
す。〕 上記一般式（）中、R1，R2及びR3で示され
る低級アルキル基としては、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル基等
を、R1で示される低級アルコキシ基としてはメ
トキシ，エトキシ，プロピルオキシ基等を、R2
及びR3が互いに結合して、之等の結合する炭素
原子と共に形成し得る炭素数４〜６のシクロアル
キル基としては、シクロブチル基，シクロペンチ
ル基及びシクロヘキシル基を夫々例示することが
できる。また本発明の化合物中には立体異性体を
有する化合物が含まれており、本発明は、そのす
べての異性体をも包含するものである。 本発明の上記一般式（）で表わされる化合物
は、例えば下記の方法により製造することができ
る。 一般式 〔式中R2及びR3は前記に同じ。〕で表わされる
ジアゾ化合物と一般式 〔式中R1，ｌ及びｍは前記に同じ。〕で表わさ
れる化合物とを反応させる。 上記の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては反応に関与しないものである限り、特に限
定されないが、一般にジメチルエーテル，ジエチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等
のエーテル類；アセトニトリル，クロロホルム，
ジクロルメタン等の非プロトン性溶媒；石油エー
テル，リグロイン等が好適に用いられる。ジアゾ
化合物（）と化合物（）との使用割合は、適
宜選択すればよいが、一般にはジアゾ化合物
（）に対して化合物（）を1.2倍モル〜２倍モ
ル程度使用するのが有利である。また、反応温度
は特に限定はないが、一般に約−10〜60℃，好ま
しくは約０℃〜室温程度とするのがよく、この温
度において反応は有利に進行する。 上記反応において原料として用いられるジアゾ
化合物（）は、通常下記反応式に示すように、
公知のカルボン酸化合物（）に塩化チオニル
（SOCl2）を作用させ化合物（）を得、これに
ジアゾメタン（CH2N2）を作用させることによ
り得ることができる。 前記カルボン酸化合物（）と塩化チオニルと
の反応、これにより得られる化合物（）とジア
ゾメタンとの反応は、夫々通常の方法に従い実施
することができる。例えば化合物（）とジアゾ
メタンとの反応は、前記本発明化合物の製造法に
例示したと同様の溶媒中、化合物（）に対して
一般に２倍モル以上のジアゾメタンを用いて、約
−10℃〜室温程度の温度条件下に有利に行なわれ
る。上記各反応の詳細は、後記参考例に示す通り
である。 上記方法により得られる本発明の化合物（）
は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラ
フイ，再結晶、減圧蒸留等により単離することが
できる。 かくして得られる本発明のスルホン酸エステル
誘導体（）は、エステラーゼ阻害作用，抗脂血
症作用等を有し、免疫調節剤，抗脂血症剤等とし
て有用なものである。 以下、本発明化合物（）を製造するために用
いる一般式（）で表わされる化合物の製造例を
参考例として挙げ、次いで本発明化合物（）の
製造例を実施例として挙げる。尚各例において得
られた化合物及びそれらの有する物性を夫々表１
及び表２に示す。各表中MSはマススペクトル分
析結果（M+）を示し、またＨ―NMRは核磁気
共鳴スペクトル分析結果（δ値、ppm、CDCl3
中）を示す。 参考例 １ ４，４―ジメチル―シクロヘキシルカルボン酸
５ｇに過剰の塩化チオニルを加えて３時間加熱撹
拌する。反応後過剰の塩化チオニルを減圧下留去
し、残液にベンゼン10mlを加えて減圧下に蒸留
し、油状の４，４―ジメチル―シクロヘキシルカ
ルボニルクロライドを得る。 次にニトロソウレア10ｇから調製したジアゾメ
タンエーテル溶液100ml中に、室温下に上記で得
た４，４―ジメチル―シクロヘキシルカルボニル
クロライド2.0ｇを滴下し、滴下後約１時間室温
で撹拌する。反応後、溶媒を減圧下で留去して、
淡黄色油状の１―ジアゾ―２―（４，４―ジメチ
ル―シクロヘキシル）―２―エタノン（化合物
Ａ）を定量的に得る。 参考例 ２ ４，４―ジメチル―シクロヘキシルカルボン酸
に代え、４―メチル―４―プロピル―シクロヘキ
シルカルボン酸，スピロ〔４，５〕―デカン―８
―カルボン酸及びスピロ〔５，５〕―ウンデカン
―４―カルボン酸の夫々を原料として用い、参考
例１と同様にして下記表１に示す各化合物Ｂ〜Ｄ
を得る。
【表】
実施例 １
１―ジアゾ―２―（４，４―ジメチル―シクロ
ヘキシル）―２―エタノン（化合物Ａ）1.8ｇを
エーテル50mlに溶解し、室温下、ベンゼンスルホ
ン酸3.5ｇを加えて窒素の発生がなくなるまで撹
拌する。反応終了後、水洗を行ない、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた結晶はエタノールより再結晶して
融点34.5〜35℃の１―（ベンゼンスルホニルオキ
シ）―２―（４，４―ジメチル―シクロヘキシ
ル）―２―エタノン（化合物１）2.5ｇを得る
（収率80.6％）。 実施例 ２ 適当な原料を用い実施例１と同様の操作を行な
い、下記表２に示す化合物２〜11を合成した。
ヘキシル）―２―エタノン（化合物Ａ）1.8ｇを
エーテル50mlに溶解し、室温下、ベンゼンスルホ
ン酸3.5ｇを加えて窒素の発生がなくなるまで撹
拌する。反応終了後、水洗を行ない、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた結晶はエタノールより再結晶して
融点34.5〜35℃の１―（ベンゼンスルホニルオキ
シ）―２―（４，４―ジメチル―シクロヘキシ
ル）―２―エタノン（化合物１）2.5ｇを得る
（収率80.6％）。 実施例 ２ 適当な原料を用い実施例１と同様の操作を行な
い、下記表２に示す化合物２〜11を合成した。
【表】
【表】
次に、本発明スルホン酸エステル誘導体につき
行なわれた薬理試験を説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に、基質としてメチルブチレート10μモルの50％
エタノール溶液を加え、更にこれに本発明化合物
の50％エタノール溶液を加えた後、直ちに精製し
たラツト肝臓マイクロゾーム画分エステラーゼ溶
液（37℃、１時間にて9μモルのメチルブチレー
トを水解するように調整する）を加え、37℃にて
60分間反応を行なう。 反応終了後、メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に
第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量する。本発明化合物の各種濃度（３点以上）に
おけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、
その濃度の対数を横軸にプロツトして得られた直
線より50％阻害濃度（IC50）を求める。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に、酵素液（キモトリプシンの0.1ユニツト）を
加え、更に本発明化合物の50％エタノール溶液を
加えた後、37℃にて20分間反応を行なう。 反応終了後直ちに、基質としてＮ―アセチル―
Ｌ―チロシンエチルエステル（ATEE）の10μモ
ルを加えて、37℃にて30分間反応を行なう。反応
終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害活性測
定法と同様のヒドロキサム酸法にて定量する。キ
モトリプシン阻害率（％）は下式により算出され
る。 阻害率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×100 Ａ：本発明化合物を添加しない反応系のエステ
ル水解量。 Ｂ：本発明化合物を添加した反応系のエステル
水解量。 以上の方法による本発明化合物のエステラーゼ
に対する50％阻害濃度（IC50）およびキモトリプ
シン阻害率（１×10-4モルにおける）を表３に示
す。
行なわれた薬理試験を説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に、基質としてメチルブチレート10μモルの50％
エタノール溶液を加え、更にこれに本発明化合物
の50％エタノール溶液を加えた後、直ちに精製し
たラツト肝臓マイクロゾーム画分エステラーゼ溶
液（37℃、１時間にて9μモルのメチルブチレー
トを水解するように調整する）を加え、37℃にて
60分間反応を行なう。 反応終了後、メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に
第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量する。本発明化合物の各種濃度（３点以上）に
おけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、
その濃度の対数を横軸にプロツトして得られた直
線より50％阻害濃度（IC50）を求める。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に、酵素液（キモトリプシンの0.1ユニツト）を
加え、更に本発明化合物の50％エタノール溶液を
加えた後、37℃にて20分間反応を行なう。 反応終了後直ちに、基質としてＮ―アセチル―
Ｌ―チロシンエチルエステル（ATEE）の10μモ
ルを加えて、37℃にて30分間反応を行なう。反応
終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害活性測
定法と同様のヒドロキサム酸法にて定量する。キ
モトリプシン阻害率（％）は下式により算出され
る。 阻害率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×100 Ａ：本発明化合物を添加しない反応系のエステ
ル水解量。 Ｂ：本発明化合物を添加した反応系のエステル
水解量。 以上の方法による本発明化合物のエステラーゼ
に対する50％阻害濃度（IC50）およびキモトリプ
シン阻害率（１×10-4モルにおける）を表３に示
す。
【表】
表３より明らかなように本発明化合物は、エス
テラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作用
を有し、抗高脂血症剤，抗炎症剤，免疫抑制剤と
して有用である。
テラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作用
を有し、抗高脂血症剤，抗炎症剤，免疫抑制剤と
して有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は低級アルキル基、低級アルコキシ
基又は水素原子を示し、R2及びR3は夫々低級ア
ルキル基を示すか又は互いに結合して之等が結合
する炭素原子と共に、炭素数４〜６のシクロアル
キル基を形成してもよい。ｌは１〜３の整数を示
す。〕 で表わされるスルホン酸エステル誘導体。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20657982A JPS5995260A (ja) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | スルホン酸エステル誘導体 |
| AU20377/83A AU561755B2 (en) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Sulfonic acid ester derivatives and process for preparing same |
| EP83902902A EP0117876B1 (en) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Sulfonic ester derivatives and process for their preparation |
| DE8383902902T DE3368259D1 (en) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Sulfonic ester derivatives and process for their preparation |
| PCT/JP1983/000300 WO1984000959A1 (fr) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Derives d'ester sulfonique et leur procede de preparation |
| US06/861,635 US4675428A (en) | 1982-09-06 | 1983-09-06 | Sulfonic acid ester derivatives useful as antilipemic agents |
| US07/004,610 US4797502A (en) | 1982-09-06 | 1987-01-20 | Sulfonic acid ester derivatives and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20657982A JPS5995260A (ja) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | スルホン酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5995260A JPS5995260A (ja) | 1984-06-01 |
| JPH0113708B2 true JPH0113708B2 (ja) | 1989-03-07 |
Family
ID=16525735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20657982A Granted JPS5995260A (ja) | 1982-09-06 | 1982-11-24 | スルホン酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5995260A (ja) |
-
1982
- 1982-11-24 JP JP20657982A patent/JPS5995260A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5995260A (ja) | 1984-06-01 |
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