JPS625429B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアロフアノイルピペラジン化合
物及びこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関
する。 本発明に係るアロフアノイルピペラジン化合物
は次の一般式で示される。 （式中R¹は低級アルキル基、又はフエニル基
を、R²及びR³は水素原子、又は低級アルキル基
を、R⁴はフエニル基、置換基としてハロゲン原
子，メチル基，トリフルオルメチル基，水酸基，
メトキシ基，メチレンジオキシ基，ニトロ基若し
くはカルボキシル基を有するフエニル基、ピリジ
ル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ベンジル
基、シンナミル基、シクロヘキシル基、低級アル
キル基、置換基として塩素原子若しくは水酸基を
有する低級アルキル基、又は低級アルケニル基を
意味する。以下において同符号は同じものを意味
する） 本発明における上記化合物は文献未記載の新規
化合物であり、鎮痛作用を有し、鎮痛剤として有
用なものであるばかりでなく抗炎症作用も有して
いる。 従来、一般式(1)で示されるアロフアノイルピペ
ラジン化合物については勿論のこと、 なる骨格を有する化合物自体についても全く報告
はなされていなかつた。本発明者は鎮痛作用を有
する化合物を開発する目的で、この種のアロフア
ノイルピペラジン化合物について鋭意研究を重ね
た結果、一般式(1)で示される化合物がその目的に
適合しうることを見いだし、本発明を完成するに
至つた。 本発明におけるアロフアノイルピペラジン化合
物は、以下に例示する方法のいずれかによつて合
成することができる。 方法 Ａ 一般式(2)で示されるアロフアノイルクロリドと
一般式(3)で示されるピペラジンとを反応させるこ
とを特徴とし、次の反応式で表わされる。 上式において、アロフアノイルクロリド(2)とピ
ペラジン(3)との反応は、通常溶媒中で行なわれ
る。溶媒としては反応に関与しないものである限
り特に限定されないが、一般にエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類等が使用される。
反応に際して必要ならば適当な縮合補助情、例え
ばトリアルキルアミン、ピリジン等の塩基性化合
物が使用される。アロフアノイルクロリド(2)とピ
ペラジン(3)との使用割合は適宜選択すればよい
が、一般にアロフアノイルクロリド(2)に対しピペ
ラジン(3)を１〜２倍モル量程度使用するのが有利
である。反応温度も適宜選択すればよいが、一般
に−20〜50℃程度において行なうと反応は有利に
進行する。 方法 Ｂ 一般式(4)で示されるイソシアナートと一般式(5)
で示される尿素とを反応させることを特徴とし、
次の反応式で表わされる。ただし本法はR²が水
素原子である場合に限り適用される。 上式において、イソシアナート(4)と尿素(5)との
反応は通常、触媒の存在下、溶媒中で行なわれ
る。触媒としては一般に無水塩化アルミニウム、
無水塩化第二スズ、四塩化チタン等のルイス酸が
好適に使用される。溶媒としては反応に関与しな
いものである限り特に限定されないが、一般に塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類等が使用される。イソシ
アナート(4)と尿素(5)及び触媒の使用割合は適宜選
択すればよいが、一般に等モル量程度使用するの
が有利である。反応温度も適宜選択すればよい
が、一般に−20℃〜室温程度において行なうと反
応は有利に進行する。 方法 Ｃ 一般式(6)で示されるアロフアノイルピペラジン
と一般式(7)で示されるハロゲン化合物（Ｘはハロ
ゲン原子を意味する）とを反応させることを特徴
とし、次の反応式で表わされる。ただし、本法は
R⁴がフエニル基又は置換基を有するフエニル基
である場合には適用されない。 上式において、アロフアノイルピペラジン(6)と
ハロゲン化合物(7)との反応は通常、塩基性化合物
の存在下、溶媒中で行なわれる。塩基性化合物と
しては例えば、トリアルキルアミン、ピリジン、
炭酸アルカリ等が使用される。溶媒としては反応
に関与しないものである限り特に限定されない
が、一般にメタノール、エタノール、プロパノー
ル等の低級アルコール類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類等が使用される。アロフアノイルピペラジン
(6)、ハロゲン化合物(7)及び塩基性化合物の使用割
合は適宜選択すればよいが、一般に等モル量程度
使用するのが有利である。反応温度も適宜選択す
ればよいが、一般に−20℃〜溶媒の沸点程度にお
いて行なうと反応は有利に進行する。 尚、本反応において原料として用いられるアロ
フアノイルピペラジン(6)は新規化合物であり、こ
れは１−ホルミルピペラジン(8)を出発原料とし、
上記の方法Ａあるいは方法Ｂに従つて一般式(9)で
示される化合物となし、次いで公知の方法（薬学
雑誌74，1049−1052（1954））に従つて脱ホルミ
ル化を行なうことによつて容易に得られる。 上記の方法Ａ〜Ｃにより本発明に係るアロフア
ノイルピペラジン化合物(1)が生成し、これは通常
の分離手段により容易に単離可能である。 本発明に係る鎮痛剤の投与量は有効成分である
一般式(1)のアロフアノイルピペラジン化合物にし
て通常成人１日当り0.5〜1000mg好ましくは１〜
500mgであり、これを１〜４回に分けて投与す
る。投与量は患者の状態や年令等を考慮し個々の
場合に応じて適宜増減される。 投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤、外
用剤等種々の形態で行なわれる。 本発明に係る鎮痛剤は任意慣用の製剤用担体あ
るいは賦形剤を通常用いられる方法により配合さ
れた組成物として調製され、使用に供せられる。 更に具体的に述べれば経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤等は当業界において一般的
に用いられている賦形剤、例えば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、デンプン、シヨ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ソル
ビツト、微結晶セルロース、ポリエチレングリコ
ール、カルボキシメチルセルロース、シリカ、ポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シエラツ
ク等を含有してもよい。錠剤は当業界において周
知の方法でコーテイングしてもよい。 また、経口投与用の液体製剤は水性又は油性の
懸濁液、溶液、シロツプ、エリキシル剤その他で
あつてよく、通常用いられる方法により調製され
る。 注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは
用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であつて
よく、通常用いられる方法により調製される。 直腸投与のためには坐剤用組成物として提供さ
れ、当業界において周知の製剤用担体、例えばポ
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂
肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。 外用剤は好適には軟膏やクリームの形態で投与
され、通常使用される基剤等を添加し、慣用の方
法により調製される。 以下、本発明を一般式(1)で示されるアロフアノ
イルピペラジン化合物の合成例、及びこれによつ
て合成されたアロフアノイルピペラジン化合物の
鎮痛作用試験並びに製剤例等によつて更に具体的
に説明する。 一般式(1)で示されるアロフアノイルピペラジン
化合物のＡ，Ｂ，Ｃ，各法による合成例は下記す
る通りであり、これらの合成例によつて得た化合
物及びこれらの合成例に準じて得た化合物の物性
等は表１に示す通りであつた。 Ａ法による合成例 １ （表１中第６番の化合物の合成例） ジクロルメタン40mlに１−フエニルピペラジン
6.5ｇを溶解し、氷冷下撹拌しながら２，４−ジ
メチルアロフアノイルクロリド3.0ｇを滴下す
る。室温で0.5時間反応させたのち反応液を水洗
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を
留去し、残渣をエタノール−石油エーテルから再
結晶して融点79−80℃の１−（２，４−ジメチル
アロフアノイル）−４−フエニルピペラジン4.0ｇ
（収率72％）を得た。 ２ （表１中第19番の化合物の合成例） ジクロルメタン80mlに１−（ｐ−フルオルフエ
ニル）ピペラジン10.8ｇ、トリエチルアミン6.1
ｇを溶解し、氷冷下撹拌しながら２，４，４−ト
リメチルアロフアノイルクロリド10.0ｇを滴下す
る。室温で１時間反応させたのち反応液を水洗す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留
去し、残渣をエタノール−エーテルから再結晶し
て融点83−84℃の１−（ｐ−フルオルフエニル）−
４−（２，４，４−トリメチルアロフアノイル）
ピペラジン13.7ｇ（収率74％）を得た。 Ｂ法による合成例 １ （表１中第１番の化合物の合成例） ジクロルメタン70mlに４−フエニルピペラジン
−１−カルボキサミド4.1ｇ、メチルイソシアナ
ート1.2ｇを溶解し、氷冷下撹拌しながら無水塩
化第二スズ5.2ｇを滴下する。室温で15時間反応
させたのち水を加えて有機層を分取する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を留去し、残渣
をエタノールから再結晶して融点198−200℃の１
−（４−メチルアロフアノイル）−４−フエニルピ
ペラジン2.7ｇ（収率51％）を得た。 ２ （表１中第12番の化合物の合成例） ジクロルメタン70mlに１−（メチルカルバモイ
ル）−４−（ｍ−トリフルオルメチルフエニル）ピ
ペラジン4.3ｇ、メチルイソシアナート0.9ｇを溶
解し、氷冷下撹拌しながら無水塩化第二スズ3.9
ｇを滴下する。室温で15時間反応させたのち析出
物を取しジクロルメタン−水混合溶液中に加え
て撹拌する。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち溶媒を留去し、残渣をエタノー
ル−石油エーテルから再結晶して融点97−98℃の
１−（２，４−ジメチルアロフアノイル）−４−
（ｍ−トリフルオルメチルフエニル）ピペラジン
3.2ｇ（収率62％）を得た。 Ｃ法による合成例 １ （表１中第44番の化合物の合成例） エタノール20mlに１−（２，４，４−トリメチ
ルアロフアノイル）ピペラジン塩酸塩5.0ｇ、炭
酸ナトリウム3.7ｇを加え、撹拌しながらイソプ
ロピルプロミド2.5ｇを滴下する。還流下に８時
間反応させたのち析出物を去する。液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムで精製すると油状物
が得られる。これを常法により塩酸塩に導き、エ
タノールから再結晶して融点213−215℃の１−
（イソプロピル）−４−（２，４，４−トリメチル
アロフアノイル）ピペラジン塩酸塩3.8ｇ（収率
65％）を得た。 なお上記で使用した１−（２，４，４−トリメ
チルアロフアノイル）ピペラジン塩酸塩は次の様
な方法で合成した。 テトラヒドロフラン600mlに１−ホルミルピペ
ラジン41ｇ、トリエチルアミン54.5ｇを溶解し、
氷冷下撹拌しながら２，４，４−トリメチルアロ
フアノイルクロリド56ｇを滴下する。室温で６時
間反応させたのち析出物を去する。液を濃縮
し、残渣をテトラヒドロフランから再結晶して１
−ホルミル−４−（２，４，４−トリメチルアロ
フアノイル）ピペラジン41ｇを得る。これを6N
−HC800mlに加え、60℃に１時間加熱撹拌した
のち濃縮する。残渣にエタノールを加えて不溶物
を去し、液を濃縮し、残渣をエタノールから
再結晶して融点215℃の１−（２，４，４−トリメ
チルアロフアノイル）ピペラジン塩酸塩35.2ｇを
得た。 元素分析（C₉H₁₈N₄O₂・HCとして） Ｃ Ｈ Ｈ 計算値（％） 43.11 7.64 22.35 実測値（％） 42.92 7.90 22.11

【表】

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【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 鎮痛作用、急性毒性の試験方法は下記する通り
であり、これらの結果は表２に示す通りであつ
た。 鎮痛作用 １ 酢酸ストレツチング法 Kosterらの方法〔Fed.Pro.，18，412
（1959）〕に従つて、ddy系雄性マウス（体重20〜
25ｇ）を用い、薬物100mg／Kgを経口投与した１
時間のちに、0.6％酢酸を動物１匹あたり0.35ml
ずつ腹腔内投与し、ストレツチング症状を観察し
て抑制率（％）を求めた。尚表２中の＊印の数値
は50％有効用量ED₅₀（mg／Kg）を示し、NTは未
試験を意味する。 ２ ハフナー法 藤村らの変法〔京都大学化学研究所報告第25
集，36（1951）〕に従つて、ddy系雄性マウス
（体重20〜25ｇ）を用い、薬物100mg／Kgを経口投
与した30分のちに、閾値用量の塩酸モルヒネ
（2.5mg／Kg）を皮下注し、以後１時間のクレンメ
による疼痛反応を観察し、抑制率（％）を求め
た。尚表２中の＊印の数値は50％有効用量ED₅₀
（mg／Kg）を示し、NTは未試験を意味する。 急性毒性 急性毒性試験は、ddy系雄性マウス（体重20〜
25ｇ）を用い、薬物を経口投与した。投与後の一
般症状は７日間観察し、投与量（mg／Kg）に対す
る死亡数／一群の動物数として表わした。尚表２
中の＊印の数値は50％致死用量LD₅₀（mg／Kg）
を示す。 以上の試験において、薬物はすべて0.1〜0.25
％カルボキシメチルセルロース液中に溶解又は懸
濁して用いた。

【表】

【表】

【表】

【表】 最後に本発明に係るアロフアノイルピペラジン
化合物の製剤例をいくつかあげる。 製剤例 １ 化合物22 ５mg 乳糖 695mg トウモロコシデンプン 280mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg １包当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法により顆粒剤を調製
する。 製剤例 ２ 化合物17 10mg 乳糖 85mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルスターチ 30mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム １mg １錠当り 180mg 上記配合割合で通常の方法により錠剤を調製す
る。 製剤例 ３ 化合物 28 100mg 乳糖 50mg バレイシヨデンプン 50mg 結晶セルロース 109mg ステアリン酸マグネシウム １mg １カプセル当り 400mg 上記配合割合で通常の方法によりカプセル剤を
調製する。 製剤例 ４ 化合物 22 10mg ウイテプゾール Ｗ−35 990mg （ダイナマイトノーベル社製商品名） １個当り 1000mg 上記配合割合で通常の方法に従い坐剤を調製す
る。 製剤例 ５ 化合物 14 ５mg 塩化ナトリウム 18mg 注射用蒸留水 適 量 １管当り ２ml 上記配合割合で通常の方法に従い注射剤を調製
する。 製剤例 ６ 化合物 30 2.0ｇ 白色ワセリン 23.0ｇ ステアリルアルコール 22.0ｇ プロピレングリコール 12.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 精製水 適 量 上記配合割合で通常の方法に従い軟膏剤を調製
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹は低級アルキル基、又はフエニル基
   を、R²及びR³は水素原子、又は低級アルキル基
   を、R⁴はフエニル基、置換基としてハロゲン原
   子，メチル基，トリフルオルメチル基，水酸基，
   メトキシ基，メチレンジオキシ基，ニトロ基若し
   くはカルボキシル基を有するフエニル基、ピリジ
   ル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ベンジル
   基、シンナミル基、シクロヘキシル基、低級アル
   キル基、置換基として塩素原子若しくは水酸基を
   有する低級アルキル基、又は低級アルケニル基を
   意味する）で示されるアロフアノイルピペラジン
   化合物。 ２ 一般式 （式中R¹は低級アルキル基、又はフエニル基
   を、R²及びR³は水素原子、又は低級アルキル基
   を、R⁴はフエニル基、置換基としてハロゲン原
   子，メチル基，トリフルオルメチル基，水酸基，
   メトキシ基，メチレンジオキシ基，ニトロ基若し
   くはカルボキシル基を有するフエニル基、ピリジ
   ル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ベンジル
   基、シンナミル基、シクロヘキシル基、低級アル
   キル基、置換基として塩素原子若しくは水酸基を
   有する低級アルキル基、又は低級アルケニル基を
   意味する）で示されるアロフアノイルピペラジン
   化合物を有効成分として含有する鎮痛剤。