JPH01149783A

JPH01149783A - ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体

Info

Publication number: JPH01149783A
Application number: JP30709087A
Authority: JP
Inventors: Kiichi Kurashina; 倉科　喜一; Hiroshi Miyata; 宮田　廣志; Denichi Momose; 傳一百瀬
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-12-04
Filing date: 1987-12-04
Publication date: 1989-06-12
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: JPH0670046B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は免疫グロブリンＥ（以下１ｇＢという）抗体産
生抑制作用を有し、ＩｇＥに起因する疾患、例えばある
種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤とし
て有用な新規な４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体に関
するものである。

従来の技術免疫グロブリン（以下１ｇという）は生体の免疫反応を
司るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グ
ロブリンクラスの１つであるＩｇＥが種々の疾患、例え
ばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因
物質であることが明らかになって以来、ＩｇＢ抗体産生
を抑制する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療
剤として有用であるとしてその出現が嘱望されている。

これまで、ＩｇＢ抗体産生を抑制する化合物としていく
つかの化合物が見出され、報告されている。

しかしながら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直
後に投与して、免疫応答誘導期でのＩｇＥ抗体産生に対
する抑制効果が認められているのみで、その後の長期に
わたる持続的なＩｇＢ抗体産生に対する作用については
ｍ　５１されていない〔日本特許公開公報昭５４−１３
０５１６号、同町６２−７６号等〕。

本発明のような４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、式で表される化合物が既に合成されている。この化合物は
抗腫瘍活性を示すことが報告されているが、他の作用、
特にＩｇ［Ｅ抗体産生抑制作用については全く開示され
ていない（薬学雑誌９７巻、９号、１０３９〜１０４５
ページ、１９７７年）。

さらに、一般式（式中のＲ１１はカルボキシ基、アミド化されたカルボ
キシ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾ
リル基、Ｒ１７は水素またはアリール基、ＲＩｉＪは水
素、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基、１ｌｉ１３は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、適当
な置換基を有していてもよい７１Ｊ−ル基、アリールチ
オ基、アロイル基、アル（低１）アルキル基、アレーン
スルホニル基、適当な置換基を有していてもよいアリー
ルアミノ基またはアリールオキシ基をそれぞれ意味し　
Ｒ＋２およびＲ１３はキノリジノン環のいかなる位置に
も位置することができ、かつ互いに結合して、−Ｃ１１
２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ）Ｉ＝Ｃ’Ｈ−または−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができる）で表され
る化合物および（式中のＲ２＋はカルボキシ基、テトラ
ゾリルカルバモイル基またはアミノ基を有するトリアゾ
リルカルバモイル基、Ｒ２２は水素または低級アルコキ
シ基、Ｒ２３は水素、アロイル基、アリール基、カルボ
キシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ２４は水素ま
たはヒドロキシ基をそれぞれ意味し、ただし、（ｊ）Ｒ
２３が水素の場合、Ｒ２４はヒドロキシ基を、（ｉｉ）
Ｒ”がアリール基の場合、Ｒ２１はアミノ基を有するト
リアゾリル基を、（ｕｔ）　　Ｒ２″がアロイル基の場
合、Ｒ２２は低級アルコキシ基を意味する〉で表される
化合物が、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験お
よび受身皮膚アナフィラキシ−反応に対して抑制作用を
有することが報告されているが、ＩｇＢ抗体産生に対す
る作用については全く開示されていない（日本特許公開
公報昭６０−２２２４８２号、同町６２−７７３８５号
）。

発明が解決しようとする問題点ＩｇＢはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘
導され、その産生はその後長期にわたり持続することが
動物実験で確認されている〔イムノロジー（Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ）　、２１巻、１１〜１５ページ、１９７１
年〕。

臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するＩｇε抗体の持続的産生が認められる例
が多いことが報告されている。

従って、ＩｇＨに起因する疾患の治療に用いる■ｇＥ抗
体産生抑制剤は免疫応答誘導期でのＩｇＥ抗体産生のみ
ならず、その後の持続的なＩｇＥ抗体産生をも抑制する
ものでなければならない。

また、免疫グロブリンクラスの中にはＩｇＥのほかに各
種のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要
な働きをするものがほとんどである。

例えば、免疫グロブリンの中では最も大量に産生される
免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）などが感染防禦に右いて重
要な働きをすることはよく知られている。

ＩｇｌＥ抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過
敏症などの惹起抗体であることが明らかにされて以来、
ＩｇＥ抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われている
が、これまでＩｇε抗体産生を抑制すると報告されてい
る化合物はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に
投与され、免疫応答誘導期での■ｇＢ抗体産生を抑制す
ることが確認されているのみで、持続性のＩｇＥ抗体産
生に対する作用は確認されていない。また、ｒｇε抗体
産生に対する作用と他のＩｇ抗体産生に対する作用との
選択性も低いものがほとんどである。

本発明の目的は、従来のｌ１ｉＢ抗体産生抑制剤とは異
なり、感染防禦等に重要な１００抗体等の産生にはあま
り影響を与えず、しかも持続性のＩｇＢ抗体産生に対し
て作用する選択的なＩｌ（［Ｅ抗体産生抑制作用を有し
、ＩｇＥに起因する種々の疾患治療剤として有用な新規
な４日−キノリジン−４−オン誘導体を提供することで
ある。

問題点を解決するための手段本発明者らは選択的ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、Ｉ
ｇＥに起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出す
べく鋭意研究を重ねた結果、ある種の４Ｈ−キノリジン
−４−オン誘導体において良好な結果が得られ、その目
的を達成できることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は一般式（式中のＲはフェニル基または水酸基を置換基として有
することもある炭素数１〜６のアルキル層頂原子を１〜
２個有することもある５〜６員環の異項環基である。該
異項環基は置換基として、炭ｉ数１〜３のアルキル基、
フェニル基、フェニルアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、モルホリノカルボニルアルキル基およびホルミル基
の中から選ばれる基を有していてもよい）で表される４
１１−キノリジン−４−オン透導体を提供するものであ
る。

本発明における５〜６員環の異項環基とは、置換可能な
窒素原子とそれ以外に異項原子を有することもある飽和
、不飽和の異項環基である。例えば、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリンなど
のような飽和異項環基、イミダゾール、トリアゾールな
どのような不飽和異項環基をあげることができる。

また、該異項環基が置換基を有する場合、置換基は環の
炭素原子または結合可能な窒素原子のいずれに置換して
もよい。

本発明の一般式（１）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。

すなわち、一般式（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジル酢酸エステル誘導体と、式で表される化合物とを
反応させ、一般式（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）
で表される２−メチルチオ−４Ｈ−キノリジン−４−オ
ン誘導体を得、この化合物に一般式れる環状アミン類を反応させることにより製造すること
ができる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式（
ｎ）の化合物は２−ピリジル酢酸と、一般式％式％）（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる〔コンペンジウム　オブ　オルガ
ニック　シンセティック　メソッド（Ｃｏｍｐｅｎｄｉ
ｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅ
ｔｈｏｄｓ；　Ｂｄ、　ｂｙ　Ｉ、Ｔ、Ｈａｒｒｉｓｏ
ｎ　ａｎｄ　Ｓ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ。

Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃ＋ｅｎｃｅ　Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ）第１巻、２７２〜２７９ページ、１９７１年〕。

また、もう一方の出発原料として用いられる式（ＩＩＩ
）の化合物はシアノ酢酸メチル、二硫化炭素およびジメ
チル硫酸を用い、文献記載の方法に従って製造すること
ができる〔ヘミッシェ　ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　　Ｂｅ
ｒ、）、９５巻、２８６１〜２８７０ページ、１９６２
年〕。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（ＩＩ
）の化合物とこれと等モルの式（ＩＩＩ）の化合物を不
活性溶媒中あるいは無溶媒で、１００〜１２０℃で２〜
１０時間反応させ、常法に従って処理して一般式（ＩＶ
）の化合物を得る。次いでこれに等モルまたは過剰モル
の一般式（Ｖ）の化合物を加え、不活性を機溶媒中ある
いは無溶媒で、室温から　１４０℃で２〜４８時間反応
させ、常法に従って処理することにより一般式（Ｉ）の
化合物を得る。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリスたん白（ＤＮＰ−ＡＳ）に対してアトブチ
イブ　セカンダリ−イミューン　レスポンス（ａｄａｐ
ｔｉｖｅ　５ｅｃｏｎｄａｒｙ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ）を示しているＢＡＬＢ／ｃ系マウスの肺細
胞を用いた、試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）での１ｇ産
生量測定試験〔セルラーイムノロジー（Ｃｅｌｌｕｌａ
ｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、５ｇ巻、１８８〜２０
１　ページ、１９８１年〕において顕著なＩｇＥ抗体産
生抑制作用を示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。

本発明の一般式（１）の化合物の投与量は対象となる患
者の年令、性別、疾患の度合および治療条件などによっ
て決定される。１日投与量は、経口投与の場合、概ね０
．１〜５０　ｍｇ　／　ｋｇ　、非経口投与の場合、概
ね０．　Ｏ１〜５　ｍｇ／　ｋｇである。

発明の効果本発明の一般式（Ｉ）で表される４Ｈ−キノリジン−４
−オン誘導体はＤＮＰ−Ａｓに対してａｄＯｐｔｉｖｅ
ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ
を示しているＢＡＬＢ／ｃ系マウスの肺細胞を用いた１
ｇ産生量測定試験で、１０−８〜１０−５ｇ／＋ｎｊ２
の濃度で約４０〜９０％程度のＩｇＥ抗体産生抑制作用
を示す。

実施例本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例　１２−ピリジル酢酸エチル（１，４２ｇ）、メチル２−シ
アノ−３，３−ジメチルチオアクリラー［１，７５ｇ）
の混合物を１２０℃で１０時間加熱する。反応液にメタ
ノール（８ｄ）を加え、析出結晶をろ取、メタノールよ
り再結晶して、３−シアノ−１−エトキシカルボニル−
２−メチルチオ−４Ｈ−キノリジン−４−オン（１，１
９ｇ）を淡黄色結晶として得る。

融　　点：　　１２８〜１２９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　２２００．　１６９５．　１６
６５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　１．４４（ｔ、　３Ｈ）、　２．７６（ｓ、　３
Ｈ）、　４．４８（ｑ。

２８）、　７．３０（ｍ、　ＩＨ）、　、７．８０（ｍ
、　２Ｈ）、　９．２７（ｄ、　ＩＨ）元素分析値’　　（ＣＩ４８１２Ｎ２０３Ｓ　として）
０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　５８．３２　　　４．２０　　　９．７２実
測値　　５７．７９　　　４．２２　　　９．８２参考
例　２参考例１と同様にして下記化合物を得る。

３−シアノ−２−メチルチオ−１−（３−フェニルプロ
ポ融　　点　：　　８０〜８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　２２００．　１７００．　１６
６５．　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．１３（ｍ、　２）り、　２．７５（ｓ、　３
）１）、　２．７８（ｔ。

２Ｈ）、　４．４３（ｔ、　２ｔｌ）、　７．１８〜７
．３６（ｍ、　６Ｎ）。

７．７７（ｍ、　２Ｈ）、　９．２６（ｄ、　ＩＨ）元
素分析値：　　（Ｃ，、Ｈ，８Ｎ２０３Ｓ　として）０
％　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６６．６５　　　４．７９　　　７．４０実
測値　　６６．９３　　　４．７２　　　６．９２実施
例　１３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−メチルチオ
−４Ｈ−キノリジン−４−オン（１，４４ｇ）とピペリ
ジン（５，０ｍ１２）のアセトニトリル（１０ｒＲ１）
溶液を１０時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−ヘキサン（２：１）の混合溶媒で溶出する
ことにより、３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２
−ピペリジノ−４Ｈ−キノリジン−４−オン（０，９５
ｇ）を得る。

融　　点　：　　１４３〜１４４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２００．１７１０．１６６５．
１６３０　　ｃ＋ｔｒ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．３８（ｔ、　３Ｈ）、　１．６０〜１．８２
（ｍ、　６Ｈ）。

３．３３〜３．４６（ｍ、　４Ｈ）、　４．３９（ｑ、
　２）１）、　６．９９　　　　’（ｔ、　ＩＨ）、　
７．５３（ｄｔ、　１Ｎ）、　７．９５（ｄ、　ＩＨ）
。

９．０６（ｄ、　ＬＨ）元素分析値’　　（Ｃ＋ａＬｓＯＪ３として）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６６．４５　　　５．８９　　１２．９１実
測値　　６６．４７　　　５．９５　　１３．１７実施
例２〜２２対応する一般式（ＶＩ）および一般式（Ｖ）の化合物を
用い、実施例１と同様に反応させて下記の化合物を得た
。

実施例　２３３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−ピペリジノ
−４８−キノリジン−４−オン（実施例１　１．１０ｇ
）のエチレングリコール（３０ｍＮ）溶液に６０％水素
化す）ＩＪウム（１５０ｍｇ）を加え、１００℃で１４
時間撹拌する。冷機、析出結晶をろ取し、さらにこの粗
結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し塩化
メチレン−エーテル（１：　１）の混合溶媒で溶出する
ことより、３−シアノ−１−（２−ヒドロキシエチルオ
キシカルボニル〉−２−ピペリジノ−４Ｈ−キノリジン
−４−オン（１８０ｍｇ）を得る。

融　　点　：　　１４０〜１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３３７５．２２１０．１７１０．
１６７５．１６４０゜１６３０　　ｃ＋ｙｒ’ Ｎ　！、Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３） δ：　１．６２〜１．８２（ｍ、　７Ｈ）、　３．４７
（ｍ、　４Ｈ）、　３．９９（ｍ、　２Ｈ）、　４．４
７（ｍ、　２）１）、　７．００（ｔ、　ＩＨ）。

７．５５（ｄｔ、　１８）、　８．０２（ｄ、　ＬＨ）
、　９．０７（ｄ。

ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ，ａＬｓＯＪｓとして）６％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲはフェニル基または水酸基を置換基として有
することもある炭素数１〜６のアルキル基であり、▲数
式、化学式、表等があります▼は結合している窒素原子
以外に異項原子を１〜２個有することもある５〜６員環
の異項環基である。該異項環基は置換基として、炭素数
１〜３のアルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基
、ヒドロキシアルキル基、モルホリノカルボニルアルキ
ル基およびホルミル基の中から選ばれる基を有していて
もよい）で表される４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
。