JPH0113466B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0113466B2 JPH0113466B2 JP12097681A JP12097681A JPH0113466B2 JP H0113466 B2 JPH0113466 B2 JP H0113466B2 JP 12097681 A JP12097681 A JP 12097681A JP 12097681 A JP12097681 A JP 12097681A JP H0113466 B2 JPH0113466 B2 JP H0113466B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- present
- cyclohexyl
- chymotrypsin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なナフタレンスルホネート誘導体
及びその塩に関する。 本発明のナフタレンスルホネート誘導体は一般
式 （式中Ｒはアルキル基、シクロヘキシル基又はシ
クロヘキシルアルキル基を示す。） で表わされる。 上記一般式（）中Ｒで示されるアルキル基と
しては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル基
等を、シクロヘキシルアルキル基としては、シク
ロヘキシル基を置換基として有する炭素数１〜６
の直鎖状もしくは分枝状アルキル基例えば２−シ
クロヘキシルエチル、１−エチル−２−シクロヘ
キシルエチル基等を夫々例示できる。 本発明はまた上記一般式（）で表わされるナ
フタレンスルホネート誘導体の薬理的に許容され
る酸付加塩をも包含するものである。該塩を形成
する酸は、上記誘導体のジメチルアミノ基と塩を
形成するものであれば特に限定されないが、例え
ば塩酸、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸等の有機酸等を挙げることができ
る。之等酸を用いる塩形成反応は常法に従い行な
い得る。 本発明の上記一般式（）で表わされる誘導体
及びその塩は、エステラーゼ阻害作用およびキモ
トリプシン阻害作用を有し、抗脂血症剤、抗炎症
剤、および免疫調節剤として有用である。 本発明の一般式（）で示される化合物は、例
えば下記に示す方法により製造される。即ち式 で表わされるスルホニルクロライドと一般式 RCOCH2OH （） （式中Ｒは前記に同じ。） で表わされるα−ヒドロキシケトンとを反応させ
ることにより製造される。 本発明における上記の反応は、通常溶媒中、脱
塩化水素剤である塩基の存在下で行なわれる。溶
媒としては反応に関与しない各種のものを用いる
ことができ、一般にクロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類が
好適に用いられる。塩基としては、一般の脱塩化
水素剤、例えばピリジン、トリエチルアミン、金
属アルコラート、DBU〔１，８−ジアザビシクロ
（５，４，０）−７−ウンデセン〕等が用いられ
る。 スルホニルクロライド（）とα−ヒドロキシ
ケトン（）の使用割合は適宜選択すれば良い
が、一般に夫々等モル量用いるのが好ましい。
又、反応温度は一般に−10゜〜50℃、好ましくは
約0゜〜10℃の範囲とするのがよく、この温度にお
いて反応は有利に進行する。 原料として用いられるα−ヒドロキシケトン
（）は、公知の方法、例えば次のような反応に
従い製造することができる。 RCOCH2X () CH3COOK ――――――→ RCOCH2OCOCH3 () NaOH ――――→ RCOCH2OH () （式中、Ｒは前記に同じ。ＸはＦ、Cl、Ｉ等のハ
ロゲン原子を示す。） 上記において化合物（）と酢酸カリウムとの
反応は通常、溶媒中で行なわれる。溶媒として
は、反応に関与しないものである限り、特に限定
されないが、一般にメタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルム
アミド等が用いられる。化合物（）に対する酢
酸カリウムの使用割合は、適宜に選択されるが、
通常等モルから1.2倍モル程度用いられるのが有
利である。また反応温度は約50℃〜溶媒の沸点程
度とするのが好適である。 上記の反応で得られる化合物（）は単離して
もよいが、通常単離せずに次の反応に用いること
ができる。この反応は化合物（）を水酸化ナト
リウム水溶液を用いて加水分解反応させるもので
あり、この加水分解反応により、目的とするα−
ヒドロキシケトン（）が得られる。該反応にお
ける溶媒としては一般に含水エタノール、含水メ
タノール等の含水アルコール系溶媒が好適に用い
られる。反応温度は通常室温から溶媒の沸点程度
とされる。上記の反応により得られる化合物
（）は、通常の分離手段により単離して本発明
原料として用いることができる。 前記方法により得られる本発明化合物は通常の
分離手段例えば、カラムクロマトグラフイー、再
結晶等により単離精製可能である。 次に本発明を具体的に説明する為参考例及び実
施例を挙げる。また原料化合物（）の代表例を
表１に、本発明化合物の代表例を表２に示す。尚
表中MSはマススペクトル分析結果（M+）を、
Ｈ−NMRは重クロロホルム中で測定した核磁気
共鳴スペクトル分析結果（δ、ppm）を夫々示す
ものである。 参考例 １ シクロヘキシル−クロルメチルケトン（124゜〜
126℃／25mmHg）18ｇと酢酸カリウム14ｇとをエ
タノール100mlに溶解して６時間加熱撹拌した。
反応後不溶物を別し、液を減圧下で蒸留し、
得られた油状物をメタノール60ml及び1N−
NaOH水溶液40mlの混液に溶解して、室温下６
時間撹拌した。その後減圧下でメタノールを留去
し、水層をエーテル30mlで３回抽出後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥後減圧下で溶媒を留去
し、得られた油状物を減圧蒸留して、沸点115゜〜
116℃／15mmHgのシクロヘキシル−ヒドロキシメ
チルケトン（化合物Ｂ）13ｇを得た（収率81.8
％）。 得られた化合物の物性を表１に示す。 参考例 ２〜４ 参考例１と同様の操作により下記表１に示す化
合物Ａ、Ｃ及びＤを夫々合成した。
及びその塩に関する。 本発明のナフタレンスルホネート誘導体は一般
式 （式中Ｒはアルキル基、シクロヘキシル基又はシ
クロヘキシルアルキル基を示す。） で表わされる。 上記一般式（）中Ｒで示されるアルキル基と
しては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル基
等を、シクロヘキシルアルキル基としては、シク
ロヘキシル基を置換基として有する炭素数１〜６
の直鎖状もしくは分枝状アルキル基例えば２−シ
クロヘキシルエチル、１−エチル−２−シクロヘ
キシルエチル基等を夫々例示できる。 本発明はまた上記一般式（）で表わされるナ
フタレンスルホネート誘導体の薬理的に許容され
る酸付加塩をも包含するものである。該塩を形成
する酸は、上記誘導体のジメチルアミノ基と塩を
形成するものであれば特に限定されないが、例え
ば塩酸、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸等の有機酸等を挙げることができ
る。之等酸を用いる塩形成反応は常法に従い行な
い得る。 本発明の上記一般式（）で表わされる誘導体
及びその塩は、エステラーゼ阻害作用およびキモ
トリプシン阻害作用を有し、抗脂血症剤、抗炎症
剤、および免疫調節剤として有用である。 本発明の一般式（）で示される化合物は、例
えば下記に示す方法により製造される。即ち式 で表わされるスルホニルクロライドと一般式 RCOCH2OH （） （式中Ｒは前記に同じ。） で表わされるα−ヒドロキシケトンとを反応させ
ることにより製造される。 本発明における上記の反応は、通常溶媒中、脱
塩化水素剤である塩基の存在下で行なわれる。溶
媒としては反応に関与しない各種のものを用いる
ことができ、一般にクロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類が
好適に用いられる。塩基としては、一般の脱塩化
水素剤、例えばピリジン、トリエチルアミン、金
属アルコラート、DBU〔１，８−ジアザビシクロ
（５，４，０）−７−ウンデセン〕等が用いられ
る。 スルホニルクロライド（）とα−ヒドロキシ
ケトン（）の使用割合は適宜選択すれば良い
が、一般に夫々等モル量用いるのが好ましい。
又、反応温度は一般に−10゜〜50℃、好ましくは
約0゜〜10℃の範囲とするのがよく、この温度にお
いて反応は有利に進行する。 原料として用いられるα−ヒドロキシケトン
（）は、公知の方法、例えば次のような反応に
従い製造することができる。 RCOCH2X () CH3COOK ――――――→ RCOCH2OCOCH3 () NaOH ――――→ RCOCH2OH () （式中、Ｒは前記に同じ。ＸはＦ、Cl、Ｉ等のハ
ロゲン原子を示す。） 上記において化合物（）と酢酸カリウムとの
反応は通常、溶媒中で行なわれる。溶媒として
は、反応に関与しないものである限り、特に限定
されないが、一般にメタノール、エタノール、プ
ロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルム
アミド等が用いられる。化合物（）に対する酢
酸カリウムの使用割合は、適宜に選択されるが、
通常等モルから1.2倍モル程度用いられるのが有
利である。また反応温度は約50℃〜溶媒の沸点程
度とするのが好適である。 上記の反応で得られる化合物（）は単離して
もよいが、通常単離せずに次の反応に用いること
ができる。この反応は化合物（）を水酸化ナト
リウム水溶液を用いて加水分解反応させるもので
あり、この加水分解反応により、目的とするα−
ヒドロキシケトン（）が得られる。該反応にお
ける溶媒としては一般に含水エタノール、含水メ
タノール等の含水アルコール系溶媒が好適に用い
られる。反応温度は通常室温から溶媒の沸点程度
とされる。上記の反応により得られる化合物
（）は、通常の分離手段により単離して本発明
原料として用いることができる。 前記方法により得られる本発明化合物は通常の
分離手段例えば、カラムクロマトグラフイー、再
結晶等により単離精製可能である。 次に本発明を具体的に説明する為参考例及び実
施例を挙げる。また原料化合物（）の代表例を
表１に、本発明化合物の代表例を表２に示す。尚
表中MSはマススペクトル分析結果（M+）を、
Ｈ−NMRは重クロロホルム中で測定した核磁気
共鳴スペクトル分析結果（δ、ppm）を夫々示す
ものである。 参考例 １ シクロヘキシル−クロルメチルケトン（124゜〜
126℃／25mmHg）18ｇと酢酸カリウム14ｇとをエ
タノール100mlに溶解して６時間加熱撹拌した。
反応後不溶物を別し、液を減圧下で蒸留し、
得られた油状物をメタノール60ml及び1N−
NaOH水溶液40mlの混液に溶解して、室温下６
時間撹拌した。その後減圧下でメタノールを留去
し、水層をエーテル30mlで３回抽出後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥後減圧下で溶媒を留去
し、得られた油状物を減圧蒸留して、沸点115゜〜
116℃／15mmHgのシクロヘキシル−ヒドロキシメ
チルケトン（化合物Ｂ）13ｇを得た（収率81.8
％）。 得られた化合物の物性を表１に示す。 参考例 ２〜４ 参考例１と同様の操作により下記表１に示す化
合物Ａ、Ｃ及びＤを夫々合成した。
【表】
実施例 １
シクロヘキシル−ヒドロキシメチルケトン（化
合物Ｂ）1.0ｇと５−ジメチルアミノ−１−ナフ
タレンスルホニルクロライド2.1ｇとを無水ジク
ロルメタン30mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミ
ン1.1mlを滴下し、室温下で７時間撹拌した。そ
の後水洗を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥後、減圧下で蒸留し、得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展
開溶媒はクロロホルム：エタノール＝８：１）に
て分離精製して、m.p.58゜〜59℃の１−（５−ジメ
チルアミノ−１−ナフタレンスルホニルオキシ）
−２−シクロヘキシル−２−エタン（化合物２）
2.0ｇを得た（収率68.4％）。 得られた化合物２の物性を表２に示す。 実施例 ２〜４ 化合物Ｂに代え、化合物Ａ、Ｃ及びＤを夫々用
い、実施例１と同様の操作により、下記表２に示
す化合物１、３及び４を夫々合成した。
合物Ｂ）1.0ｇと５−ジメチルアミノ−１−ナフ
タレンスルホニルクロライド2.1ｇとを無水ジク
ロルメタン30mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミ
ン1.1mlを滴下し、室温下で７時間撹拌した。そ
の後水洗を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥後、減圧下で蒸留し、得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展
開溶媒はクロロホルム：エタノール＝８：１）に
て分離精製して、m.p.58゜〜59℃の１−（５−ジメ
チルアミノ−１−ナフタレンスルホニルオキシ）
−２−シクロヘキシル−２−エタン（化合物２）
2.0ｇを得た（収率68.4％）。 得られた化合物２の物性を表２に示す。 実施例 ２〜４ 化合物Ｂに代え、化合物Ａ、Ｃ及びＤを夫々用
い、実施例１と同様の操作により、下記表２に示
す化合物１、３及び４を夫々合成した。
【表】
次に本発明化合物（）のエステラーゼ阻害作
用およびキモトリプシン阻害作用の試験結果につ
いて説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に基質としてメチルブチレート10μモル50％
エタノール溶液を加え、さらにこれに上記表２
に示す本発明化合物の50％エタノール溶液を加
えた後、ただちに酵素液として、精製したラツ
ト肝臓マイクロゾーム画分エステラーゼ溶液
（37℃、１時間にて9μモルのメチルブチレート
を水解するように調整する）を加え、37℃にて
60分間反応を行つた。 反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体
に第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nｍ）し、残存するメチルブチレート含量
を定量した。本発明化合物の各種濃度（３点以
上）におけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロ
ツトし、その濃度の対数を横軸にプロツトして
得られた直線より50％阻害濃度（IC50）を求め
た。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツ
トを加え、さらに表２に示す本発明化合物の50
％エタノール溶液を加えた後37℃にて20分間反
応を行つた。 反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−
Ｌ−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μ
モル加えて、37℃にて30分間反応を行つた。 反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻
害活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定
量した。キモトリプシン阻害率（％）は下式に
より算出した。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル
水解量 Ｂ：本発明化合物の添加反応系のエステル水
解量 以上の方法による本発明化合物のエステラーゼ
に対する50％阻害濃度（IC50）およびキモトリプ
シン阻害率（１×10-4モルにおける）を表３に示
す。 表３より明らかなように本発明化合物はエステ
ラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作用を
有し、抗高脂血症剤、抗炎症剤、免疫調節剤とし
て有用である。
用およびキモトリプシン阻害作用の試験結果につ
いて説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に基質としてメチルブチレート10μモル50％
エタノール溶液を加え、さらにこれに上記表２
に示す本発明化合物の50％エタノール溶液を加
えた後、ただちに酵素液として、精製したラツ
ト肝臓マイクロゾーム画分エステラーゼ溶液
（37℃、１時間にて9μモルのメチルブチレート
を水解するように調整する）を加え、37℃にて
60分間反応を行つた。 反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒ
ドロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体
に第二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nｍ）し、残存するメチルブチレート含量
を定量した。本発明化合物の各種濃度（３点以
上）におけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロ
ツトし、その濃度の対数を横軸にプロツトして
得られた直線より50％阻害濃度（IC50）を求め
た。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定
量に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツ
トを加え、さらに表２に示す本発明化合物の50
％エタノール溶液を加えた後37℃にて20分間反
応を行つた。 反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−
Ｌ−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μ
モル加えて、37℃にて30分間反応を行つた。 反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻
害活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定
量した。キモトリプシン阻害率（％）は下式に
より算出した。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル
水解量 Ｂ：本発明化合物の添加反応系のエステル水
解量 以上の方法による本発明化合物のエステラーゼ
に対する50％阻害濃度（IC50）およびキモトリプ
シン阻害率（１×10-4モルにおける）を表３に示
す。 表３より明らかなように本発明化合物はエステ
ラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作用を
有し、抗高脂血症剤、抗炎症剤、免疫調節剤とし
て有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒはアルキル基、シクロヘキシル基又はシ
クロヘキシルアルキル基を示す。） で表わされるナフタレンスルホネート誘導体及び
その塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12097681A JPS5821660A (ja) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | ナフタレンスルホネート誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12097681A JPS5821660A (ja) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | ナフタレンスルホネート誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5821660A JPS5821660A (ja) | 1983-02-08 |
| JPH0113466B2 true JPH0113466B2 (ja) | 1989-03-06 |
Family
ID=14799693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12097681A Granted JPS5821660A (ja) | 1981-07-31 | 1981-07-31 | ナフタレンスルホネート誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5821660A (ja) |
-
1981
- 1981-07-31 JP JP12097681A patent/JPS5821660A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5821660A (ja) | 1983-02-08 |
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