JPH01180821A - 肝疾患治療・予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、肝疾患の治療・予防剤に関するものである。

〔発明の背景及び先行技術〕

肝疾患はその病因、病像、病態生理が一様でなく、不明
な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難性
が高いのが現状である。

現在、この肝疾患の治療及び予防に広く使用され、臨床
上評価されている代表的な薬剤としては、クリチルリチ
ン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチル
リチン製剤は、肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後の
肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効は
それ程強いものではなく、ステロイド様副作用があると
いう問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製剤
であり、経口では無効であるという欠点を有する。

このような状況から安全性が高く、かつ明確な薬効を示
す新しい肝疾患治療・予防剤の開発が渇望されている。

このような実情に鑑み、本発明者等は新しい肝疾患治療
剤を開発するべく、探索研究に着手した。

本発明者等は、民間で使用されている植物を素材とし、
長期間にわたって研究を重ねてきたが、意外にも後記す
るスルファイド誘導体が肝障害保護作用を示し、従って
肝疾患治療・予防剤として有用であることを見出し、本
発明を完成するに至った。

従って、本発明の目的は、新規な肝疾患治療・予防剤を
提供するにある。

〔発明の構成及び効果〕

本発明の有効成分として用いられるスルファイド誘導体
（Ｉ）は次の一般式で描かれる。

（式中、Ｘは式−５−Ｓ−で示される基又は式−５−Ｓ
−Ｓ−で示される基を意味し、Ｙはフェニル基又はヒド
ロキシメチル基を意味する。但し、Ｘが−５−Ｓ−で示
される基の場合は、Ｙはフェニル基を意味するものとす
る） 上記の一般式で表される化合物は既にダニ駆除作用、抗
菌作用を有するとの報告はあるが（例えば、■特開昭４
７−４５０８８、■西ドイツ公開公報２，１１４，６５
３　、■Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、　　１９７２
．２２（１１）、　１９７６〜６　、■８ｕｒ、Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１２（３）。

２７９〜８４．１９７７＞、肝障害保護作用に関する報
告はない。

これらのスルファイド化合物は、例えば通常Ｐｅｔｉｖ
ｅｒｉａ　ａｌｌｉａｌｅａ　Ｌ、　　から抽出するが
、合成によって得られた化合物も勿論本発明で使用する
こともできる。

以下に本発明の有効成分であるスルファイド化合物（下
記の抽出法によって得られたもの）の物理化学的性質を
示す。

化合物１：ビス（フェニルメチル）トリスルフアイド ・融点（１）　　・５１．５〜５２ 無色結晶 ・元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，４Ｓ３としてＣ１ｌ　　　
　Ｓ 理論値（％）　　６０，４３　５．０４　３４．５３分
析値（％）　　６０．４２　５．００　３３．６９・Ｐ
ＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ；４、０２　
（４Ｈ，ｓ、ベンジルメチレン２個）７、３０　（ＩＯ
Ｈ，ｓ、ベンゼン環プロトン）・ＣＭＲ（４００Ｍｆｌ
ｚ、　　ＣＤＣｌ５）δ；４３、１９　（−ＣＩｔ２−
） １３□。１ｊ −ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）　；　２７８（Ｍ”）イド ・融点（℃）；７３〜７４ 無色結晶 ・ＰＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　　δ；３、６０
　（４１−１，ｓ、ベンジルメチレン２個）７、３０　
（ＩＯＨ，ｓ、ベンゼン環プロトン）−ＦＤ−ＭＳ（ｍ
／ｚ）　；　２４６（Ｍ”）化合物３：２−Ｃ（フェニ
ルメチル）トリチオ〕エタノール 無色油状 ・ＰＭＲ（９０Ｍ）１２．　ＣＤＣ１３）　　δ：２、
０６　（ＬＨ，ｓ、−叶） ２、９６　（２Ｈ，ｔ、　−３ＣＨ２−）３、９０　（
２Ｈ，ｔ、　−ＣＨ２Ｏ−）４、１０　（４Ｈ，ｓ、ベ
ンジルメチレン）７、３２　（５Ｈ，ｓ、ベンゼン環プ
ロトン）−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　；　２３２　（Ｍ”）
・Ｈｉｇｈ−ＭＳ（Ｍ”）。

２３２、００３４ （計算値：Ｃ９Ｈ，□ＤＳ３として２３２．３７４４）
Ｃｈ、　ｖ、　５ｚｃｚｅｐａｎｓｋｉ　　らの方法（
ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＦｏｒｓｃｈ、　２２（１１
）、　１９７５（１９７２））　により合成した標品と
完全に一致した。

く抽出法〉 アナムー（Ｐｅｔｉｖｅｌｉａ　ａｌｌｉａｃｅａ　Ｌ
、）の新鮮板７０ｋｇをメタノール１００βを用い室温
で１週間浸漬した後濾過し、メタノール抽出液を得た。

抽出残渣は更にメタノール１００βを用い室温で１週間
浸漬後濾過し、メタノール抽出液を得た。

得られた両袖出液を合わせ、５０℃の水浴上減圧溶媒留
去し、黄褐色残渣約１ｋｇを得た。

得られた残渣１ｋｇを酢酸エチル１５ｊ２に溶解した後
、水１５ｊ２を加え、撹拌後−夜装置し、酢酸エチル層
を分取した。得られた酢酸エチル溶液は５０℃水浴上減
圧溶媒留去し、残渣約２５０ｇを得た。

得られた残渣のうち１０ｇを用い、クロロホルムを展開
溶媒とし、シリカゲル約２５０ｇを使用したカラムクロ
マトグラフィーを行った。

始めに溶出される１、８１を画分１、次いで溶出される
１、６　Ａを画分２とした。

画分１は５０℃水浴上減圧溶媒留去し、残渣５ｇを得た
。これをさらにベンゼンを展開溶媒とし、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分画し、始めに溶出される両
分から２．７ｇの油状物質を得た。これをｎ−へキサン
で再結することにより無色結晶としてビス（フェニルメ
チル）トリスルファイド（化合物１）１、２ｇを得た。

また、この再結母液より無色結晶としてビス（フェニル
メチル）ジスルファイド（化合物２）０．６ｇを得た。

画分２は５０℃水浴上減圧溶媒留去し、残渣３ｇを得た
。これを展開溶媒をベンゼンとしたプレパラティブＴＬ
Ｃを行い、中央部をかき取り、クロロホルム−メタノー
ル（２：　１）で溶出し、５０℃水浴上減圧溶媒留去し
、ｎ−ヘキサンで洗浄し、不溶部より無色油状物質とし
て２−（（フェニルメチル）トリチオ〕エタノール（化
合物３）２．４ｇを得た。

次に本発明の効果を詳細に説明するため、Ｄ−ガラクト
サミン肝障害モデルに対するスルファイド誘導体の作用
を示す。

（１）実験動物 Ｆｉｓｃｈｅｒ系（Ｆ３４４）雄性ラット、７週令、体
重１７０〜１８０ｇ、コントロール群は８匹、被検薬物
群は１群を４匹とした。

（２）肝障害ラットの作製 Ｄ　−（＋）−塩酸ガラクトサミンを生理食塩水で溶解
希釈し、ｌ０Ｎ−Ｎａ叶氷水溶液ｐＨ７，０に合わせて
最終濃度を２５０ｍｇ／ｍｌとし、２ｄ／ｋｇを皮下に
１回投与した。

（３）被検薬物の調製及び投与方法 被検薬物は５％−アラビアゴム液で投与量が０．２ｍ１
．／１００ｇ・ラットになるように懸濁して調製し、Ｄ
−ガラクトサミン投与の前後１時間、計２回、強制経口
投与した。

（４）肝障害の測定法及び活性の表記法Ｄ−ガラクトサ
ミン投与後４８時間目にラット尾静脈より５０μ！採血
した。３．２％クエン酸す）ＩＪウム水溶液５０μｌを
入れたスピッツに移しよく混合した後、３０００ｒｐｍ
　、５分間冷却遠心分離した。得られた血漿は測定キッ
ト「イアトロザイムＴＡ−ＬＱ　Ｊ　　（酵素法）を用
いてＰ−ＧＰＴ値を測定した。また、ラット尾静脈より
採血した全血の血液凝固時間をヘパプラスチンテストに
より測定した。

結果を表１に示す。

各検体の活性はＤ−ガラクトサミン投与による肝障害の
抑制率で示した。

表　　　　１ 上記の薬理実験例により、本発明の有効成分であるスル
ファイド誘導体が肝障害保護作用を有していることが明
らかである。

上記に示したＤ−ガラクトサミンを惹起薬物として作製
したラット急性肝障害モデルは、組織学的に極めてヒト
・ウィルス性肝炎のそれに類似していること、及び臨床
で慢性肝炎の治療に用いられているグリチルリチン製剤
がＤ−ガラクトサミンで惹起させたラット急性肝障害を
抑制することが報告（例えば沖田極等、肝臓。

卦（９）、　４２（１９７５）参照）されていることか
ら、極めて信頼度の高いモデルである。

また、本発明のスルファイド誘導体は、四塩化炭素肝障
害モデルに対しても抑制活性を示した。

また、本発明に用いるスルファイド誘導体は安全性が高
い（本発明のスルファイド誘導体３００ｍｇ／ｋｇをマ
ウスに経口投与したが、いずれも何ら毒性は認められな
かった）。

従って、本発明はその疾患の性質上、長期間の連続投与
が余儀なくされる場合が多いが、この意味でも本発明は
価値が高い。

本発明の有効成分であるスルファイド誘導体を肝疾患治
療・予防剤として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし
、場合によっては全開、注射剤、外用剤、点滴剤として
非経口的に投与してもよいが、通常は経口投与する。投
与量は症状の程度、年令、肝疾患の種類などにより著し
く異なるが、通常成人１日当たり約０．１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは２〜５００ｍｇ　、更に好ましくは５〜
１００ｍｇを１日１〜数回に分けて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコーノ
ベポリビニルエーｆ）Ｌｒ、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ノベシリ力、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことは勿論差し支えない。

出願人代理人　　古　谷　　　馨

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは式−Ｓ−Ｓ−で示される基又は式−Ｓ−Ｓ
   −Ｓ−で示される基を意味し、Ｙはフェニル基又はヒド
   ロキシメチル基を意味する。但し、Ｘが−Ｓ−Ｓ−で示
   される基の場合は、Ｙはフェニル基を意味するものとす
   る） で示される化合物を有効成分とする肝疾患治療・予防剤
   。 ２　化合物が、２−〔（フェニルメチル）トリチオ〕エ
   タノールである特許請求の範囲第１項記載の肝疾患治療
   ・予防剤。 ３　化合物が、ビス（フェニルメチル）ジスルファイド
   である特許請求の範囲第１項記載の肝疾患治療・予防剤
   。 ４　化合物が、ビス（フェニルメチル）トリスルファイ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の肝疾患治療・予防
   剤。