JPH0434541B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はドパミンならびにそのＮ−アルキル誘
導体の新規ピリジンカルボン酸エステルならびに
その製薬的に許容しうる塩に関するものである。
本発明に係る化合物は心臓血管系ならびに腎臓疾
患に対し経口投与でも有効である。本発明はまた
この新規化合物の製法ならびに該化合物を主成分
として含む治療剤にも関する。
導体の新規ピリジンカルボン酸エステルならびに
その製薬的に許容しうる塩に関するものである。
本発明に係る化合物は心臓血管系ならびに腎臓疾
患に対し経口投与でも有効である。本発明はまた
この新規化合物の製法ならびに該化合物を主成分
として含む治療剤にも関する。
本発明に係る新規化合物は下記一般式（）で
表わされる。
表わされる。
式中ＸはＨ、ハロゲン、炭素数１〜４の直鎖ま
たは有枝鎖アルキル、または炭素数１〜４のアル
コキシ基であり；R1およびR2は同一あるいは異
なる基で夫々Ｈあるいは炭素数１〜４の直鎖また
は有枝鎖アルキル基を表わす。
たは有枝鎖アルキル、または炭素数１〜４のアル
コキシ基であり；R1およびR2は同一あるいは異
なる基で夫々Ｈあるいは炭素数１〜４の直鎖また
は有枝鎖アルキル基を表わす。
本発明に係る化合物は一般式（）
（R1およびR2は前述の通り）
で示される化合物と、一般式（）
（式中Ｘは前述せる通り）
で表わされるピリジンカルボン酸を縮合剤の存在
下に反応せしめるか、あるいは酸（）の反応性
誘導体例えばハライド、酸無水物、活性化エステ
ルを反応せしめることにより製造せられる。
下に反応せしめるか、あるいは酸（）の反応性
誘導体例えばハライド、酸無水物、活性化エステ
ルを反応せしめることにより製造せられる。
R1および／またはR2が水素の場合、化合物
（）のアシル化は化合物（）のアミノ基の同
時的アシル化を回避する方法で実施せられる。
（）のアシル化は化合物（）のアミノ基の同
時的アシル化を回避する方法で実施せられる。
この為、反応は強酸性媒体中で実施されアミノ
基が完全にプロトン化されるようになされる。好
適な酸はハロゲン化水素の如き無機酸あるいはト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸の如き有機酸
のいづれでもかまわない。あるいはまた、アミノ
基の望ましからざるアシル化は、フエノールヒド
ロキシ基のエステル化が終つたあとで容易に除去
されうるカルボベンジルオキシ基の如き適当な保
護基で回避することもできる。
基が完全にプロトン化されるようになされる。好
適な酸はハロゲン化水素の如き無機酸あるいはト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸の如き有機酸
のいづれでもかまわない。あるいはまた、アミノ
基の望ましからざるアシル化は、フエノールヒド
ロキシ基のエステル化が終つたあとで容易に除去
されうるカルボベンジルオキシ基の如き適当な保
護基で回避することもできる。
化合物()のエステル化を、ジシクロヘキシル
カルボジイミドの如き縮合剤の存在下に酸()を
用いて実施する場合、反応は０℃〜反応混合物の
還流温度の間の温度で実施せられる。
カルボジイミドの如き縮合剤の存在下に酸()を
用いて実施する場合、反応は０℃〜反応混合物の
還流温度の間の温度で実施せられる。
エステル化剤として酸()のハライド、好まし
くはクロライドあるいはブロマイドを、−15゜〜反
応混合物の沸点の間の温度で用いることもでき
る。この反応は生成するハロゲン化水素と結合す
る適当な塩基化合物例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属炭酸塩ならびに重炭酸塩あるいは
ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジンの如き有機塩基を加
えることにより促進せられる。しかしながら化合
物()のアミノ基の保護がプロトン化による場合
は塩基は加えられず、化合物()のアミノ基がジ
アルキル化あるいは適当な保護基で保護される場
合にのみ加えられ、またピリジンの如き揮発性有
機塩基を過剰に用いると溶媒としても役立つ。
くはクロライドあるいはブロマイドを、−15゜〜反
応混合物の沸点の間の温度で用いることもでき
る。この反応は生成するハロゲン化水素と結合す
る適当な塩基化合物例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属炭酸塩ならびに重炭酸塩あるいは
ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジンの如き有機塩基を加
えることにより促進せられる。しかしながら化合
物()のアミノ基の保護がプロトン化による場合
は塩基は加えられず、化合物()のアミノ基がジ
アルキル化あるいは適当な保護基で保護される場
合にのみ加えられ、またピリジンの如き揮発性有
機塩基を過剰に用いると溶媒としても役立つ。
本発明に使用せられる他のエステル化剤は酸
（）の単独あるいは混合酸無水物あるいは活性
エステルである。
（）の単独あるいは混合酸無水物あるいは活性
エステルである。
この場合エステル化は好ましくは−15℃〜反応
混合物の還流温度の間の温度で実施せられる。上
記原料（酸ハロゲン化物、無水物、エステル）い
づれを用いたエステル化も不活性有機溶剤例えば
炭化水素、より好ましくはハロゲン化炭化水素例
えばメチレンクロライド、非環式あるいは環式エ
ーテル例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エステル例えばエチルアセテー
トあるいはアミド例えばジメチルホルムアミド中
で実施することができる。
混合物の還流温度の間の温度で実施せられる。上
記原料（酸ハロゲン化物、無水物、エステル）い
づれを用いたエステル化も不活性有機溶剤例えば
炭化水素、より好ましくはハロゲン化炭化水素例
えばメチレンクロライド、非環式あるいは環式エ
ーテル例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エステル例えばエチルアセテー
トあるいはアミド例えばジメチルホルムアミド中
で実施することができる。
本発明のさらに別の目的は有機あるいは無機の
製薬的に許容しうる酸例えばメタンスルホン酸、
クエン酸および酒石酸による一般式（）の化合
物の塩である。
製薬的に許容しうる酸例えばメタンスルホン酸、
クエン酸および酒石酸による一般式（）の化合
物の塩である。
試験管内試験および動物試験の結果、一般式
（）の新規化合物ならびにその塩は利尿作用、
直接的脈管拡張作用、特に腎動脈に対する血管拡
張作用、間接的血管拡張作用ならびに変力活性を
有することが確かめられている。従つてそれらは
心臓代償不全、腎機能不全、高血圧、生体器管の
潅注不全で特徴づけられる病的症候群の治療に有
用である。
（）の新規化合物ならびにその塩は利尿作用、
直接的脈管拡張作用、特に腎動脈に対する血管拡
張作用、間接的血管拡張作用ならびに変力活性を
有することが確かめられている。従つてそれらは
心臓代償不全、腎機能不全、高血圧、生体器管の
潅注不全で特徴づけられる病的症候群の治療に有
用である。
カテコールアミン系がエステル化されていない
化合物とことなり、これら化合物は胃腸管からよ
く吸収され、経口投与でも有効である。
化合物とことなり、これら化合物は胃腸管からよ
く吸収され、経口投与でも有効である。
ドパミンならびにそのＮ−アルキル誘導体が利
尿作用、直接的血管拡張作用就中腎動脈に対する
拡張作用、間接的血管拡張作用ならびに変力活性
を有することは衆知である。その主要作用は置換
基の性質に応じて変わり、ドパミンでは変力作用
ならびに利尿、腎動脈血管拡張作用が主体であ
る。Ｎ，Ｎ−ジアルキルドパミンで少なくとも１
方のアルキルがｎ−プロピルであるものでは間接
的血管拡張作用および腎臓血管拡張作用が主体で
あるが、後者はドパミンの作用より低い。
尿作用、直接的血管拡張作用就中腎動脈に対する
拡張作用、間接的血管拡張作用ならびに変力活性
を有することは衆知である。その主要作用は置換
基の性質に応じて変わり、ドパミンでは変力作用
ならびに利尿、腎動脈血管拡張作用が主体であ
る。Ｎ，Ｎ−ジアルキルドパミンで少なくとも１
方のアルキルがｎ−プロピルであるものでは間接
的血管拡張作用および腎臓血管拡張作用が主体で
あるが、後者はドパミンの作用より低い。
一般式（）の化合物の薬理作用からは明らか
に化合物（）および（）の混合物の作用より
大である。
に化合物（）および（）の混合物の作用より
大である。
ラツテにおける利尿効果
被試験化合物は水に溶解し、各群10匹、３群の
ラツテに経口投与された。
ラツテに経口投与された。
第１群：コントロール（水、２ml／Kg）
第２群：Ｎ−メチル−ドパミン３，４−０−ジ
ニコチノイルエステル；0.29ミリモル／Kg＝141
mg／Kg 第３群：Ｎ−メチル−ドパミン0.29ミリモル／
Kg＋ニコチン酸0.58ミリモル／Kg（60＋71mg／
Kg） 各群には５カツプルのラツテを用いた。排泄尿
の容積を処置後30分、１時間、さらに毎時６時間
後まで測定した。平均値および標準誤差をグルー
プ毎にコンピユータ入力した。処置動物での平均
値とコントロールの値の差の意義をダンネツト試
験で試験した。結果は第１図に示されているがＮ
−メチルドパミン３，４−０−ジニコチノイルエ
ステルはＮ−メチルドパミンとニコチン酸の混合
物を投与して認められるものより尿排泄の多いこ
とを示している。
ニコチノイルエステル；0.29ミリモル／Kg＝141
mg／Kg 第３群：Ｎ−メチル−ドパミン0.29ミリモル／
Kg＋ニコチン酸0.58ミリモル／Kg（60＋71mg／
Kg） 各群には５カツプルのラツテを用いた。排泄尿
の容積を処置後30分、１時間、さらに毎時６時間
後まで測定した。平均値および標準誤差をグルー
プ毎にコンピユータ入力した。処置動物での平均
値とコントロールの値の差の意義をダンネツト試
験で試験した。結果は第１図に示されているがＮ
−メチルドパミン３，４−０−ジニコチノイルエ
ステルはＮ−メチルドパミンとニコチン酸の混合
物を投与して認められるものより尿排泄の多いこ
とを示している。
自然高血圧ラツテ（SHR）での血圧降下作用
試験化合物を水にとかし各群５匹、５群のラツ
テに毎日３日間経口投与した。
テに毎日３日間経口投与した。
第１群：コントロール（水、１ml／Kg）
第２群：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドパミン
３，４−０−ジニコチノイルエステル；0.29ミリ
モル／Kg＝162mg／Kg 第３群：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドパミン
0.29ミリモル／Kg＋ニコチン酸0.50ミリモル／Kg
（92＋71.4mg／Kg） 第４群：ニコチン酸0.58ミリモル／Kg 第５群：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドパミン
0.29ミリモル／Kg 第１回および第３回投与後１、２、３、５およ
び８時間目に動脈縮期血圧を測定した。基礎値と
測定値の差をコンピユータ入力した。各グループ
毎に平均値と標準誤差をコンピユータ入力した。
処理動物でみとめられた平均血圧変動値（mmＨ
ｇ）とコントロールの場合の変動値の差をダンネ
ツト試験でしらべ結果を第２図に示した。Ｎ，Ｎ
−ジ−ｎ−プロピルドパミン３，４−ジニコチノ
イルエステルは第１回あるいは第３回投与のいづ
れの後でも明らかに血圧降下作用を示している。
３，４−０−ジニコチノイルエステル；0.29ミリ
モル／Kg＝162mg／Kg 第３群：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドパミン
0.29ミリモル／Kg＋ニコチン酸0.50ミリモル／Kg
（92＋71.4mg／Kg） 第４群：ニコチン酸0.58ミリモル／Kg 第５群：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドパミン
0.29ミリモル／Kg 第１回および第３回投与後１、２、３、５およ
び８時間目に動脈縮期血圧を測定した。基礎値と
測定値の差をコンピユータ入力した。各グループ
毎に平均値と標準誤差をコンピユータ入力した。
処理動物でみとめられた平均血圧変動値（mmＨ
ｇ）とコントロールの場合の変動値の差をダンネ
ツト試験でしらべ結果を第２図に示した。Ｎ，Ｎ
−ジ−ｎ−プロピルドパミン３，４−ジニコチノ
イルエステルは第１回あるいは第３回投与のいづ
れの後でも明らかに血圧降下作用を示している。
これに反し、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ジプロピルドパ
ミン単独、ニコチン酸単独、それらの混合物は効
果がなかつた。
ミン単独、ニコチン酸単独、それらの混合物は効
果がなかつた。
初期的試験でこれらの効果が人間にも認められ
ることが確認された。
ることが確認された。
本発明では有効成分として一般式（）の化合
物あるいらそれらの製薬的に許容しうる塩を含
み、製薬的に許容しうる有機あるいは無機の固体
あるいは液体キヤリヤーを配合した医薬が提供せ
られる。
物あるいらそれらの製薬的に許容しうる塩を含
み、製薬的に許容しうる有機あるいは無機の固体
あるいは液体キヤリヤーを配合した医薬が提供せ
られる。
この薬剤は錠剤、糠衣剤、カプセル、粉剤顆
粒、座薬等の固形であつても、溶液、懸濁液、乳
液の如き液状であつても、あるいはクリーム、軟
膏の如き半固形状であつてもかまわない。
粒、座薬等の固形であつても、溶液、懸濁液、乳
液の如き液状であつても、あるいはクリーム、軟
膏の如き半固形状であつてもかまわない。
それらはまた投与後薬剤が長期にわたり放出さ
れるように調剤することもできる。
れるように調剤することもできる。
通常のキヤリヤー以外に、防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、滲透圧を調整するための塩、バツ
フアー、顔料、芳香剤を含有せしめることができ
る。
潤剤、乳化剤、滲透圧を調整するための塩、バツ
フアー、顔料、芳香剤を含有せしめることができ
る。
それらは既知方法で作られさらに他の治療薬を
加えることもできる。
加えることもできる。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例 １
10ｇ（33ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−カルボ
ベンゾキシドパミンと24ｇ（134ミリモル）のニ
コチノイルクロライド塩酸塩をピリジン150mlに
とかした溶液を撹拌下80℃に４時間保つた。
ベンゾキシドパミンと24ｇ（134ミリモル）のニ
コチノイルクロライド塩酸塩をピリジン150mlに
とかした溶液を撹拌下80℃に４時間保つた。
反応混合物を次に水に注入し、重炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性となし、メチレンクロライドで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発
させた。
ムでアルカリ性となし、メチレンクロライドで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発
させた。
残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ法
（溶離液、メチレンクロライド／エタノール＝
98／２）で精製し、クロマトグラフ的に純粋な
３，４−０−ジ−ニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ
−カルボベンゾキシドパミンを油状物として得た
（収率38.2％）。（シリカゲルでのT.L.C.溶媒：ア
セトン／トルエン／水／ブタノール／酢酸＝１／
１／１／１／１、J2検出、質量スペクトル：511
ｍ／ｅにM+） 実施例 ２ 実施例１と同様方法で、但しニコチノイルクロ
ライド塩酸塩の代りに当量のイソニコチノイルク
ロライド塩酸塩を用い、またカラムクロマトグラ
フイでの溶離液としてメチレンクロライドの混合
物99／１を用い、クロマトグラフ的に純粋（シリ
カゲル上でのT.L.C.、溶媒：メチレンクロライ
ド／エチルアセテート＝45／５、J2検出、質量ス
ペクトル：511ｍ／ｅにM+）な３，４−０−ジ−
イソニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベン
ゾキシドパミンを油状物として得た。
（溶離液、メチレンクロライド／エタノール＝
98／２）で精製し、クロマトグラフ的に純粋な
３，４−０−ジ−ニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ
−カルボベンゾキシドパミンを油状物として得た
（収率38.2％）。（シリカゲルでのT.L.C.溶媒：ア
セトン／トルエン／水／ブタノール／酢酸＝１／
１／１／１／１、J2検出、質量スペクトル：511
ｍ／ｅにM+） 実施例 ２ 実施例１と同様方法で、但しニコチノイルクロ
ライド塩酸塩の代りに当量のイソニコチノイルク
ロライド塩酸塩を用い、またカラムクロマトグラ
フイでの溶離液としてメチレンクロライドの混合
物99／１を用い、クロマトグラフ的に純粋（シリ
カゲル上でのT.L.C.、溶媒：メチレンクロライ
ド／エチルアセテート＝45／５、J2検出、質量ス
ペクトル：511ｍ／ｅにM+）な３，４−０−ジ−
イソニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベン
ゾキシドパミンを油状物として得た。
実施例 ３
実施例１と同様方法で、但しニコチノイルクロ
ライド塩酸塩の代りに当量の５−ブロモ−ニコチ
ノイルクロライド塩酸塩を用い、カラムクロマト
グラフ法の溶離液としてメチレンクロライド／エ
タノール＝99／１の混液を用い、クロマトグラフ
的に純粋（シリカゲル上のT.L.C.、溶媒：メチレ
ンクロライド／エチルアセテート＝40／５、J2検
出、質量スペクトル：669ｍ／ｅにM+）な３，４
−０−ジ−（５−ブロモ−ニコチノイル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−カルボベンゾキシ−ドパミンを油状物
として得た。
ライド塩酸塩の代りに当量の５−ブロモ−ニコチ
ノイルクロライド塩酸塩を用い、カラムクロマト
グラフ法の溶離液としてメチレンクロライド／エ
タノール＝99／１の混液を用い、クロマトグラフ
的に純粋（シリカゲル上のT.L.C.、溶媒：メチレ
ンクロライド／エチルアセテート＝40／５、J2検
出、質量スペクトル：669ｍ／ｅにM+）な３，４
−０−ジ−（５−ブロモ−ニコチノイル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−カルボベンゾキシ−ドパミンを油状物
として得た。
実施例 ４
実施例１と同様方法で、但しＮ−メチル−Ｎ−
カルボベンゾキシ−ドパミンの代りに当量のＮ−
カルボベンゾキシドパミンを用い３，４−ジニコ
チノイル−Ｎ−カルボベンゾキシドパミン（m.
p.86〜90℃、ベンゼンから）を得た。
カルボベンゾキシ−ドパミンの代りに当量のＮ−
カルボベンゾキシドパミンを用い３，４−ジニコ
チノイル−Ｎ−カルボベンゾキシドパミン（m.
p.86〜90℃、ベンゼンから）を得た。
実施例 ５
実施例１で得られた３，４−０−ジニコチノイ
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキシドパミン
５ｇ（9.7ミリモル）、および10％Pd／c750mgをト
リフルオロ酢酸50mlに加えたものをパル装置中、
常圧、室温で１時間水添した。ろ過、蒸発後残渣
をメチレンクロライドにとかし、10％重炭酸ナト
リウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させた。
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキシドパミン
５ｇ（9.7ミリモル）、および10％Pd／c750mgをト
リフルオロ酢酸50mlに加えたものをパル装置中、
常圧、室温で１時間水添した。ろ過、蒸発後残渣
をメチレンクロライドにとかし、10％重炭酸ナト
リウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させた。
得られた生成物をエチルアセテートにとかし、
塩化水素のエチルエーテル液過剰量で処理した。
溶媒を蒸発で除き、残渣をメタノール／エチルア
セテートから結晶化させ、３，４−０−ジ−ニコ
チノイル−Ｎ−メチル−ドパミン トリハイドロ
クロライドを得た。（収率80％；m.p.202〜203℃、
メタノール／エチルアセテートから） この化合物は３，４−ジ−０−ジニコチノイル
−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキシ−ドパミン
のトリフルオロ酢酸溶液を還流しても得られた。
塩化水素のエチルエーテル液過剰量で処理した。
溶媒を蒸発で除き、残渣をメタノール／エチルア
セテートから結晶化させ、３，４−０−ジ−ニコ
チノイル−Ｎ−メチル−ドパミン トリハイドロ
クロライドを得た。（収率80％；m.p.202〜203℃、
メタノール／エチルアセテートから） この化合物は３，４−ジ−０−ジニコチノイル
−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキシ−ドパミン
のトリフルオロ酢酸溶液を還流しても得られた。
実施例 ６
実施例５と同様方法で、但し３，４−０−ジ−
ニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキ
シ−ドパミンの代りに実施例２で得られた３，４
−０−ジ−イソニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−
カルボベンゾキシ−ドパミンの当量を用い、３，
４−０−ジ−イソニコチノイル−Ｎ−メチル−ド
パミン トリハイドロクロライド（m.p.132〜134
℃、メタノール／エチルアセテートから）を得
た。
ニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキ
シ−ドパミンの代りに実施例２で得られた３，４
−０−ジ−イソニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−
カルボベンゾキシ−ドパミンの当量を用い、３，
４−０−ジ−イソニコチノイル−Ｎ−メチル−ド
パミン トリハイドロクロライド（m.p.132〜134
℃、メタノール／エチルアセテートから）を得
た。
実施例 ７
実施例５と同様方法で、但し３，４−０−ジニ
コチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキシ
ドパミンの代りに、実施例３で得た３，４−０−
ジ−（５−ブロモ−ニコチノイル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−カルボベンゾキシドパミンの当量を用い、
３，４−０−ジ−（５−ブロモニコチノイル）−Ｎ
−メチルドパミン トリハイドロクロライド
（m.p.165〜167℃、メタノール／エチルアセテー
トから）を得た。
コチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキシ
ドパミンの代りに、実施例３で得た３，４−０−
ジ−（５−ブロモ−ニコチノイル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−カルボベンゾキシドパミンの当量を用い、
３，４−０−ジ−（５−ブロモニコチノイル）−Ｎ
−メチルドパミン トリハイドロクロライド
（m.p.165〜167℃、メタノール／エチルアセテー
トから）を得た。
実施例 ８
実施例５と同様方法で、但し３，４−０−ジ−
ニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキ
シドパミンの代りに、実施例４で得た３，４−０
−ジニコチノイル−−Ｎ−カルボベンゾキシドパ
ミンの当量を用い、３，４−０−ジニコチノイル
−ドパミン トリハイドロクロライド（m.p.172
〜174℃、メタノール／エチルアセテートから）
を得た。
ニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキ
シドパミンの代りに、実施例４で得た３，４−０
−ジニコチノイル−−Ｎ−カルボベンゾキシドパ
ミンの当量を用い、３，４−０−ジニコチノイル
−ドパミン トリハイドロクロライド（m.p.172
〜174℃、メタノール／エチルアセテートから）
を得た。
実施例 ９
Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドパミン臭化水素酸塩３
ｇ（9.4ミリモル）、ニコチノイルクロライド塩酸
塩5.3ｇ（29.7ミリモル）、ジメチルアミノピリジ
ン50mg（0.4ミリモル）およびピリジン45mlの溶
液を80℃で12時間加熱撹拌した。
ｇ（9.4ミリモル）、ニコチノイルクロライド塩酸
塩5.3ｇ（29.7ミリモル）、ジメチルアミノピリジ
ン50mg（0.4ミリモル）およびピリジン45mlの溶
液を80℃で12時間加熱撹拌した。
溶媒を減圧で除き、残渣をメチレンクロライド
で処理し、重炭酸ナトリウム（1N）で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。
で処理し、重炭酸ナトリウム（1N）で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。
残渣をメタノールにとかし、塩化水素メタノー
ル液で処理し、エチルアセテートで稀釈して３，
４−０−ジニコチノイル−Ｎ−ジ−ｎ−プロピル
ドパミントリハイドロクロライドを得た。（収率
65％；m.p.145〜148℃、エタノール／エチルアセ
テートから；対応するピクロロネートの融点136
〜138℃、95％エタノールから）。
ル液で処理し、エチルアセテートで稀釈して３，
４−０−ジニコチノイル−Ｎ−ジ−ｎ−プロピル
ドパミントリハイドロクロライドを得た。（収率
65％；m.p.145〜148℃、エタノール／エチルアセ
テートから；対応するピクロロネートの融点136
〜138℃、95％エタノールから）。
実施例 10
実施例９と同様方法で、但しＮ−ジ−ｎ−プロ
ピルドパミン臭化水素酸塩の代りに当量のＮ−ｎ
−プロピル−Ｎ−ｎ−ブチルドパミン臭化水素酸
塩を用い、３，４−０−ジニコチノイル−Ｎ−ｎ
−プロピル−Ｎ−ｎ−ブチル−ドパミン トリハ
イドロクロライドを得た。（m.p.154〜156℃、エ
チルアセテートから；対応するピクロロネートの
融点131〜133℃、95％エタノールから）。
ピルドパミン臭化水素酸塩の代りに当量のＮ−ｎ
−プロピル−Ｎ−ｎ−ブチルドパミン臭化水素酸
塩を用い、３，４−０−ジニコチノイル−Ｎ−ｎ
−プロピル−Ｎ−ｎ−ブチル−ドパミン トリハ
イドロクロライドを得た。（m.p.154〜156℃、エ
チルアセテートから；対応するピクロロネートの
融点131〜133℃、95％エタノールから）。
第１図は本発明にかかる化合物Ｎ−メチルドパ
ミン３，４−０−ジニコチノイルエステル（●−
●）と対照物（Ｎ−メチルドパミン＋ニコチン
酸、△−△）をラツテに経口投与した場合の利尿
効果を示す図、第２図は自然高血圧症ラツテに薬
剤を経口投与した場合の動脈縮期血圧の変動を示
す図で、図中Ａは水１ml／Kg；ＢはＮ，Ｎ−ジ−
ｎ−プロピルドパミン３，４−０−ジニコチノイ
ルエステル162mg／Kg；ＣはＮ，Ｎ−ジ−ｎ−プ
ロピルドパミン92mg／Kgとニコチン酸71.4mg／
Kg；Ｄはニコチン酸0.58ミリモル／Kg；ＥはＮ，
Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドパミン92mg／Kgを夫々経
口投与した場合を夫々示す。
ミン３，４−０−ジニコチノイルエステル（●−
●）と対照物（Ｎ−メチルドパミン＋ニコチン
酸、△−△）をラツテに経口投与した場合の利尿
効果を示す図、第２図は自然高血圧症ラツテに薬
剤を経口投与した場合の動脈縮期血圧の変動を示
す図で、図中Ａは水１ml／Kg；ＢはＮ，Ｎ−ジ−
ｎ−プロピルドパミン３，４−０−ジニコチノイ
ルエステル162mg／Kg；ＣはＮ，Ｎ−ジ−ｎ−プ
ロピルドパミン92mg／Kgとニコチン酸71.4mg／
Kg；Ｄはニコチン酸0.58ミリモル／Kg；ＥはＮ，
Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドパミン92mg／Kgを夫々経
口投与した場合を夫々示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４の直鎖
または有枝鎖アルキル、あるいは炭素数１〜４の
アルコキシ基であり；R1およびR2は同一あるい
は異なる基で夫々水素、あるいは炭素数１〜４の
直鎖または有枝鎖アルキル） で示される化合物ならびにその有機あるいは無機
の製薬的に許容しうる酸による塩。 ２ 一般式（） （式中R1およびR2は後述の通り） で表される化合物と、一般式（） （式中Ｘは後述の通り） で表されるピリジンカルボン酸あるいは該酸の反
応性誘導体を反応せしめ、所望により反応生成物
を塩基で処理し、続いて製薬的に許容しうる有機
あるいは無機酸で塩に導くことを特徴とする一般
式（） （式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４の直鎖
または有枝鎖アルキルまたは炭素数１〜４のアル
コキシであり；R1およびR2は同一あるいは異な
つた基で夫々水素、あるいは炭素数１〜４の直鎖
または有枝鎖アルキル基を表す） で示される化合物の製造方法。 ３ 一般式（）の化合物のアミノ基がプロトン
化剤あるいは保護基で保護される特許請求の範囲
第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22761A/82 | 1982-08-06 | ||
| IT8222761A IT1210918B (it) | 1982-08-06 | 1982-08-06 | Esteri piridincarbossilici della dopamina e suoi alchie derivati |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5962570A JPS5962570A (ja) | 1984-04-10 |
| JPH0434541B2 true JPH0434541B2 (ja) | 1992-06-08 |
Family
ID=11200146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58144334A Granted JPS5962570A (ja) | 1982-08-06 | 1983-08-06 | ドパミンならびにそのｎ−アルキル誘導体のピリジンカルボン酸エステル |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644004A (ja) |
| EP (1) | EP0101633B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5962570A (ja) |
| AT (1) | ATE23996T1 (ja) |
| AU (1) | AU1756483A (ja) |
| CA (1) | CA1234572A (ja) |
| DE (1) | DE3368051D1 (ja) |
| DK (1) | DK358283A (ja) |
| ES (1) | ES525464A0 (ja) |
| IE (1) | IE55647B1 (ja) |
| IT (1) | IT1210918B (ja) |
| ZA (1) | ZA835743B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0660141B2 (ja) * | 1989-09-12 | 1994-08-10 | 三井東圧化学株式会社 | ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤 |
| US5290793A (en) * | 1989-09-12 | 1994-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2428253A (en) * | 1940-03-23 | 1947-09-30 | Werder Fritz Von | Water-soluble derivatives of 2-methyl-1, 4-dihydroxy-naphthalene and processes for their production |
| US3904671A (en) * | 1969-04-01 | 1975-09-09 | Sterling Drug Inc | Esters of 3-(hydroxy or hydroxymethyl)-4-hydroxyphenyl aminomethyl ketones |
-
1982
- 1982-08-06 IT IT8222761A patent/IT1210918B/it active
-
1983
- 1983-08-01 AT AT83201138T patent/ATE23996T1/de active
- 1983-08-01 DE DE8383201138T patent/DE3368051D1/de not_active Expired
- 1983-08-01 EP EP83201138A patent/EP0101633B1/en not_active Expired
- 1983-08-03 AU AU17564/83A patent/AU1756483A/en not_active Abandoned
- 1983-08-03 IE IE1839/83A patent/IE55647B1/en unknown
- 1983-08-04 ZA ZA835743A patent/ZA835743B/xx unknown
- 1983-08-05 DK DK358283A patent/DK358283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-05 CA CA000433946A patent/CA1234572A/en not_active Expired
- 1983-08-05 ES ES525464A patent/ES525464A0/es active Granted
- 1983-08-06 JP JP58144334A patent/JPS5962570A/ja active Granted
-
1985
- 1985-02-08 US US06/699,598 patent/US4644004A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0101633B1 (en) | 1986-12-03 |
| US4644004A (en) | 1987-02-17 |
| IT1210918B (it) | 1989-09-29 |
| ES8502972A1 (es) | 1985-02-01 |
| ZA835743B (en) | 1984-06-27 |
| AU1756483A (en) | 1984-02-09 |
| ES525464A0 (es) | 1985-02-01 |
| DE3368051D1 (en) | 1987-01-15 |
| DK358283D0 (da) | 1983-08-05 |
| JPS5962570A (ja) | 1984-04-10 |
| IE831839L (en) | 1984-02-06 |
| IT8222761A0 (it) | 1982-08-06 |
| CA1234572A (en) | 1988-03-29 |
| ATE23996T1 (de) | 1986-12-15 |
| IE55647B1 (en) | 1990-12-05 |
| EP0101633A1 (en) | 1984-02-29 |
| DK358283A (da) | 1984-02-07 |
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