JPH01190686A - キサンチン類のメチル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、メチル化剤として炭酸ジメチルを使用するキ
サンチン類のメチル化方法に関する。キサンチン類とは
、−数式 のキサンチン類、およびそれらのアルカリおよびアルカ
リ土類金属塩、特にナトリウム１．カリウムおよびカル
シウム塩を意味し、式中、Ｘ、、Ｘ２およびＸ：ｌは互
いに独立に、水素、Ｃｌ−１１アルキル、フェニルまた
はベンジルを表すが、置換基Ｘ＋。

×２およびＸ、のうち少なくとも一つは水素を表す。

このようにして製造した化合物は生理学的活性を存する
か、および／または他の生理学的に活性な化合物（例え
ばペンチフィリン、ペントキシフィリン、プロテオブロ
ミン）製造のための重要な出発物質である。

ジメチル硫酸、塩化メチルまたはメチルトシレートによ
るメチル化によってキサンチンまたは３−メチルキサン
チンからテオブロミンを、そしてテオフィリンからカフ
ェインを製造することは公知である。これらのメチル化
試薬は健康に有害であり、そして反応中有害な副産物を
生成する。さらに、これら方法の目的物の収率および品
質は、特にテオブロミン製造の場合不満足である。

炭酸ジメチルはジメチル硫酸よりかなり弱い活性を持っ
たメチル化剤として知られ、炭酸ジメチルは健康に有害
でなく、そして有害な副産物を発生しない。Ｃｈｉｍｉ
ｃａｏｇｇｉ−Ｏｃｔｏｂｅｒ　１９８３＋　３３−３
４；Ｃｈｉｍｉｃａｏｇｇｉ−５ｅｐｔｅｍｂｅｒ　１
９８４＋　３７−４５；　Ｉｎｇ、　Ｃｈｉｍ。

ｆｔａｌ、、Ｖｏｌ、２１．Ｎｏｓ、１−３．１９８５
．６−１２；　　Ｌｉｂｉｇｓ　　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、　１９８７．７７−７９参照。

Ｌｉｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　ＣｈｅＩｌｌ、　１９８７．
７７−７９は、イミダゾ−ル、置換イミダゾールおよび
インドールが炭酸ジメチルでメチル化されるメチル化方
法を記載する。この記載に従えば、もし適当な触媒を使
用すれば、所望の目的物が満足にもしくは好収率で得ら
れる。この論文はまた、９０％収率のために７２時間の
反応時間を要する、触媒なしのイミダゾールのメチル化
を述べている。この方法は、もし触媒を使用しなければ
長い反応時間のため、そして触媒を使用して反応を実施
した場合、目的物質を単離する作業が含まれる故に、工
業的応用には不適当である。この方法のテストは、キサ
ンチン類のメチル化は不可能であるか、または非常に低
い収率でのみ可能であることを示した。

本発明の目的は、健康に有害なメチル化剤を使用しない
、工業的に実施可能な改良方法を開発することである。

本発明は、メチル置換キサンチン類を高収率かつ高品質
で得る方法を提供する。この方法はまた、製品を単離す
るために少ない作業しか要しないため特に、工業的スケ
ールで容易に実施し得る。本発明方法は触媒または塩基
を使用しない。炭酸ジメチルを二つの縮合環の各自が２
個の窒素原子を含む二環複素環に適用するのは新規であ
る。

本発明によれば、キサンチン類が炭酸ジメチルを使用し
てメチル化される。物質はキサンチン類（先に定義した
）対炭酸ジメチルのモル比１：３ないしｔ：ｓｏ、好ま
しくはｌニア対１：１０において使用される。炭酸ジメ
チルは溶媒としても役立つ。反応は、好ましくは水また
は水性緩衝液（ｐＨ７，８ないし７．１へ調節）を添加
し、または酸性水素を持った有ａ溶媒、例えばアルコー
ル、さらに特定すればＣｌ−５アルコール、好ましくは
メタノールを添加して実施される。

反応は１００ないし２５０℃２好ましくは１５０℃（特
に１７０℃）ないし２００℃においてオートクレーブ中
対応する加圧下（Ｉ〜１．６０バー／Ｌ／、　一般ニ５
０〜８０バール）で実施される。反応は通常ｌないし１
０時間を要する。

出発物質に含まれる窒素原子の異なる反応性のため、本
発明方法によるメチル化は段階的に進行する。個々の目
的物質の収率は規定した範囲で反応条件および反応時間
の適切な選択によって最大化し得る。所望でないメチル
化生成物が副産物として発生する。例えばテオブロミン
の製造の場合、４少量のカフェインおよび３−メチルキ
サンチン（キサンチンを使用した時）が副産物として発
生する。

出発物質は既知化合物であるか、および／またはそれ自
体公知の方法によって製造することができる。

好ましくは、本発明方法はキサンチンまたは３−メチル
キサンチンからテオブロミンの製造のために、そしてテ
オフィリン、キサンチンまたは３−メチルキサンチンか
らカフェインの製造のために使用される。

テオブロミンを製造するため、キサンチンまたは３−メ
チルキサンチンおよび炭酸ジメチルは１：３ないし１：
５０．好ましくは１：７ないし１：１０のモル比で使用
される。さらに好ましくは水または水性緩衝液がｐ　Ｈ
７，８ないし７．１を与えるように添加される。好まし
くは等容積の水または緩衝液と炭酸ジメチルとが使用さ
れる。反応温度は１００ないし２５０℃５好ましくは１
７０ないし２００″Ｃに維持される。反応は通常好まし
くは約７０′Ｃへ冷却し、オートクレーブへ通気するこ
とによって約２．５時間後に停止される。反応後反応生
成物を分離しく口過または吸引口過）、次に洗浄し、乾
燥する。

カフェインを製造するため、好ましくはキサンチン、３
−メチルキサンチンまたは特にテオフィリンまたはその
ＮａもしくはＣａ塩が炭酸ジメチルと１：３ないし１：
５０．好ましくは１：７ないしｌ：１０のモル比で使用
される。反応へアルコール、好ましくはメタノールを加
えるのが有利である。炭酸ジメチル対メタノールの比は
３．１１ないし２：ＩＶ／Ｖである。反応はオートクレ
ーブ中１００ないし２００℃２好ましくは２００℃で実
施される。■ないし１０時間、好ましくは３ないし５時
間の反応時間後、反応は約６０゛Ｃへ冷却し、そしてオ
ートクレーブを通気することによって停止される。反応
混合物は反応生成物を分離しく口過、口液の濃縮、水浴
中のかきまぜにより）、洗浄し、乾燥することによって
処理される。

この方法により、例えば３　　（Ｃ＋〜８アルキル）−
キサンチン、３−フェニルキサンチンまたは３−ヘンシ
ルキサンチンを反応させることができる。７−メチルキ
サンチンはこのように製造した３−ベンジル−７−メチ
ルキサンチンから慣用方法（例えば水素化）を使用して
ベンジル基を脱離することによって製造することができ
る。

実施例１ 緩衝液、　　ｐ　Ｈ７，５（ＮａｔＢａＯａ　　・４Ｈ
ｚＯＬ　３．６８ｇとＩ　Ｎ　１ｌｃ１９１ｍｌから１
ｆｆｉにして製造）５００ｍｌと、炭酸ジメチル５００
　ｍｌを２１振とうオートクレーブへ入れる。３−メチ
ルキサンチン９９．６ｇ（０，６モル）を加え、懸濁液
を１７０℃へ加熱する。２．５時間続く振とう中、圧力
は１００バールへ上昇する。反応時間終了時ｇ、濁液を
７０℃へ冷却し、オートクレーブをあける。）懸濁液（
ｐＨ約７．２）を熱時あらかじめ加熱した口紙つき吸引
フィルタを使用して吸引口過し、水１００Ｉｎ１で２回
洗う。単離した物質を真空室中５０℃で一定重量になる
まで乾燥する。

ＨＰＬＣ：９９．８％ Ｃ，Ｈ，Ｎ：理論値　Ｃ４６，６６％ Ｈ４，４８％ Ｎ３１．１０％ 実測値　Ｃ４６，６２％ Ｈ４，４８％ Ｎ３１．０３％ 融点：３５２−３５５℃ 収量ニア９．１ｇ（約７３．２３％） この例と同様にして３−メチルキサンチンナトリウムを
反応させ、テオブロミンを収率７９％で得ることができ
る。

実施例２ 水５００　ｄおよび炭酸ジメチル５００　ｍｌを２１振
とうオートクレーブへ入れる。３−メチルキサンチン９
９．６ｇ（０，６モル）を加え、懸濁液を１７５℃へ加
熱する。２．５時間続く振とう中、圧力は８０バールへ
上昇する。反応時間終了後懸濁液（ｐＨ約７．１）を熱
時あらかじめ加熱した口紙つき吸引フィルタを使用して
吸引口過し、水１００ｄで２回洗う。単離した物質を真
空室中５０℃で一定重量になるまで乾燥する。

ＨＰＬＣ：９８．６％ Ｃ，Ｈ，Ｎ：理論値　Ｃ４６，６６％ Ｈ４，４８％ Ｎ３１．１０％ 実測値　Ｃ４６，５３％ Ｈ４，４７％ Ｎ３０．７７％ 融点：３５１−３５５℃ 収量ニア１．１７ｇ（約６５．８４％）実施例３ 緩衝液、　　ｐＨ７，８（Ｎａ２０４０？　　−４Ｈ２
０６，８４ｇとｌＮｌｌＣｌ　　４１ｄから５００　ｄ
にして製造）５００戚と、炭酸ジメチル５００　ｍｌを
２１振とうオートクレーブへ入れる。キサンチン９１．
２７ｇ（０，６モル）を加え、懸濁液を２００℃へ加熱
する。

２．５時間続く振とう中、圧力は１６０バールへ上昇す
る。反応時間終了後懸濁液を７０℃，へ冷却し、オート
クレーブをあける。懸濁液（ｐＨ約７．６）を熱時あら
かじめ加熱した口紙つき吸引フィルタを使用して吸引口
過し、水１００　ｍｌで２回洗う。

単離した物質を真空室中５０″Ｃで一定量になるまで乾
燥する。

Ｃ，Ｈ，Ｎ：理論値　Ｃ４６゜６６％ Ｈ４，４８％ Ｎ３１．１０％ 実測値　Ｃ４６，５０％ Ｈ４，５９％ Ｎ３０．７０％ ＨＰＬＣ：９Ｂ、５％ 融点：３５１−３５４℃ 収ｆｉ：４５．６１ｇ（約４２．１９％）（以下余白） 実施例４ メタノール１００ｙｆ、炭酸ジメチル３３４　ｍｌおよ
び９０％テオフィリンナトリウム塩９０ｇ（０゜４モル
）を１！振とうオートクレーブへ入れる。

懸濁液を２００℃へ加熱し、この温度で３時間振とうす
る。圧力は約４０バールへ上昇する。反応時間終了後懸
濁液を約６０　℃へ冷却し、オートクレーブをあけ、懸
濁液をあらかじめ加熱した口紙つき吸引フィルタを使用
して熱時口遇する。口過残渣（炭酸ナトリウム）をメタ
ノールで洗う。合併した溶液からメタノール４００　ｍ
ｌを留去する。

次に得られた懸濁液を水浴中で１時間かきまぜる。

沈澱したカフェインを吸引口過し、冷メタノールで洗い
、そして真空室内で一定重量が得られるまで乾燥する。

製品をさらに回収するため、合併した液からメタノール
をカラムを用いて１００ｄの残留容積まで留去する。得
られた懸濁液を水浴中１時間かきまぜ、吸引口過し、冷
メタノールで洗う。２番品を１番品と共に乾燥する。

収量：６９．９ｇ（約９０％） 融点：２３４−２３６℃ ＨＰＬＣ：９９．７％ Ｃ，Ｈ，Ｎ：理論値　Ｃ４９，４８％ Ｈ５，１９％ Ｎ２８．８５％ 実測値　Ｃ４９，３４％ Ｈ５，２０％ Ｎ２８．７４％ もし出発物質としてテオフィリンまたはテオフィリンＣ
ａを使用するならば、使用する方法は同じである。テオ
フィリンを使用する時は、好ましくは５時間までの反応
時間を許容しなければならない。収率は出発物質がテオ
フィリンの時９０％。

そして出発物質がテオフィリンＣａＯ時８５％である。

実施例５ メタノール５５＃ｌおよび炭酸ジメチル１１０＋１（１
，３モル）を５００ｄ振とうオートクレーブへ入れ、そ
してキサンチン２０ｇ（０，１３モル）を加える。懸濁
液を２００℃へ加熱する。５時間続く振とうの間圧力は
約７０バールへ上昇する。反応時間終了後懸濁液を約７
０℃へ冷却し、オートクレーブをあけ、メタノールを残
留容積１００ｄへ留去する。懸濁液（ｐＨ８，５）を水
浴を用いて冷却する。結晶を吸引口過し、冷メタノール
３０ｄで２回洗う。単離した物質を真空室中５０℃で一
定重量が得られるまで乾燥する。。

収量：２１．１ｇ（約８２．６％） 融点：２３４−２３７℃ ＨＰＬＣ：９９．８％ 実施例６ 炭酸ジメチル５０ｄ（０，６モル）およびメタノール２
５ｍ１を２５０１ｎ１振とうオートクレーブへ入れる。

３−メチルキサンチン１０ｇ（０，０６モル）を加え、
懸濁液を２００℃へ加熱する。５時間続く振とう中圧力
は約６０バールへ上昇する。

反応時間終了後オートクレーブを約７０℃へ冷却し、そ
して開き、懸濁液をエーレンマイヤーフラスコへ移して
１０℃へ冷却する。沈澱した結晶を吸引口過し、冷メタ
ノール１５−で洗う。単離した物質を真空室中５０℃で
一定重量が得られるまで乾燥する。

収量１．３ｇ（約７９．６％） 融点：　２３４−２３７℃ ＨＰＬＣ：９９．４％

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）メチル化剤として炭酸ジメチルを使用することを
   特徴とするキサンチン類のメチル化方法。
2. （２）出発物質対炭酸ジメチルのモル比が１：３ないし
   １：５０である第１項の方法。
3. （３）反応混合物を水性緩衝液によりｐＨ７．８ないし
   ７．１に調節することを特徴とする第１項または第２項
   の方法。
4. （４）酸性水素を持った有機溶媒、好ましくはメタノー
   ルが反応混合物へ添加される第１項または第２項の方法
   。
5. （５）反応は１００ないし２５０℃において対応して加
   圧下において実施される第１項ないし第４項のいずれか
   の方法。
6. （６）出発物質対炭酸ジメチルのモル比１：３ないし１
   ：５０、好ましくは１：７ないし１：１０の炭酸ジメチ
   ルを使用し、テオブロミンを得るようにキサンチンまた
   は３−メチルキサンチンまたはそれらのナトリウムもし
   くはカルシウム塩がメチル化され、反応は水中またはｐ
   Ｈ７．８〜７．１の水性緩衝液中１７０ないし２００℃
   において対応して加圧下において実施される第１項の方
   法。
7. （７）出発物質対炭酸ジメチルのモル比１：３ないし１
   ：５０の炭酸ジメチルを使用し、カフェインを得るよう
   にキサンチン、３−メチルキサンチンまたはテオフィリ
   ンまたはそれらのナトリウムもしくはカルシウム塩がメ
   チル化され、反応は１００ないし２５０℃において対応
   して加圧下において実施される第１項の方法。
8. （８）酸性水素をもった溶媒が反応混合物へ添加される
   第７項の方法。
9. （９）メタノールが反応混合物へ添加される第８項の方
   法。
10. （１０）メタノールが炭酸ジメチル対メタノールの体積
    比３．３：１ないし２：１で添加される第９項の方法。