JPH0114911B2

JPH0114911B2 -

Info

Publication number: JPH0114911B2
Application number: JP56066730A
Authority: JP
Inventors: Takao Nishi; Fujio Tafusa; Tatsuyoshi Tanaka; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-04-30
Filing date: 1981-04-30
Publication date: 1989-03-14
Also published as: JPS57183761A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルボスチリル誘導体およびそ
の塩、さらに詳しくは、下記一般式(1)で表わされ
るカルボスチリル誘導体およびその塩に関する。〔式中、R¹はカルボキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、基

【式】（R²およびR³は置換基として水酸基を有することのある低級アル
キル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
キル基、またはフエニル環上に置換基として低級
アルコキシ基を有することのあるフエニル低級ア
ルキル基を示す）、または基

【式】（R⁴は、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キル低級アルキル基またはフエニル基を示す）を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す〕本発明の化合物は、優れた血小板凝集抑制作
用、ホスホジエステラーゼ阻害作用、心収縮力増
強作用（陽性変力作用）、抗潰瘍作用、消炎作用、
降圧作用、脳血流増加作用、血小板塊解離作用、
スロンボキサンA₂拮抗作用などを有し、脳卒中、
脳梗塞、心筋梗塞などの血栓症の予防および治療
剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗喘息剤、強心剤、
降圧剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤として
有用である。本明細書において、低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチ
ルトリメチレン、１−メチルトリメチレン基等が
挙げられる。低級アルコキシカルボニル基として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。低級アル
キル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等が挙げられる。置換基として水酸基を有することのある低級ア
ルキル基としては、例えば前記の低級アルキル基
およびヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チル、２−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペ
ンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−メチル−
２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、
２，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロ
キシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、
3.4−ジヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキ
シペンチル、３，４−ジヒドロキシヘキシル基等
の置換基として水酸基を１〜２個有することのあ
る低級アルキル基を挙げることができる。低級アルカノイルオキシ低級アルキル基として
は、例えば２−ホルミルオキシエチル、４−ホル
ミルオキシブチル、２−ホルミルオキシプロピ
ル、アセチルオキシメチル、２−アセチルオキシ
エチル、３−アセチルオキシプロピル、４−アセ
チルオキシブチル、５−アセチルオキシペンチ
ル、６−アセチルオキシヘキシル、１−メチル−
２−アセチルオキシエチル、２−アセチルオキシ
プロピル、１，１−ジメチル−２−アセチルオキ
シエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−
ブチリルオキシエチル、４−ブチリルオキシブチ
ル、２−イソブチリルオキシエチル、２−ペンタ
ノイルオキシエチル、５−ペンタノイルオキシペ
ンチル、２−tert−ブチルカルボニルオキシエチ
ル、２−ヘキサノイルオキシエチル、６−ヘキサ
ノイルオキシヘキシル基等を挙げることができ
る。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を
挙げることができる。シクロアルキル低級アルキル基としては、例え
ばシクロプロピルメチル、４−シクロヘキシルブ
チル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシ
ルメチル、２−シクロペンチルプロピル、３−シ
クロヘキシルプロピル、シクロペンチルメチル、
２−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘプチル
プロピル、２−シクロヘプチルエチル、３−シク
ロブチルプロピル、１，１−ジメチル−２−シク
ロヘキシルメチル、１−メチル−２−シクロペン
チルエチル、２−シクロオクチルエチル、５−シ
クロヘキシルペンチル、６−シクロヘキシルヘキ
シル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ基等を挙げることができる。フエニル環上に置換基として、低級アルコキシ
基を有することのあるフエニル低級アルキル基と
しては、例えばベンジル、２−フエニルエチル、
１−フエニルエチル、３−フエニルプロピル、４
−フエニルブチル、１，１−ジメチル−２−フエ
ニルエチル、５−フエニルペンチル、６−フエニ
ルヘキシル、２−メチル−３−フエニルプロピ
ル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジ
ル、４−メトキシベンジル、３−エトキシベンジ
ル、２−プロポキシベンジル、３−イソプロポキ
シベンジル、４−tert−ブトキシベンジル、２−
（３−メトキシフエニル）エチル、２−（４−メト
キシフエニル）エチル、２−（２−エトキシフエ
ニル）エチル、２−（３−ブトキシフエニル）エ
チル、１−（４−エトキシフエニル）エチル、３
−（２−メトキシフエニル）プロピル、２−メチ
ル−３−（４−メトキシフエニル）プロピル、６
−（４−メトキシフエニル）ヘキシル、２，３−
ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジエトキシベンジル、２−（３，４
−ジメトキシフエニル）エチル、３−（２，３−
ジメトキシフエニル）プロピル、３−（３−メト
キシ−４−エトキシフエニル）プロピル、５−
（３，４−ジメトキシフエニル）ペンチル基等の
フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を
１〜２個有することのあるフエニル低級アルキル
基を挙げることができる。本発明の代表的な化合物を以下に列挙する。３−（２−カルボキシエトキシ）カルボスチリ
ル３−（３−カルボキシプロポキシ）カルボスチ
リル３−（２−メチル−４−カルボキシブトキシ）
カルボスチリル３−（２−メトキシカルボニルエトキシ）カル
ボスチリル３−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）カ
ルボスチリル３−（３−ブトキシカルボニルプロポキシ）カ
ルボスチリル３−（３−ヘキシルオキシカルボニルプロポキ
シ）カルボスチリル３−（４−メトキシカルボニルブトキシ）カル
ボスチリル３−（６−メトキシカルボニルヘキシルオキシ）
カルボスチリル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメト
キシ）カルボスチリル３−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカル
ボニル）エトキシ〕カルボスチリル３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル３−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル３−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ル）ブトキシ〕カルボスチリル３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミ
ノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチリル３−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル）ペンチルオキシ〕カルボスチリル３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノカルボニルメトキシ〕カルボスチリル３−｛２−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノカルボニル〕エトキシ｝カルボス
チリル３−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）アミノカルボニル〕エトキシ｝カルボ
スチリル３−｛３−〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボスチ
リル３−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カル
ボスチリル３−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２
−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
（１，２−ジヒドロキシエチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル３−｛５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシペンチル）アミノカルボニル〕ペンチルオ
キシ｝カルボスチリル３−〔３−｛Ｎ−（２−アセチルオキシエチル）−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル｝プロポキ
シ〕カルボスチリル３−〔３−｛Ｎ−（４−アセチルオキシブチル）−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル｝プロポキ
シ〕カルボスチリル３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ
カルボニルメトキシ）カルボスチリル３−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリル３−｛２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕エトキシ｝カ
ルボスチリル３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル３−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル３−〔３−（Ｎ−プロピオニルオキシメチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル３−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロオクチル
アミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル３−〔３−｛Ｎ−（４−アセチルオキシブチル）−
Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル｝プ
ロポキシ〕カルボスチリル３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチリル３−｛４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕ブトキシ｝カ
ルボスチリル３−｛４−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕ブトキシ｝カ
ルボスチリル３−｛４−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル３−｛５−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル〕ペンチルオ
キシ｝カルボスチリル３−｛６−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘプチルアミノカルボニル〕ヘキシルオキ
シ｝カルボスチリル３−｛６−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル〕ヘ
キシルオキシ｝カルボスチリル３−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメ
チルアミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリ
ル３−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチルメ
チルアミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリ
ル３−｛２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
（２−シクロヘキシルエチル）アミノカルボニル〕
エトキシ｝カルボスチリル３−｛２−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−シ
クロヘキシルプロピル）アミノカルボニル〕エト
キシ｝カルボスチリル３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シク
ロヘキシルメチルアミノカルボニルメトキシ〕カ
ルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオクチルメ
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチ
リル３−｛３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノカ
ルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−シク
ロヘキシルプロピル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（６−シクロヘキ
シルヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ
−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル３−〔４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロヘキシル
メチルアミノカルボニル〕ブトキシ｝カルボスチ
リル３−〔４−（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−シクロ
ペンチルメチルアミノカルボニル）ブトキシ〕カ
ルボスチリル３−｛４−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノカ
ルボニル〕ブトキシ｝カルボスチリル３−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−シクロヘキ
シルプロピル）アミノカルボニル〕ペンチルオキ
シ｝カルボスチリル３−｛５−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕ペンチ
ルオキシ｝カルボスチリル３−〔５−｛Ｎ−（３−ホルミルオキシプロピル）
−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル｝
ペンチルオキシ〕カルボスチリル３−｛６−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕ヘキシ
ルオキシ｝カルボスチリル３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベン
ジルアミノカルボニルメトキシ〕カルボスチリル３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−
フエニルエチル）アミノカルボニルメトキシ〕カ
ルボスチリル３−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノカ
ルボニル）エトキシ〕カルボスチリル３−〔２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジル
アミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリル３−｛２−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（３−フエニルプロピル）アミノカルボ
ニル〕エトキシ｝カルボスチリル３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
（２−フエニルエチル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
（１−メチル−２−フエニルエチル）アミノカル
ボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（４−フエニルブチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−（６−フエニルヘキシル）アミノカルボニル〕
プロポキシ｝カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フ
エニルエチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル３−〔３−｛Ｎ−（２−アセチルオキシエチル）−
Ｎ−ベンジルアミノカルボニル｝プロポキシ〕カ
ルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリル３−｛４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フエニルプ
ロピル）アミノカルボニル〕ブトキシ｝カルボス
チリル３−〔４−（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンジ
ルアミノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチリル３−｛４−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
（５−フエニルペンチル）アミノカルボニル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル３−｛５−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル〕ペンチル
オキシ｝カルボスチリル３−｛６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フエニルエ
チル）アミノカルボニル〕ヘキシルオキシ｝カル
ボスチリル３−｛６−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（６−フエニル
ヘキシル）アミノカルボニル〕ヘキシルオキシ｝
カルボスチリル３−｛６−〔Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−
Ｎ−ベンジルアミノカルボニル〕ヘキシルオキ
シ｝カルボスチリル３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジ
ル）アミノカルボニルメトキシ〕カルボスチリル３−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）アミノカルボニル〕エトキシ｝カルボス
チリル３−｛２−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボ
ニル〕エトキシ｝カルボスチリル３−((２−｛Ｎ−〔２，３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−Ｎ−〔２−（４−エトキシフエニル）エチル〕
アミノカルボニル｝エトキシ))カルボスチリル３−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボ
スチリル３−((３−｛Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕−Ｎ
−〔３−（３−プロポキシフエニル）プロピル〕ア
ミノカルボニル｝プロポキシ))カルボスチリル３−((３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（３，４−
ジメトキシフエニル）エチル〕アミノカルボニ
ル｝プロポキシ))カルボスチリル３−((３−｛Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−〔４−
（４−メトキシフエニル）ブチル〕アミノカルボ
ニル｝プロポキシ))カルボスチリル３−((４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（２−メト
キシフエニル）プロピル〕アミノカルボニル｝ブ
トキシ))カルボスチリル３−((４−｛Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（３，４−
ジメトキシフエニル）ヘキシル〕アミノカルボニ
ル｝ブトキシ))カルボスチリル３−｛４−〔Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，
４−ジエトキシベンジル）アミノカルボニル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル３−((４−｛Ｎ−〔４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ
−〔５−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル〕
アミノカルボニル｝ブトキシ))カルボスチリル３−｛４−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３，４
−ジメトキシベンジル）アミノカルボニル〕ブト
キシ｝カルボスチリル３−｛５−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）アミノ
カルボニル〕ペンチルオキシ｝カルボスチリル３−｛５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシベンジル）アミノカルボニル〕ペンチルオキ
シ｝カルボスチリル３−｛６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシベンジル）アミノカルボニル〕ヘキシルオキ
シ｝カルボスチリル３−〔（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）メトキシ〕カルボスチリル３−〔（１−シクロヘキシル−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル）メトキシ〕カルボスチ
リル３−〔（１−シクロペンチル−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル）メトキシ〕カルボスチ
リル３−〔（１−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）メトキシ〕カルボスチリル３−〔２−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボスチリル３−〔２−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボスチリル３−〔２−（１−ブチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボスチリル３−〔２−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボ
スチリル３−〔２−（１−シクロペンチル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボ
スチリル３−〔２−（１−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボスチリ
ル３−〔３−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボスチリ
ル３−〔３−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボスチリ
ル３−〔３−（１−tert−ブチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボ
スチリル３−〔３−（１−ヘキシル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボスチ
リル３−〔３−（１−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボスチ
リル３−〔３−（１−シクロブチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボ
スチリル３−〔３−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）プロポキシ〕カル
ボスチリル３−〔３−（１−シクロオクチル）−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）プロポキシ〕カル
ボスチリル３−〔４−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）ブトキシ〕カルボスチリル３−〔４−（１−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）ブトキシ〕カルボスチリ
ル３−〔４−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）ブトキシ〕カルボ
スチリル３−〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）ペンチルオキシ〕カルボス
チリル３−〔５−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）ペンチルオキシ〕
カルボスチリル３−〔６−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）ヘキシルオキシ〕カルボス
チリル３−〔６−（１−プロピル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）ヘキシルオキシ〕カルボ
スチリル３−〔６−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）ヘキシルオキシ〕
カルボスチリル３−〔６−（１−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）ヘキシルオキシ〕カルボ
スチリル３−〔（１−シクロヘキシルメチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メトキシ〕カ
ルボスチリル３−〔２−（１−シクロペンチルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）エトキ
シ〕カルボスチリル３−｛２−〔１−（２−シクロヘキシルエチル）
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル〕エト
キシ｝カルボスチリル３−〔３−（１−シクロヘキシルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロポキ
シ〕カルボスチリル３−〔３−（１−シクロオクチルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロポキ
シ〕カルボスチリル３−〔４−（１−シクロブチルメチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）ブトキシ〕カ
ルボスチリル３−〔４−（１−シクロヘキシルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブトキ
シ〕カルボスチリル３−｛４−〔１−（３−シクロヘキシルプロピル）
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル３−｛４−〔１−（６−シクロヘキシルヘキシル）
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル３−〔４−（１−シクロオクチルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル〕ブトキ
シ｝カルボスチリル３−〔５−（１−シクロヘキシルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ペンチル
オキシ〕カルボスチリル３−〔５−（１−シクロプロピルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ペンチル
オキシ〕カルボスチリル３−〔６−（１−シクロヘキシルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ヘキシル
オキシ〕カルボスチリル本発明の化合物は、例えば以下の反応行程式に
示す方法により製造することができる。反応式−１〔式中、R¹およびＡは前記に同じ。Ｘはハロゲ
ン原子を示す〕すなわち、本発明の化合物は、一般式(2)で表わ
される公知の３−ヒドロキシカルボスチリル誘導
体と一般式(3)で表わされる公知の化合物を常法に
より、脱ハロゲン化水素反応に付して製造され
る。この脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合物を
脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。塩
基性化合物としては公知のものを広く使用でき、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、１，５
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（DABCO）、などの有機塩基が挙げられる。
該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行
われ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活
性のものがすべて用いられ、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレ
ングリコールなどのアルコール類、ジメチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグ
ライム、ジグライムなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また該
反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの
金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法における化合物(2)と化合物(3)との使用
割合は、とくに限定されず広範囲の中から適宜に
選択されるが、通常、前者に対して後者を等モル
〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて
用いるのがよい。また、その反応温度もとくに限
定されないが、通常、室温〜200℃、好ましくは
50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜30
時間程度である。なお、該反応式−１において得られる一般式(1)
の化合物のうち、R¹がカルボキシ基を示す化合
物（1a）とR¹が低級アルコキシカルボニル基を
示す化合物（1b）とは、これを通常の加水分解
反応またはエステル化反応に付すことにより相互
に変換することができる。該加水分解反応は、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウムなどの塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸
などの鉱酸などの存在下に行なわれる。この加水
分解反応は一般に溶媒中で有利に進行する。この
際、使用される溶媒としては、反応に関与しない
すべての溶媒が使用でき、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの低級ア
ルコール類が好ましい。反応温度はとくに限定さ
れず、広い範囲から適宜選択すればよいが、通常
室温〜150℃程度、好ましくは50〜110℃で反応を
行なうのがよい。該反応は一般に30分〜10時間程
度で終了する。また、エステル化反応も常法により、低級アル
コールと反応させることにより達せられ、通常、
触媒の存在下で行なわれる。この際使用される触
媒としては、通常のエステル化反応に使用されて
いるものが広く使用され得る。代表的なものとし
ては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、三フツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、
トリフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼン
スルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸、ト
リフロロメタンスルホン酸無水物などの酸無水
物、塩化チオニル、アセトンジメチルアセタール
などが例示できる。さらにカチオン交換樹脂も本
発明の触媒として用いることができる。これらの
触媒の使用量は通常用いられる範囲のものでよ
く、とくに限定されない。本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進
行する。用いられる溶媒としては、通常のエステ
ル化反応に使用される溶媒が有効に使用でき、具
体的にはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。化合
物（1a）と低級アルコールとの使用割合は、広
い範囲にわたり適宜に選択すればよいが、本発明
の目的物の生成率を良好にするために、通常、無
溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰用い、ま
た溶媒を用いる場合には前者に対し後者を等モル
〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル用いる
のが好ましい。なお、このエステル化反応におい
ては、無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫
酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて
生成水を反応系から除去することにより、さらに
生成率を増大させることも可能である。反応温度
は適宜選択すればよく、とくに限定されないが、
通常、約−20〜200℃程度の範囲で行なうのがよ
く、とくに約０〜150℃程度で行なうのが好まし
い。また反応時間は原料の種類、反応条件による
が、一般には約10分〜20時間程度である。反応式−２〔式中、R²、R³およびＡは前記に同じ〕反応式−２によれば、本発明化合物のうちR¹
がカルボキシ基を示す化合物〔一般式（1a）の
化合物〕と一般式(4)で表わされる公知のアミンを
反応させることにより、一般式（1c）で表わされ
る本発明化合物に導くことができる。該反応は、通常のアミド結合生成反応の条件を
容易に適用することができる。例えば(イ)混合酸無
水物法、すなわちカルボン酸（1a）にアルキル
ハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
これにアミン(4)を反応させる方法、(ロ)活性エステ
ル法、すなわちカルボン酸（1a）をｐ−ニトロ
フエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
エステルなどの活性エステルとし、これにアミン
(4)を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法、すな
わちカルボン酸（1a）にアミン(4)をジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ルなどの活性化剤の存在下に縮合させる方法、(ニ)
その他の方法としてカルボン酸（1a）を無水酢
酸などの脱水剤によりカルボン酸無水物としこれ
にアミン(4)を反応させる方法、カルボン酸（1a）
と低級アルコールとのエステルにアミン(4)を高圧
高温下に反応させる方法、カルボン酸（1a）の
酸ハロゲン化物、すなわちカルボン酸ハライドア
ミン(4)を反応させる方法などを挙げることができ
る。これらのうちで混合酸無水物法が好ましい。混合酸無水物法において使用されるアルキルハ
ロカルボン酸としては、クロロ蟻酸メチル、ブロ
モ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エ
チル、クロロ蟻酸イソブチルなどが挙げられる。
混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン反応
により得られ、これを通常単離することなくアミ
ン(4)と反応させることにより一般式（1c）で表わ
される本発明化合物が製造される。シヨツテン−
バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行われ
る。用いられる塩基性化合物としてはシヨツテン
−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例え
ばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げら
れる。該反応は−20〜100℃、好ましくは０〜50
℃において行われ、反応時間は５分〜10時間、好
ましくは５分〜２時間で行われる。得られた混合
酸無水物とアミン(4)の反応は−20〜150℃、好ま
しくは10〜50℃において行われ、反応時間は５分
〜10時間、好ましくは５分〜５時間の条件下に行
われる。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われる。用
いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がい
ずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、シキレン
などの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法
におけるカルボン酸（1a）とアルキルハロカル
ボン酸とアミン(4)の使用割合は、通常当モルづつ
使用されるが、カルボン酸（1a）に対してアル
キルハロカルボン酸およびアミン(4)を１〜1.5倍
モル使用してもよい。一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化アルミニウムなどの金属水酸
化物、ナトリウムメチラート、カリウムエチラー
トなどのアルカリ金属アルコラートなどを例示で
きる。また、一般式(1)で表わされる化合物のう
ち、塩基性基を有する化合物は薬理的に許容し得
る酸と塩を形成し得る。かかる酸として具体的に
は硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸等
を例示できる。上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常
用いられている分離手段により容易に単離、精製
される。かかる分離手段としては沈殿法、抽出
法、再結晶法、カラムクロマトグラフイ、プレパ
ラテイブ薄層クロマトグラフイなどを例示でき
る。本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物およびヒトに投与することができ
る。投与単位形態としては特に限定がなく、必要
に応じ適宜選択して使用される。かかる投与単位
形態としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用
溶液などの経口剤、注射などの非経口剤などが例
示できる。投与されるべき有効成分の量とは特に
限定がなく、広い範囲から適宜選択されるが、所
期の効果を発揮するためには１日当り体重１Kg当
り0.06〜10mgとするのがよい。また投与単位形態
中に有効成分を１〜500mg含有せしめるのがよい。本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造される。すなわ
ち錠剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム
の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセ
ル剤は、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは稀釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセルなどに充填される。経口用液剤のシロ
ツプ剤およびエリキシル剤は本発明化合物をシヨ
糖などの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベ
ン類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合し
て製造される。また非経口剤は常法にしたがつて
製造され、例えば、本発明化合物を滅菌した液状
担体に溶解して製造される。好ましい担体は水ま
たは塩水である。所望の透明度、安定性および非
経口使用の適応性を有する液剤は約１〜500mgの
有効成分を水および有機溶剤に溶解し、さらに分
子量200〜5000のポリエチレングリコールに溶解
して製造される。かかる液剤にはナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど
の潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには上
記液剤中にベンジルアルコール、フエノール、メ
チロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さらに
必要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等張
剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれて
いてもよい。また、非経口投与用薬剤は、その安
定性の観点から、カプセルなどに充填後、冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用
直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することも
できる。以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製法を
さらに具体的に説明する。実施例１メチルセロソルブ30mlに水酸化カリウム0.73ｇ
および３−ヒドロキシカルボスチリル1.6ｇを加
え、還流撹拌下に５−（４−クロロブチル）−１−
シクロヘキシルテトラゾール3.2ｇのメチルセロ
ソルブ溶液20mlを１時間を要して滴下する。３時
間還流後、濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出
し、水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸で洗浄後、
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶
出液、酢酸エチル）にて精製する。クロロホルム
−石油エーテルより再結晶して、淡黄色針状晶の
３−〔４−（１−シクロヘキシルテトラゾール−５
−イル）ブトキシ〕カルボスチリル1.75ｇを得
る。融点206〜208.5℃。元素分析値：C₂₀H₂₅O₂N₅として、計算値(%)：Ｃ、65.37；Ｈ、6.86；Ｎ、19.06 分析値(%)：Ｃ、65.29；Ｈ、6.86；Ｎ、19.08 実施例２イソプロピルアルコール100mlに３−ヒドロキ
シカルボスチリル3.2ｇ、DBU4.4mlを加え、還流
下に４−ブロム酪酸メチルエステル5.4ｇのイソ
プロピルアルコール溶液20mlを30分を要して滴下
する。滴下終了後、４時間還流し、濃縮する。残
渣をクロロホルムで抽出し、希水酸化ナトリウム
水溶液、希塩酸、水で洗浄し、シリカゲルカラム
クロマトグラフイ（クロロホルム：メタノール＝
30：１）にて精製する。クロロホルム−石油エー
テルより再結晶して無色針状晶の３−（３−メト
キシカルボニルプロポキシ）カルボスチリル4.3
ｇを得る。融点144.0〜145.5℃。元素分析値：C₁₄H₁₅O₄Nとして、計算値(%)：Ｃ、64.36；Ｈ、5.79；Ｎ、5.36 分析値(%)：Ｃ、64.36；Ｈ、5.81；Ｎ、5.33 実施例３ジメチルホルムアミド100mlに３−ヒドロキシ
カルボスチリル16.1ｇと炭酸カリウム13.8ｇを加
え、浴温70〜80℃で撹拌下、Ｎ−エチル−Ｎ−シ
クロヘキシル−４−クロル酪酸アミドをジメチル
ホルムアミド40mlに溶かした溶液を滴下する。滴
下後、３時間同温で撹拌する。反応液を飽和食塩
水650ml中にあけ、クロロホルムで抽出する。水、
２％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をクロロホルム−石油エーテルより再結
晶して無色針状晶の３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕
カルボスチリル14.2ｇを得る。融点201〜202℃。元素分析値：C₂₁H₂₈O₃N₂として、計算値(%)：Ｃ、70.76；Ｈ、7.92；Ｎ、7.86 分析値(%)：Ｃ、70.64；Ｈ、7.81；Ｎ、7.95 実施例４実施例１と同様にして、下記第１表の化合物を
得る。

【表】

【表】実施例５実施例２で得た３−（３−メトキシカルボニル
プロポキシ）カルボスチリル４ｇに20％塩酸40ml
を加えて５時間還流する。放冷後、析出晶を取
し、DMF−水より再結晶して淡黄色針状晶の３
−（３−カルボキシプロポキシ）カルボスチリル
3.5ｇを得る。融点237〜239℃ 元素分析値：C₁₃H₁₃O₄N₁として、計算値(%)：Ｃ、63.15；Ｈ、5.30；Ｎ、5.67 分析値(%)：Ｃ、63.27；Ｈ、5.58；Ｎ、5.73 実施例６クロロホルム50mlに、実施例５で得た３−（３
−カルボキシプロポキシ）カルボスチリル1.25ｇ
とDBU0.8mlを加えて、10℃以下でクロルギ酸イ
ソブチル0.9mlを滴下する。滴下後、室温にて１
時間撹拌したのち、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミン0.95ｇを滴下し、さらに２時間撹拌す
る。クロロホルム層を希水酸化ナトリウム水溶
液、希塩酸、次いで水で洗浄し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（クロロホルム：メタノール
＝30：１）にて精製する。クロロホルム−石油エ
ーテルより再結晶して無色針状晶の３−〔３−（Ｎ
−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル1.3ｇを得る。
融点201〜202℃。元素分析値：C₂₁H₂₈O₃N₂として、計算値(%)：Ｃ、70.76；Ｈ、7.92；Ｎ、7.86 分析値(%)：Ｃ、70.61；Ｈ、7.85；Ｎ、7.94 実施例７実施例６と同様にして、下記第２表の化合物を
得る。

【表】

【表】製剤例１３−〔３−（１−シクロヘキシルテトラゾール−５
−イル）プロポキシ〕カルボスチリル５ｇ乳糖（日本薬局方品） 50ｇコーンスターチ（日本薬局方品） 25ｇ結晶セルローズ（日本薬局方品） 25ｇメチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5ｇステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ｇ上記本発明の化合物、乳糖、コーンスターチお
よび結晶セルローズを充分混合し、メチルセルロ
ーズの５％水溶液で顆粒化し、200メツシユの篩
に通して注意深く乾燥し、これを常法により打錠
して錠剤1000錠を調製する。製剤例２３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル10ｇ乳糖（日本薬局方品） 30ｇ澱粉（日本薬局方品） 30ｇ滑石（日本薬局方品）５ｇステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ｇ上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るように充分撹拌したのち、所望の寸法を有する
経口投与用のゼラチンカプセルに充填し、カプセ
ル1000個を調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹はカルボキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、基【式】（R²およびR³は置換基として水酸基を有することのある低級アル
キル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
キル基またはフエニル環上に置換基として低級ア
ルコキシ基を有することのあるフエニル低級アル
キル基を示す）、または基【式】（R⁴は、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キル低級アルキル基またはフエニル基を示す）を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す〕で表わされるカルボスチリル誘導体およびその
塩。