JPH01149782A - ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫グロブリンε（以下ＩｇＥという）抗体産
生抑制作用を有し、１ｇ日に起因する疾患、例えばある
種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療剤とし
て有用な新規な４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体に関
するものである。

従来の技術 免疫グロブリン（以下１ｇという）は生体の免疫反応を
司るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グ
ロブリンクラスの１つである１ｇ日が種々の疾患、例え
ばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の原因
物質であることが明らかになって以来、ＩｇＥ抗体産生
を抑制する化合物は、それらの疾患の原因療法的な治療
剤として有用であるとしてその出現が嘱望されている。

これまで、ＩｇＥ抗体産生を抑制する化合物としていく
つかの化合物が見出され、報告されている。

しかしながら、いずれも免疫前、免疫時あるいは免疫直
後に投与して、免疫応答誘導期でのＩｇＥ抗体産生に対
する抑制効果が認められているのみで、その後の長期に
わたる持続的なＩｇＢ抗体産生に対する作用については
確認されていない〔日本特許公開公報昭５４−１３０５
１６号、同昭６２−７６号等〕。

本発明のような４■−キノリジン−４−オン誘導体とし
て、式 で表される化合物が既に知られている〔薬学雑誌８９巻
、２号、２０３〜２０８ページ（１９６９年）〕。

しかしながら、これらの化合物は単に合成上の興味から
合成されたもので、その薬理作用については全く開示さ
れていない。

また、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告されて
いるが、他の作用、特にＩｇＢ抗体産生抑制作用につい
ては全く開示されていない（薬学雑誌９７巻、９号、１
０３９〜１０４５ページ、１９７７年）。

さらに、一般式 （式中のＲ１１はカルボキシ基、アミド化されたカルボ
キシ基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾ
リル基、Ｒ１’７は水素またはアリール基、Ｒｂ２は水
素、ヒドロキシ基、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アリールオキシ基、適当な置換
基を有していてもよいアリール基、アリールチオ基、ア
ロイル基、アル（低級）アルキル基、アレーンスルホニ
ル基、適当な置換基を有していてもよいアリールアミノ
基またはアリールオキシ基をそれぞれ意味し、Ｒ１２お
よびＲ１３はキノリジノン環のいかなる位置にも位置す
ることができ、かつ互いに結合して、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−を形成することができる）で表される化合物およ
び一般式 （式中のＲ２＋はカルボキシ基、テトラゾリルカルバモ
イル基またはアミノ基を有するトリアゾリルカルバモイ
ル基、Ｒ２２は水素または低級アルコキシ基、Ｒ２３は
水素、アロイル基、アリール基、カルボキン基または保
護されたカルボキシ基、Ｒ２４は水素またはヒドロキシ
基をそれぞれ意味し、ただし、に）Ｒ”が水素の場合、
Ｒ２４はヒドロキシ基を、（ｉｉ）Ｒ”がアリール基の
場合、）７２１はアミノ基を有するトリアゾリル基を、
（ｉｉｉ）　　Ｒ”がアロイル基の場合、Ｒ２２は低級
アルコキシ基を意味する）で表される化合物が、ラット
を用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験および受身皮膚アナ
フィラキシ−反応に対して抑制作用を有することが報告
されているが、ＩｇｔＥ抗体産生に対する作用について
は全く開示されていない（日本特許公開公報昭６０−２
２２４８２号、同昭６２−７７３８５号）。

発明が解決しようとする問題点 ＩｇＢはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘
導され、その産生はその後長期にわたり持続することが
動物実験で確認されている〔イムノロジー（Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ）　、２１巻、１１〜１５ページ、１９７１
年〕。

臨床上でも、気管支喘息などの疾患患者においては、特
異抗原に対するＩｇＢ抗体の持続的産生が認められる例
が多いことが報告されている。

従って、ＩｇＢに起因する疾患の治療に用いるＩｇＥ！
抗体産生抑制剤は免疫応答透導期でのＩｇＢ抗体産生の
みならず、その後の持続的なＩｇＥ抗体産生をも抑制す
るものでなければならない。

また、免疫グロブリンクラスの中にはＩｇＨのほかに各
種のグロブリンがあり、これらは生体防禦において重要
な働きをするものがほとんどである。

例えば、免疫グロブリンの中では最も大量に産生される
免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）などが感染防禦において重
要な働きをすることはよく知られている。

ＩｇＢ抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏
症などの惹起抗体であることが明らかにされて以来、Ｉ
ｇＥ抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが
、これまでＩｇＢ抗体産生を抑制すると報告されている
化合物はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投
与され、免疫応答誘導期でのＩｇＥ抗体産生を抑制する
ことが確認されているのみで、持続性のＩｇＢ抗体産生
に対する作用は［３，ｌされていない。また、ＩｇＦ！
抗体産生に対する作用と他のＩｇ抗体産生に対する作用
との選択性も低いものがほとんどである。

本発明の目的は、従来のＩｇＥ抗体産生抑制剤とは異な
り、感染防禦等に重要なＩｇＧ抗体等の産生にはあまり
影響を与えず、しかも持続性のＩｇＥ抗体産生に対して
作用する選択的なＩｇＢ抗体産生抑制作用を有し、Ｉｇ
Ｅに起因する種々の疾患治療剤として有用な新規な４Ｈ
−キノリジン−４−オン誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段 本発明者らは選択的ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、Ｉ
ｇＨに起因する疾患治療剤として有用な化合物を見出す
べく鋭意研究を重ねた結果、ある種の４日−キノリジン
−４−オン誘導体において良好な結果が得られ、その目
的を達成できることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中のＲはフェニル基を置換基として有することもあ
る炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙは炭素数２〜６
の直鎮状または枝分かれ状のアルキレン基であり、后は
置換基を有することもあるフェニル基である）で表され
る４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体を提供するもので
ある。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のような方法により製造することができる。

すなわち、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジル酢酸エステル誘導体と、式で表される化合物とを
反応させ、一般式（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）
で表される２−メチルチオ−４Ｈ−キノリジン−４−オ
ン誘導体を得、この化合物に一般式 （式中のＹおよびＡｒは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるアミン類を反応させることにより製造することがで
きる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式（
ＩＩ）の化合物は２−ピリジル酢酸と、一般式 ％式％） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコ
ール誘導体とを用い、常法に従い反応することによって
製造することができる〔コンペンジウム　オブ　オルガ
ニック　シンセティック　メソッド（Ｃｏｍｐｅｎｄｉ
ｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅ
ｔｈｏｄｓ；　　Ｅｄ、ｂｙ　　Ｉ、Ｔ、　Ｈａｒｒｉ
ｓｏｎ　　ａｎｄ　　Ｓ、）Ｉａｒｒｉｓｏｎ。

Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ）第１巻、２７２〜２７９ページ、１９７１年〕。

また、もう一方の出発原料として用いられる式（Ｉ［Ｉ
）の化合物はシアノ酢酸メチル、二硫化炭素およびジメ
チル硫酸を用い、文献記載の方法に従って製造すること
ができる〔ヘミッシェ　ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、
）、９５巻、２８６１〜２８７０ページ、１９６２年〕
。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（ＩＩ
）の化合物とこれと等モルの式（ＩＩＩ）の化合物を不
活性溶媒中あるいは無溶媒で、１００〜１２０℃で２〜
１０時間反応させ、常法に従って処理して一般式（ｒＶ
）の化合物を得る。次いでこれに等モルまたは過剰モル
の一般式（Ｖ）の化合物を加え、不活性有機溶媒中ある
いは無溶媒で、室温から　１４０℃で２〜４８時間反応
させ、常法に従って処理することにより一般式（１）の
化合物を得る。

本発明の一般式（１）の化合物はジニトロフェニル化し
たアスカリスたん白（ＤＮＰ−Ａｓ）に対してアトブチ
イブ　セカンダリ−イミューン　レスポンス（ａｄａｐ
ｔｉｖｅ　５ｅｃｏｎｄａｒｙ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ）を示しているＢＡＬＢ／ｃ系マウスの肺細
胞を用いた、試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）での１ｇ産
生量測定試験〔セルラーイムノロジー（Ｃｅｌｌｕｌａ
ｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、５８巻、１８８〜２０
１ページ、１９８１年〕において顕著な（ｇＥ抗体産生
抑制作用を示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法に
従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤などを調製し、経口的あるいは非経口的
に投与する。

本発明の一般式（１）の化合物の投与量は対象となる患
者の年令、性別、疾患の度合および治療条件などによっ
て決定される。１日投与量は、経口投与の場合、概ね０
．１〜５０　ｍｇ　／　ｋｇ　、非経口投与の場合、概
ねＯ，Ｏ１〜５　ｍｇ／　ｋｇである。

発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表される４日−キ／リジン−４
−オン誘導体はＤＮＰ−Ａｓに対してａｄｏｐｔｉｖｅ
ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ
を示しているＢＡＬＢ／Ｃ系マウスの肺細胞を用いた１
ｇ産生量測定試験で、１０−８〜ｔｏ−５ｇ／ｍＡの濃
度で約４０〜９０％程度のＩｇＥ抗体産生抑制作用を示
す。

実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさら
に詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例　１ ２−ピリジル酢酸エチル（１，４２ｇ＞、メチル２−シ
アノ−３，３−ジメチルチオアクリラー）（１，７５ｇ
）の混合物を１２０℃で１０時間加熱する。反応液にメ
タノール（８−）を加え、析出結晶をろ取、メタノール
より再結晶して、３−シアノ−１−エトキシカルボニル
−２−メチルチオ−４Ｈ−キノリジン−４−オン（１，
１９ｇ）を淡黄色結晶として得る。

融　　点＝　　１２８〜１２９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　２２００．１６９５．１６６５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　１．４４（ｔ、　　３Ｈ）、　　２．７６（ｓ、
　　３Ｈ）、　　４．４８（ｑ。

２１（）、　７ＪＯ（ｍ、　ＩＨ）、　７．８０（ｍ、
　２Ｈ）、　９．２７（ｄ、　ＩＨ） 元素分析値：　　（ＣＩ４Ｈ１２Ｎ２０３Ｓ　として）
０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　５８．３２　　　４．２０　　　９．７２実
測値　　５７．７９　　　４．２２　　　９．８２参考
例　２ 参考例１と同様にして下記化合物を得る。

融　　点二　　８０〜８１℃ ［Ｒ（ＫＢｒ）：　　２２００．１７００．１６６５．
１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　２．１３（ｍ、　　２Ｎ）、　　２．７５（ｓ
、　　３１（）、　　２．７８（ｔ。

２Ｈ）、　　４．４３（ｔ、　　２Ｈ）、　　７．１８
〜７．３６（ｍ、　　６Ｈ）。

７．７７（ｍ、　　２Ｈ）、　　９．２６（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）元素分析値’　　（Ｃ２＋Ｈ１ｅＮ２０３ｓ　とし
て）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　６６．６５　　　４．７９　　　７．４０実
測値　　６６．９３　　　４．７２　　　６．９２実施
例　１ ３−シアノ−１−エトキシカルボニル−２−メチルチオ
−４Ｈ−キノリジン−４−オン（２８８ｍｇ）の乾燥ジ
メチルスルホキシド（１，０ｄ　）溶液に２−（４−ス
ルファモイルフェニル）エチルアミン（６００ｍｇ）　
ヲ加、ｔ、１００℃で１．５時間撹拌する。反応液に水
（５ｄ）を加え、析出結晶をろ取し、メタノールから再
結晶することにより、３−シアノ−１−エトキシカルボ
ニル−２−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチ
ルアミノコ−４Ｈ−キノリジン−４−オン（１９５ｍｇ
）を得る。

融　　点　：　　２３６〜２３７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　２２１０．　１６６０．　１６
３０．　１３３５゜１１５５　　ｃ＋ｃ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　１．２９（ｔ、　　３ｔｌ）、　３．０６（ｔ、
　　２Ｈ）、　３．９８（ｑ。

２Ｈ）、　　４．３２（ｑ、　２Ｈ）、　　７．１４（
ｔ、　　ＩＨ）、　　７．３２（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　
７．５０（６，２Ｈ）、　　７．７２〜？、８１（ｍ、
　　３）１）、　　８．０９（ｄ、　　ＩＨ）、　　８
．２７（ｔ、　　１Ｍ）。

８．９２（ｄ、　　ＩＨ） 元素分析値’　　（Ｃ２＋ｆ１２ｏＯｓＮ＜Ｓ　として
）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　５７．２６　　　４．５８　　１２．７２実
測値　　５６．９５　　　４．７６　　１２．７２実施
例２〜３ 対応する一般式（Ｖｌ）および一般式（Ｖ）の化合物を
用い、実施例１と同様に反応させて下記の化合物を得た
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲはフェニル基を置換基として有することもあ
   る炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｙは炭素数２〜６
   の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基であり、Ａｒ
   は置換基を有することもあるフェニル基である）で表さ
   れる４Ｈ−キノリジン−４−オン誘導体。