JPS632431B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS632431B2 JPS632431B2 JP56086384A JP8638481A JPS632431B2 JP S632431 B2 JPS632431 B2 JP S632431B2 JP 56086384 A JP56086384 A JP 56086384A JP 8638481 A JP8638481 A JP 8638481A JP S632431 B2 JPS632431 B2 JP S632431B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- compound represented
- formula
- acid
- chloroform
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は医薬品として有用な一般式
（式中、R1，R2はそれぞれ低級アルキルを示
す。） で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステル誘導体及びその塩
類に関する。 上記の定義において、低級アルキルとはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルな
どを意味する。 本発明によれば、一般式（）で表わされる化
合物はたとえば次に示される方法により製造され
る。 方法 一般式 （式中、R2は前記と同義である。） で表わされる化合物と、ｍ−ニトロベンズアルデ
ヒドおよび一般式 （式中、R1は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させる方法。 この反応は一般式（），（）で表わされる化
合物およびｍ−ニトロベンズアルデヒドを混合
し、適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、水な
ど）中で、加熱することにより行なわれる。 なお、原料化合物（）は、たとえば一般式 （式中、R2は前記と同義である。） で表わされる化合物を、無溶媒もしくは不活性溶
媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化メチレン、塩化エチレン、
ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフランな
ど）中で、ジケテンと室温ないしは加熱すること
により得られる。塩基触媒（ピリジン、ピコリ
ン、トリエチルアミンなど）の存在下に反応を行
なつてもよい。 方法 一般式 （式中、R2は前記と同義である。） で表わされる化合物と、一般式（）で表わされ
る化合物とを反応させる方法。 この反応は一般式（），（）で表わされる化
合物を混合し、適当な溶媒（前記と同様）の存在
下、加熱することにより行なわれる。 一般式（）で表わされる原料化合物は、次の
ようにして得られる。すなわち、一般式（）で
表わされる化合物と、ｍ−ニトロベンズアルデヒ
ドとを、溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）中で、好ましくは酸触媒（硫酸、りん酸、ぎ
酸、酢酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸など）の存在下、加熱脱水することにより
容易に得られる。 方法 一般式 （式中、R2は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式 CH3COOCH2COOR1 （） （式中、R1は前記と同義である。） で表わされる化合物と、ｍ−ニトロベンズアルデ
ヒドとを反応させる方法。 この反応は一般式（），（）で表わされる化
合物およびｍ−ニトロベンズアルデヒドを混合
し、適当な溶媒（前記と同義）中で、加熱するこ
とにより行なわれる。 一般式（）で表わされる原料化合物は、たと
えば一般式（）で表わされる化合物にアンモニ
アを反応させることにより容易に得られる。 方法 一般式（）で表わされる化合物と、ｍ−ニト
ロベンズアルデヒドとアンモニアまたはその塩と
を反応させる方法。 この反応は、一般式（）で表わされる化合物
と1/2倍モルのｍ−ニトロベンズアルデヒドと、
適当な溶媒（前記と同様）中で、アンモニアと
を、室温ないしは加熱することにより行なわれ
る。 方法 一般式 〔式中、R1は前記と同義であり、Ｙはハロゲ
ン原子（塩素、臭素、ヨウ素など）を示す。〕 で表わされる化合物と、一般式（）で表わされ
る化合物とを反応させる方法。 この反応は、不活性溶媒（前記と同様）中で、
室温ないしは低温下で行なわれる。 一般式（）で表わされる化合物は、たとえ
ば、Chem.Pharm.Bull.，28(9)2609〜2613（1980）
に記載の方法で、対応するカルボン酸にハロゲン
化剤（オキシ塩化燐、オキシ臭化燐、三塩化燐、
三臭化燐、五塩化燐、塩化チオニルなど）を作用
させることにより容易に得られる。 こうして得られた一般式（）で表わされる化
合物は、通常の化学的操作により単離精製でき
る。 本発明化合物は不斉炭素を有するが、全ての光
学活性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に
包含されるものである。 本発明化合物は、強い血管拡張作用および血圧
降下作用を有しており、さらに効力の持続が長く
降圧剤および心臓または脳循環障害治療剤として
有用な化合物である。 次に本発明化合物の薬理作用を示す。 椎骨動脈血流増加作用 方法：雑種成犬を３頭１群とし、ペントバルビタ
ールナトリウムで麻酔し、人工呼吸下で実
験を行なつた。椎骨動脈血流は電磁血流計
を用いて測定した。試験化合物はジメチル
スルホキシド0.1％およびポリオキシエチ
ル化脂肪酸グリセライド（商品名：
Cremophor EL）0.01％を含む水溶液に溶
解させ、0.05mlの液量を椎骨動脈内に投与
した。血流増加率は塩酸パパベリン100μ
ｇの反応を100％とし、試験化合物の血流
増加率を算出した。血流増加の持続時間は
反応の最大量の1/2を持続する時間とした。 結果：血流増加は用量作用相関から100％の反応
を示す用量（ED100、μｇ）を、持続は
ED100での持続時間（T100、分）をそれぞ
れグラフから求め、表に示した。
す。） で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステル誘導体及びその塩
類に関する。 上記の定義において、低級アルキルとはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルな
どを意味する。 本発明によれば、一般式（）で表わされる化
合物はたとえば次に示される方法により製造され
る。 方法 一般式 （式中、R2は前記と同義である。） で表わされる化合物と、ｍ−ニトロベンズアルデ
ヒドおよび一般式 （式中、R1は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させる方法。 この反応は一般式（），（）で表わされる化
合物およびｍ−ニトロベンズアルデヒドを混合
し、適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、水な
ど）中で、加熱することにより行なわれる。 なお、原料化合物（）は、たとえば一般式 （式中、R2は前記と同義である。） で表わされる化合物を、無溶媒もしくは不活性溶
媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化メチレン、塩化エチレン、
ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフランな
ど）中で、ジケテンと室温ないしは加熱すること
により得られる。塩基触媒（ピリジン、ピコリ
ン、トリエチルアミンなど）の存在下に反応を行
なつてもよい。 方法 一般式 （式中、R2は前記と同義である。） で表わされる化合物と、一般式（）で表わされ
る化合物とを反応させる方法。 この反応は一般式（），（）で表わされる化
合物を混合し、適当な溶媒（前記と同様）の存在
下、加熱することにより行なわれる。 一般式（）で表わされる原料化合物は、次の
ようにして得られる。すなわち、一般式（）で
表わされる化合物と、ｍ−ニトロベンズアルデヒ
ドとを、溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）中で、好ましくは酸触媒（硫酸、りん酸、ぎ
酸、酢酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸など）の存在下、加熱脱水することにより
容易に得られる。 方法 一般式 （式中、R2は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式 CH3COOCH2COOR1 （） （式中、R1は前記と同義である。） で表わされる化合物と、ｍ−ニトロベンズアルデ
ヒドとを反応させる方法。 この反応は一般式（），（）で表わされる化
合物およびｍ−ニトロベンズアルデヒドを混合
し、適当な溶媒（前記と同義）中で、加熱するこ
とにより行なわれる。 一般式（）で表わされる原料化合物は、たと
えば一般式（）で表わされる化合物にアンモニ
アを反応させることにより容易に得られる。 方法 一般式（）で表わされる化合物と、ｍ−ニト
ロベンズアルデヒドとアンモニアまたはその塩と
を反応させる方法。 この反応は、一般式（）で表わされる化合物
と1/2倍モルのｍ−ニトロベンズアルデヒドと、
適当な溶媒（前記と同様）中で、アンモニアと
を、室温ないしは加熱することにより行なわれ
る。 方法 一般式 〔式中、R1は前記と同義であり、Ｙはハロゲ
ン原子（塩素、臭素、ヨウ素など）を示す。〕 で表わされる化合物と、一般式（）で表わされ
る化合物とを反応させる方法。 この反応は、不活性溶媒（前記と同様）中で、
室温ないしは低温下で行なわれる。 一般式（）で表わされる化合物は、たとえ
ば、Chem.Pharm.Bull.，28(9)2609〜2613（1980）
に記載の方法で、対応するカルボン酸にハロゲン
化剤（オキシ塩化燐、オキシ臭化燐、三塩化燐、
三臭化燐、五塩化燐、塩化チオニルなど）を作用
させることにより容易に得られる。 こうして得られた一般式（）で表わされる化
合物は、通常の化学的操作により単離精製でき
る。 本発明化合物は不斉炭素を有するが、全ての光
学活性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に
包含されるものである。 本発明化合物は、強い血管拡張作用および血圧
降下作用を有しており、さらに効力の持続が長く
降圧剤および心臓または脳循環障害治療剤として
有用な化合物である。 次に本発明化合物の薬理作用を示す。 椎骨動脈血流増加作用 方法：雑種成犬を３頭１群とし、ペントバルビタ
ールナトリウムで麻酔し、人工呼吸下で実
験を行なつた。椎骨動脈血流は電磁血流計
を用いて測定した。試験化合物はジメチル
スルホキシド0.1％およびポリオキシエチ
ル化脂肪酸グリセライド（商品名：
Cremophor EL）0.01％を含む水溶液に溶
解させ、0.05mlの液量を椎骨動脈内に投与
した。血流増加率は塩酸パパベリン100μ
ｇの反応を100％とし、試験化合物の血流
増加率を算出した。血流増加の持続時間は
反応の最大量の1/2を持続する時間とした。 結果：血流増加は用量作用相関から100％の反応
を示す用量（ED100、μｇ）を、持続は
ED100での持続時間（T100、分）をそれぞ
れグラフから求め、表に示した。
【表】
本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体または薬理上許され得る適宜の賦形剤、担体、
希釈剤などを混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、
粉末または注射剤などの形態で経口的又は非経口
的に投与できる。投与量は、経口投与の場合、通
常成人１日あたり１mg〜50mg程度であり、これら
を１回又は数回に分けて投与されるが、年齢、体
重、および／または処理すべき病状の重篤度や治
療に対する反応により変わりうる。 次に実施例をあげてさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらによつて限定されるものではない
ことは言うまでもない。 実施例 １ アセト酢酸２−メトキシ−１−フエニルエチル
エステル7.1ｇ、３−アミノクロトン酸メチルエ
ステル3.5ｇ、メタニトロベンズアルデヒド4.5ｇ
をエタノール50ml中で12時間加熱する。 次いで、溶媒を減圧留去し残査をクロロホルム
に溶解させ水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、クロロホルムを減圧留去する。残つたアメ
状物質をイソプロパノールで処理すると、２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−（２−メトキシ−１−フ
エニルエチル）エステルを、黄色結晶として得
る。融点177〜178℃（エタノールから再結晶） 薄層クロマトグラフイー； シリカゲルプレート（メルク社製、シリカゲル
60F254、展開溶媒、クロロホルム−酢酸エチル
（２：１）、Rf値0.47 母液を減圧濃縮し、残つたアメ状物質をシリカ
ゲルクロマトに付し、クロロホルムで展開する
と、不斉炭素に基づく異性体を、黄色アメ状物質
として得る。 薄層クロマトグラフイー； 前記の条件、Rf値0.55 原料は以下のようにして製造される。すなわ
ち、α−メトキシアセトフエノン15ｇをメタノー
ル100mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム3.8
ｇを加えて室温で撹拌する。反応終了後、メタノ
ールを減圧留去し、残査に水を加えクロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。乾燥後、減圧濃縮し、
次いで蒸留すると沸点115℃／17mmHgの２−メト
キシ−１−フエニルエタノールを得る。この２−
メトキシ−１−フエニルエタノール7.6ｇをベン
ゼン50mlに溶解させ、トリエチルアミン0.1ml、
ジケテン5.0ｇを加え1.5時間還流する。反応終了
後、減圧濃縮するとアセト酢酸２−メトキシ−１
−フエニルエチルエステルを油状物として得る。 NMR；（100MHz），TMS，CDCl3）、δ（ppm）、
2.25（ｓ，3H）、3.36（ｓ，3H）、3.46（ｓ，2H）、
3.56〜3.80（ｍ，2H）、5.90〜6.02（ｍ，1H）、7.28
（ｓ，5H） MASS；236，205 実施例 ２ アセト酢酸２−メトキシ−１−フエニルエチル
エステル7.1ｇ、３−アミノクロトン酸イソプロ
ピルエステル4.3ｇ、メタニトロベンズアルデヒ
ド4.5ｇをエタノール40ml中で12時間加熱する。
実施例１と同様に処理することにより、２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
イソプロピルエステル−５−（２−メトキシ−１
−フエニルエチル）エステルを黄色結晶として得
る。融点180〜181℃（エタノールより再結晶）
体または薬理上許され得る適宜の賦形剤、担体、
希釈剤などを混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、
粉末または注射剤などの形態で経口的又は非経口
的に投与できる。投与量は、経口投与の場合、通
常成人１日あたり１mg〜50mg程度であり、これら
を１回又は数回に分けて投与されるが、年齢、体
重、および／または処理すべき病状の重篤度や治
療に対する反応により変わりうる。 次に実施例をあげてさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらによつて限定されるものではない
ことは言うまでもない。 実施例 １ アセト酢酸２−メトキシ−１−フエニルエチル
エステル7.1ｇ、３−アミノクロトン酸メチルエ
ステル3.5ｇ、メタニトロベンズアルデヒド4.5ｇ
をエタノール50ml中で12時間加熱する。 次いで、溶媒を減圧留去し残査をクロロホルム
に溶解させ水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、クロロホルムを減圧留去する。残つたアメ
状物質をイソプロパノールで処理すると、２，６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−（２−メトキシ−１−フ
エニルエチル）エステルを、黄色結晶として得
る。融点177〜178℃（エタノールから再結晶） 薄層クロマトグラフイー； シリカゲルプレート（メルク社製、シリカゲル
60F254、展開溶媒、クロロホルム−酢酸エチル
（２：１）、Rf値0.47 母液を減圧濃縮し、残つたアメ状物質をシリカ
ゲルクロマトに付し、クロロホルムで展開する
と、不斉炭素に基づく異性体を、黄色アメ状物質
として得る。 薄層クロマトグラフイー； 前記の条件、Rf値0.55 原料は以下のようにして製造される。すなわ
ち、α−メトキシアセトフエノン15ｇをメタノー
ル100mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム3.8
ｇを加えて室温で撹拌する。反応終了後、メタノ
ールを減圧留去し、残査に水を加えクロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。乾燥後、減圧濃縮し、
次いで蒸留すると沸点115℃／17mmHgの２−メト
キシ−１−フエニルエタノールを得る。この２−
メトキシ−１−フエニルエタノール7.6ｇをベン
ゼン50mlに溶解させ、トリエチルアミン0.1ml、
ジケテン5.0ｇを加え1.5時間還流する。反応終了
後、減圧濃縮するとアセト酢酸２−メトキシ−１
−フエニルエチルエステルを油状物として得る。 NMR；（100MHz），TMS，CDCl3）、δ（ppm）、
2.25（ｓ，3H）、3.36（ｓ，3H）、3.46（ｓ，2H）、
3.56〜3.80（ｍ，2H）、5.90〜6.02（ｍ，1H）、7.28
（ｓ，5H） MASS；236，205 実施例 ２ アセト酢酸２−メトキシ−１−フエニルエチル
エステル7.1ｇ、３−アミノクロトン酸イソプロ
ピルエステル4.3ｇ、メタニトロベンズアルデヒ
ド4.5ｇをエタノール40ml中で12時間加熱する。
実施例１と同様に処理することにより、２，６−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
イソプロピルエステル−５−（２−メトキシ−１
−フエニルエチル）エステルを黄色結晶として得
る。融点180〜181℃（エタノールより再結晶）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1，R2はそれぞれ低級アルキルを示
す。） で表わされる１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸エステル誘導体及びその塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8638481A JPS57200364A (en) | 1981-06-04 | 1981-06-04 | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8638481A JPS57200364A (en) | 1981-06-04 | 1981-06-04 | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57200364A JPS57200364A (en) | 1982-12-08 |
| JPS632431B2 true JPS632431B2 (ja) | 1988-01-19 |
Family
ID=13885376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8638481A Granted JPS57200364A (en) | 1981-06-04 | 1981-06-04 | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57200364A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2747513A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1981
- 1981-06-04 JP JP8638481A patent/JPS57200364A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57200364A (en) | 1982-12-08 |
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